NO342634B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av en tosjikts farmasøytisk tablett - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av en tosjikts farmasøytisk tablett Download PDF

Info

Publication number
NO342634B1
NO342634B1 NO20043344A NO20043344A NO342634B1 NO 342634 B1 NO342634 B1 NO 342634B1 NO 20043344 A NO20043344 A NO 20043344A NO 20043344 A NO20043344 A NO 20043344A NO 342634 B1 NO342634 B1 NO 342634B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
tablet
layer
spray
mixing
tablet layer
Prior art date
Application number
NO20043344A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20043344L (no
Inventor
Thomas Friedl
Gottfried Schepky
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8164784&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO342634(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority to NO20171988A priority Critical patent/NO345891B1/no
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of NO20043344L publication Critical patent/NO20043344L/no
Publication of NO342634B1 publication Critical patent/NO342634B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
  • Inorganic Insulating Materials (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)

Abstract

Tosjikts farmasøytisk tablett som omfatter et første sjikt formulert for umiddelbar · frigjøring av angiotensin II reseptorantagonisten telmisartan fra en oppløsende tablettmatriks som inneholder telmisartan i hovedsakelig amorf form og et andre sjikt formulert for umiddelbar frigjøring av et diuretisk middel så som hydroklortiazid fra en hurtigsprengningstablettmatriks. En fremgangsmåte for å fremstille tosjiktstabletten er også beskrevet.

Description

Oppfinnelsesområde
Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåte for fremstilling av en tosjikts farmasøytisk tablettformulering omfattende angiotensin II reseptorantagonisten telmisartan i kombinasjon med t diuretisk middel så som hydroklortiazid (HCTZ).
Bakgrunn for oppfinnelsen
INN Telmisartan er en angiotensin II reseptorantagonist utviklet for behandling av hypertensjon og andre medisinske indikasjoner som beskrevet i EP-A-502314.
Dens kjemiske navn er 4'-[2-n-propyl-4-metyl-6-(1-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-ylmetyl]-bifenyl-2-karboksylsyre som har den følgende struktur:
Telmisartan blir generelt fremstilt og levert i den frie syreformen. Den er karakterisert ved sin meget dårlige oppløselighet i vandige systemer ved I det fysiologiske pH-område i gastro-tarmkanalen på mellom pH 1 til 7. Som beskrevet i WO 00/43370 foreligger krystallinsk telmisartan i to polymorfe former som har forskjellige smeltepunkter. Under innvirkning av varme og fuktighet går den laveresmeltende polymorf B irreversibelt over i høyeresmeltende polymorf A.
Hydroklortiazid (HCTZ) er et tiazid-diuretisk middel som blir oralt administrert ved behandling av ødem og hypertensjon.
Det kjemiske navnet for HCTZ er 6-klor-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzotiadiazin-7-sulfonamid-1,1-dioksyd som har den følgende struktur
Gjenstander for foreliggende oppfinnelse
Kombinasjonsterapi med telmisartan sammen med et diuretisk middel som HCTZ forventes å vise synergistisk terapeutisk effektivitet ved behandling av hypertensjon.
Det var derfor et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av et fastlagt dosekombinasjonsmedikament omfattende telmisartan og et diuretisk middel så som HCTC, hvilket kombinasjonsmedikament oppviser den nødvendige hurtige oppløsnings- og umiddelbare medikamentfrigjøringsprofil kombinert med tilstrekkelig stabilitet.
Generelt blir en fiksert-dosekombinasjon av medikamenter tilsiktet for umiddelbar frigjøring fremstilt ved enten fremstilling av en pulverblanding eller et co-granulat av de to aktive bestanddeler med de nødvendige tilsetningsmidler, normalt ved oprettholdelse av den basiske formulering av det tilsvarende mono-medikamentpreparat og ganske enkelt tilsetning av den andre medikamentkomponenten.
Med en kombinasjon av telmisartan og HCTZ var denne vei ikke mulig på grunn av inkompatibiliteten av HCTZ med basiske forbindelser så som, f.eks. meglumin (N-metyl-D-glucamin) som er en komponent i konvensjonelle telmisartan-formuleringer og den reduserte oppløsningshastighet for HCTZ fra en oppløsningsmatriks sammenlignet med oppløsning fra en sprengingstablett.
Mange galeniske veier for å overvinne inkompabilitetsproblemet er undersøkt. En klassisk vei er å belegge HCTZ-partikleene i en fluidisert-sjiktsgranulator med en polymer løsning inneholdende vannoppløselige polymerer som hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose eller polyvinylpyrrolidon, og derved redusere kontaktoverflatearealet på HCTZ-partikleren med telmisartan-formuleringen under blanding og sammenpressing. Likevel var det med disse midler ikke mulig å redusere kontakt området til HCTZ med telmisartan-formuleringen i en komprimert tablett i en tilstrekkelig grad til å oppnå den ønskede forlengete holdbarhet.
Videre ble oppløsningshastigheten av HCTZ fra tabletter omfattende belagt HCTZ i en telmisartan-formulering videre redusert på grunn av de gel-dannende egenskapene til polymeren .
En annen vei var å produsere separate film-belagte tabletter for telmisartan og HCTZ i slik en størrelse og form at disse kunne fylles i en kapsel. Ved å oppdele dosene i to til fire enkelte små tabletter for telmisartan og i én eller to små tabletter for HCTZ, kunne en kapsel med størrelse 1 til 0 lang fylles. Likevel var ved denne veien medikamentoppløsningshastigheten for telmisartan redusert sammenlignet med de enkelte enheter på grunn av en sjikt-tideffekt for de store kapselskall. Videre blir med hensyn til pasienters toleranse en null lang kapsel ikke ansett som pålitelig.
Oppsummering av oppfinnelsen
Det er nå funnet at de ovenfor beskrevne problemer forbundet med konvensjonelle veier for fremstilling av et fiksert-dose- kombinasjonsmedikament omfattende telmisartan og et diuretisk middel kunne overvinnes ved hjelp av en tosjikts farmasøytisk tablett omfattende et første sjikt inneholdende telmisartan i hovedsakelig amorf form i en oppløsende tablettmatriks og et andre sjikt inneholdende et diuretisk middel i en sprengningstablettmatriks.
Tosjiktstabletten fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en utstrakt pH-uavhengig løsning av det dårlig vannløselige telmisartan, hvilket derved letter oppløsning av medikamentet ved et fysiologisk pH-nivå og også gir umiddelbar frigjøring av det diuretiske middel fra den faste sprengningsmatriks. Samtidig overvinner tosjiktstablett-strukturen stabilitetsproblemet som er forårsaket av inkompabiliteten av diuretika som HCTZ med basiske bastanddeler i telmisartan-formuleringen.
Foreliggende oppfinnelse angår en forbedring i tosjikts tabletteringsteknologi og tilveiebringer en metode for å produsere en tosjikts farmasøytisk tablett omfattende trinnene:
(i) tilveiebringelse av en første tablettsjiktformulering
a) fremstilling av en vandig løsning av telmisartan, minst ett basisk middel, og et solubiliseringsmiddel og/eller en krystalliseringsforsinker;
b) spray-tørking av nevnte vandige løsning for å oppnå et spray-tørket granulat; c) blanding av nevnte spray-tørkete granulat med et vannløselig fortynningsmiddel for å oppnå en forblanding;
d) blanding av nevnte forblanding med et smøremiddel for å oppnå en sluttblanding for det første tablettsjikt;
(ii) tilveiebringelse av en andre tablettsjiktsformulering ved
e) blanding og/eller granulering av et diuretisk middel med bestanddelene i en sprengningstablettmatriks, og eventuelt ytterligere tilsetningsmidler og/eller adjuvanser;
f) tilblanding av et smøremiddel for å oppnå en sluttblanding for det andre tablettsjikt;
(iii) innføring av de første eller den andre tablettsjiktblanding i en tablettpresse;
(iv) sammenpressing av nevnte tablettsjiktblanding for å danne en tablettsjikt;
(v) innføring av den andre tablettsjiktblanding i tablettpressen; og
(vi) sammenpressing av begge tablettsjiktblandinger for å danne en tosjiktstablett.
Definisjoner
Som anvendt her angir betegnelsen “hovedsakelig amorft” et produkt omfattende amorfe bestanddeler i et forhold på minst 90%, fortrinnsvis minst 95%, bestemt ved røntgenpulverdiffraksjonmåling.
Betegnelsen “oppløsende tablettmatriks” angir en farmasøytisk tablett grunnformulering som har umiddelbar frigjørings(rask oppløsnings)karakteristika som lett oppløses i et fysiologisk vandig medium.
Betegnelsen “diuretisk middel” angir tiazid og tiazid-analoge diuretika som hydroklortiazid (HCTZ), clopamide, xipamide eller chlorotalidone og hvilket som helst annet diuretisk middel egnet ved behandling av hypertensjon like, f.eks. furosemide og piretanide og kombinasjoner derav med amiloride og triamteren.
Betegnelsen “sprengningstablettmatriks” angir en farmasøytisk tablettgrunnformulering som har umiddelbare frigjøringskarakteristika som lett sveller og sprenges i et fysiologisk vandig medium.
Beskrivelse av de foretrukne utførelsesformer
Tosjiktstabletten fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter et første sjikt inneholdende telmisartan i hovedsakelig amorf form i en oppløsende tablettmatriks og et andre sjikt inneholdende et diuretisk middel i en sprengningstablettmatriks.
Den aktive bestanddel telmisartan blir generelt levert i sin frie syreform, selv om farmasøytisk akseptable salter også kan anvendes. Siden telmisartan under påfølgende prosessering oppløses og transformeres til en hovedsakelig amorf form, er dens innledende krystallmorfologi og partikkelstørrelse av liten betydning for de fysikalske og biofarmasøytiske egenskaper til tosjiktstablettformuleringen som blir oppnådd. Det er imidlertid foretrukket å fjerne agglomerater fra utgangsmaterialet, f.eks. ved sikting, for å lette fukting og oppløsning under videre prosessering.
Hovedsakelig amorft telmisartan fremstilles ved den spesifikke spraytørkingsmetoden beskrevet nedenfor.
Den andre aktive bestanddel, dvs. det diuretiske middel, blir vanligvis anvendt som et fin-krystallinsk pulver, eventuelt i finmalt, pegmalt eller mikronisert form. For eksempel er partikkelstørrelsesfordelingen av hydroklortiazid bestemt ved metoden for laser-lysspredning i et tørrdispersjonsystem (Sympatec Helos/Rodos, fokal lengde 100 mm) fortrinnsvis som følger:
d10 : ≤ 20 μm, fortrinnsvis 2 til 10 μm
d50 : 5 til 50 μm, fortrinnsvis 10 til 30 μm
d90 : 20 til 100 μm, fortrinnsvis 40 til 80 μm
Tosjiktstabletten fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder generelt 10 til 160 mg, fortrinnsvis 20 til 80 mg, telmisartan og 6,25 til 50 mg, fortrinnsvis 12,5 til 25 mg, diuretisk middel. Nåværende foretrukne former er tosjiktstabletter omfattende henholdsvis 40/12,5 mg, 80/12,5 mg og 80/25 mg telmisartan og HCTZ.
Den første tablettsjikt inneholder telmisartan i hovedsakelig amorf form dispergert i en oppløsning i tablettmatriks som har umiddelbar frigjørings(hurtigoppløsnings) karakteristika. Løsningen av tablettmatriks kan ha sure, nøytrale eller basiske egenskaper, selv om en basisk tablettmatriks er foretrukket.
I slike foretrukne utførelsesformer omfatter løsningen av matriks et basisk middel, et vannløselig fortynningsmiddel, og et solubiliseringsmiddel og/eller en krystalliseringsforsinker, og eventuelt andre tilsetningsmidler og adjuvanser.
Spesifikke eksempler på egnede basiske midler er alkalimetallhydroksyder så som NaOH og KOH; basiske aminosyrer så som arginin og lysin; og meglumin (N-metyl-D-glucamin), NaOH og meglumin er foretrukket.
Spesifikke eksempler på egnede vannløselige fortynningsmidler er karbohydrater så som monosakkarider som glukose; oligosakkarider som sukrose, vannfri laktose og laktose-monohydrat; og sukkeralkoholer som sorbitol, mannitol, dulcitol, ribitol og xylitol. Sorbitol er et foretrukket fortynningsmiddel.
De andre tilsetningsmidler og/eller adjuvanser er for eksempel valgt fra bindemidler, bærere, fyllmidler, smøremidler, strømningskontrollmidler, fargemidler, pH-kontrollmidler, overflateaktive midler og emulgeringsmidler, idet spesifikke eksempler på slike er gitt nedenfor i forbindelse med den andre tablettsjiktblanding. Tilsetningsmidlene og/eller adjuvansene for den første tablettsjiktblanding er fortrinnsvis valgt slik at en ikke sur, fast oppløsende tablettmatriks blir oppnådd.
Den første tablettsjiktblanding omfatter generelt 3 til 50 vekt.%, fortrinnsvis 5 til 35 vekt.%, av aktiv bestanddel; 0,25 til 20 vekt.%, fortrinnsvis 0,40 til 15 vekt.%, av basisk middel; og 30 til 95 vekt.%, fortrinnsvis 60 til 80 vekt.% av vannløselig fortynningsmiddel.
Andre (eventuelle) bestanddeler kan for eksempel være valgt fra én eller flere av de følgende tilsetningsmidler og/eller adjuvanser i mengdene som er angitt:
10 til 30 vekt.%, fortrinnsvis 15 til 25 vekt.%, bindemidler, bærere og fyllmidler, derved erstatning av det vannløselige fortynningsmiddel;
0,1 til 5 vekt.%, fortrinnsvis 0,5 til 3 vekt.%, smøremidler;
0,1 til 5 vekt.%, fortrinnsvis 0,3 til 2 vekt.%, strømningskontrollmidler;
1 til 10 vekt.%, fortrinnsvis 2 til 8 vekt.%, krystalliseringforsinkere;
1 til 10 vekt.%, fortrinnsvis 2 til 8 vekt.%, solubiliseringsmidler;
0,05 til 1,5 vekt.%, fortrinnsvis 0,1 til 0,8 vekt.%, fargemidler;
0,5 til 10 vekt.%, fortrinnsvis 2 til 8 vekt.%, pH-kontrollmidler;
0,01 til 5 vekt.%, fortrinnsvis 0,05 til 1 vekt.%, av overflateaktive midler og emulgeringsmidler.
Den andre tablettsjiktblanding inneholder et diuretisk middel i en fast sprengningstablettmatriks. I en foretrukket utførelsesform omfatter sprengningstablettmatriksen et fyllmiddel, et bindemiddel, et sprengningsmiddel og eventuelt andre tilsetningsmidler og adjuvanser.
Fyllmiddelt er fortrinnsvis valgt fra vannfri laktose, spray-tørket laktose og laktosemonohydrat.
Bindemidlet er valgt fra gruppen tørre bindemidler og/eller gruppen våte granuleringsbindemidler, avhengig av fremstillingsprosessen som blir valgt for det andre tablettsjikt. Egnete tørre bindemidler er f.eks. cellulosepulvere og mikrokrystallinsk cellulose. Spesifikke eksempler på våtgranuleringsbindemidler er maisstivelse, polyvinylpyrrolidon (Povidon), vinylpyrrolidon-vinylacetat-kopolymer (Copovidon) og cellulosederivater som hydroksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose.
Egnede sprengningsmidler er f.eks. natriumstivelsesglykolat, Crospovidon, Croscarmellose, natriumkarboksymetylcellulose og tørket maisstivelse, idet natriumstivelsesglykolat er foretrukket.
De andre tilsetningsmidler og adjuvanser, hvis slike blir anvendt, er fortrinnsvis valgt fra fortynningsmidler og bærere så som cellulosepulver, mikrokrystallinsk cellulose, cellulosederivater som hydroksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose og hydroksy-propylmetylcellulose, dibasisk kalsiumfosfat, maisstivelse, pregelatinert stivelse, polyvinylpyrrolidon (Povidon) etc.; smøremidler så som stearinsyre, magnesiumstearat, natrium-stearylfumarat, glyseroltribehenat, etc.; strømningskontrollmidler så som kolloidal silika, talkum, etc.; krystalliseringforsinkere så som Povidon, etc.; solubiliseringsmidler så som Pluronic, Povidon, etc.; fargemidler, omfattende fargemidler og pigmenter så som Jernoksyd Rødt eller Gult, titandioksyd, talkum, etc.; pH-kontrollmidler så som sitronsyre, vinsyre, fumarsyre, natriumcitrat, dibasisk kalsiumfosfat, dibasisk natriumfosfat, etc.; overflateaktive midler og emulgeringsmidler så som Pluronic, polyetylenglykoler, natriumkarboksymetylcellulose, polyetoksylert og hydrogenert ricinusolje, etc.; og blandinger av to eller flere av disse tilsetningsmidler og/eller adjuvanser.
Den andre tablettsjiktblanding omfatter generelt 1,5 til 35 vekt.%, fortrinnsvis 2 til 15 vekt.%, aktiv bestanddel; 25 til 75 vekt.%, fortrinnsvis 35 til 65 vekt.%, fyllmiddel; 10 til 40 vekt.%, fortrinnsvis 15 til 35 vekt.%, tørt bindemiddel; 0,5 til 5 vekt.%, fortrinnsvis 1 til 4 vekt.%, våt granuleringsbindemiddel; og 1 til 10 vekt.%, fortrinnsvis 2 til 8 vekt.%, sprengingsmiddel. De andre tilsetningsmidler og adjuvanser blir generelt anvendt i samme mengde som i den første tablettsjiktblanding.
For fremstilling av tosjiktstabletten ifølge foreliggende oppfinnelse kan de første og andre tablettsjiktblandinger komprimeres på vanlig måte i en tosjiktstablettpresse, f.eks. en høy-hastighetsroterende presse i en tosjiktstabletteringsform. Imidlertid man det ut vises forsiktighet med ikke å anvende en for høy kompresjonskraft for det første tablettsjikt. Fortrinnsvis ligger forholdet av kompresjonskraften pålagt under kompresjon av det første tablettsjikt til kompresjonskraften pålagt under kompresjon av både det første og andre tablettsjikt i området fra 1:10 til 1:2. For eksempel kan det første tablettsjikt komprimeres ved moderat kraft på 4 til 8 kN, mens hovedkompresjonen for første pluss andre sjikt blir utført ved en kraft på 10 til 20 kN.
Under tosjiktstablettskompresjon blir tilstrekkelig bindingsdannelse mellom de to sjiktene oppnådd ved hjelp av avstandstiltrekningskrefter (intermolekylære krefter) og mekanisk sammenlåsning mellom partiklene.
Tosjiktstablettene oppnådde frigjøring av de aktive bestanddelene raskt og på en utstrakt pH-uavhengig måte med fullstendig frigjøring som foregår innenfor mindre enn 60 min og frigjøring av hovedfraksjonen som foregår innenfor mindre enn 15 min. Oppløsning/-sprengningkinetikken til tosjiktstabletten kan kontrolleres på forskjellige måter. For eksempel kan begge sjikt oppløses/sprenges samtidig. Fortrinnsvis sprenges imidlertid det andre tablettsjikt inneholdende det diuretiske middel først, mens det første tablettsjikt inneholdende telmisartan oppløses parallelt eller deretter.
I henhold til foreliggende oppfinnelse blir en hovedsakelig øket oppløsningshastighet for de aktive bestanddelene oppnådd og spesielt for telmisartan. Normalt oppløses minst 70% og typisk minst 90% av medikamentfyllingen etter 30 min.
Tosjiktstablettene ifølge foreliggende oppfinnelse har tendens til å være svakt hygroskopiske og blir derfor fortrinnsvis pakket ved anvendelse av et fuktighetstett pakningsmateriale så som aluminiumfolieblærepakninger eller polypropylenrør og HDPE- flasker som fortrinnsvis inneholder et tørkemiddel.
For optimale oppløsnings/sprengnings- og medikamentfrigjøringsegenskaper er en spesifikk metode for fremstilling av tosjiktstabletten ifølge foreliggende oppfinnelse utviklet, hvilken metode omfatter
(i) tilveiebringelse av en første tablettsjiktblanding ved
a) fremstilling av en vandig løsning av telmisartan, minst ett basisk middel og et solubiliseringsmiddel og/eller en krystalliseringsforsinker;
b) spray-tørking av nevnte vandige løsning for å oppnå et spray-tørket granulat; c) blanding av nevnte spray-tørkete granulat med et vannløselig fortynningsmiddel for å oppnå en forblanding;
d) blanding av nevnte forblanding med et smøremiddel for å oppnå en sluttblanding for det første sjikt;
(ii) tilveiebringelse av en andre tablettsjiktblanding ved
e) blanding og /eller granulering av et diuretisk middel med bestanddelene i en sprengningstablettmatriks og eventuelt ytterligere tilsetningsmidler og/eller adjuvanser;
f) tilblanding av et smøremiddel for å oppnå en sluttblanding for det andre tablettsjikt;
(iii) innføring av den første eller den andre tablettsjiktblanding i en tablettpresse;
(iv) sammenpressing av nevnte tablettsjiktblanding for å danne et tablettsjikt;
(v) innføring av den andre tablettsjiktblanding i tablettpressen; og
(vi) sammenpressing av begge tablettsjiktblandinger for å danne en tosjiktstablett.
I en foretrukket utførelsesform av denne metoden blir en vandig alkalisk løsning av telmisartan fremstilt ved oppløsning av den aktive bestanddel i renset vann ved hjelp av ett eller flere basiske midler som natriumhydroksyd og meglumin og et solubiliseringsmiddel og/eller en omkrystalliseringsforsinker tilsettes. Det tørre materialinnholdet i den av vandig startløsning er generelt 10 til 40 vekt.%, fortrinnsvis 20 til 30 vekt.%.
Den vandige løsningen blir deretter spray-tørket ved romtemperatur eller fortrinnsvis ved høyere temperaturer på for eksempel mellom 50 og 100°C i en medstrøms- eller motstrømsspray-tørker ved et spraytrykk på for eksempel 1 til 4 bar. Generelt blir spray-tørkingsbetingelsene fortrinnsvis valgt på en slik måte at et spraytørket granulat med en gjenværende fuktighet på ≤ 5 vekt.%, fortrinnsvis ≤ 3,5 vekt.%, blir oppnådd i separeringssyklonen. For dette formål blir utløpslufttemperatur på spraytørkeren fortrinnsvis holdt på en verdi mellom ca. 80 og 90°C, mens de andre prosessparametere så som spraytrykk, sprayhastighet, innløpslufttemperatur, etc. blir regulert tilsvarende.
Det spray-tørkete granulat som oppnås er fortrinnsvis et fint pulver som har den følgende partikkelstørrelsesfordeling:
d10 : ≤ 20 μm, fortrinnsvis ≤ 10 μm
d50 : ≤ 80 μm, fortrinnsvis 20 til 55 μm
d90 : ≤ 350 μm, fortrinnsvis 50 til 150 μm
Etter spray-tørking foreligger den aktive bestanddel (telmisartan) så vel som tilsetningensmidler i det spray-tørkete granulat i en hovedsakelig amorf tilstand uten noen påviselig krystalldannelse. Fra et fysikalsk synspunkt er det spray-tørkete granulat en stivnet løsning eller glass som har en glassovergangstemperatur Tg på fortrinnsvis > 50°C, mer foretrukket > 80°C.
Basert på 100 vektdeler aktiv bestanddel (telmisartan) inneholder det spraytørkete granulat fortrinnsvis 5 til 200 vektdeler basisk middel og solubilisator og/eller krystalliseringsforsinker.
Det vannløselige fortynningsmiddel blir generelt anvendt i en mengde på 30 til 95 vekt.%, fortrinnsvis 60 til 80 vekt.%, basert på vekten av den første tablettsjiktblanding.
Smøremidlet blir generelt satt til forblandingen i en mengde på 0,1 til 5 vekt.%, fortrinnsvis 0,3 til 2 vekt.%, basert på vekten av den første tablettsjiktblanding.
Blanding blir utført i to trinn, dvs. i et første blandingstrinn blir det spray-tørkete granulat og fortynningsmidlet blandet inn ved anvendelse av f.eks. en høy-skjærmikser eller en fritt-fall-blander, og i et andre blandingstrinn blir smøremidlet blandet med forblandingen, fortrinnsvis også under betingelser med høyt skjær. Metoden ifølge foreliggende oppfinnelse er imidlertid ikke begrenset til disse blandingsprosedyrer, og generelt kan alternative blandingsprosedyrer anvendes i trinn c), d) og også i de påfølgende trinn f) og g), så som, f.eks. beholderblanding med mellomprodukt-sikting.
For direkte kompresjon kan den andre tablettsjiktblanding fremstilles ved tørrblanding av konstituentkomponentene, f.eks. ved hjelp av en høyintensitetsmikser eller en fritt-fallblander. Alternativt og fortrinnsvis blir den andre tablettsjiktblanding fremstilt ved anvendelse av en våt granuleringsteknikk, hvor en vandig løsning av et våtgranuleringsbindemiddel blir satt til en forblanding, og deretter blir det våte granulat som oppnås tørket, f.eks. i en fluidisert-sjikttørker eller tørke kammer. Den tørkete blanding blir siktet og deretter blir et smøremiddel blandet inn, f.eks. ved anvendelse av en trommelmikser eller fritt-fallblander, hvoretter preparatet er klart for kompresjon.
For fremstilling av tosjiktstabletten ifølge foreliggende oppfinnelse blir de første og andre tablettsjiktblandinger sammenpresset i en tosjiktstablettpresse, f.eks. en roterende presse til tosjiktstablettform på den måte som er beskrevet ovenfor. For å unngå noen som helst kryssforurensning mellom de første og andre tablettsjikt (som kunne føre til dekomponering av HTCZ), må alle granulatrester forsiktig fjernes under tablettering ved intenst sug av stansebordet i tabletteringskammeret.
For ytterligere å illustrere foreliggende oppfinnelse er de følgende ikkebegrensende eksempler gitt.
Eksempel 1
Fremstilling:
1. Spray-løsning
225,000 kg renset vann blir utmålt i et egnet rustfritt stålkar ved en temperatur på mellom 20-40°C. I rekkefølge oppløses 3,780 kg natriumhydroksyd, 45,000 kg telmisartan (blanding av polymorf A og B), 13,500 kg Povidon K 25 og 13,500 kg meglumin i renset vann under intens røring inntil en praktisk talt klar, svakt gulaktig, alkalisk løsning blir oppnådd.
2. Spray-tørking
Løsningen blir sprøytet inn i en egnet spray-tørker, f.eks. en Niro P 6,3 utstyrt med Schlick-forstøvingsdyser på 1,0 mm diameter med en gjennomstrømningsoppvarmningsspiral koblet oppstrøms for tørkeren og tørket, hvilket gir et hvitt til gråhvitt fint granulat. Spray-formen er motstrøms ved et spray-trykk på ca.
3 bar, en innløpsluft- temperatur på ca. 125°C og en sprayhastighet på ca. 11 kg/h, hvilket således resulterer i en utløpslufttemperatur på ca. 85°C. Temperaturen i strømmen gjennom oppvarmnings- spiralvannbadet blir satt til en temperatur på ca.
80°C.
3. Beskyttende sikting
Det tørre granulatpulver blir siktet gjennom en sikt på 0,5 mm mesh størrelse, f.eks. ved anvendelse av en Vibra Sieve maskin.
Det resulterende amorfe spray-tørkete telmisartan-granulat kan videre prosesseres til telmisartan-mono-tabletter eller det første sjikt i det nevnte tosjiktstablettpreparat.
Eksempel 2
0
0 0
0
* 200 mg i SD granulat, 64 mg i granuleringsvæske av HCTZ-granulat ;;Fremstilling: ;;1. Sluttblanding A ;;168,640 kg sorbitol blir blandet med 67,360 kg av telmisartan spray-tørket granulat i en egnet høy-skjærmikser, f.eks. Diosna P 600, i 4 minutter ved anvendelse av både rører og hakker. Dernest blir 4,0 kg magnesiumstearat satt til den resulterende forblanding og blandet i høy-skjærmikseren i ytterligere 30 sekunder. ;2. Sluttblanding B ;;9,000 kg renset vann på ca. 70°C blir overført til et egnet blandekar, 6000 kg av maisstivelse, tørket ved 45°C, blir oppslemmet i vannet. Denne suspensjonen blir rørt inn i 55,000 kg renset vann på ca.90°C ved anvendelse av f.eks. en Ekato-rører. ;;Deretter blir 112170 kg laktose-monohydrat, 12,500 kg hydroklortiazid, 64000 kg mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH 101), 0,330 kg rødt jernoksyd og 4000 kg natriumstivelsesglykolat blandet i en egnet høy-skjærgranulator, f.eks. Diosna P 600, inntil det er homogent og fuktet med 70000 kg av den ovenfor fremstilte vandige granuleringsvæsken. ;;Prosessparametere for våtgranulering: ;; ;;; Etter fukting blir det resulterende våtgranulat tørket i en egnet fluidsjikt-tørker, f.eks. Glatt WSG 120 ved en innløpslufttemperatur på 100°C, en innløpsluftstrøm på 2000-3000 m<3>/h inntil en produkttemperatur på ca.55°C blir oppnådd. ;;Det tørre granulatet blir siktet for å redusere partikkelstørrelsen ved anvendelse av en egnet siktemaskin, f.eks. en Comil siktemaskin utstyrt med en raspsikt på 2 mm mesh størrelse. ;Til slutt blir 1000 kg forsiktet magnesiumstearat blandet inn til det siktete granulatmaterialet og blandet i en egnet trommelmikser, f.eks. en Lermer roterinde piggmikser, med 100 omdreininger ved en hastighet på 8-10 rpm. ;3. Tosjiktstablettkompresjon ;;Ved anvendelse av en egnet roterende tablettpresse blir 240 kg av den ferdige blanding (A) og 200 kg av den ferdige blanding (B) presset til tosjiktstabletter. Målvekten for det første sjikt er 240 mg, målvekten for det andre sjikt er 200 mg. ;;Prosessparametere for tablettering: ;; ;;; Som regel blir tabletthardheten regulert ved variasjon av hovedkompresjonskraften for det andre sjiktet. ;;De resulterende tosjiktstabletter har de følgende karakteristika: ;; ; Eksempel 3 ;;00 ;;30 00 ;; ;;; Fremstilling: ;Fremstillingen blir utført som i Eksempel 2. Istedenfor våtgranuleringsprosessen beskrevet i Eksempel 2 blir den andre sjiktblanding fremstilt ved tørrblanding av (09) til (13) i en egnet fritt-fallblander, f.eks. en 1 m<3>beholdermikser, ved 200 omdreininger ved en hastighet på 10 opm. Deretter blir (08) blandet inn i hovedblandingen under videre 50 omdreininger i beholdermikseren. For å oppnå en homogen fordeling av fargepigmentet kan en ytterligere forblanding med gult jernoksid og en porsjon av den mikrokrystallinske cellulose, f.eks. 2,000 kg, som blir siktet gjennom en 0,8 mm mesh sikt manuelt før overføring til hovedblandingen, utføres. De resulterende tosjiktstabletter viser praktisk talt samme fysikalske karakteristika som beskrevet i eksempel 2, bortsett fra fargen. ;Eksempel 4 ;Preparat av Telmisartan/Hydroklortiazid-tosjiktstabletter (mg pr. tablett): ; ;; <*>Opptrer ikke i sluttprodukt.

Claims (8)

Patentkrav
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en tosjikts farmasøytisk tablett omfattende trinnene:
(i) tilveiebringelse av en første tablettsjiktblanding ved
a) fremstilling av en vandig løsning av telmisartan, minst ett basisk middel og eventuelt et solubiliseringsmiddel og/eller en krystalliseringsforsinker;
b) spray-tørking av nevnte vandige løsning for å oppnå et spraytørket granulat;
c) blanding av nevnte spray-tørkete granulat med et vannløselig fortynningsmiddel for å oppnå en forblanding;
d) blanding av nevnte forblanding med et smøremiddel for å oppnå en sluttblanding for det første tablettsjikt;
(ii) tilveiebringelse av en andre tablettsjiktblanding ved
e) blanding og/eller granulering av hydroklortiazid med bestanddelene i en sprengningstablettmatriks;
f) tilblanding av et smøremiddel for å oppnå en sluttblanding for det andre tablettsjikt;
(iii) innføring av den første eller den andre tablettsjiktblanding i en tablettpresse;
(iv) sammenpressing av nevnte tablettsjiktblanding for å danne et tablettsjikt; (v) innføring av den andre tablettsjiktblanding i tablettpressen; og
(vi) sammenpressing av begge tablettsjiktblandinger under dannelse av en tosjiktstablett.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 hvor ytterligere tilsetningsmidler og/eller adjuvanser blir satt til den første tablettsjiktblandingen i hvilket som helst av trinnene a) til d).
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 hvor hydroklortiazid og bestanddelene i sprengningstablettmatriksen blandes og/eller granuleres med ytterligere tilsetningsmidler og/eller adjuvanser.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 hvor spray-tørking i trinn b) blir utført under betingelser som gir et spray-tørket granulat med en restfuktighet på ≤ 5 vekt.%,
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 4 hvor spray-tørking i trinn b) blir utført ved en utløpslufttemperatur i spray-tørkeren på mellom ca.80 og 90°C.
6. Fremgangsmåte som krevet i hvilket som helst av kravene 1-5 hvor blanding i hvilket som helst av trinnene c), d), e) og f) blir utført i en høy-skjærmikser eller en fritt-fall- blander.
7. Fremgangsmåte som krevet i hvilket som helst av kravene 1-6 hvor blandingen i trinn e) blir utført under tørr-blandingsbetingelser eller under våtgranuleringsbetingelser.
8. Fremgangsmåte som krevet i hvilket som helst av kravene 1-7, hvor forholdet av kompresjonskraft som pålegges under kompresjon av det første tablettsjikt til kompresjonskraften som pålegges under kompresjon av både det første og andre tablettsjikt ligger i området fra 1:10 til 1:2.
NO20043344A 2002-01-16 2004-08-11 Fremgangsmåte for fremstilling av en tosjikts farmasøytisk tablett NO342634B1 (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO20171988A NO345891B1 (no) 2002-01-16 2002-01-16 Tosjikts farmasøytisk tablett for anvendelse ved en metode for behandling av hypertensjon omfattende telmisartan og et diuretisk middel

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2002/000395 WO2003059327A1 (en) 2002-01-16 2002-01-16 Bilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic and preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20043344L NO20043344L (no) 2004-08-11
NO342634B1 true NO342634B1 (no) 2018-06-25

Family

ID=8164784

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20171988A NO345891B1 (no) 2002-01-16 2002-01-16 Tosjikts farmasøytisk tablett for anvendelse ved en metode for behandling av hypertensjon omfattende telmisartan og et diuretisk middel
NO20043344A NO342634B1 (no) 2002-01-16 2004-08-11 Fremgangsmåte for fremstilling av en tosjikts farmasøytisk tablett
NO20140821A NO336167B1 (no) 2002-01-16 2014-06-27 Fremgangsmåte for fremstilling av telmisartan i minst 90% amorf form.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20171988A NO345891B1 (no) 2002-01-16 2002-01-16 Tosjikts farmasøytisk tablett for anvendelse ved en metode for behandling av hypertensjon omfattende telmisartan og et diuretisk middel

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20140821A NO336167B1 (no) 2002-01-16 2014-06-27 Fremgangsmåte for fremstilling av telmisartan i minst 90% amorf form.

Country Status (30)

Country Link
US (3) US20050089575A1 (no)
EP (3) EP1467712B2 (no)
JP (2) JP4181503B2 (no)
KR (2) KR100876302B1 (no)
CN (2) CN100571695C (no)
AT (1) ATE380547T1 (no)
AU (2) AU2002242676B2 (no)
BG (3) BG66524B1 (no)
BR (1) BR0215514A (no)
CA (2) CA2472392C (no)
CY (3) CY1107226T1 (no)
CZ (1) CZ303145B6 (no)
DE (1) DE60224096T3 (no)
DK (3) DK1854454T3 (no)
EA (2) EA012329B1 (no)
ES (3) ES2298351T5 (no)
HK (1) HK1073785A1 (no)
HR (1) HRP20040649B1 (no)
HU (1) HU229941B1 (no)
IL (4) IL162754A0 (no)
ME (1) ME02761B (no)
MX (1) MXPA04006997A (no)
NO (3) NO345891B1 (no)
NZ (1) NZ534502A (no)
PT (3) PT1467712E (no)
RS (1) RS52012B (no)
SI (1) SI1467712T2 (no)
SK (1) SK288439B6 (no)
UA (1) UA78273C2 (no)
WO (1) WO2003059327A1 (no)

Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1854454T3 (da) 2002-01-16 2014-01-13 Boehringer Ingelheim Pharma Fremgangsmåde til fremstilling af amorf telmisartan
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10244681A1 (de) * 2002-09-24 2004-04-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue feste Telmisartan enthaltende pharmazeutische Formulierungen und deren Herstellung
US8980870B2 (en) 2002-09-24 2015-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid telmisartan pharmaceutical formulations
DE602004014470D1 (de) 2003-01-14 2008-07-31 Gilead Sciences Inc Zusammensetzungen und verfahren zur antiviralen kombinationstherapie
US9029363B2 (en) 2003-04-30 2015-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Telmisartan sodium salt pharmaceutical formulation
DE10319450A1 (de) * 2003-04-30 2004-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Formulierung des Telmisartan Natriumsalzes
JP2009513543A (ja) * 2003-07-16 2009-04-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング クロルタリドンの組み合わせ
WO2005082329A2 (en) * 2004-02-19 2005-09-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of solid dosage forms of valsartan and hydrochlorthiazide
US20060078615A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bilayer tablet of telmisartan and simvastatin
KR20070061583A (ko) 2004-10-15 2007-06-13 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 텔미사르탄의 제조 방법
US20060293377A1 (en) * 2004-11-03 2006-12-28 Shlomit Wizel Amorphous and polymorphic forms of telmisartan sodium
ES2452019T5 (es) * 2004-11-05 2021-06-28 Boehringer Ingelheim Int Comprimido bicapa que comprende telmisartán y amlodipino
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EA200701159A1 (ru) * 2004-12-17 2007-12-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Комбинированное лекарственное средство, включающее телмисартан и гидрохлортиазид
CN100370984C (zh) * 2005-03-11 2008-02-27 浙江泰利森药业有限公司 替米沙坦分散片及其制备方法
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
JP5110697B2 (ja) * 2005-06-27 2012-12-26 第一三共株式会社 固形製剤
GT200600371A (es) * 2005-08-17 2007-03-21 Formas de dosis sólidas de valsartan y amlodipina y método para hacer las mismas
JP2009515956A (ja) * 2005-11-22 2009-04-16 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド テルミサルタンの医薬組成物
US20070116759A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-24 Gershon Kolatkar Pharmaceutical compositions of telmisartan
US8637078B2 (en) 2005-11-24 2014-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bilayer tablet comprising telmisartan and diuretic
US20070259930A1 (en) * 2006-04-10 2007-11-08 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using r(+) pramipexole
US8518926B2 (en) * 2006-04-10 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (R)-pramipexole
CA2810839A1 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh A polymorphic form of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP2497473A1 (en) 2006-05-16 2012-09-12 Knopp Neurosciences, Inc. Therapeutically effective amounts of R(+) and S(-) pramipexole for use in the treatment of Parkinson's disease and pharmaceutical compositions thereof
CA2652251A1 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions of r(+) and s(-) pramipexole and methods for using the same
EP2034970B1 (en) 2006-06-01 2012-08-01 MSD Consumer Care, Inc. Sustained release pharmaceutical formulation comprising phenylephrine
WO2007144175A2 (en) 2006-06-16 2007-12-21 Lek Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical composition comprising hydrochlorothiazide and telmisartan
AR061627A1 (es) * 2006-06-27 2008-09-10 Novartis Ag Formas de dosificacion solidas de valsartan, amlodipina, e hidroclorotiazida, y metodo para elaborarlas
KR100888131B1 (ko) * 2006-10-10 2009-03-11 한올제약주식회사 시간차 투약 원리를 이용한 심혈관계 질환 치료용 복합제제
EP2079452A4 (en) * 2006-10-30 2010-01-06 Hanall Pharmaceutical Co Ltd CONTROLLED RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THIAZIDS AND BLOCKERS OF ANGIOTENSIN II RECEPTORS
US8524695B2 (en) * 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
WO2008113056A2 (en) * 2007-03-14 2008-09-18 Knopp Neurosciences, Inc. Synthesis of chirally purified substituted benzothiazole diamines
EP1970053A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pharmaceutical composition
US20080286344A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Olivia Darmuzey Solid form
US20090004248A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-01 Frank Bunick Dual portion dosage lozenge form
WO2009058950A2 (en) * 2007-10-30 2009-05-07 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical formulations comprising telmisartan and hydrochlorothiazide
US20090110716A1 (en) 2007-10-31 2009-04-30 Frank Bunick Orally disintegrative dosage form
CA2715350C (en) 2008-03-19 2017-02-14 Ratiopharm Gmbh Solid pharmaceutical composition comprising a non-peptide angiotensin ii receptor antagonist and a diuretic
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2291177A2 (en) * 2008-05-05 2011-03-09 Farmaprojects, S.A. Stable pharmaceutical compositions and their processes for preparation suitable for industrial scale
CZ2008469A3 (cs) * 2008-07-31 2009-10-29 Zentiva, A. S. Telmisartan tablety
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
US20110190356A1 (en) * 2008-08-19 2011-08-04 Knopp Neurosciences Inc. Compositions and Methods of Using (R)- Pramipexole
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CZ2008740A3 (cs) 2008-11-24 2010-01-06 Zentiva, A.S. Pevná farmaceutická kompozice s úcinnými látkami atorvastatinem a telmisartanem
WO2010075347A2 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating hypertension with at least one angiotensin ii receptor blocker and chlorthalidone
EP2210595A1 (en) 2009-01-14 2010-07-28 LEK Pharmaceuticals d.d. Active coating of pharmaceutical dosage forms
BRPI1009367A2 (pt) * 2009-05-27 2016-03-08 Dasan Medichem Co Ltd tablete de camada múltipla
WO2010144339A2 (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Schering Corporation A thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet
EP2442794A1 (en) * 2009-06-19 2012-04-25 Nanoform Hungary Ltd. Nanoparticulate telmisartan compositions and process for the preparation thereof
CN102802418A (zh) * 2009-06-19 2012-11-28 诺普神经科学股份有限公司 用于治疗肌萎缩性侧索硬化的组合物和方法
PL2443094T3 (pl) 2009-06-19 2013-08-30 Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto Sposób wytwarzania telmisartanu
EP2448575A2 (en) 2009-07-02 2012-05-09 Bilgic Mahmut Pharmaceutical composition increasing solubility and stability
TR200906506A2 (tr) 2009-08-24 2011-03-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Telmisartan içeren katı dozaj formları.
CN101632678B (zh) * 2009-09-01 2011-09-14 严洁 一种氯沙坦钾氢氯噻嗪组合物及其制备方法
US20110318411A1 (en) * 2010-06-24 2011-12-29 Luber Joseph R Multi-layered orally disintegrating tablet and the manufacture thereof
US8807979B2 (en) 2009-09-24 2014-08-19 Mcneil-Ppc, Inc. Machine for the manufacture of dosage forms utilizing radiofrequency energy
CN107115530A (zh) 2009-11-27 2017-09-01 勃林格殷格翰国际有限公司 基因型糖尿病患者利用dpp‑iv抑制剂例如利拉利汀的治疗
KR101010325B1 (ko) * 2009-12-17 2011-01-25 현대약품 주식회사 텔미사르탄 및 히드로클로로티아지드를 함유하는 약제학적 조성물
EP2377521A1 (en) 2010-03-26 2011-10-19 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical formulations of telmisartan and diuretic combination
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
KR101248804B1 (ko) * 2010-05-14 2013-03-29 한미사이언스 주식회사 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제 및 이베살탄을 포함하는 이층정 약제학적 복합제제
WO2011161123A2 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Multilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic
BR112013006597A2 (pt) * 2010-09-22 2016-06-21 Mcneil Ppc Inc tablete para desintegração oral em múltiplas camadas, e a fabricação do mesmo
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
CN102552161B (zh) * 2010-12-28 2016-06-22 上海中西制药有限公司 一种药物固体制剂的制备方法及所得药物固体制剂
GB201116993D0 (en) 2011-10-03 2011-11-16 Ems Sa Pharmaceutical compositions of antihypertensives
WO2013096816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Biogen Idec Ma Inc. Improved synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
EP2612658A1 (en) 2012-01-05 2013-07-10 Laboratorios Lesvi, S.L. Pharmaceutical compositions of 4'-[(1,4'dimethyl-2'-propyl[2,6'-bi-1h-benzimidazol]-1'-yl)methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid and is 6-chloro-3,4-dihydro-2h-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide
CA2862469A1 (en) * 2012-01-23 2013-08-01 Ranbaxy Laboratories Limited In-situ multilayered tablet technology
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
CN102885789A (zh) * 2012-04-05 2013-01-23 常州制药厂有限公司 一种治疗高血压的复方制剂的制备方法
US9511028B2 (en) 2012-05-01 2016-12-06 Johnson & Johnson Consumer Inc. Orally disintegrating tablet
US9445971B2 (en) 2012-05-01 2016-09-20 Johnson & Johnson Consumer Inc. Method of manufacturing solid dosage form
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
KR101414873B1 (ko) 2012-06-28 2014-07-03 보령제약 주식회사 피마살탄 및 히드로클로로티아지드가 함유된 약제학적 조성물
BR102012020648A2 (pt) * 2012-08-17 2014-12-09 Hypermarcas S A Preparação farmacêutica oral sólida para a prevenção de doença cardio e cerebrovasculares e comprimido
CN103040817A (zh) * 2013-01-08 2013-04-17 施慧达药业集团(吉林)有限公司 一种用于治疗高血压的复方制剂
JP6379044B2 (ja) * 2013-01-31 2018-08-22 沢井製薬株式会社 テルミサルタンとヒドロクロロチアジドとを含有する多層錠剤
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
US9468630B2 (en) 2013-07-12 2016-10-18 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils
CN105764507B (zh) 2013-07-12 2019-07-19 诺普生物科学有限责任公司 治疗升高的嗜酸性粒细胞和/或嗜碱性粒细胞的水平
ES2813674T3 (es) 2013-08-13 2021-03-24 Knopp Biosciences Llc Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos de células plasmáticas y trastornos prolinfocíticos de células b
ES2871556T3 (es) 2013-08-13 2021-10-29 Knopp Biosciences Llc Composiciones y métodos para el tratamiento de la urticaria crónica
RU2712267C2 (ru) 2014-01-10 2020-01-28 Джонсон энд Джонсон Консьюмер Инк. Способ изготовления таблеток с использованием радиочастотного излучения и частиц с поглощающим покрытием
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
JP5871294B1 (ja) * 2015-02-27 2016-03-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 即時放出経口錠剤
KR20170001921A (ko) 2015-06-26 2017-01-05 대원제약주식회사 안정성이 개선된 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
KR20170012703A (ko) 2015-07-22 2017-02-03 대원제약주식회사 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
JP6411662B2 (ja) * 2016-05-30 2018-10-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 固定容量配合剤
CA3022202A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
KR102274147B1 (ko) * 2016-08-11 2021-07-08 주식회사 인트로바이오파마 텔미사르탄을 포함하는 단층정 복합 제제
KR101910902B1 (ko) * 2016-11-03 2018-10-24 한미약품 주식회사 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합제제
CN106749037B (zh) * 2016-12-21 2019-06-21 山东大学 一种无定型的替米沙坦-戊二酸共晶及其制备方法和应用
CN106749036B (zh) * 2016-12-21 2019-06-21 山东大学 一种无定型的替米沙坦-庚二酸共晶及其制备方法和应用
US10493026B2 (en) 2017-03-20 2019-12-03 Johnson & Johnson Consumer Inc. Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles
KR20200014049A (ko) 2018-07-31 2020-02-10 일동제약(주) 보관 안정성이 확보된 고혈압 및 고지혈증 치료용 복합 조성물
CN110934848B (zh) * 2019-12-20 2022-02-15 江西杏林白马药业股份有限公司 一种替米沙坦胶囊及其制备方法
CN112263555B (zh) * 2020-10-30 2023-03-24 重庆康刻尔制药股份有限公司 一种替米沙坦口崩片及其制备方法
US11878022B2 (en) * 2020-12-10 2024-01-23 Novitium Pharma LLC Hydrochlorothiazide compositions
WO2023001880A1 (en) 2021-07-22 2023-01-26 Krka, D. D., Novo Mesto Bilayer tablet comprising telmisartan and indapamide
EP4295839A1 (en) 2022-06-20 2023-12-27 KRKA, d.d., Novo mesto Combination of valsartan and indapamide

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999047123A1 (en) * 1998-03-18 1999-09-23 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical composition containing a statin and aspirin
WO2000027397A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 Glaxo Group Limited Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3025292A (en) * 1962-03-13 Reduction of i
US3163645A (en) † 1964-09-25 1964-12-29 Ciba Geigy Corp Derivatives of 3, 4-dihydro-2-h-[1, 2, 4]-benzothiadiazine-1, 1-dioxides
SI9210098B (sl) 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo
US5464854A (en) * 1993-11-11 1995-11-07 Depadova; Anathony S. Method of modifying ovarian hormone-regulated AT1 receptor activity as treatment of incapacitating symptom(s) of P.M.S.
DE19539574A1 (de) * 1995-10-25 1997-04-30 Boehringer Mannheim Gmbh Zubereitungen und Verfahren zur Stabilisierung biologischer Materialien mittels Trocknungsverfahren ohne Einfrieren
US6087386A (en) * 1996-06-24 2000-07-11 Merck & Co., Inc. Composition of enalapril and losartan
EP0913177A1 (de) * 1997-11-03 1999-05-06 Roche Diagnostics GmbH Verfahren zur Herstellung trockener, amorpher Produkte enthaltend biologisch aktive Materialien mittels Konvektionstrocknung, insbesondere Sprühtrocknung
US6413541B1 (en) * 1999-01-13 2002-07-02 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Disintegrating tablet in oral cavity and production thereof
WO2000027396A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 Glaxo Group Limited Medicaments based on combinations of lacidipine and telmisartan or of physiological derivatives thereof
US6358986B1 (en) † 1999-01-19 2002-03-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Polymorphs of telmisartan
DE19901921C2 (de) 1999-01-19 2001-01-04 Boehringer Ingelheim Pharma Polymorphe von Telmisartan, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US6576256B2 (en) * 2001-08-28 2003-06-10 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of patients at elevated cardiovascular risk with a combination of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin
US6737432B2 (en) * 2001-10-31 2004-05-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Crystalline form of telmisartan sodium
DK1854454T3 (da) 2002-01-16 2014-01-13 Boehringer Ingelheim Pharma Fremgangsmåde til fremstilling af amorf telmisartan

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999047123A1 (en) * 1998-03-18 1999-09-23 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical composition containing a statin and aspirin
WO2000027397A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 Glaxo Group Limited Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Lacourciere Y. et al: ¿ Comparison og the antihypertensive effects of a fixed dose combination og temisartan and hydrochlorothiazide¿.¿, Canadian journal of cardiology, pulsus group, inc, xx, vol 16, no, suppl, f. sept. 2000, Proprietor: Lacourciere Y. et al: ¿ Comparison og the antihypertensive effects of a fixed dose combination og temisartan and hydrochlorothiazide¿.¿, Canadian journal of cardiology, pulsus group, inc, xx, vol 16, no, suppl, f. sept. 2000, Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
DE60224096T3 (de) 2012-01-12
CZ303145B6 (cs) 2012-05-02
JP2008285501A (ja) 2008-11-27
UA78273C2 (en) 2007-03-15
HU229941B1 (en) 2015-01-28
RS61104A (en) 2006-10-27
AU2008203182B2 (en) 2010-04-29
NO20171988A1 (no) 2004-08-11
KR20040079937A (ko) 2004-09-16
CN100571695C (zh) 2009-12-23
WO2003059327A1 (en) 2003-07-24
NO20043344L (no) 2004-08-11
DK2260833T3 (da) 2013-01-07
EP1854454A3 (en) 2010-01-13
EA200400879A1 (ru) 2005-02-24
BG67075B1 (bg) 2020-05-29
CY1114890T1 (el) 2016-12-14
DK1467712T4 (da) 2011-11-21
CA2651604A1 (en) 2003-07-24
NO20140821L (no) 2004-08-11
HUP0501086A2 (en) 2007-09-28
DK1467712T3 (da) 2008-01-21
DE60224096D1 (de) 2008-01-24
EP1854454A2 (en) 2007-11-14
PT1854454E (pt) 2014-01-09
IL219481A0 (en) 2012-06-28
IL194933A (en) 2015-02-26
EA200601917A1 (ru) 2007-06-29
BG112153A (bg) 2016-04-28
JP4181503B2 (ja) 2008-11-19
CN1615123A (zh) 2005-05-11
HK1073785A1 (en) 2005-10-21
HRP20040649B1 (en) 2012-12-31
PT2260833E (pt) 2012-12-26
KR100876302B1 (ko) 2008-12-31
ES2298351T3 (es) 2008-05-16
EP1467712B1 (en) 2007-12-12
US20090227802A1 (en) 2009-09-10
EP1467712A1 (en) 2004-10-20
EP1467712B2 (en) 2011-08-31
CA2472392C (en) 2009-07-14
CN101352421A (zh) 2009-01-28
MEP42408A (en) 2011-02-10
IL194933A0 (en) 2009-08-03
EP2260833A3 (en) 2011-06-01
EP1854454B1 (en) 2013-11-06
CY1107226T1 (el) 2012-11-21
RS52012B (en) 2012-04-30
SI1467712T1 (sl) 2008-04-30
BR0215514A (pt) 2004-12-21
HRP20040649A2 (en) 2005-06-30
NZ534502A (en) 2007-03-30
EA007614B1 (ru) 2006-12-29
EP2260833A2 (en) 2010-12-15
JP2005514439A (ja) 2005-05-19
ES2445041T3 (es) 2014-02-27
US20050089575A1 (en) 2005-04-28
JP4929241B2 (ja) 2012-05-09
ES2400138T3 (es) 2013-04-05
IL162754A (en) 2012-10-31
HUP0501086A3 (en) 2008-03-28
NO345891B1 (no) 2021-09-27
KR20080016757A (ko) 2008-02-21
BG108781A (bg) 2005-03-31
IL162754A0 (en) 2005-11-20
MXPA04006997A (es) 2004-12-07
CZ2004939A3 (cs) 2005-02-16
BG66588B1 (bg) 2017-07-31
CY1114929T1 (el) 2016-12-14
SK288439B6 (sk) 2017-01-03
EP2260833B1 (en) 2012-11-21
SK2902004A3 (en) 2004-11-03
CA2472392A1 (en) 2003-07-24
SI1467712T2 (sl) 2011-11-30
ATE380547T1 (de) 2007-12-15
DE60224096T2 (de) 2008-04-17
ME02761B (me) 2011-05-10
PT1467712E (pt) 2008-01-09
AU2002242676A1 (en) 2003-07-30
ES2298351T5 (es) 2012-01-26
BG66524B1 (bg) 2016-04-28
IL219481A (en) 2014-06-30
AU2002242676B2 (en) 2008-05-29
US20130309307A1 (en) 2013-11-21
KR100851770B1 (ko) 2008-08-13
EA012329B1 (ru) 2009-08-28
AU2008203182A1 (en) 2008-08-07
DK1854454T3 (da) 2014-01-13
CA2651604C (en) 2013-04-09
BG112220A (bg) 2016-12-30
NO336167B1 (no) 2015-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20171988A1 (no) Tosjikts farmasøytisk tablett omfattende telmisartan og et diuretisk middel og fremstilling derav
CA2625404C (en) Bilayer tablet comprising telmisartan and diuretic
AU2005215115A1 (en) Multilayer tablet
EA009237B1 (ru) Твёрдые фармацевтические лекарственные формы, включающие телмисартан
KR20080100292A (ko) 사실상 비결정질 형태인 텔미사르탄의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired