DE60224096T2 - Zweischichtige pharmazeutische tablette enthaltend telmisartan und hydrochlorothiazid - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine zweischichtige pharmazeutische Tablettenformulierung, umfassend den Angiotensin II-Rezeptorantagonist Telmisartan in Kombination mit dem Diuretikum Hydrochlorthiazid (HCTZ). Die vorliegende Erfindung liefert ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der zweischichtigen Tablette.
  • Hintergrund der Erfindung
  • INN-Telmisartan ist ein Angiotensin II-Rezeptorantagonist, entwickelt für die Behandlung von Bluthochdruck und andere medizinischen Indikationen, wie offenbart in der EP-A-502 314 .
  • Sein chemischer Name ist 4'-[2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-yl-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure mit der nachfolgenden Struktur:
    Figure 00010001
  • Telmisartan wird im Allgemeinen in der freien Säureform hergestellt und geliefert. Es ist durch seine sehr geringe Löslichkeit in wässerigen Systemen im physiologischen pH-Bereich des Gastrointestinaltrakts zwischen pH 1 bis 7 charakterisiert. Wie in der WO 00/43370 offenbart, existiert kristallines Telmisartan in zwei polymorphen Formen mit verschiedenen Schmelzpunkten. Unter dem Einfluss von Wärme und Feuchtigkeit wandelt sich das niedriger schmelzende Polymorph B irreversibel in das höher schmelzende Polymorph A um.
  • Hydrochlorthiazid (HCTZ) ist ein Thiazid-Diuretikum, das bei der Behandlung von Ödemen und Bluthochdruck oral verabreicht wird.
  • Der chemische Name von HCTZ ist 6-Chlor-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-sulfonamid-1,1-dioxid mit der nachfolgenden Struktur:
    Figure 00020001
  • Lacoursière et al. (Can. J. Cardiol. 16 (Ergänzung F): 107F, 2000) beschreibt, dass eine Kombination von Telmisartan und HCTZ mit einer festen Dosierung eine zusätzliche Blutdruckreduktion bereitstellt.
  • Ziele der Erfindung
  • Von einer Kombinationstherapie von Telmisartan mit einem Diuretikum, wie HCTZ, wird erwartet, dass es synergistische therapeutische Wirksamkeit bei der Behandlung von Bluthochdruck zeigt.
  • Es war daher ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine Arzneimittelkombination mit fester Dosierung, umfassend Telmisartan und das Diuretikum HCTZ, bereitzustellen, wobei das Kombinationsarzneimittel die erforderliche schnelle Löslichkeit und das unmittelbare Arzneistoff-Freisetzungsprofil kombiniert mit geeigneter Stabilität zeigt.
  • Im Allgemeinen wird eine Festdosiskombination von Arzneimitteln, die für eine schnelle Freisetzung gedacht ist, entweder durch Herstellen einer Pulvermischung oder Co-Granulieren der zwei Wirkstoffe mit den notwendigen Hilfsstoffen, hergestellt, wobei man die Basisformulierung der entsprechenden Mono-Arzneistoffzubereitung bereithält und einfach die zweite Arzneistoffkomponente zugibt.
  • Mit einer Kombination von Telmisartan und HCTZ war dieser Ansatz nicht gängig, aufgrund der Inkompatibilität von HCTZ mit basischen Verbindungen, wie z.B. Meglumin (N-Methyl-D-glucamin), das eine Komponente von herkömmlichen Telmisartan-Formulierungen darstellt, sowie der reduzierten Lösungsrate von HCTZ aus einer Lösungsmatrix, verglichen mit der Lösung einer disintegrierenden bzw. zerfallenden Tablette.
  • Mehrere galenische Ansätze, um das Inkompatibilitätsproblem zu überwinden, wurden untersucht. Ein klassischer Ansatz ist es, die HCTZ-Teilchen in einem Fließbettgranulator mit einer Polymerlösung, enthaltend wasserlösliche Polymere, wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon, zu beschichten, wodurch der Kontaktoberflächenbereich der HCTZ-Teilchen mit der Telmisartan-Formulierung während des Mischens und Komprimierens reduziert wird. Doch war es mit diesen Mitteln nicht möglich, den Kontaktbereich von HCTZ mit der Telmisartan-Formulierung in einer komprimierten Tablette in einem ausreichenden Maß zu reduzieren, um die erwünschte verlängerte Haltbarkeitsdauer zu erreichen.
  • Weiterhin wurde die Lösungsrate von HCTZ aus Tabletten, umfassend beschichtetes HCTZ in einer Telmisartan-Formulierung weiter aufgrund der Gel-Bildungseigenschaften des Polymers reduziert.
  • Ein weitere Ansatz war, getrennte filmbeschichtete Tabletten für Telmisartan und HCTZ in einer derartigen Größe und Form herzustellen, dass diese in eine Kapsel gerillt werden können. Durch Aufteilen der Dosierungen in zwei bis vier einzelne kleine Tabletten für Telmisartan und in ein oder zwei kleine Tabletten für HCTZ konnte eine Kapsel einer Größe von 1- bis 0-Länge gerillt werden. Doch mit diesem Ansatz wurde die Arzneimittellösungsgeschwindigkeit von Telmisartan verringert, verglichen mit einzelnen Einheiten, aufgrund eines Zeitverzögerungseffekts der großen Kapselhüllen. Weiterhin, im Hinblick auf die Verträglichkeit für Patienten, wird eine Kapsel mit einer 0-Länge nicht als verlässlich angesehen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde nun festgestellt, dass die oben beschriebenen Probleme in Zusammenhang mit herkömmlichen Ansätzen bei der Herstellung eines Kombinationsarzneimittels mit fester Dosierung, umfassend Telmisartan und HCTZ, überwunden werden konnten mittels einer zweischichtigen pharmazeutischen Tablette, umfassend eine erste Schicht, enthaltend Telmisartan in im Wesentlichen amorpher Form in einer löslichen Tablettenmatrix, umfassend ein basisches Mittel und ein wasserlösliches Verdünnungsmittel, und eine zweite Schicht, enthaltend HCTZ in einer zerfallenden Tablettenmatrix.
  • Die zweischichtige Tablette gemäß der vorliegenden Erfindung liefert eine große pH-unabhängige Auflösung des gering-wasserlöslichen Telmisartans, wodurch die Löslichkeit des Arzneimittels bei einem physiologischen pH-Niveau erleichtert wird, und ebenfalls eine ummittelbare Freisetzung des Diuretikums aus der schnell zerfallenden Matrix bereitgestellt wird. Gleichzeitig überwindet die zweischichtige Tablettenstruktur das Stabilitätsproblem, verursacht durch die Inkompatibilität von Diuretika, wie HCTZ, mit basischen Bestandteilen der Telmisartan-Formulierung.
  • In einem weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Verbesserung der Zweischicht-Tablettentechnologie und liefert ein Verfahren zur Herstellung einer zweischichtigen pharmazeutischen Tablette, umfassend die Schritte:
    • (i) Bereitstellen einer ersten Tablettenschichtzusammensetzung durch a) Vorbereiten einer wässerigen Lösung von Telmisartan, mindestens einem basischen Mittel und gegebenenfalls eines Lösungshilfsmittels und/oder eines Kristallisationsverzögerers; b) Sprühtrocknen der wässerigen Lösung, um ein sprühgetrocknetes Granulat zu erhalten; c) Mischen des sprühgetrockneten Granulats mit einem wasserlöslichen Verdünnungsmittel, um eine Vormischung zu erhalten; d) Mischen der Vormischung mit einem Schmiermittel, um eine Endmischung für die erste Tablettenschicht zu erhalten; e) optional Zugeben anderer Hilfsstoffe und/oder Zusatzstoffe in irgendeinem der Schritte a) bis d);
    • (ii) Bereitstellen einer zweiten Tablettenschichtzusammensetzung durch f) Mischen und/oder Granulieren von HCTZ mit den Bestandteilen einer zerfallenden Tablettenmatrix und gegebenenfalls weiteren Hilfsstoffen und/oder Zusatzstoffen; g) Zumischen eines Schmiermittels, um eine Endmischung der zweiten Tablettenschicht zu erhalten;
    • (iii) Einführen der ersten oder der zweiten Tablettenschichtzusammensetzung in eine Tablettenpresse;
    • (iv) Komprimieren bzw. Pressen der Tablettenschichtzusammensetzung, um eine Tablettenschicht zu bilden;
    • (v) Einführen der anderen Tablettenschichtzusammensetzung in die Tablettenpresse; und
    • (vi) Komprimieren bzw. Pressen beider Tablettenschichtzusammensetzungen, um eine zweischichtige Tablette zu bilden.
  • Definitionen
  • Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "im Wesentlichen amorph" auf ein Produkt, umfassend amorphe Bestandteile in einer Menge von mindestens 90%, bevorzugt mindestens 95%, wie bestimmt durch Röntgendiffraktometrie.
  • Der Begriff "lösliche Tablettenmatrix" bezieht sich auf eine pharmazeutische Tabletten-Basisformulierung mit unmittelbaren Freisetzungs-Charakteristika (schnelle Löslichkeit), die sich ohne weiteres in einem physiologischen wässerigen Medium löst.
  • Der Begriff "zerfallende Tablettenmatrix" bezieht sich auf eine pharmazeutische Tabletten-Basisformulierung mit unmittelbaren Freisetzungs-Charakteristika, die ohne weiteres in einem physiologischen wässerigen Medium anquillt und zerfällt.
  • Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Die zweischichtige Tablette gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst eine erste Schicht, enthaltend Telmisartan in im Wesentlichen amorpher Form in einer löslichen Tablettenmatrix, und eine zweite Schicht, enthaltend das Diuretikum HCTZ, in einer zerfallenden Tablettenmatrix.
  • Der Wirkstoff Telmisartan wird im Allgemeinen in seiner freien Säureform zugeführt, obwohl pharmazeutisch akzeptable Salze ebenfalls verwendet werden können. Da während der darauffolgenden Verarbeitung Telmisartan normalerweise gelöst und in eine im Wesentlichen amorphe Form umgewandelt wird, sind die anfängliche Kristallmorphologie und die Teilchengröße von geringer Bedeutung für die physikalischen und biopharmazeutischen Eigenschaften der erhaltenen zweischichtigen Tablettenformulierung. Es ist jedoch bevorzugt, die Agglomerate aus dem Ausgangsmaterial z.B. durch Sieben zu ent fernen, um die Benetzbarkeit und Löslichkeit während der weiteren Verarbeitung zu erleichtern.
  • Im Wesentlichen amorphes Telmisartan kann durch irgendein geeignetes Verfahren, das dem Fachmann im Stand der Technik bekannt ist, hergestellt werden, beispielsweise durch Gefriertrocknen von wässerigen Lösungen, Beschichten von Trägerteilchen in einem Fließbett und Lösungsmittelabscheidung auf Zuckerpellets oder anderen Trägern. Bevorzugt wird das im Wesentlichen amorphe Telmisartan jedoch durch ein spezifisches Sprühtrocknungsverfahren, das nachfolgend beschrieben ist, hergestellt.
  • Der andere Wirkstoff HCTZ wird im Allgemeinen als feinkristallines Pulver, gegebenenfalls in fein gemahlener, mit Stiftmühle gemahlener oder in mikronisierter Form eingesetzt. Beispielsweise ist die Teilchengrößenverteilung von Hydrochlorthiazid durch das Verfahren der Laserlichtstreuung in einem Trocken-Dispersionssystem (Sympatec Helos/Rodos, fokale Länge 100 mm) bevorzugt wie folgt:
    d10: ≤ 20 μm, bevorzugt 2 bis 10 μm
    d50: 5 bis 50 μm, bevorzugt 10 bis 30 μm
    d90: 20 bis 100 μm, bevorzugt 40 bis 80 μm
  • Die zweischichtige Tablette gemäß der vorliegenden Erfindung enthält im Allgemeinen 10 bis 160 mg, bevorzugt 20 bis 80 mg, Telmisartan und 6,25 bis 50 mg, bevorzugt 12,5 bis 25 mg, HCTZ. Gegenwärtige bevorzugte Formen sind zweischichtige Tabletten, umfassend 40/12,5 mg, 80/12,5 mg und 80/25 mg von Telmisartan bzw. HCTZ.
  • Die erste Tablettenschicht enthält Telmisartan in im Wesentlichen amorpher Form, dispergiert in einer löslichen Tablettenmatrix mit unmittelbaren Freisetzungs-(Schnell-Löslichkeits)-Charakteristika. Die lösliche Tablettenmatrix weist basische Eigenschaften auf.
  • Die lösliche Matrix umfasst ein basisches Mittel, ein wasserlösliches Verdünnungsmittel und gegebenenfalls andere Hilfsstoffe und Zusatzstoffe.
  • Spezifische Beispiele von geeigneten basischen Mitteln sind Alkalimetallhydroxide, wie NaOH und KOH; basische Aminosäuren, wie Arginin und Lysin, und Meglumin (N-Methyl-D-glucamin), NaOH und Meglumin sind bevorzugt.
  • Spezifische Beispiele von geeigneten wasserlöslichen Verdünnungsmitteln sind Kohlenwasserstoffe, wie Monosaccharide, z.B. Glucose; Oligosaccharide, wie Saccharose, wasserfreie Lactose und Lactosemonohydrat, und Zuckeralkohole, wie Sorbitol, Mannitol, Dulcitol, Ribitol und Xylitol. Sorbitol ist ein bevorzugtes Verdünnungsmittel.
  • Die anderen Hilfsstoffe und/oder Zusatzstoffe werden beispielsweise ausgewählt aus Bindemitteln, Trägern, Füllstoffen, Schmiermitteln, Fließkontrollmitteln, Kristallisationsverzögerern, Lösungshilfsmitteln, farbgebenden Mitteln, pH-Kontrollmitteln, oberflächenaktiven Mitteln und Emulgatoren, spezifische Beispiele hiervon sind nachfolgend im Zusammenhang mit der zweiten Tablettenschichtzusammensetzung angegeben. Die Hilfsstoffe und/oder Zusatzstoffe für die erste Tablettenschichtzusammensetzung werden bevorzugt derart ausgewählt, dass eine nicht-saure, schnell auflösende Tablettenmatrix erhalten wird.
  • Die erste Tablettenschichtzusammensetzung umfasst im Allgemeinen 3 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 5 bis 35 Gew.-%, Wirkstoff; 0,25 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 0,40 bis 15 Gew.-%, basisches Mittel und 30 bis 95 Gew.-%, bevorzugt 60 bis 80 Gew.-%, wasserlösliches Verdünnungsmittel.
  • Andere (optionale) Bestandteile können beispielsweise ausgewählt werden aus ein oder mehreren der nachfolgenden Hilfsstoffe und/oder Zusatzstoffe in den angegebenen Mengen:
    10 bis 30 Gew.-%, bevorzugt 15 bis 25 Gew.-%, Bindemittel, Träger und Füllstoffe, die hierdurch das wasserlösliche Verdünnungsmittel ersetzen;
    0,1 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,5 bis 3 Gew.-%, Schmiermittel;
    0,1 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,3 bis 2 Gew.-% Fließkontrollmittel;
    1 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 8 Gew.-%, Kristallisationsverzögerer;
    1 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 8 Gew.-%, Lösungshilfsmittel;
    0,05 bis 1,5 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 0,8 Gew.-%, farbgebende Mittel;
    0,05 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 8 Gew.-%, pH-Kontrollmittel;
    0,01 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 1 Gew.-%, oberflächenaktive Mittel und Emulgatoren.
  • Die zweite Tablettenschichtzusammensetzung enthält HCTZ in einer schnell zerfallenden Tablettenmatrix. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die zerfallende Tablettenmatrix einen Füllstoff, ein Bindemittel, ein disintegrierendes Mittel bzw. Zerfallhilfsmittel und gegebenenfalls andere Hilfsstoffe und Zusatzstoffe.
  • Das Füllmittel wird bevorzugt ausgewählt aus wasserfreier Lactose, sprühgetrockneter Lactose und Lactosemonohydrat.
  • Das Bindemittel wird ausgewählt aus der Gruppe der Trockenbindemittel und/oder der Gruppe der Nassgranulationsbindemittel, abhängig vom Herstellungsverfahren, das für die zweite Tablettenschicht ausgewählt wird. Geeignete Trockenbindemittel sind z.B. Cellulosepulver und mikrokristalline Cellulose. Spezifische Beispiele von Nassgranulationsbindemitteln sind Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon (Povidon), Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer (Copovidon) und Cellulose-Derivate, wie Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose.
  • Geeignete Zerfallhilfsmittel bzw. disintegrierende Mittel sind z.B. Natriumstärke-Glykolkat, Crospovidon, Croscarmellose, Natriumcarboxymethylcellulose und getrocknete Maisstärke, Natriumstärke-Glykolat wird bevorzugt.
  • Die anderen Hilfsstoffe und Zusatzstoffe, wenn verwendet, werden bevorzugt ausgewählt aus Verdünnungsmitteln und Trägern, wie Cellulosepulver, mikrokristalline Cellulose, Cellulose-Derivate, wie Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellullose, dibasisches Calciumphosphat, Maisstärke, vorgelatinisierte Stärke, Polyvinylpyrrolidon (Povidon) etc.; Schmiermittel, wie Stearinsäure, Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat, Glycerintribehenat etc.; Fließkontrollmittel, wie kolloidales Siliciumoxid, Talk etc.; Kristallisationsverzögerer, wie Povidon etc.; Lösungshilfsmittel, wie Pluronic, Povidon etc.; farbgebende Mittel, enthaltend Farbstoffe und Pigmente, wie Eisenoxid-Rot oder -Gelb, Titandioxid, Talk etc.; pH-Kontrollmittel, wie Citronensäure, Weinsäure, Fumarsäure, Natriumcitrat, dibasisches Calciumphosphat, dibasisches Natriumphosphat etc.; oberflächenaktive Mittel und Emulgatoren, wie Pluronic, Polyethylenglykole, Natriumcarboxymethylcellulose, polyethoxyliertes und hydriertes Castoröl etc.; und Mischungen von zwei oder mehreren dieser Hilfsstoffe und/oder Zusatzstoffe.
  • Die zweite Tablettenschichtzusammensetzung umfasst im Allgemeinen 1,5 bis 35 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 15 Gew.-%, Wirkstoff; 25 bis 75 Gew.-%, bevorzugt 35 bis 65 Gew.-%, Füllstoff; 10 bis 40 Gew.-%, bevorzugt 15 bis 35 Gew.-%, trockenes Bindemittel; 0,5 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 4 Gew.-%, Nassgranulationsbindemittel und 1 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 8 Gew.-%, Zerfallshilfsmittel. Die anderen Hilfsstoffe und Zu satzstoffe werden im Allgemeinen in derselben Menge wie in der ersten Tablettenschichtzusammensetzung eingesetzt.
  • Zur Herstellung der zweischichtigen Tablette gemäß der vorliegenden Erfindung können die ersten und zweiten Tablettenschichtzusammensetzungen in der üblichen Art und Weise in einer Zweischicht-Tablettenpresse, z.B. einer Hochgeschwindigkeitsrotationspresse, in einem zweischichtigen Tablettierungsmodus gepresst bzw. komprimiert werden. Jedoch sollte Acht gegeben werden, keine exzessive Kompressionskraft für die erste Tablettenschicht einzusetzen. Bevorzugt liegt das Verhältnis der Kompressionskraft, angewendet während der Kompression der ersten Tablettenschicht, zur Kompressionskraft, angewendet während der Kompression sowohl der ersten als auch zweiten Tablettenschicht, im Bereich von 1:10 bis 1:2. Beispielsweise kann die erste Tablettenschicht mit mäßiger Kraft von 4 bis 8 kN gepresst werden, während die Hauptkompression von erster plus zweiter Schicht bei einer Kraft von 10 bis 20 kN durchgeführt wird.
  • Während der zweischichtigen Tablettenkompression wird eine ausreichende Bindungsbildung zwischen den zwei Schichten aufgrund der Anziehungskräfte (intermolekulare Kräfte) und mechanischem Ineinandergreifen zwischen den Teilchen erreicht.
  • Die erhaltenen zweischichtigen Tabletten setzen die Wirkstoffe schnell und in einer weitgehend pH-unabhängigen Art und Weise frei, wobei die vollständige Freigabe innerhalb von weniger als 60 Minuten auftritt, und die Freigabe der Hauptfraktion innerhalb von weniger als 15 Minuten stattfindet. Die Löslichkeits-/Disintegrierungskinetik der zweischichtigen Tablette kann in verschiedener Art und Weise gesteuert werden. Beispielsweise können beide Schichten sich gleichzeitig lösen/zerfallen. Bevorzugt zerfällt jedoch die zweite Tablettenschicht, enthaltend das Diuretikum, zuerst, wohingegen die erste Tablettenschicht, enthaltend Telmisartan, sich parallel oder danach löst.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine erhöhte Auflösungsgeschwindigkeit der Wirkstoffe und insbesondere von Telmisartan erreicht. Normalerweise werden mindestens 70% und typischerweise mindestens 90% der Arzneimittel-Beladung nach 30 Minuten gelöst.
  • Die zweischichtigen Tabletten der vorliegenden Erfindung neigen dazu, leicht hygroskopisch zu sein, und werden daher bevorzugt unter Verwendung eines feuchtigkeitsfes ten Verpackungsmaterials, wie Aluminiumfolien-Blisterpackungen oder Polypropylenröhren und HDPE-Flaschen, die bevorzugt ein Trockenmittel enthalten, verpackt.
  • Für optimale Lösungs-/optimalen Zerfalls- und Arzneimittelfreisetzungseigenschaften wurde ein spezifisches Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen zweischichtigen Tabletten entwickelt, wobei das Verfahren umfasst:
    • (i) Bereitstellen einer ersten Tablettenschichtzusammensetzung durch a) Vorbereiten einer wässerigen Lösung von Telmisartan, mindestens einem basischen Mittel und gegebenenfalls einem Lösungshilfsmittel und/oder einem Kristallisationsverzögerer; b) Sprühtrocknen der wässerigen Lösung, um ein sprühgetrocknetes Granulat zu erhalten; c) Mischen des sprühgetrockneten Granulats mit einem wasserlöslichen Verdünnungsmittel, um eine Vormischung zu erhalten; d) Mischen der Vormischung mit einem Schmiermittel, um eine Endmischung für die erste Schicht zu erhalten; e) optional Zugeben anderer Hilfsstoffe und/oder Zusatzstoffe in irgendeinem der Schritte a) bis d);
    • (ii) Bereitstellen einer zweiten Tablettenschichtzusammensetzung durch f) Mischen und/oder Granulieren von HCTZ mit den Bestandteilen einer zerfallenden Tablettenmatrix und gegebenenfalls weiteren Hilfsstoffen und/oder Zusatzstoffen; g) Zumischen eines Schmiermittels, um eine Endmischung für die zweite Tablettenschicht zu erhalten;
    • (iii) Einführen der ersten oder der zweiten Tablettenschichtzusammensetzung in eine Tablettenpresse;
    • (iv) Komprimieren bzw. Pressen der Tablettenschichtzusammensetzung, um eine Tablettenschicht zu bilden;
    • (v) Einführen der anderen Tablettenschichtzusammensetzung in die Tablettenpresse; und
    • (vi) Komprimieren bzw. Pressen beider Tablettenschichtzusammensetzungen, um eine zweischichtige Tablette zu bilden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens wird eine wässerige alkalische Lösung von Telmisartan hergestellt, indem der Wirkstoff in gereinigtem Wasser mit Hilfe von ein oder mehreren basischen Mitteln, wie Natriumhydroxid und Meglumin, gelöst wird. Gegebenenfalls kann ein Lösungshilfsmittel und/oder ein Umkristallisationsverzögerer zugegeben werden. Der Trockenmaterialgehalt der wässerigen Ausgangslösung beträgt im Allgemeinen 10 bis 40 Gew.-%, bevorzugt 20 bis 30 Gew.-%.
  • Die wässerige Lösung wird dann bei Raumtemperatur oder bevorzugt bei erhöhten Temperaturen von beispielsweise zwischen 50 und 100°C in einem Sprühtrockner mit Gleichstrom oder Gegenstrom bei einem Sprühdruck von beispielsweise 1 bis 4 bar (1000–4000 hPa) sprühgetrocknet. Allgemein gesprochen werden die Sprühtrocknungsbedingungen bevorzugt in einer derartigen Art und Weise ausgewählt, dass ein sprühgetrocknetes Granulat mit einer restlichen Feuchtigkeit von ≤ 5 Gew.-%, bevorzugt ≤ 3,5 Gew.-%, im Abtrennungszyklon erhalten wird. In dieser Hinsicht wird die Auslasslufttemperatur des Sprühtrockners bevorzugt bei einem Wert zwischen etwa 80 und 90°C gehalten, während die anderen Verfahrensparameter, wie Sprühdruck, Sprühgeschwindigkeit, Einlasslufttemperatur etc., geeignet eingestellt werden.
  • Das erhaltene sprühgetrocknete Granulat ist bevorzugt ein feines Pulver mit der nachfolgenden Teilchengrößenverteilung:
    d10: ≤ 20 μm, bevorzugt ≤ 10 μm
    d50: ≤ 80 μm, bevorzugt 20 bis 55 μm
    d90: ≤ 350 μm, bevorzugt 50 bis 150 μm
  • Nach dem Sprühtrocknen sind der Wirkstoff (Telmisartan) genauso wie die Hilfsstoffe, die im sprühgetrockneten Granulat enthalten sind, in einer im Wesentlichen amorphen Form, wobei keine Kristallinität feststellbar ist. Vom physikalischen Gesichtspunkt her ist das sprühgetrocknete Granulat eine verfestigte Lösung oder ein Glas mit einer Glasübergangstemperatur Tg von bevorzugt > 50°C, bevorzugter > 80°C.
  • Bezogen auf 100 Gew.-Teile Wirkstoff (Telmisartan) enthält das sprühgetrocknete Granulat bevorzugt 5 bis 200 Gew.-Teile basisches Mittel und gegebenenfalls Lösungshilfsmittel und/oder Kristallisationsverzögerer.
  • Das wasserlösliche Verdünnungsmittel wird im Allgemeinen in einer Menge von 30 bis 95 Gew.-%, bevorzugt 60 bis 80 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der ersten Tablettenschichtzusammensetzung, verwendet.
  • Das Schmiermittel wird im Allgemeinen zur Vormischung in einer Menge von 0,1 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,3 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der ersten Tablettenschichtzusammensetzung, zugegeben.
  • Das Mischen wird in zwei Stufen durchgeführt, d.h. in einem ersten Mischungsschritt werden das sprühgetrocknete Granulat und das Verdünnungsmittel unter Verwendung z.B. eines Hochscherungsmischers oder eines Freifallmischers gemischt, und in einem zweiten Mischungsschritt wird das Schmiermittel mit der Vormischung vermischt, bevorzugt ebenfalls unter Bedingungen hoher Scherung. Das Verfahren der Erfindung ist jedoch nicht auf diese Mischungsverfahren beschränkt, und im Allgemeinen können alternative Mischungsverfahren in den Schritten c), d) und ebenfalls in den darauffolgenden Schritten f) und g), wie z.B. Behältermischen mit Zwischensieben, eingesetzt werden.
  • Für direktes Pressen bzw. Komprimieren kann die zweite Tablettenschichtzusammensetzung durch Trockenmischen der Bestandteilskomponenten z.B. mittels eines Hochintensitätsmischers oder eines Freifallmischers, hergestellt werden. Alternativ und bevorzugt wird die zweite Tablettenschichtzusammensetzung unter Verwendung einer Nassgranulationstechnik hergestellt, worin eine wässerige Lösung eines Nassgranulationsbindemittels zu einer Vormischung zugegeben und nachfolgend das erhaltene nasse Granulat getrocknet wird, z.B. in einem Fließbetttrockner oder einer Trockenkammer. Die getrocknete Mischung wird gesiebt und dann ein Schmiermittel zugemischt, z.B. unter Verwendung eines Taumelmischers oder Freifallmischers, wonach die Zusammensetzung zum Pressen bzw. Komprimieren fertig ist.
  • Zur Herstellung der erfindungsgemäßen zweischichtigen Tablette werden die erste und zweite Tablettenschichtzusammensetzung in einer Zweischicht-Tablettenpresse gepresst, z.B. einer Rotationspresse, im zweischichtigen Tablettierungsmodus, in der oben beschriebenen Art und Weise. Um eine Kreuzkontamination zwischen den ersten und zweiten Tablettenschichten zu vermeiden (welche zur Zersetzung von HTCZ führen könnte), muss jeder Granulationsrest sorgfältig während des Tablettierens durch intensives Saugen der Formtablette in der Tablettierungskammer entfernt werden.
  • Um die vorliegende Erfindung weiter zu veranschaulichen, werden die nachfolgenden Beispiele angegeben. Beispiel 1
    Bestandteile mg/1,684 mg SD-Granulat Flüchtige Bestandteile kg/Charge
    (01) Telmisartan 1,000 45,000
    (02) Natriumhydroxid 0,084 3,780
    (03) Povidon K 25 0,300 13,500
    (04) Meglumin 0,300 13,500
    (05) Gereinigtes Wasser 5,000 (225,000)
    1,684 5,000 75,780
  • Herstellung:
  • 1. Sprühlösung
  • 225,000 kg gereinigtes Wasser werden in ein geeignetes Gefäß aus rostfreiem Stahl bei einer Temperatur zwischen 20 bis 40°C abgemessen. In der Folge werden 3,780 kg Natriumhydroxid, 45,000 kg Telmisartan (Mischung von Polymorph A und B), 13,500 kg Povidon K 25 und 13,500 kg Meglumin in dem gereinigten Wasser unter intensivem Rühren gelöst, bis eine praktisch klare, leicht-gelbliche alkalische Lösung erhalten wird.
  • 2. Sprühtrocknen
  • Die Lösung wird in einem geeigenten Sprühtrockner, z.B. einem Niro P 6.3, ausgestattet mit Schlick-Atomisierungsdüsen von 1,0 mm Durchmesser, mit einer Durchfluss-Erhitzungsspule, stromaufwärts mit dem Trockner verbunden, gesprüht und getrocknet, um ein weißes bis fast weißes feines Granulat zu ergeben. Der Sprühmodus ist Gegenstrom bei einem Sprühdruck von etwa 3 bar (3000 hPa), einer Einlasslufttemperatur von etwa 125°C und einer Sprühgeschwindigkeit von etwa 11 kg/h, wodurch eine Auslasslufttemperatur von etwa 85°C resultiert. Die Temperatur des Durchfluss-Erhitzungsspulen-Wasserbads wird bei einer Temperatur von etwa 80°C eingestellt.
  • 3. Schutzsieben
  • Das trockene Granulatpulver wird durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 0,5 mm, z.B. unter Verwendung einer Vibra-Siebmaschine, gesiebt.
  • Das resultierende sprühgetrocknete Granulat von amorphem Telmisartan kann zur ersten Schicht der zweischichtigen Tablettenzusammensetzung weiter verarbeitet werden. Beispiel 2
    Bestandteile mg/Tablette erste Schicht mg/SD-Granulat mg/Tablette zweite Schicht
    (01) Telmisartan SD-Granulat 67,360
    bestehend aus (02) bis (06):
    (02) Telmisartan 40,000
    (03) Natriumhydroxid 3,360
    (04) Polyvidon (Kollidon 25) 12,000
    (05) Meglumin 12,000
    (06) gereinigtes Wasser 264,000*
    (07) Sorbitol P/6 168,640
    (08) Magnesiumstearat, gesiebt 4,000 1,000
    (09) Hydrochlorthiazid 12,500
    (10) mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101) 64,000
    (11) rotes Eisenoxid 0,330
    (12) Natriumstärkeglykolat 4,000
    (13) Lactosemonohydrat fein, gesiebt 112,170
    (14) Maisstärke, getrocknet bei 45°C 6,000
    240,000 67,360 200,000
    • * 200 mg im SD-Granulat, 64 mg in der Granulationsflüssigkeit des HCTZ-Granulats
  • Herstellung:
  • 1. Endmischung A
  • 168,640 kg Sorbitol werden mit 67,360 kg sprühgetrocknetem Telmisartan-Granulat in einem geeigneten Hochscherungsmischer, z.B. Diosna P 600, für 4 Minuten unter Verwendung sowohl eines Rühres als auch eines Zerkleinerers gemischt. Als nächstes werden 4,0 kg Magnesiumstearat zur resultierenden Vormischung zugegeben und in einem Hochscherungsmischer für weitere 30 Sekunden gemischt.
  • 2. Endmischung B
  • 9,000 kg gereinigtes Wasser von etwa 70°C werden in einen geeigneten Mischbehälter gegeben, 6,000 kg Maisstärke, getrocknet bei 45°C, werden im Wasser suspendiert. Diese Suspension wird in 55,000 kg gereinigtem Wasser von etwa 90°C unter Verwendung z.B. eines Ekato-Rührers gerührt.
  • Als nächstes werden 112,170 kg Lactosemonohydrat, 12,500 kg Hydrochlorthiazid, 64,000 kg mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101), 0,330 kg rotes Eisenoxid und 4,000 kg Natriumstärke-Glykolat in einem geeigneten Hochscherungs-Granulator, z.B. Diosna P 600, bis zur Homogenität gemischt und mit 70,000 kg der oben hergestellten wässerigen Granulationsflüssigkeit befeuchtet. Verfahrensparameter für die Nassgranulation:
    Verfahrensschritt Dauer (min) Rührer (Einstellung) Zerkleinerer (Einstellung)
    Vormischen 3 1 1
    Befeuchten 2 1 1
    Nassmischen 4 2 2
    Leeren etwa 0,5 1 0
  • Nach dem Befeuchten wird das resultierende nasse Granulat in einem geeigneten Fließbetttrockner, z.B. Glatt WSG 120, bei einer Einlasslufttemperatur von 100°C, einem Einlassluftstrom von 2000–3000 m3/h, getrocknet, bis eine Produkttemperatur von etwa 55°C erreicht wird.
  • Das trockene Granulat wird unter Verwendung einer geeigneten Siebvorrichtung, z.B. einer Comil-Siebmaschine, ausgestattet mit einem Raspelsieb von 2 mm-Maschengröße, gesiebt, um die Teilchengröße zu reduzieren. Schließlich werden 1,000 kg vorgesiebtes Magnesiumstearat mit dem gesiebten Granulatmaterial gemischt und in einem ge eigneten Taumelmischer, z.B. einem Lermer-Rotationsspikemischer, mit 100 Umdrehungen bei einer Geschwindigkeit von 8 bis 10 U/min gemischt.
  • 3. Zweischichtige Tablettenpressung
  • Unter Verwendung einer geeigneten Rotationstablettenpresse werden 240 kg der Endmischung (A) und 200 kg der Endmischung (B) in eine zweischichtige Tablette gepresst. Das Zielgewicht für die erste Schicht ist 240 mg, das Zielgewicht für die zweite Schicht ist 200 mg. Verfahrensparameter zum Tablettieren:
    Tablettenpresse Fette 3090
    Tablettierungsgeschwindigkeit 100.000 (80.000–120.000) Tabl./Std.
    Rührblattgeschwindigkeit erste Schicht etwa 30 U/min zweite Schicht etwa 75 U/min
    Kompressionskraft 5 (4–6) kN 12 (10–14) kN
  • Als Regel wird die Tablettenhärte durch Variation der Hauptpress- bzw. -kompressionskraft der zweiten Schicht eingestellt.
  • Die resultierende zweischichtige Tablette weist die nachfolgenden Charakteristika auf:
    Form/Durchmesser oval, beide Seiten konvex/14 × 6,8 mm
    Farbe erste Schicht: weiß bis fast-weiß zweite Schicht: rot
    Gewicht 440 mg (gesamt) 240 mg (Schicht 1: mit Telmisartan) 200 mg (Schicht 2: mit Hydrochlorthiazid)
    Dicke etwa 5,2 mm
    Härte etwa 120 N
    Auflösungszeit NMT 15 min (gesamt)
    Beispiel 3
    Bestandteile mg/Tablette erste Schicht mg/SD-Granulat mg/Tablette zweite Schicht
    (01) Telmisartan SD-Granulat 67,360
    bestehend aus (02) bis (06):
    (02) Telmisartan 40,000
    (03) Natriumhydroxid 3,360
    (04) Polyvidon (Kollidon 25) 12,000
    (05) Meglumin 12,000
    (06) gereinigtes Wasser 200,000
    (07) Sorbitol P/6 168,640
    (08) Magnesiumstearat, gesiebt 4,000 1,000
    (09) Hydrochlorthiazid 25,000
    (10) mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101) 64,000
    (11) gelbes Eisenoxid 0,330
    (12) Natriumstärkeglykolat 4,000
    (13) Lactosemonohydrat fein, gesiebt 105,67
    240,000 67,360 200,000
  • Herstellung:
  • Die Herstellung wird wie in Beispiel 2 durchgeführt. Anstelle des Nassgranulationsverfahrens, das in Beispiel 2 beschrieben wird, wird die zweite Schichtzusammensetzung hergestellt durch Trockenmischung von (09) bis (13) in einem geeigneten Freifallmischer, z.B. einem 1 m3-Behältermischer mit 200 Umdrehungen bei einer Geschwindigkeit von 10 U/min. Dann wird (08) zur Hauptmischung für weitere 50 Umdrehungen in dem Behältermischer gemischt. Um eine homogene Verteilung des Farbpigments zu erreichen, kann eine zusätzliche Vormischung mit gelbem Eisenoxid und einem Anteil der mikrokristallinen Cellulose, z.B. 2,000 kg, die durch ein 0,8 mm-Maschensieb manuell vor Zufüh rung zur Hauptmischung gesiebt wurde, durchgeführt werden. Die resultierenden zweischichtigen Tabletten zeigen praktisch dieselben physikalischen Charakteristika wie in Beispiel 2 beschrieben, außer hinsichtlich der Farbe. Beispiel 4 Zusammensetzung von Telmisartan/Hydrochlorthiazid-zweischichtigen Tabletten (mg pro Tablette):
    Bestandteil 40/12,5 mg 80/12,5 mg
    Telmisartanschicht
    Telmisartan 40,000 80,000
    Natriumhydroxid 3,360 6,720
    Polyvidon 12,000 24,000
    Meglumin 12,000 24,000
    gereinigtes Wasser* (200,000) (400,000)
    Sorbitol 168,640 337,280
    Magnesiumstearat 4,000 8,000
    Gesamt Telmisartanschicht 240,000 480,000
    Hydrochlorthiazidschicht
    Hydrochlorthiazid 12,500 12,500
    Lactosemonohydrat 112,170 112,170
    mikrokristalline Cellulose 64,000 64,000
    Maisstärke 6,000 6,000
    rotes Eisenoxid 0,330 0,330
    Natriumstärkeglykolat 4,000 4,000
    gereinigtes Wasser* (64,000) (64,000)
    Magnesiumstearat 1,000 1,000
    Gesamt HCTZ-Schicht 200,000 200,000
    Gesamttablettengewicht 440,000 680,000
    • * erscheint nicht im Endprodukt

Claims (21)

  1. Zweischichtige pharmazeutische Tablette, umfassend eine erste Schicht, enthaltend Telmisartan in mindestens 90% amorpher Form in einer löslichen Tablettenmatrix, umfassend ein basisches Mittel und ein wasserlösliches Verdünnungsmittel, und eine zweite Schicht, enthaltend Hydrochlorthiazid in einer zerfallenden Tablettenmatrix.
  2. Zweischichtige pharmazeutische Tablette nach Anspruch 1, worin das basische Mittel ausgewählt ist aus Alkalimetallhydroxiden, basischen Aminosäuren und Meglumin.
  3. Zweischichtige pharmazeutische Tablette nach Anspruch 1, worin das wasserlösliche Verdünnungsmittel ausgewählt ist aus Kohlenhydraten, wie Monosacchariden, wie Glucose; Oligosacchariden, wie Saccharose und Lactose; und Zuckeralkoholen, wie Sorbitol, Mannitol, Dulcitol, Ribitol und Xylitol.
  4. Zweischichtige pharmazeutische Tablette nach Anspruch 1, worin die lösliche Tablettenmatrix andere Zusatzstoffe und Hilfsstoffe umfasst.
  5. Zweischichtige pharmazeutische Tablette nach Anspruch 4, worin die anderen Zusatzstoffe und Hilfsstoffe ausgewählt sind aus Bindemitteln, Trägern, Füllstoffen, Schmiermitteln, Fließhilfsmitteln, Kristallisationsverzögerern, Lösungshilfsmitteln, Farbmitteln, pH-Kontrollmitteln, oberflächenaktiven Mitteln und Emulgatoren.
  6. Zweischichtige pharmazeutische Tablette nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, worin die erste Tablettenschicht hergestellt wird durch Sprühtrocknen einer wässerigen Lösung, umfassend Telmisartan und ein basisches Mittel, um ein sprühgetrocknetes Granulat zu erhalten, Mischen des sprühgetrockneten Granulats mit einem wasserlöslichen Verdünnungsmittel, um eine Vormischung zu erhalten, Mi schen der Vormischung mit einem Schmiermittel, um eine Endmischung zu erhalten, und Komprimieren der Endmischung, um die erste Tablettenschicht zu bilden.
  7. Zweischichtige pharmazeutische Tablette nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, worin die zerfallende Tablettenmatrix einen Füllstoff, ein Bindemittel und ein Zerfallshilfsmittel umfasst.
  8. Zweischichtige pharmazeutische Tablette nach Anspruch 7, worin die zerfallende Tablettenmatrix andere Zusatzstoffe und Hilfsstoffe umfasst.
  9. Zweischichtige pharmazeutische Tablette nach Anspruch 8, worin die anderen Zusatzstoffe und Hilfsstoffe ausgewählt sind aus Trägern, Verdünnungsmitteln, Schmiermitteln, Fließhilfsmitteln, Lösungshilfsmitteln, Farbmitteln, pH-Kontrollmitteln, oberflächenaktiven Mitteln und Emulgatoren.
  10. Zweischichtige pharmazeutische Tablette nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9, enthaltend 10 bis 160 mg Telmisartan und 6,25 bis 50 mg Hydrochlorthiazid.
  11. Zweischichtige pharmazeutische Tablette nach Anspruch 10, enthaltend 20 bis 80 mg Telmisartan und 12,5 bis 25 mg Hydrochlorthiazid.
  12. Zweischichtige pharmazeutische Tablette nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11, abgepackt in einem feuchtigkeitsdichten Verpackungsmaterial, wie einer Aluminiumfolien-Blisterpackung oder Polypropylenröhrchen und HDPE-Flaschen.
  13. Verfahren zur Herstellung einer zweischichtigen pharmazeutischen Tablette, umfassend die Schritte: (i) Bereitstellen einer ersten Tablettenschichtzusammensetzung durch a) Vorbereiten einer wässerigen Lösung von Telmisartan und mindestens einem basischen Mittel; b) Sprühtrocknen der wässerigen Lösung, um ein sprühgetrocknetes Granulat zu erhalten; c) Mischen des sprühgetrockneten Granulats mit einem wasserlöslichen Verdünnungsmittel, um eine Vormischung zu erhalten; d) Mischen der Vormischung mit einem Schmiermittel, um eine Endmischung für die erste Tablettenschicht zu erhalten; (ii) Bereitstellen einer zweiten Tablettenschichtzusammensetzung durch e) Mischen und/oder Granulieren von Hydrochlorthiazid mit den Bestandteilen einer zerfallenden Tablettenmatrix; f) Zumischen eines Schmiermittels, um eine Endmischung der zweiten Tablettenschicht zu erhalten; (iii) Einführen der ersten oder der zweiten Tablettenschichtzusammensetzung in eine Tablettenpresse; (iv) Komprimieren der Tablettenschichtzusammensetzung, um eine Tablettenschicht zu bilden; (v) Einführen der anderen Tablettenschichtzusammensetzung in die Tablettenpresse; und (vi) Komprimieren beider Tablettenschichtzusammensetzungen, um eine zweischichtige Tablette zu bilden.
  14. Verfahren nach Anspruch 13, worin eine wässerige Lösung von Telmisartan, mindestens einem basischen Mittel und einem Lösungshilfsmittel und/oder einem Kristallisationsverzögerer vorbereitet wird.
  15. Verfahren nach Anspruch 14, worin andere Zusatzstoffe und/oder Hilfsstoffe zur ersten Tablettenschichtzusammensetzung in irgendeinem der Schritte a) bis d) zugegeben werden.
  16. Verfahren nach Anspruch 13, worin Hydrochlorthiazid und die Bestandteile der sich auflösenden Tablettenmatrix mit weiteren Zusatzstoffen und/oder Hilfsstoffen gemischt und/oder granuliert werden.
  17. Verfahren nach Anspruch 13, worin das Sprühtrocknen in Schritt b) unter Bedingungen ausgeführt wird, um ein sprühgetrocknetes Granulat mit einer Restfeuchte ≤ 5 Gew.-% zu erhalten.
  18. Verfahren nach den Ansprüchen 13 oder 17, worin das Sprühtrocknen in Schritt b) bei einer Auslasslufttemperatur des Sprühtrockners zwischen 80 und 90°C durchgeführt wird.
  19. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 13 bis 18, worin das Mischen in irgendeinem der Schritte c), d), e) und f) in einem Mischer mit hoher Scherkraft oder einem Freifallmischer durchgeführt wird.
  20. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 13 bis 19, worin das Mischen in Schritt e) unter Trockenmischbedingungen oder Nassgranulationsbedingungen durchgeführt wird.
  21. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 13 bis 20, worin das Verhältnis der während der Kompression der ersten Tablettenschicht angewandten Kompressionskraft zur während der Kompression der ersten und zweiten Tablettenschicht angewandten Kompressionskraft im Bereich von 1:10 bis 1:2 liegt.
DE60224096T 2002-01-16 2002-01-16 Verfahren zur herstellung einer zweischichtigen pharmazeutischen tablette enthaltend telmisartan und hydrochlorothiazid Expired - Lifetime DE60224096T3 (de)

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PCT/EP2002/000395 WO2003059327A1 (en) 2002-01-16 2002-01-16 Bilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic and preparation thereof

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