JP6379044B2

JP6379044B2 - テルミサルタンとヒドロクロロチアジドとを含有する多層錠剤

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Publication number: JP6379044B2
Application number: JP2014559792A
Authority: JP
Inventors: 航伊豆井; 芳之小川; 麻美勝本; 雅也樋崎
Original assignee: Sawai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sawai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-01-31
Filing date: 2014-01-31
Publication date: 2018-08-22
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Description

本発明は、テルミサルタンを含有する層とヒドロクロロチアジドを含有する層を含む、二層以上で形成される多層錠剤に関する。特に、保存時のヒドロクロロチアジドの分解等が抑制された安定なテルミサルタンとヒドロクロロチアジドとを含有する多層錠剤に関する。

アンジオテンシンＩＩ受容体に拮抗作用を示すテルミサルタンと利尿剤との併用治療は、相乗的な降圧効果が期待できるため、高血圧症の治療方法の１つとして広く普及している。本邦においても、テルミサルタンと利尿剤であるヒドロクロロチアジドを併用した治療が行われており、このような治療に用いられる製剤として、例えば、特許文献１には、テルミサルタンとヒドロクロロチアジドを配合した二層錠剤が記載されている。

テルミサルタンは、胃腸管の生理的ｐＨ条件下では溶解性が低く、生体に良好に吸収されるためには、テルミサルタンの溶解性を改善する必要がある。テルミサルタンの溶解性を改善する方法としては、テルミサルタンとメグルミンなどの塩基性物質と界面活性剤を、水又は水／エタノール混合溶液に溶解し、この溶解液を用いて造粒する方法などが、特許文献１及び２に記載されている。一方で、ヒドロクロロチアジドは、アルカリにより分解が促進されることが知られている。従って、ヒドロクロロチアジドとテルミサルタン製剤に添加される塩基性物質との直接の配合は不適合であるため、テルミサルタンとヒドロクロロチアジドを単一の配合剤とする際には、二層錠剤などにすることが必要であることが特許文献１及び３に記載されている。

また、ヒドロクロロチアジドは温度や湿度の影響により加水分解を受け、４−アミノ−６−クロロ−１，３−ベンゼンジスルホンアミドに分解されやすいことが知られている。従って、ヒドロクロロチアジドを医薬品として用いる場合には、このようなヒドロクロロチアジドの分解を抑制する必要がある。現在市販されているテルミサルタンとヒドロクロロチアジドとを含有する二層錠剤は、高防湿性の基材により包装することで、品質を保持している。しかしながら、この二層錠剤については、分包等を行う際には高温・多湿を避けて保存することが必要であり、十分に満足のいく保存時の安定性を有しているとは言いがたい。

特表２００５−５１４４３９号公報特表２００６−５０２１９４号公報特表２００９−５１７３６６号公報

本発明は、上述の課題を解決するものであって、保存時のヒドロクロロチアジドの分解等が抑制された安定なテルミサルタンとヒドロクロロチアジドとを含有する多層錠剤を提供することを目的とする。

本発明の一実施形態によると、テルミサルタンと、メグルミンと、吸湿性物質とを含む第１の層と、ヒドロクロロチアジドを含む第２の層と、を含む多層錠剤が提供される。

前記吸湿性物質は多孔性吸湿性物質であってもよい。

前記多孔性吸湿性物質は、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、天然ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素または二酸化ケイ素から選択されてもよい。

本発明によると、保存時のヒドロクロロチアジドの分解等が抑制された安定なテルミサルタンとヒドロクロロチアジドとを含有する多層錠剤が提供される。

以下、本発明に係るテルミサルタンとヒドロクロロチアジドとを含有する多層錠剤について説明する。但し、本発明のテルミサルタンとヒドロクロロチアジドとを含有する多層錠剤は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。

本発明者らは、テルミサルタンとヒドロクロロチアジドとを含有する二層錠剤（以下、ＴＬＳ／ＨＣＴＺ二層錠剤という。）において、ヒドロクロロチアジドが４−アミノ−６−クロロ−１，３−ベンゼンジスルホンアミド（以下、ＤＳＡという。）に分解される原因について鋭意検討した。検討の一つとして、ＴＬＳ／ＨＣＴＺ二層錠剤の安定性試験（温度４０℃、湿度７５％ＲＨ、２週間保存）を行った。その結果、従来のＴＬＳ／ＨＣＴＺ二層錠剤では、１０％以上のＤＳＡが検出され、ヒドロクロロチアジドが分解されることが確認された。一方、上述のＴＬＳ／ＨＣＴＺ二層錠剤のうちヒドロクロロチアジドを含有する層の構成成分のみからなる錠剤（ヒドロクロロチアジド単剤）を製造し、同条件の試験を行ったところ、ＤＳＡは１％未満しか検出されなかった。この結果から、本発明者らは、ＴＬＳ／ＨＣＴＺ二層錠剤において、ヒドロクロロチアジドが分解する要因は、テルミサルタンを含む層に有ると考えた。

上述したように、ヒドロクロロチアジドは、温度や湿度により加水分解が促進されることが知られている。一方、上述の試験結果の通り、ヒドロクロロチアジド単剤では、ほとんど分解が認められなかったことから、ＴＬＳ／ＨＣＴＺ二層錠剤においてヒドロクロロチアジドを含む層以外からの水分がヒドロクロロチアジドに影響を及ぼしていることが考えられた。ＴＬＳ／ＨＣＴＺ二層錠剤におけるヒドロクロロチアジドを含む層以外からの水分、即ちテルミサルタンを含む層が吸収した水分が、テルミサルタンを含む層からヒドロクロロチアジドを含む層へ移行することが推察された。さらに検討した結果、本発明者らは、テルミサルタン単体における吸湿性は比較的低いが、テルミサルタンと塩基性物質であるメグルミンとの塩（テルミサルタンメグルミン塩）はテルミサルタン単体の約１０倍の吸湿性を有することを突き止めた。

上述したように、メグルミンはテルミサルタンの溶解性を改善するために必要な成分の１つである。従来技術において、テルミサルタンの溶解性を改善するために、テルミサルタンとメグルミン等を水又は水／エタノール混合溶液に溶解し、この溶解液を用いて造粒を行うが、この造粒工程の際に、テルミサルタンメグルミン塩が生成する。本発明者らは、この結果生じるテルミサルタンメグルミン塩が高い吸湿性を有していることを見出し、さらにこのテルミサルタンメグルミン塩の高い吸湿性が、驚くべきことにヒドロクロロチアジドを分解する要因であることを見出した。これは、これまでに報告されていない知見であり、本発明者らが初めて報告するものである。

本発明者らは、テルミサルタンを含む層の吸湿性の上昇を原因として、別の層に存在するヒドロクロロチアジドの分解が引き起こされるという新たな問題を見出した。そして、この新たな問題に対して、本発明者らは、テルミサルタンを含む層に水分を吸着する物質を添加することにより、ヒドロクロロチアジドの分解を抑制することが可能であることを見出し、本発明を完成させた。本発明は、テルミサルタンを含有する層とヒドロクロロチアジドを含有する層を含む二層以上で形成される多層錠剤（以下、ＴＬＳ／ＨＣＴＺ多層錠剤という）において、テルミサルタンを含む層に吸湿性物質を添加することにより、ヒドロクロロチアジドが安定化することを初めて報告するものである。

本発明に係るＴＬＳ／ＨＣＴＺ多層錠剤は、テルミサルタンと、メグルミンと、吸湿性物質とを含む第１の層と、ヒドロクロロチアジドを含む第２の層とを含む、二層以上の層から構成される。本発明に係る多層錠剤としては、複数の層からなっていればよく、例えば垂直方向に層が積み重ねられた積層錠剤や、内部層（内核）と外部層を有する有核錠剤などが挙げられる。積層錠剤としては、例えば二層錠剤などが挙げられる。

本実施形態において、ＴＬＳ／ＨＣＴＺ多層錠剤は、第１の層に所定量のテルミサルタンを含み、テルミサルタンの含有量は、例えば、４０ｍｇまたは８０ｍｇ／錠である。また、本実施形態において、ＴＬＳ／ＨＣＴＺ多層錠剤は、第１の層に所定量のメグルミンを含み、メグルミンの含有量は、テルミサルタンの溶解性を改善するために必要な量であればよく、例えば、テルミサルタンの含有量と同量であり、４０ｍｇまたは８０ｍｇ／錠である。また、製剤化されたＴＬＳ／ＨＣＴＺ多層錠剤において、全てのテルミサルタンがテルミサルタンメグルミン塩として存在するためには、メグルミンの含有量は、テルミサルタンと同モル量又はそれ以上の量であればよい。なお、本発明に係るＴＬＳ／ＨＣＴＺ多層錠剤において、第１の層に含まれるテルミサルタン及びメグルミンの量はこれらに限定されるものではなく、任意に変更可能である。

本実施形態において、ＴＬＳ／ＨＣＴＺ多層錠剤は、第１の層に所定量の吸湿性物質を含む。吸湿性物質としては、多孔性吸湿性物質が好ましく、例えば、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、天然ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素または二酸化ケイ素等から選択することができる。また、本発明に係る吸湿性物質としては、これらの多孔性吸湿性物質の他に、複合ケイ酸アルミニウムカリウム粒、結晶セルロース、酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、デキストリン、ベントナイト、メタクリル酸ラウリル、薬用炭、ケイソウ土、カオリン、カルメロースカルシウム、酸無水物等から選択することもでき、これらに限定されるものではない。本実施形態において、多孔性吸湿性物質は、水分を物理的に吸着すると共に、水分を吸着しても化学的に安定であり、また表面積が大きく、少ない配合量でも高い吸水能を発揮するため、特に好ましい。

本実施形態において、第１の層における吸湿性物質の含有量は、ヒドロクロロチアジドの分解を有意に抑制可能な量であればよく、吸湿性物質の種類に応じて任意に設定することができる。第１の層における吸湿性物質の含有量は、例えば、第１の層全体を１００重量％として、０．１重量％以上２５重量％以下、好ましくは０．５重量％以上１０重量％以下、より好ましくは１重量％以上５重量％以下である。

本実施形態において、ＴＬＳ／ＨＣＴＺ多層錠剤の第１の層には、他に水溶性希釈剤、賦形剤及び／又は補助剤を含む。水溶性希釈剤としては、公知のものを用いることができ、例えば、グルコース等の単糖、スクロース、無水ラクトース、ラクトース１水和物等のオリゴ糖、ソルビトール、エリスリトール、マンニトール、ズルシトール、リビトール、キシリトール等の糖アルコールを含む炭水化物が挙げられる。本実施形態において、水溶性希釈剤としては、吸湿性の低いマンニトールを好適に用いることができる。

その他の賦形剤及び／又は補助剤としては、例えば、結合剤、崩壊剤、希釈剤、担体、充填剤、滑沢剤、流動化剤、着色剤、ｐＨ制御剤、界面活性剤及び乳化剤が挙げられる。本実施形態において、結合剤は、乾燥結合剤としては、例えば、結晶セルロースを挙げられる。また、湿顆粒結合剤としては、例えば、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー（コポビドン）、マクロゴール、又はヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体が挙げられる。

本実施形態において、崩壊剤は、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、乾燥コーンスターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルメロース、結晶セルロースが挙げられる。

希釈剤及び担体としては、例えば、セルロース末、結晶セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体、二塩基性リン酸カルシウム、コーンスターチ、アルファ化デンプン、ポリビニルピロリドン（ポビドン）等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、三ベヘン酸グリセロール等が挙げられる。流動化剤としては、例えば、コロイドシリカ、タルク等が挙げられる。染料や顔料を含む着色剤としては、例えば、酸化鉄レッド又はイエロ、二酸化チタン、タルク等が挙げられる。ｐＨ制御剤としては、例えば、クエン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸ナトリウム、二塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸ナトリウム等が挙げられる。界面活性剤や乳化剤としては、例えば、ポロクサマー（プルロニック）、ラウロマクロゴール、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエトキシル化ヒマシ油、硬化ヒマシ油等が挙げられる。また、これらの賦形剤及び／又は補助剤の２種以上の混合物を選択することができる。

本実施形態において、ＴＬＳ／ＨＣＴＺ多層錠剤は、第２の層に所定量のヒドロクロロチアジドを含み、ヒドロクロロチアジドの含有量は、例えば、１２．５ｍｇである。なお、本発明に係るＴＬＳ／ＨＣＴＺ多層錠剤において、第２の層に含まれるヒドロクロロチアジドの量はこれらに限定されるものではなく、任意に変更可能である。

本実施形態において、ＴＬＳ／ＨＣＴＺ多層錠剤の第２の層は、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤を含む。また、ＴＬＳ／ＨＣＴＺ多層錠剤の第２の層は、任意に他の賦形剤や補助剤を含んでもよい。充填剤には、公知のものを用いることができ、例えば、結晶セルロース、グルコース、ラクトース、スクロースなどの糖、ソルビトール、エリスリトール、マンニトール、ズルシトール、リビトール、キシリトールなどの糖アルコールを含む炭水化物から選択することができる。結合剤としては、例えば、セルロース末及び結晶セルロース、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー（コポビドン）及びヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体等から選択することができる。崩壊剤としては、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び乾燥コーンスターチ等から選択することができる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、三ベヘン酸グリセロール等から選択することができる。

賦形剤及び／又は補助剤としては、例えば、希釈剤、担体、流動化剤、着色剤、ｐＨ制御剤、界面活性剤及び乳化剤が挙げられる。希釈剤及び担体としては、例えば、セルロース末、結晶セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体、二塩基性リン酸塩カルシウム、コーンスターチ、アルファ化デンプン、ポリビニルピロリドン（ポビドン）等から選択することができる。流動化剤としては、例えば、コロイドシリカ、タルク等から選択することができる。染料や顔料を含む着色剤としては、例えば、酸化鉄レッド又はイエロ、二酸化チタン、タルク等から選択することができる。ｐＨ制御剤としては、例えば、クエン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸ナトリウム、二塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸ナトリウム等から選択することができる。界面活性剤や乳化剤としては、例えば、ポロクサマー（プルロニック）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエトキシレート化及び水素化ヒマシ油等から選択することができる。また、これらの賦形剤及び／又は補助剤の２種以上の混合物を選択してもよい。

本発明に係るＴＬＳ／ＨＣＴＺ多層錠剤は、テルミサルタン及びメグルミンを含む第１の層に所定量の吸湿性物質を添加することにより、吸湿性物質に外部からの水分を吸着させ、水分によるヒドロクロロチアジドの分解を抑制することができる。これにより、保存時においても、ヒドロクロロチアジドの分解等が抑制された安定なテルミサルタンとヒドロクロロチアジドとを含有する多層錠剤を提供することができる。

（製造方法）
本発明に係るＴＬＳ／ＨＣＴＺ多層錠剤は、薬学分野において公知の多層錠剤の製造方法に従って製造することができる。例えば、水溶性希釈剤を、テルミサルタン、メグルミン及び界面活性剤を含む水溶液を用いて造粒し、造粒物を得る。得られた造粒物を整粒して整粒物とし、これに吸湿性物質、滑沢剤を混合して第１の層用の打錠前粉末を得る。

一方で、ヒドロクロロチアジド、水溶性希釈剤を混合し、この混合物を、結合剤を含む水溶液を用いて造粒し、造粒物を得る。得られた造粒物を整粒して整粒物とし、これに滑沢剤を混合して第２の層用の打錠前粉末を得る。打錠機に第１の層用の打錠前粉末を充填し、次に第２の層用の打錠前粉末を充填して打錠することにより、本発明に係るＴＬＳ／ＨＣＴＺ多層錠剤を製造することができる。なお、打錠は、市販の打錠機を使用して、行うことができる。

上述した本発明に係るＴＬＳ／ＨＣＴＺ多層錠剤の具体的な製造例及び試験結果を示して、より詳細に説明する。

（実施例１）
流動層造粒機（パウレック社製、機種：ＭＰ−０１）にて、Ｄ−マンニトール（３０４．０ｇ）を給気温度９０℃で混合した。そこにテルミサルタン（１６０．０ｇ）、メグルミン（１６０．０ｇ）、マクロゴール６０００（３２．０ｇ）、ラウロマクロゴール（１６．０ｇ）の水溶液（７２８．０ｇ）を約３．３ｇ／分でスプレーし、造粒物を得た。これを２２号篩で整粒して第１の層用の整粒物（１）とし、この整粒物（１）に軽質無水ケイ酸（アドソリダー（登録商標）１０１（フロイント産業）、３．４ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（５．６ｇ）を混合して第１の層用の打錠前粉末（１）を得た。

流動層造粒機（パウレック社製、機種：ＭＰ−０１）にて、ヒドロクロロチアジド（３７．５ｇ）、Ｄ−マンニトール（３０４．５ｇ）、結晶セルロース（６６．０ｇ）を給気温度９０℃で混合した。そこにヒドロキシプロピルセルロース（９．０ｇ）の水溶液（１８０．０ｇ）を約４．５ｇ／分でスプレーし、造粒物を得た。これを２２号篩で整粒して第２の層用の整粒物（２）とし、この整粒物（２）にステアリン酸マグネシウム（３．０ｇ）を混合して第２の層用の打錠前粉末（２）を得た。打錠機に第１の層用の打錠前粉末（１）を充填し、次に第２の層用の打錠前粉末（２）を充填して打錠し、１錠あたり４８０．５ｍｇの二層錠剤を得た。

（実施例２）
実施例１で得た第１の層用の整粒物（１）（６７２．０ｇ）に、軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１、６．８ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（５．６０ｇ）を混合して打錠前粉末（３）を得た。打錠機に打錠前粉末（３）を充填し、次に実施例１で得た打錠前粉末（２）を充填して打錠し、１錠あたり４８２．２ｍｇの二層錠剤を得た。

（実施例３）
実施例１で得た整粒物（１）（６７２．０ｇ）に、軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１、２１．０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（５．６０ｇ）を混合して打錠前粉末（４）を得た。打錠機に打錠前粉末（４）を充填し、次に実施例１で得た打錠前粉末（２）を充填して打錠し、１錠あたり４８９．３ｍｇの二層錠剤を得た。

（実施例４）
実施例１で得た整粒物（１）（６７２．０ｇ）に、軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１、３５．６ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（５．６０ｇ）を混合して打錠前粉末（５）を得た。打錠機に打錠前粉末（５）を充填し、次に実施例１で得た打錠前粉末（２）を充填して打錠し、１錠あたり４９６．６ｍｇの二層錠剤を得た。

（実施例５）
実施例１で得た整粒物（１）（６７２．０ｇ）に、軽質無水ケイ酸（アエロジル（登録商標）２００（日本アエロジル）、２１．０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（５．６０ｇ）を混合して打錠前粉末（４−１）を得た。打錠機に打錠前粉末（４−１）を充填し、次に実施例１で得た打錠前粉末（２）を充填して打錠し、１錠あたり４８９．３ｍｇの二層錠剤を得た。

（実施例６）
実施例１で得た整粒物（１）（６７２．０ｇ）に、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリン（登録商標）ＵＦＬ２（富士化学）、２１．０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（５．６０ｇ）を混合して打錠前粉末（４−２）を得た。打錠機に打錠前粉末（４−２）を充填し、次に実施例１で得た打錠前粉末（２）を充填して打錠し、１錠あたり４８９．３ｍｇの二層錠剤を得た。

（比較例６）
実施例１で得た整粒物（１）（６７２．０ｇ）に、ケイ酸カルシウム（フローライト（登録商標）（富田製薬）、２１．０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（５．６０ｇ）を混合して打錠前粉末（４−３）を得た。打錠機に打錠前粉末（４−３）を充填し、次に実施例１で得た打錠前粉末（２）を充填して打錠し、１錠あたり４８９．３ｍｇの二層錠剤を得た。

（実施例８）
実施例１で得た整粒物（１）（６７２．０ｇ）に、含水二酸化ケイ素（カープレックス（登録商標）（ＤＳＬ．ジャパン株式会社）、２１．０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（５．６０ｇ）を混合して打錠前粉末（４−４）を得た。打錠機に打錠前粉末（４−４）を充填し、次に実施例１で得た打錠前粉末（２）を充填して打錠し、１錠あたり４８９．３ｍｇの二層錠剤を得た。

（実施例９）
実施例１で得た整粒物（１）（６７２．０ｇ）に、合成ケイ酸アルミニウム（協和化学工業株式会社、２１．０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（５．６０ｇ）を混合して打錠前粉末（４−５）を得た。打錠機に打錠前粉末（４−５）を充填し、次に実施例１で得た打錠前粉末（２）を充填して打錠し、１錠あたり４８９．３ｍｇの二層錠剤を得た。

（比較例７）
実施例１で得た整粒物（１）（６７２．０ｇ）に、ケイ酸マグネシウム（協和化学工業株式会社、２１．０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（５．６０ｇ）を混合して打錠前粉末（４−６）を得た。打錠機に打錠前粉末（４−６）を充填し、次に実施例１で得た打錠前粉末（２）を充填して打錠し、１錠あたり４８９．３ｍｇの二層錠剤を得た。

（比較例１）
実施例１で得た整粒物（１）（６７２．０ｇ）に、ステアリン酸マグネシウム（５．６０ｇ）を混合して打錠前粉末（６）を得た。打錠機に打錠前粉末（６）を充填し、次に実施例１で得た打錠前粉末（２）を充填して打錠し、１錠あたり４７８．８ｍｇの二層錠剤を得た。

（参考例１）
実施例１で得た整粒物（２）（４１７．０ｇ）に、軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１、２．１ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（３．０ｇ）を混合して打錠前粉末（７）を得た。打錠機に比較例１で得た打錠前粉末（６）を充填し、次に打錠前粉末（７）を充填して打錠し、１錠あたり４７９．５ｍｇの二層錠剤を得た。

（比較例３）
実施例１で得た整粒物（２）（４１７．０ｇ）に、軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１、４．２ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（３．０ｇ）を混合して打錠前粉末（８）を得た。打錠機に比較例１で得た打錠前粉末（６）を充填し、次に打錠前粉末（８）を充填して打錠し、１錠あたり４８０．２ｍｇの二層錠剤を得た。

（比較例４）
実施例１で得た整粒物（２）（４１７．０ｇ）に、軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１、１２．９ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（３．０ｇ）を混合して打錠前粉末（９）を得た。打錠機に比較例１で得た打錠前粉末（６）を充填し、次に打錠前粉末（９）を充填して打錠し、１錠あたり４８３．１ｍｇの二層錠剤を得た。

（比較例５）
実施例１で得た整粒物（２）（４１７．０ｇ）に、軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１、２２．２ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（３．０ｇ）を混合して打錠前粉末（１０）を得た。打錠機に比較例１で得た打錠前粉末（６）を充填し、次に打錠前粉末（１０）を充填して打錠し、１錠あたり４８６．２ｍｇの二層錠剤を得た。

（安定性試験１）
上述した実施例１〜４、参考例１及び比較例１、３〜５で得た二層錠剤について安定性を評価した。安定性の評価は、４０℃、７５％ＲＨで２週間保存後の各二層錠剤について、液体クロマトグラフィーを用いて純度試験を実施した。得られたヒドロクロロチアジド由来の類縁物質のピーク面積からヒドロクロロチアジドのピーク面積に対する比率を、テルミサルタン由来の類縁物質のピーク面積からテルミサルタンのピーク面積に対する比率をそれぞれ算出し、その合計を総類縁物質とした。本発明の実施例の測定結果を表１に示し、比較例の測定結果を表２に示した。

表中のアドソリダーの量は、各層に対して添加したアドソリダー量を意味する。

（安定性試験２）
上述した実施例３、５〜６、８〜９及び比較例６〜７で得た二層錠剤について安定性を評価した。安定性の評価は、安定性試験１と同様に行った。測定結果を表３に示した。

表中の多孔性物質の量は、第１の層に対して添加した多孔性吸湿性物質の量を意味する。

表１からも明らかなように、吸湿性物質を添加していない比較例１に対して、テルミサルタンを含む第１の層に吸湿性物質である軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１）を添加した実施例１〜４においては、ヒドロクロロチアジドの分解物であるＤＳＡの生成量が抑制された。さらに、実施例１〜４においては、吸湿性物質である軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１）の添加量が増加するに連れて、ＤＳＡの生成量が低下した。すなわち、第１の層にテルミサルタン及びメグルミンとともに添加する吸湿性物質の添加量が増加するに連れて、第２の層に含まれるヒドロクロロチアジドの分解が抑制された。一方、表２からも明らかなように、吸湿性物質である軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１）を第２の層に添加した比較例３〜５においては、ヒドロクロロチアジドとともに第２の層に添加した吸湿性物質の添加量が増加しても、ヒドロクロロチアジドの分解は抑制されず、むしろ分解が促進される傾向が認められた。

また、表３からも明らかなように、吸湿性物質として添加した軽質無水ケイ酸の種類をアエロジル２００に変更した実施例５、吸湿性物質としてメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを添加した実施例６、吸湿性物質としてケイ酸カルシウムを添加した比較例６、吸湿性物質として含水二酸化ケイ素を添加した実施例８、吸湿性物質として合成ケイ酸アルミニウムを添加した実施例９、吸湿性物質としてケイ酸マグネシウムを添加した比較例７においても、第１の層にテルミサルタン及びメグルミンとともに吸湿性物質を添加することにより、第２の層に含まれるヒドロクロロチアジドの分解が抑制された。

以上説明したように、本実施例に係るＴＬＳ／ＨＣＴＺ多層錠剤においては、テルミサルタン及びメグルミンを含む第１の層に所定量の吸湿性物質を添加することにより、第２の層に含まれるヒドロクロロチアジドの分解を抑制することができる。また、添加する吸湿性物質の種類を変更しても同様の効果を得ることができる。

Claims

テルミサルタンと、メグルミンと、多孔性吸湿性物質とを含む第１の層と、
ヒドロクロロチアジドを含む第２の層と、を含み、
前記多孔性吸湿性物質は、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素または合成ケイ酸アルミニウムから選択されることを特徴とする多層錠剤。
前記第１の層における前記多孔性吸湿性物質の含有量は、前記第１の層全体を１００重量％として、０．１重量％以上２５重量％以下であることを特徴とする請求項１に記載の多層錠剤。
前記第１の層における前記多孔性吸湿性物質の含有量は、前記第１の層全体を１００重量％として、１重量％以上１０重量％以下であることを特徴とする請求項１に記載の多層錠剤。
前記第２の層における前記多孔性吸湿性物質の含有量は、前記第２の層全体を１００重量％として、０重量％以上０．５重量％以下であることを特徴とする請求項２又は３に記載の多層錠剤。
前記第２の層は、前記多孔性吸湿性物質を含まないことを特徴とする請求項２又は３に記載の多層錠剤。
前記第１の層がテルミサルタンメグルミン塩を含むことを特徴とする請求項１乃至５の何れか一に記載の多層錠剤。
前記メグルミンの含有量は、前記テルミサルタンと同モル量又はそれ以上の量であることを特徴とする請求項１乃至６の何れか一に記載の多層錠剤。