CH649918A5 - Verwendung von n-amidino-2-phenylacetamiden als wirkstoff zur herstellung von pharmazeutischen zubereitungen gegen schizophrenie. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel I,
NH
CH.-CO-NH-C,
NH,
R,
worin Rj Chlor oder Methyl bedeutet und ihren pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen als Wirkstoff zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen gegen Schizophrenie.
Die Verbindungen der Formel I sowie die Verfahren zu deren Herstellung sind bekannt, z.B. aus dem US-Patent 3 632 645. Die Verbindungen besitzen eine antihypertensive Wirkung.
Es wurde nun gefunden, dass die Verbindungen der Formel I antipsychotische (neuroleptische) Wirkung besitzen.
Die bevorzugte Verbindung der vorliegenden Erfindung ist das N-Amidino-2-(2,6-dichlorphenyl)acetamid, bekannt als Guanfacin und nachstehend so genannt.
Die antipsychotische (neuroleptische) Wirkung kann in klinisch experimentellen Versuchen nachgewiesen werden, z.B. mit Hilfe des Elektroencephalogramms (EEG).
Die Verbindungen wurden in doppelblinder, randomi-sierter, intraindividueller Untersuchung mit einwöchigem Abstand zwischen oralen Verabreichungen an 10 jungen gesunden normotonen Versuchspersonen getestet, und das EEG spektralanalytisch ausgewertet (Methode nach M. Ma-tëjcek, «Methodological considérations in Quantitative Pharmaco-electroencephalography» in «Proceedings of the X CINP Congress, Pergamon Press, Oxford 1977, 1151-1164). Dabei wurde nach Verabreichung von z.B. Guanfacin in Dosen von 1 und 2 mg p.o. eine Zunahme bis zu 25% der Delta- und bis zu 10% der Theta-Aktivitäten und eine Abnahme von jeweils bis zu 20% der Alpha- und Beta-Aktivitäten festgestellt.
In einem weiteren klinischen Test wurden aus hospitalisierten akuten Schizophrenikern oder chronischen Schizophrenikern mit akutem Aufflackern der Krankheit Gruppen von jeweils 10 Versuchspersonen ausgewählt. In beiden Fällen musste die Krankheit mindestens vom mittleren Schweregrad sein. Die Personen waren sonst gesund und wiesen keine biochemische Abnormalität auf. War die Versuchsperson mit einem anderen psychotropen Mittel behandelt worden, so war dessen Einnahme 10 Tage vor dem Beginn des Tests eingestellt worden.
Eine Verbindung der Formel I, z.B. Guanfacin, wurde vom Versuchstag 1 bis zum Versuchstag 42 jeder Versuchsperson individuell verabreicht. Die Anfangsdosis von 0,01 mg/Tag konnte im Laufe des Versuchs erhöht werden, z. B. bis auf 2 mg/Tag. Die Verabreichung erfolgte oral oder parenteral in einer Einzeldosis 1- bis 4mal täglich je nach Wirksamkeit der Testsubstanz. Die Wirksamkeit der Testsubstanz wurde mit Hilfe von Standardmethoden bestimmt und überwacht, z.B. mit der Fischer Symptom Check List for Neuroleptics mit 46 Symptomen und 4 Bewertungen ihrer Intensität. Diese Bewertungsliste wurde am Versuchstag 0, 7,14,28 und 42 angewendet. Eine weitere Bewertungsliste, wie die Brief Psychiatric Rating Scale of Overall and Gorham mit 18 Verhaltungssyndromen, die mit 1-7 bewertet werden, wurde am Versuchstag 0 und 42 angewendet. Die Bewertung schliesslich der gesamten therapeutischen Wirkung wurde mit Hilfe der Global Impression Scale am Ende des Versuchs ermittelt.
Aufgrund obiger Wirkungen sind die Verbindungen der Formel I als Antipsychotika (Neuroleptika), z. B. zur Behandlung von Schizophrenie, verwendbar.
Für die obige Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie den individuellen Bedürfnissen des Patienten ab. Im allgemeinen erhält man zufriedenstellende Resultate mit einer täglichen Dosis von 1 bis ca. 50 mg, vorzugsweise von ca. 1 bis ca. 10 mg, z.B. 1 bis 2 mg. Diese täglich zu verabreichende Menge kann auch in kleineren Dosen 2-bis 4mal täglich in Einzeldosen, die ca. 0,25 bis ca. 5 mg, z.B. ca. 0,25 bis ca. 0,5 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen enthalten, verabreicht werden.
Die Verbindungen können in Form der freien Basen oder in Form pharmazeutisch unbedenklicher Säureadditionssalze verwendet werden, die den gleichen Grad an Wirkung besitzen wie die freien Basen. Als solche Salze kommen insbesondere Hydrochloride in Betracht.
Pharmazeutische Zubereitungen können nach hierfür üblichen Verfahren hergestellt werden, z. B. durch Vermischen des aktiven Wirkstoffes mit üblichen pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungs- oder Trägermitteln. Sie können oral in Form von z.B. Kapseln oder parenteral in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden. Kapseln können den Wirkstoff allein oder im Gemisch mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, beispielsweise Lactose, Stärke, kolloidales Siliciumdioxid und mikrokristalline Cellulose, enthalten. Lösungen oder Suspensionen können den Wirkstoff im Gemisch mit einem Suspendiermittel, wie Methylcellulose, Tragacanth oder Natriumalginat, einem Netzmittel, wie Lecithin, Polyoxyäthylenstearat oder Polyoxyäthylensorbitanmonooleat oder einem Konservierungsmittel, wie Äthyl-p-hydroxybenzoat enthalten.
Beispiel 1 Kapseln zur oralen Verabreichung
Kapseln, die die im folgenden genannten Bestandteile enthalten, lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen und können in einer Dosis von 1-2 Kapseln 1- bis 4mal täglich verabreicht werden.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
649 918
Bestandteile
Gewicht (mg)
Guanfacin Hydrochlorid Lactose
Mikrokristalline Cellulose Kolloidales Siliciumdioxid Stearinsäure
0,288
(0,25 mg Base) 144,262 19,6 0,85 5,0 170,00
Die im folgenden genannte Kapsel kann in an sich bekannter Weise hergestellt werden und in einer Dosis von 1-2 Kapseln 1- bis 4mal täglich verwendet werden.
Kapsel
Beispiel 2 Sterile injizierbare Lösung Eine injizierbare Lösung, die die im folgenden genannten Bestandteile enthält, wird nach üblichen Verfahren hergestellt, sterilisiert und in Ampullen abgefüllt.
Bestandteile
Gewicht (mg)
Guanfacin Hydrochlorid Lactose
Mikrokristalline Cellulose Kolloidales Siliciumdioxid Stearinsäure
1,15
(~ 1 mg Base) 143,4 19,6 0,85 5,0 170,00
Bestandteile
Guanfacin Hydrochlorid
25 Natriumchlorid 0,1 N Salzsäure ad pH 3,7
Destilliertes Wasser
0,6028 mg/ml (~0,5 mg Base) 9,000 mg/ml q.s.
bis 1 ml
30
40
55
60
65
S
Claims (2)
- 6499182PATENTANSPRUCH Verwendung einer Verbindung der Formel I,.NHNH,
- R.worin Ri Chlor oder Methyl bedeutet,und ihren pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen als Wirkstoff zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen gegen Schizophrenie.
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