DE69830512T2 - Medikament für neurodegenerative Erkrankungen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Medikament für neurodegenerative Erkrankungen, das Zonisamid oder ein Alkalimetallsalz davon als aktives Ingrediens umfasst.
  • Zonisamid [chemischer Name: 3-Sulfamoylmethyl-1,2-benzisoxazol oder 1,2-Benzisoxazol-3-methansulfonamid; siehe z.B. Merck Index, 12. Ausgabe, 10323 (1996)] wurde in Japan, Südkorea usw. als Antiepileptikum bei der Behandlung oder Prävention verschiedener Anfälle bzw. Krämpfe verwendet. Die Antikonvulsivum-Aktivität dieser Verbindung (auch AD-810 genannt) wurde durch Y. Masuda et al. in Arzneim.-Forsch./Drug Res., Band 30(I), Nr. 3 (1980) identifiziert.
  • JP-B-60-33114, JP-B-61-59288 und USP 4,172,896 offenbaren Verfahren zur Herstellung von Zonisamid und die Verwendbarkeit desselben als Antiepileptikum. Außerdem offenbaren JP-B-7-84384 und USP 5,128,354 auch die Verwendbarkeit von Zonisamid als Medikament für ischämische Hirnschädigung.
  • Mit der Entwicklung zu einer alternden Gesellschaft ist die Zahl der Patienten, die an neurodegenerativen Erkrankungen, z.B. Parkinson-Krankheit, leiden, im Ansteigen. Die Parkinson-Erkrankung ist eine fortschreitende und tragische Erkrankung, durch die eine koordinierte Bewegung des Patienten gestört ist und die Bewegung des Patienten im Lauf der Zeit langsam wird und schließlich entwickeln sich Steife oder Zittern von Armen und Beinen. Es war bekannt, dass diese Krankheit durch Verarmung an Striatum-Dopamin infolge eines Risses und eines Verlustes von Dopamin produzierenden Neuronen im Nigrostriatum verursacht wird.
  • Die Behandlung der Parkinson-Erkrankung mit Levodopa, gegebenenfalls in Kombination mit Carbidopa, wird in The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (1987), S. 1421 – 1424 diskutiert.
  • Im übrigen wurde ein an striatalem Dopamin verarmtes Tier, das durch Verabreichung von 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (im Folgenden "MPTP" genannt) an eine schwarze C57-Maus hergestellt wird, in großem Umfang als Tiermodell für die Parkinson-Erkrankung verwendet. Life Sci., 54, 245 (1994) offenbart, dass die Antiepileptika Lamotri gin [chemischer Name: 3,5-Diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin] und Phenytoin eine inhibitorische Wirkung auf die durch MPTP induzierte Dopaminverarmung zeigen, während Carbamazepin eine solche Wirkung nicht zeigt. In den Experimenten dieser Literatur wurde MPTP-Hydrochlorid schwarzen C57-Mäusen nur einmal in einer Dosis von 15 mg/kg subkutan injiziert; daher sind diese Mäuse nicht notwendigerweise als Tiermodell für die Parkinson-Erkrankung geeignet.
  • Bei der derzeitigen Medikation der Parkinson-Krankheit werden Dopamin-ergänzende Mittel (z.B. Levodopa allein oder ein Kombinationsprodukt oder eine Kombinationstherapie mit Levodopa und Carbidopa), dopaminerge Agonisten (z.B. Bromocriptin oder Tergurid), Dopamin-freisetzende Mittel (z.B. Amantadin), anticholinerge Mittel (z.B. Biperiden oder Trihexyphenidyl), Monoaminoxidase, Typ B (MAO-B)-Inhibitoren (z.B. Selegilin) usw. verwendet. Allerdings sind diese Mittel im Hinblick auf die Wirksamkeit und Nebenwirkungen nicht notwendigerweise zufriedenstellend, und es wurde erwartet, dass ein neues wirksames Medikament entwickelt wird. Die Effekte von Zonisamid auf den Monoaminstoffwechsel werden im Japanese Journal of Psychiatry and Neurology, Bd. 48, Nr. 2, 1994, S. 406–408 diskutiert. Eine Untersuchung der Wirkungen von Zonisamid auf das dopaminerge System wird auch in Epilepsy Research, Band 22, Nr. 3 (1995-11), S. 193–205 bereitgestellt.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben festgestellt, dass Zonisamid und ein Alkalimetallsalz davon eine extrem wirksame Inhibitorwirkung auf die MPTP-induzierte dopaminerge Neurodegeneration haben und haben die vorliegende Erfindung vollendet.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Medikaments zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen, das Zonisamid oder ein Alkalimetallsalz davon als aktives Ingrediens umfasst.
  • Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von Zonisamid oder einem Alkalimetallsalz davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung neurodegenerativer Krankheiten, einschließlich der Parkinson-Krankheit, bereit.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 ist ein Diagramm, das die Gehalte verschiedener Monoamin-Neurotransmitter und Metaboliten davon im Striatum zeigt, das 24 Stunden nach der letzten Verabreichung von MPTP aus schwarzen männlichen C57-Mäusen geschnitten worden war, wobei den Mäusen MPTP-Hydrochlorid intraperitoneal einmal am Tag mit einer Dosis von 30 mg/kg über 8 Tage wiederholt verabreicht worden war.
  • 2 ist ein Diagramm, das die inhibitorische Wirkung von Zonisamid und Carbamazepin auf die MPTP-induzierte dopaminerge Neurodegeneration in männlichen schwarzen C57-Mäusen 14 Tage nach der letzten Verabreichung von MPTP zeigt.
  • BESTER MODUS ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
  • Beispiele für Alkalimetallsalze von Zonisamid sind Natriumsalz, Kaliumsalz und Lithiumsalz. Zonisamid kann z.B. durch die Verfahren hergestellt werden, die in JP-B-60-33114, JP-B-61-59288 und USP 4,172,896 offenbart werden.
  • Die Resultate der pharmakologischen Experimente mit Zonisamid und bekannten Antiepileptika sind unten gezeigt und dadurch wird die Nützlichkeit von Zonisamid als Medikament für neurodegenerative Erkrankungen erklärt werden. Antiepileptika, die als Referenzarzneimittel in den pharmakologischen Experimenten verwendet wurden, sind nachfolgend aufgelistet.
    Carbamazepin (siehe z.B. Merck Index, 12. Ausgabe, 1826 (1996));
    Phenytoin (siehe z.B. Merck Index, 12. Ausgabe, 7475 (1996));
    Lamotrigin (siehe z.B. Merck Index, 12. Ausgabe, 5367 (1996));
    Phenobarbital (siehe z.B. Merck Index, 12. Ausgabe, 7386 (1996));
    Ethosuximid (siehe z.B. Merck Index, 12. Ausgabe, 3794 (1996));
    Natriumvalproat (siehe z.B. Merck Index, 12. Ausgabe, 10049 (1996));
    Diazepam (siehe z.B. Merck Index, 12. Ausgabe, 3042 (1996)); und
    Acetazolamid (siehe z.B. Merck Index, 12. Ausgabe, 50 (1996)).
  • In jedem Experiment wurden die Gehalte an Monoamin-Neurotransmittern und Metaboliten davon im Striatum durch die Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC)-Methode gemessen. HPLC wurde durchgeführt, indem ein System verwendet wurde, das aus einer Pumpe (L-6000, hergestellt von Hitachi, Ltd., Japan), einem Autoinjektor, einer Säule (Cosmosil 5C18-A, hergestellt von Nacalai Tesque, Inc., Japan; 4,6 ϕ × 250 mm) und einem elektrochemischen Detektor (ECD-100, hergestellt von Eicom Corporation, Japan) unter den folgenden Bedingungen verwendet wurde.
  • Mobile Phase: 0,05 M Citronensäure, die 0,075 M Natriumchlorat:Acetonitril-Puffer enthält (92,5:7,5, pH 4,3).
  • Dieser Puffer enthielt 0,022 % Natriumoctasulfonat und 0,0015 % EDTA 2 Natriumsalz.
  • Durchflussgeschwindigkeit: 0,9 ml/min Detektionsbedingungen:
    Arbeitselektrode: Graphitelektrode
    Referenzelektrode: Silber/Silberchlorid
    angelegte Spannung: 750 mV
  • Außerdem wurde die statistische Analyse durch den Dunnett-Mehrfachvergleichstest durchgeführt.
  • Experiment 1
  • Vorbereitung eines Tiermodells für die Parkinson-Krankheit:
    Schwarze männliche C57-Mäuse (11 Wochen alt) wurden in dem Experiment verwendet. MPTP-Hydrochlorid wurde in einer physiologischen Salzlösung in einer Konzentration von 3 mg/ml gelöst und die resultierende Lösung wurde den Mäusen intraperitoneal in einem Volumen von 0,1 ml pro 10 g Körpergewicht, d.h. in einer Dosis von 30 mg/kg, einmal am Tag in wiederholter Weise über 8 Tage injiziert. 24 Stunden nach der letzten MPTP-Verabreichung wurde der Kopf der Maus einer Mikrowellenbestrahlung unterzogen und das Striatum wurde herausgeschnitten.
  • Das herausgeschnittene Striatum wurde mit einem 50-fachen Volumen an 0,1 N Ameisensäure:Aceton (15:85) homogenisiert, das eine Substanz als internen Standard (5-Hydroxytriptophol; 20 ng/ml) enthielt; das Gemisch wurde unter Kühlung zentrifugiert.
  • Eine festgelegte Menge des Überstands wurde gesammelt und unter einem Stickstoffgasstrom zur Trockne eingeengt. Dann wurde der resultierende Rückstand in 0,01 N Essigsäure gelöst und zentrifugiert, und dann wurden die Gehalte an verschiedenen Monoamin-Neurotransmittern und Metaboliten davon im Überstand durch einen HPLC, der mit einem elektrochemischen Detektor ausgestattet war, gemessen.
  • Die Änderungen in den Gehalten verschiedener Neurotransmitter und Metaboliten davon 24 Stunden nach der letzten MPTP-Verabreichung sind in 1 gezeigt. Die Anzahl der Tiere in jeder Gruppe ist 8 und die senkrechten Linien in den Figuren stellen Standardfehler dar und die Kennzeichnung ** bedeutet, dass es eine deutliche Differenz vom Wert der Kontrollgruppe (die Gruppe, die mit physiologischer Salzlösung behandelt wurde) mit p<0,01 gibt.
  • Wie aus 1 klar wird, reduzierte MPTP die Gehalte an Dopamin (DA) und Metaboliten davon, Homovanillinsäure (HVA) und 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC) deutlich, beeinflusste aber die Gehalte an Noradrenalin (NA), Serotonin (5HT) und Metaboliten davon, 3-Methoxy-4-hydroxyphenylethylenglykol (MOPEG) und 5-Hydroxyindolessigsäure (5HIAA) nicht; dadurch wurde bestätigt, dass MPTP die Selektivität für dopaminerge Neuronen aufwies.
  • Da die Verringerung in den Gehalten an Dopamin und Metaboliten davon im Striatum, die durch MPTP induziert wurde, sogar 14 Tage nach der letzten MPTP-Verabreichung beobachtet wurde, wie es aus 2 klar wird, welche die Resultate von Experiment 2 zeigt, war diese Reduktion in den Gehalten irreversibel, und es wird nahegelegt, dass an Dopamin verarmte Mäuse als Tiermodell für die Parkinson-Krankheit äußerst geeignet sind.
  • EXPERIMENT 2
  • Inhibitorische Wirkung auf MPTP-induzierte dopaminerge Neurodegeneration:
    MPTP-Hydrochlorid wurde männlichen schwarzen C57-Mäusen (11 Wochen alt) in einer Dosis von 30 mg/kg einmal am Tag für 8 Tage wiederholt in der gleichen Weise wie in Experiment 1 intraperitonel verabreicht. Die Testarzneimittel, d.h. Antiepileptika, wurden in einer 0,5%igen wässrigen Tragantlösung suspendiert und das resultierende Produkt wurde den Mäusen in einem Volumen von 0,1 ml pro 10 g Körpergewicht 30 Minuten vor der MPTP-Verabreichung über 8 Tage oral verabreicht. 24 Stunden und weitere 14 Tage nach der letzten MPTP-Verabreichung im Experiment mit Zonisamid und Carbamazepin wurde der Kopf der Maus einer Mikrowellenbestrahlung unterworfen und das Striatum wurde herausgeschnitten. Die Gehalt an Dopamin und eines Metaboliten davon im Striatum wurden in der gleichen Weise wie in Experiment 1 gemessen. In den Experimenten mit verschiedenen Antiepileptika, wurden Zonisamid (ZNS); Carbamazepin (CBZ) und die Gruppe, bestehend aus Phenytoin (PHT), Lamotrigin (LTG), Phenobarbital (PB), Ethosuximid (ESM), Natriumvalproat (VPA), Diazepam (DZP) und Acetazolamid (AZA), an verschiedenen Tagen getestet. Die Dosierungen für jede Verabreichung der verschiedenen Antiepileptika sind unten angegeben. Außerdem bezeichnen die Werte in Klammern nach den Dosierungen das Verhältnis zu der Dosis, die bei Mäusen Antikonvulsivum-Aktivität aufweist. Als Dosen, die Antikonvulsivum-Aktivität aufweisen, wurden die Werte, die in Epilepsia, 27, 483 (1986) für Lamotrigin und Diazepam beschrieben sind, und die Werte, die in Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 30, 477 (1980) für andere Antiepileptika beschrieben sind, verwendet.
    Zonisamid (ZNS): 10, 30, 100 mg/kg (etwa 0,5-fach, etwa 1,5-fach, bzw. etwa 5,1-fach)
    Carbamazepin (CBZ): 20, 60 mg/kg (etwa 1,5-fach bzw. etwa 4,5-fach)
    Phenytoin (PHT): 30 mg/kg (etwa 3,8-fach)
    Lamotrigin (LTG): 30 mg/kg (etwa 11,5-fach)
    Phenobarbital (PB): 40 mg/kg (etwa 3,4-fach)
    Ethosuximid (ESM): 600 mg/kg (etwa 2,2-fach)
    Natriumvalproat (VPA): 800 mg/kg (etwa 2,5-fach)
    Diazepam (DZP): 5 mg/kg (etwa 4,2-fach) und
    Acetazolamid (AZA): 100 mg/kg (etwa 3,8-fach)
  • Die inhibitorische Wirkung für verschiedene Antiepileptika auf die dopaminerge Neurodegeneration 24 Stunden nach der letzten MPTP-Verabreichung ist in Tabelle 1 bezüglich der Gehalte an Dopamin und eines Metaboliten davon, 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC), im Striatum und der inhibitorischen Rate angegeben. Die inhibitorische Rate wurde aus den Werten der Gruppe normaler Tiere, der Vehikel-behandelten Gruppe und der mit Testarzneimittel behandelten Gruppe errechnet. Die Werte in der Tabelle stellen einen Mittelwert ± Standardabweichung dar, und die Markierungen * und ** bedeuten, dass es eine deutliche Differenz vom Wert der Vehikel-behandelten Gruppe mit p<0,5 bzw. p<0,01 gibt.
  • Außerdem ist die inhibitorische Wirkung von Zonisamid und Carbamazepin auf die dopaminerge Neurodegeneration 14 Tage nach der letzten MPTP-Verabreichung (5 bis 6 Tiere in jeder Gruppe) in 2 gezeigt. Die senkrechten Linien in den Figuren stellen Standardabweichungen dar und die Markierungen * und ** bedeuten, dass es eine deutliche Differenz zu dem Wert der Vehikel-behandelten Gruppe mit p<0,05 bzw. p<0,01 gibt.
  • Tabelle 1 Inhibitorische Wirkung von MPTP-induzierter dopaminerger Neurodegeneration
    Figure 00070001
  • Wie aus Tabelle 1 und 2 klar wird, zeigte Zonisamid (ZNS) der vorliegenden Erfindung eine dosisabhängige inhibitorische Wirkung auf die MPTP-induzierte Reduktion bei den Gehalten an Dopamin (DA) und einem Metaboliten davon, 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC), im Striatum sowohl bei der 24-Stunden-Gruppe als auch bei der 14-Tages-Gruppe ab einer Dosis von 10 mg/kg, was etwa das 0,5-Fache der Dosis ist, die Antikonvulsivum-Aktivität aufweist. Speziell Zonisamid zeigte eine extrem hohe inhibitorische Wirkung auf die Reduktion bei den Gehalten sowohl an Dopamin als auch an DOPAC bei einer Dosis von 30 mg/kg (eine Dosis, die das etwa 1,5-Fache der Dosis ist, die Antikonvulsivum-Aktivität aufweist), und zeigte eine inhibitorische Rate von etwa 100 % bei einer Dosis von 100 mg/kg (eine Dosis, die das etwa 5,1-Fache der Dosis ist, die Antikonvulsivum-Aktivität aufweist).
  • Wie aus Tabelle 1 und 2 klar wird, zeigt Carbamazepin (CBZ) andererseits keine signifikante inhibitorische Wirkung auf die MPTP-induzierte Reduktion der Gehalte an Dopamin und DOPAC im Striatum sowohl der 24-Stunden-Gruppe als auch der 14-Tages-Gruppe. Unter den anderen Antiepileptika konnten außerdem keine anderen als Lamotrigin (LTG) und Phenytoin (PHT) die Reduktion bei den Gehalten an Dopamin und DOPAC im Striatum inhibieren, selbst bei einer Dosis nicht, die das 2-Fache oder mehr der Dosis ist, die Antikonvulsivum-Aktivität aufweist. Obgleich Phenytoin die Reduktion bei den Gehalten an Dopamin und DOPAC bei einer Dosis von 30 mg/kg (eine Dosis, die das etwa 3,8-Fache der Dosis ist, die die Antikonvulsivum-Aktivität aufweist) inhibierte, waren die inhibitorischen Raten desselben lediglich 37,4 % bzw. 30,2 %. Lamotrigin inhibierte die Reduktion bei den Gehalten an Dopamin und DOPAC bei einer Dosis von 30 mg/kg (eine Dosis, die das etwa 11,5-Fache der Dosis ist, die Antikonvulsivum-Aktivität aufweist) stärker als Phenytoin, allerdings waren die inhibitorischen Raten desselben lediglich 51,6 % bzw. 34,1 %; diese sind viel geringer als die inhibitorischen Raten, 80,3 % und 82,1 %, von Zonisamid bei einer Dosis von 30 mg/kg (eine Dosis, die das etwa 1,5-Fache der Dosis ist, die Antikonvulsivum-Aktivität aufweist).
  • Wie aus den Resultaten der obigen Experimente klar hervorgeht, zeigen Zonisamid und Alkalimetallsalze davon bei einer Dosis, die Antikonvulsivum-Aktivität bei niedriger Toxizität aufweist, extrem starke inhibitorische Wirkungen auf die MPTP-induzierte dopaminerge Neurodegeneration, und daher können sie als Medikament für neurodegenerative Erkrankungen, z.B. primäre oder sekundäre Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, choreatisches Syndrom und dystones Syndrom bei Säugern (einschließlich des Menschen), verwendet werden. Das Medikament der vorliegenden Erfindung kann auf oralem, parenteralem oder intrarektalem Weg verabreicht werden. Die Dosierung von Zonisamid oder Alkalimetallsalzen davon kann in Abhängigkeit vom Verabreichungsweg, den Arten der zu behandelnden Krankheit, der Schwere der Symptome, dem Alter der Patienten usw. variieren, liegt aber üblicherweise im Bereich von 1 bis 50 mg/kg/Tag, bevorzugter im Bereich von 2 bis 20 mg/kg/Tag, die einmal oder mehrmals verabreicht werden können.
  • Zonisamid und Alkalimetallsalze davon können als Medikament für neurodegenerative Erkrankungen allein oder in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die durch Vermischen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel hergestellt wird, verwendet werden. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in Dosierungsformen, z.B. Tabletten, Kapseln, Granulat bzw. Körnern, Pulvern, Sirup, Injektionspräparaten und Suppositorien vorliegen und kann durch ein herkömmliches Verfahren hergestellt werden. Außerdem können Zonisamid-Tabletten und -Pulver, die als Antieptileptikum im Handel verfügbar sind, als Medikament für neurodegenerative Erkrankungen erfindungsgemäß verwendet werden.
  • Der pharmazeutisch annehmbare Träger oder das pharmazeutisch annehmbare Verdünnungsmittel kann eines der herkömmlichen sein, die üblicherweise auf pharmazeutischem Gebiet eingesetzt werden und nicht mit Zonisamid oder Alkalimetallsalzen davon reagieren. Geeignete Beispiele für den pharmazeutisch annehmbaren Träger oder das pharmazeutisch annehmbare Verdünnungsmittel für die Herstellung von Tabletten, Kapseln, Granulaten bzw. Körnern und Pulvern umfassen Exzipienzien (z.B. Lactose, Maisstärke, Saccharose, Mannit, Calciumsulfat oder kristalline Cellulose), Zerfallsmittel (z.B. Carmellose-Natrium, modifizierte Stärke oder Carmellose-Calcium), Bindemittel (z.B. Methylcellulose, Gelatine, Akaziengummi, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. leichte wasserfreie Kieselsäure, Magnesiumstearat, Talk oder hydriertes Öl). Die Tabletten können in herkömmlicher Weise durch Verwendung herkömmlicher Beschichtungsmittel, wie z.B. Carnauba-Wachs, Hydroxypropylmethylcellulose, Macrogol, Hydroxypropylmethylphthalat, Celluloseacetatphthalat, Saccharose, Titanoxid, Sorbitanfettsäureester und Calciumphosphat, beschichtet sein.
  • Geeignete Beispiele für den pharmazeutisch annehmbaren Träger oder das pharmazeutisch annehmbare Verdünnungsmittel für die Herstellung von Sirupen umfassen Süßungsmittel (z.B. Saccharose, Glucose oder Fructose), Suspendiermittel (z.B. Akaziengummi, Tragantgummi, Carmellose-Natrium, Methylcellulose, Natriumalginat, kristalline Cellulose oder Veegum) und Dispergiermittel (z.B. Sorbitanfettsäureester, Natriumlaurylsulfat oder Polysor bat 80). Bei der Herstellung von Sirup können gegebenenfalls ein Aromamittel, ein Duftstoff oder ein Konservierungsmittel zugesetzt werden. Ferner können solche Sirupe in Form eines trockenen Sirups vorliegen, der bei Verwendung gelöst oder suspendiert wird.
  • Geeignete Beispiele für die Grundlage für Suppositorien umfassen Kakaobutter, Glycerin-gesättigte Fettsäureester, Glycerogelatine und Macrogol. Bei der Herstellung von Suppositorien können gegebenenfalls ein oberflächenaktives Mittel oder ein Konservierungsmittel zugesetzt werden.
  • Injektionspräparationen können üblicherweise hergestellt werden, indem ein Alkalimetallsalz von Zonisamid in destilliertem Wasser zur Injektion gelöst wird; zugesetzt werden können gegebenenfalls ein Solubilisierungsmittel, ein Puffer, ein pH-Einstellmittel, ein isotonisches Mittel, ein Schmerzmittel oder ein Konservierungsmittel.
  • Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können Zonisamid oder ein Alkalimetallsalz davon als aktives Ingrediens in einer Menge von wenigstens 0,5 % (Gew.-%, im folgenden ebenso), vorzugsweise 10 bis 70 %, bezogen auf das Gesamtgewicht einer Zusammensetzung, enthalten. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können gegebenenfalls andere therapeutisch wirksame Verbindungen, wie sie unten genannt werden, enthalten.
  • Die Medikamente für neurodegenerative Erkrankungen der vorliegenden Erfindung können zusammen mit anderen Medikamenten, z.B. Dopamin-ergänzenden Mitteln (z.B. Levodopa allein, oder ein Kombinationsprodukt oder eine Kombinationstherapie aus Levodopa und Carbidopa), dopaminergen Agonisten (z.B. Bromocriptin oder Tergurid), Dopamin freisetzenden Mitteln (z.B. Amantadin), anticholinergen Mitteln (z.B. Biperiden oder Trihexypenidyl) und Monoaminoxidase-Typ B (MAO-B)-Inhibitoren (z.B. Selegilin), verabreicht werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Medikamente für neurodegenerative Erkrankungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden nachfolgend in Beispielen erläutert. PRÄPARATION 1: Tabletten
    Zonisamid 100 g
    Lactose 35 g
    Maisstärke 17 g
    kristalline Cellulose 40 g
    Hydroxypropylcellulose 6 g
    leicht wasserfreie Kieselsäure 1 g
    Magnesiumstearat 1 g
    Summe 200 g
  • Von den obigen Komponenten werden Zonisamid, Lactose, Maisstärke und kristalline Cellulose vermischt und es wird Hydroxypropylcellulose, die in Wasser gelöst ist, zugesetzt und das Gemisch wird geknetet, getrocknet und granuliert. Zu diesen Körnern bzw. Granulaten werden Magnesiumstearat und leichte wasserfreie Kieselsäure zugesetzt und das Gemisch wird komprimiert, wobei 1000 Tablettenkerne mit einem Gewicht von je 200 mg erhalten werden. Dann werden die Tablettenkerne unter Bildung von filmbeschichteten Tabletten durch ein herkömmliches Verfahren beschichtet, wobei Hydroxypropylmethylcellulose, Macrogol, Titanoxid, Talk und leichte wasserfreie Kieselsäure verwendet werden. PRÄPARATION 2: 20 % Pulver
    Zonisamid 200 g
    Lactose 719 g
    Hydroxypropylcellulose 20 g
    leichte wasserfreie Kieselsäure 1 g
    Summe 940 g
  • Unter Verwendung eines Hochschergranulators werden die obigen Komponenten alle gemischt, mit einer ethanolischen Lösung (200 g), die Ethylcellulose (40 g) und Hydroxypropylcellulose (20 g) enthält, zur Granulierung besprüht und zu Körnern bzw. Granulat verarbeitet. Diese werden getrocknet und in der Größe eingestellt, wobei 20 % Pulver erhalten werden.
  • INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
  • Wie oben erläutert wurde, zeigen Zonisamid und Alkalimetallsalze davon bei einer Dosis, die Antikonvulsivum-Aktivität aufweist, eine starke inhibitorische Wirkung auf die dopaminerge Neurodegeneration und sind daher als Medikament für neurodegenerative Erkrankungen bei der Prävention und Behandlung verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen, z.B. Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, choreatisches Syndrom und dystones Syndrom, bei Säugern (einschließlich des Menschen) verwendbar.

Claims (3)

  1. Verwendung von Zonisamid oder einem Alkalimetallsalz davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Medikament Zonisamid ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin die neurodegenerative Erkrankung die Parkinson-Krankheit ist.
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