KR20080041669A

KR20080041669A - 매일 단일 투여량 형태로 투여하기에 적합한 구안파신의약학적 제형물/조성물

Info

Publication number: KR20080041669A
Application number: KR1020087004755A
Authority: KR
Inventors: 아미르 에이치. 쇼재이; 마이클 페닉
Original assignee: 샤이어 엘엘씨
Priority date: 2005-07-28
Filing date: 2006-07-27
Publication date: 2008-05-13
Also published as: AU2006275718B2; AU2006275718A1; BRPI0615989A2; ZA200801575B; ES2566395T3; US20070048371A1; EP1909766B1; JP5726401B2; CA2616181C; DK1909766T3; CN101252917A; AR054595A1; AU2006275718A8; CA2616181A1; JP2009502951A; TW200744672A; EP1909766A2; IL188980A0; RU2435573C2; AU2006275718B8

Abstract

유용한 전체 정제 크기를 갖는, 하루에 한번 투여하는 단일 투여량의 구안파신의 치료용 제형물이 개시된다.

구안파신, 정제, 단일 투여, 원형, 난형

Description

매일 단일 투여량 형태로 투여하기에 적합한 구안파신의 약학적 제형물/조성물{PHARMACEUTICAL FORMULATIONS/COMPOSITION OF GUANFACINE SUITABLE FOR SINGLE DOSE FORM ADMINISTRATION DAILY}

본 출원은 2005년 7월 28일에 출원된 미국 가출원 번호 제60/702,982호를 우선권으로서 주장한다.

본 출원은 이 출원과 동시에 출원된 Attorney Docket No. SHIRE-0519-V01의, 발명의 명칭: "Modified Release Tablet Formulations with Enhanced Mechanical Properties."과 관련이 있는 것이다. 전술한 특허 출원서의 내용은 본원에 전원 참조로서 인용된다.

구안파신(Guanfacine)은 약한 정도 내지 중간 정도까지의 고혈압, 헤로인 금단현상, 불임에 있어서의 일부 문제점, 수면 장애에 대한 자극성 의약에 대한 대안적인 의약으로서 ADHD를 치료하기 위해 유용하다. 다른 증세도 시험된 바 있다. 이러한 약물은 특히, ADHD 및 전도성(conduct) 질환에 걸린 소아에 특히 유용하다. 참조: USP 6,811,794 및 USP 6,287,599. 상기 특허문서에는 구안파신의 제형물이 개시되어 있으며, 이 특허문서의 내용은 본원에 전원 참조로서 인용된다.

구안파신 하이드로클로라이드는 상표명 Tenex^®로서 경구 투여용 정제로서 판매되고, α₂-아드레노셉터(adrenoceptor) 작용제(agonist) 성질을 가지면서 항고혈압제로서 중심적으로 작용한다. 구안파신 하이드로클로라이드의 화학명은 N-아미디노-2-(2,6-디클로로페닐) 아세트아미드 하이드로클로라이드이고, 이의 분자식은 C₉H₁₀Cl₃N₃O이다. 이는 백색 내지는 회색을 띤 백색의 분말 형태로서, 물과 알콜에 거의 녹지 않고 아세톤에 약간 녹는다. 시판되는 경구 투여용 정제 1정에는 1 mg 또는 2 mg 구안파신에 상당하는 양의(equivalent) 구안파신 하이드로클로라이드가 함유되어 있다. 정제에는 무수 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 포비돈(povidone), 스테아르산 및 착색제 등이 더 함유되어 있다.

구안파신은 하기의 부작용을 유발할 수 있다: 구강 건조, 변비, 졸음, 현기증, 두통, 수면 장애(불면증), 안구 건조, 오심, 구토, 피부 발진 또는 가려움증, 피로, 소화불량, 설사, 서맥증(slow heartbeat), 성욕 감퇴, 일시적인 피로나 허약, 착란(confusion), 우울증, 건망증, 간독성(liver toxicity), 하지 경련(leg cramp), 갑작스런 고혈압(갑자기 중단된 경우).

간명하게 표현하기 위해서, 각각 따로 언급되거나 별도로 제시되지 않은 한, "구안파신"은 구안파신 화합물 및 구안파신 하이드로클로라이드를 포함하는 이의 염 모두를 지칭하는 것으로 이해된다.

본 발명은 구안파신이 작용하는 임의의 증세를 치료하기 위해 유용한 방법, 조성물, 및 제형물을 제공한다. 본 발명의 방법은 하루에 한번 섭생하기에 효율적인, 예를 들어 단일 정제의 단일 투여량 형태이고, 또한 예를 들어 환자가 삼키기 편하도록 해 주는 경구 투여를 위해 허용가능한 정도로 작은 크기, 예컨대 정제 중량을 갖는, 소정의 투여량, 예를 들어 1 mg, 1.5 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 3.5 mg 등의 구안파신을 함유하는 경구 치료용 조성물 또는 제형물을 하루에 한번 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 본 발명의 조성물 및 방법은 ADHD, 고혈압, 헤로인 금단현상, 불임에 있어서의 일부 문제점, 수면 장애 등을 치료, 조절(controlling) 또는 다스리는 데(affecting)에 유용하다. 본 제형물은 또한 양산성(manufacturability), 확장성(scalability), 및 견고성(robustness)이 우수하다.

본 발명의 측면은 하루에 한번 섭생하기에 효율적이고 환자에게 허용가능한 크기를 갖는 경구 투여용의 1일 1회 분리된 단일 투여량 형태 중에, 구안파신 및 약학적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 예를 들어, 전형적인 허용가능한 크기는, 정제 중량 측면에서 보면, 1 mg 투여량에 대해 170 mg 이하, 2 mg 투여량에 대해 340 mg 이하, 2.5 mg 투여량에 대해, 255 mg 이하, 3 mg 투여량에 대해 225 mg 이하, 3.5 mg 투여량에 대해 245 mg 이하, 4 mg 투여량에 대해 300 mg 이하이다. 상기 크기는, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 기하학적 모양에 따라 다양할 수 있다.

구형(round) 정제의 직경은, 보통 0.4 inch 이하, 바람직하게는 0.35 inch 이하인데, 예를 들면, 0.1500 inch 내지 0.3125 inch, 바람직하게는 0.2000 내지 0.3125 inch, 더욱 바람직하게는 0.2813 내지 0.3125 inch이고, 두께는 0.2 inch 이하, 바람직하게는 0.15 inch 이하로서, 예를 들면 0.1000 내지 0.1400 inch이다. 정제가 난형(oval)인 경우에는 보통 0.6 inch 이하(길이)와 0.2 inch 이하(너비)의 크기, 바람직하게는 0.55 inch 이하(길이)와 0.15 inch 이하(너비)의 크기, 예를 들면, 0.5400 (길이)와 0.1200 (너비) inch, 바람직하게는 0.5000 (길이)와 0.1800 (너비), 더욱 바람직하게는 0.4860 (길이)와 0.2400 (너비) inch의 크기를 가지고, 두께는 0.25 inch 이하, 바람직하게는 0.22 inch 이하, 예를 들어, 0.140 내지 0.20 inch이다. 분리형 경구 투여량 형태의 모양은 난형이거나, 구형이거나, 또는 다른 적당한 모양일 수 있다. 경구 투여 형태, 예를 들어 정제가 구형인 경우에, 보통 크기를 특징적으로 표현할 수 있는 것은 이의 직경 및 두께이고, 난형인 경우에는, 크기를 특징적으로 표현할 수 있는 것은 보통 이의 길이, 너비, 및 두께이다.

본 발명의 또다른 측면은 약학적 조성물에 관한 것으로서, 이의 총 중량이 예를 들어, 340 mg 이하, 예를 들면 100 내지 300 mg, 바람직하게는 130 내지 300 mg, 더욱 바람직하게는 150 내지 300 mg인 약학적 조성물에 관한 것이다.

추가의 측면에서 본 발명의 바람직한 정제의 경도는, Schleuniger 정제 경도 시험기(tablet hardness tester)를 사용하여 측정하였을 때, 4.0 내지 11.0 kp, 바람직하게는 4.5 내지 9.5 kp, 더욱 바람직하게는 4.5 내지 8.0 kp이다.

또 다른 측면은, 상기에 기술한 약학적 조성물로, 예를 들어, 성인(18세 이상) 및 소아, 예를 들어 6-12세 및 약 13-17세 사이의 소아에서 ADHD를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 그러므로, 본 발명은 효과적인 pk 프로파일, 및 크기, 예를 들어 중량을 달성할 수 있는 정제를 포함한다. 또다른 측면에서, 정제는 또한 희망하는 정제 경도값을 수득하기 위해 충분하게 압축될 수 있다.

하루에 한번 단일 투여량 형태로 구안파신을 투여할 수 있는 것의 이점에는, 예를 들면, 날마다 정(pill)을 2번, 3번 복용해야 하는 것을 잊어버리는 것과 같은, 사전에 정해진 투여 섭생을 환자가 잊어버리는 확률을 낮추는 점; 소아가 복용을 꺼려하거나 일반적으로 환자들이 시간에 맞추어 약을 복용하는 것을 꺼려하는 경우에 비해서 하루에 한번 소아에게 투여하면 되는 점; 예를 들어, 아이들에게는 학교, 스포츠 활동 등과, 업무 등 일상 활동에 방해를 덜 받는다는 점; 및 편리함 등이 포함된다.

본 발명의 또다른 측면은, 제형물이 1 mg의 구안파신의 투여량으로 금식한(fasted) 건강한 성인 개체에 투여되었을 때, 평균 혈장 농도 약물동력학(mean plasma concentration pharmacokinetic (PK)) 프로파일이 하기 중 적어도 하나의 매개변수를 가질 수 있도록 하고: 약 29.3 ± 8.8 ng·h/mL의 AUC_O _- _last _,약 32.4 ± 8.8 ng·h/mL의 AUC_∞, 약 0.98 ± 0.26 ng/mL의 평균 C_max, 및 약 6시간의 중간 T_max(각 매개변수는 상기 해당하는 값의 ± 50%, 더욱 바람직하게는 ± 40% 및 특히 바람직하게는 ± 20% 이내에 있는 것이다(언급된 ± 값과 무관), 제형물이 2 mg, 또는 PK 프로파일이 1 mg 투여량에 대한 것과 비례하는 다른 양의 구안파신의 투여량으로 투여되었을 때, AUC₀ _- _last, AUC_∞, 및 C_max가 1mg 투여량에 대한 것과 비례하도록 하는, 평균 혈장 농도 약물동력학 프로파일을 갖는 본 발명의 약학적 제형물에 관한 것이다. 1 mg 제형물에 대해 측정한 t₁ _/2은 17.5 ± 3.8 시간이다.

본 발명의 또다른 측면은 제형물이 2.5 mg의 구안파신의 투여량으로 금식한 건강한 성인 개체에 투여되었을 때, 평균 혈장 농도 약물동력학(PK) 프로파일이 하기 중 적어도 하나의 매개변수를 가질 수 있도록 하고: 약 81.3 ± 35.4 ng·h/mL의 AUC_O _- _last _,약 85.0 ± 37.4 ng·h/mL의 AUC_∞, 약 2.49 ± 0.93 ng/mL의 평균 C_max, 및 약 6시간의 중간 T_max(각 매개변수는 상기 해당하는 값의 ± 50%, 더욱 바람직하게는 ± 40% 및 특히 바람직하게는 ± 20% 이내에 있는 것이다(언급된 ± 값과 무관), PK 프로파일이 2.5 mg 투여량에 대한 것과 비례하는 투여량으로 제형물이 투여되었을 때, AUC₀ _- _last, AUC_∞, 및 C_max가 2.5 mg 투여량에 대한 것과 비례하도록 하는, 평균 혈장 농도 약물동력학 프로파일을 갖는 본 발명의 약학적 제형물에 관한 것이다. 1 mg 제형물에 대해 측정한 t₁ _/2은 16.7 ± 7.4 시간이다.

본 발명의 또다른 측면은 제형물이 4 mg의 구안파신의 투여량으로 금식한 건강한 성인 개체에 투여되었을 때, 평균 혈장 농도 약물동력학(PK) 프로파일이 하기 중 적어도 하나의 매개변수를 가질 수 있도록 하고: 약 120 ± 41.5 ng·h/mL의 AUC_O _- _last _,약 125 + 46.0 ng·h/mL의 AUC_∞, 약 3.58 + 1.39 ng/mL의 평균 C_max, 및 약 5시간의 중간 T_max(각 매개변수는 상기 해당하는 값의 ± 50%, 더욱 바람직하게는 ± 40% 및 특히 바람직하게는 ± 20% 이내에 있는 것이다(언급된 ± 값과 무관), 제형물이 3 mg, 3.5 mg 또는 PK 프로파일이 4 mg 투여량의 것과 비례하는 다른 투여량으로 투여되었을 때, AUC₀ _- _last, AUC_∞, 및 C_max가 4 mg 투여량에 대한 것과 비례하도록 하는, 평균 혈장 농도 약물동력학 프로파일을 갖는 본 발명의 약학적 제형물에 관한 것이다. 1 mg 제형물에 대해 측정한 t₁ _/2은 17.1 ± 5.5 시간이다.

본 발명의 또다른 측면은, 제형물이 2 mg의 구안파신의 투여량으로 ADHD를 앓고 있는 6-12세의 금식한 환자에게 투여되었을 때, 평균 혈장 농도 약물동력학(PK) 프로파일이 하기 중 적어도 하나의 매개변수를 가질 수 있도록 하고: 약 56.88 ± 22.05 ng·h/mL의 AUC_O _- _last _,약 65.20 ± 23.88 ng·h/mL의 AUC_∞, 약 2.55 ± 1.03 ng/mL의 평균 C_max, 및 약 5시간의 중간 T_max(각 매개변수는 상기 해당하는 값의 ± 50%, 더욱 바람직하게는 ± 40% 및 특히 바람직하게는 ± 20% 이내에 있는 것이다(언급된 ± 값과 무관), 제형물이 1 mg 또는 PK 프로파일이 2 mg 투여량에 대한 것과 비례하는 다른 투여량으로 투여되었을 때, AUC₀ _- _last, AUC_∞, 및 C_max가 2 mg 투여량에 대한 것과 비례하도록 하는, 평균 혈장 농도 약물동력학 프로파일을 갖는 본 발명의 약학적 제형물에 관한 것이다. 1 mg 제형물에 대해 측정한 t₁ _/2은 14.4 ± 2.4 시간이다.

본 발명의 또다른 측면은, 제형물이 2 mg의 구안파신의 투여량으로 ADHD를 앓고 있는 13-17세의 금식한 환자에게 투여되었을 때, 평균 혈장 농도 약물동력학(PK) 프로파일이 하기 중 적어도 하나의 매개변수를 가질 수 있도록 하고: 약 42.74 ± 12.85 ng·h/mL의 AUC_O _- _last _,약 47.25 ± 13.69 ng·h/mL의 AUC_∞, 약 1.69 ± 0.43 ng/mL의 평균 C_max, 및 약 5시간의 중간 T_max(각 매개변수는 상기 해당하는 값의 ± 50%, 더욱 바람직하게는 ± 40% 및 특히 바람직하게는 ± 20% 이내에 있는 것이다(언급된 ± 값과 무관), 제형물이 1 mg 또는 PK 프로파일이 2 mg 투여량의 것과 비례하는 다른 투여량으로 투여되었을 때, AUC₀ _- _last, AUC_∞, 및 C_max가 2 mg 투여량에 대한 것과 비례하도록 하는, 평균 혈장 농도 약물동력학 프로파일을 갖는 본 발명의 약학적 제형물에 관한 것이다. 2 mg 제형물에 대해 측정한 t₁ _/2은 17.9 ± 5.8시간이다.

본 발명의 제형물은 전형적으로는 약 0.1 내지 약 5% (w/w), 바람직하게는 0.25-5% (w/w), 더욱 바람직하게는 0.3-4% (w/w), 0.33-3.5% (w/w), 0.5-3% (w/w), 0.75-2% (w/w)의 구안파신을 함유한다. 기타 성분의 양은 사용된 제형 기술과 달성될 PK 프로파일에 따라 다양할 것이고, 구안파신의 양도 본원에 제시된 것과 같이 다양할 것이다.

모든 환자는 희망하는 PK 프로파일 및 달성하고자 하는 효율에 따라, 하루에 한번 1, 2, 2.5, 3, 3.5 또는 4 mg 제형물 중 임의의 것을 복용할 수 있다. 모든 환자는 3 mg 투여량을 복용할 수 있다(만약 낮은 투여량으로 적절히 유지되지 못하는 경우). 더욱 성숙한 환자에 대한, 예를 들면 사춘기나 성인 환자에 대한 투여량 및 체중이 더 나가는 소아에 대한 투여량은 예를 들면, 3.5 또는 4 mg으로 적정될 수 있다(titrated). 희망하는 PK 프로파일을 달성하는 바람직한 제형물은 표 1에 제공된다. 희망하는 PK 프로파일을 달성하는 더욱 바람직한 제형물은 표 2에 제공된다.

본 발명의 또다른 측면은 상기 기술한 약물동력학 매개변수, 또는 약물동력학 매개변수의 세트(예를 들면, AUC₀ _- _last, AUC_∞, 및 C_max 및/또는 T_max)를 2개 이상, 예를 들어, 2개, 3개, 또는 4개 등을 조합하는 제형물을 포함한다. 예를 들어, 이러한 측면은 성인 환자에게 투여하였을 때 본원에 기술한 바와 같은 하나 또는 그 이상의 약물동력학 매개변수, 또는 이의 세트를 제공하는 제형물과, 6-12세 소아 및/또는 13-17세 소아에게 투여하였을 때 본원에 기술된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 약물동력학 매개변수, 또는 이의 세트를 제공하는 제형물을 포함한다. 만족스러운 2 또는 그 이상의 약물동력학 매개변수의 바람직한 조합은 AUC₀ _-t및C_max이다.

본 발명의 제형물은 연장된 기간 동안에 유용하다. "연장된 기간"이란, 약 1주, 1개월, 2-11개월, (예를 들면, 2-6 개월, 7-11 개월 등), 1년, 2년 이상 등의 기간 동안에 환자에게 본 발명의 구안파신의 제형물을 투여하여, 해당되는 증세, 예를 들면, ADHD를 치료하기에 유효하도록 유지할 수 있는 기간을 의미한다.

유리한 구체예에서, 구안파신의 약학적 제형물은 Rohm America, Inc가 시판하는 Eudragit L^® 100-55 (폴리(메타크릴산, 에틸 아크릴레이트)), (메타크릴산 및 메타크릴레이트의 음이온 중합체-Methacrylic copolymer Type C, NF)를 포함한다. Eudragit L^® 100-55에 대한, 본 출원의 출원당시 Rohm America, Inc로부터 구할 수 있는 모든 설명서는 본원에 참조로서 인용된다. 이 구체예에서의 조성물은 일반적으로 Eudragit L^® 100-55를 총 조성물 중량을 100%(w/w)로 하였을 때, 약 25 내지 약 45%, 바람직하게는 25 내지 35%, 가장 바람직하게는 약 26, 27, 28% 내지 약 32, 33, 34, 35%(w/w)로 함유하며, 함량은 하기에 제시되는 바와 같은 투여량 수준에 따라 선택적으로 다양하다.

추가의 측면은 구안파신의 삼투압형 방출(osmotic release), 펄스형 방출(pulstile release), 지속형 방출(sustained release), 제어형 방출(controlled release), 지연형 방출(delayed release), 연장형 방출(extended release), 즉시형 방출(immediate release) 또는 기타 변형된 방출(other modified release)을 사용하는 통상적인 갈레니컬(galenical) 기술에 근거한 제형물을 사용하여 상기 기술된 PK 프로파일을 달성하는 제형물을 포함한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 상기에 기술된 바와 같은 변형된 방출 제형물로 제공된 구안파신을 사용하여 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 제형물은 성인 환자(18세 이상), 약 6-12세 소아, 또는 약 13-17세 소아에게 투여되어, ADHD, 고혈압, 헤로인 금단현상, 불임에 있어서의 일부 문제점, 수면 장애 등을 치료한다.

다른 측면에서, 본 발명은 구안파신을 포함하는 약학적 조성물을 담은 용기 및 구안파신에 대한 증세, 예를 들면, ADHD, 고혈압, 헤로인 금단현상, 불임에 있어서의 일부 문제점, 수면 장애 등을 위해 화합물을 사용하기 위한 설명서를 포함하는 포장된 약학적 조성물 또는 제형물을 포함한다.

용어 "비히클(vehicle)"은 가장 포괄적인 의미로 쓰인 것으로서, 약물이 제형되는 모든 물질을 포함한다.

용어 "용기(container)"는 치료용 제형물을 담기 위한 임의의 그릇을 포함한다. 예를 들어, 일 구체예에서, 용기는 제형물을 함유하는 포장(packaging)이다. 다른 구체예에서, 용기는 제형물을 함유하는 포장은 아닌데, 즉, 용기는 포장된 제형물 또는 포장되지 않은 제형물 및 제형물 사용 설명서를 구비하는 박스 또는 바이얼과 같은 그릇이다. 또한, 포장 기술은 당업계에 익히 공지되어 있다. 치료용 제형물을 사용하기 위한 사용 설명서는 치료용 제형물을 함유하는 포장 내에 구비될 수 있고, 이것은 이러한 사용설명서 형태가 포장된 제품에 대해 기능적인 관계를 증진시키기 때문이다. 하지만, 사용설명서는 의도하는 기능, 예를 들면, ADHD, 고혈압, 헤로인 금단증상, 불임에 있어서의 일부 문제점, 수면장애 등을 치료하는 것을 수행하기 위한 구안파신의 능력을 포함하는 정보를 담을 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

의도하는 기능을 수행하기 위한 치료용 제형물의 능력을 상당히 방해하지 않는 한, 또는 상기 기술한 바와 같은 의도한 혈장 농도 약물동력학(PK) 프로파일을 달성하기 위한 치료용 제형물의 능력을 상당히 방해하지 않는 한, 조성물에 보충적인 활성 화합물을 혼입할 수도 있다. 본 발명의 특정 구체예에서, 개체(subject)란 본 발명의 방법에 의해 치료받을 필요가 있는 개체를 말하는 것으로서, 이러한 필요에 따라 치료하기 위하여 선택된다. 치료가 필요한 개체는 당업계에 공지되어 있고, ADHD, 고혈압, 헤로인 금단증상, 불임에 있어서의 일부 문제점, 수면 장애등과 관련된 질병 또는 질환을 갖는 것으로, 이러한 질병이나 질환의 증후를 갖는 것으로, 또는 이러한 질병이나 질환의 위험에 있는 것으로 확인받은 개체를 포함하고, 이러한 개체는 예를 들면, 의학적 진단에 근거하여 치료로부터 수혜를 누릴 것으로(예를 들면, 질병 또는 질환, 질병 또는 질환의 증후, 또는 질병 또는 질환의 위험의 치료(curing), 치료(healing), 예방(preventing), 완화(alleviating), 경감(relieving), 변화(altering), 치료(remedying), 치료(ameliorating), 개선(improving), 또는 퇴치(affecting)) 예상할 수 있다.

치료될 개체에 구안파신을 투여하는 것은 공지된 절차와, 개체에서 의도된 치료를 달성하기에 충분한 투여량 및 기간을 사용하여 수행할 수 있다. 치료 효과를 달성하기에 필요한 치료 화합물의 유효량은 개체의 연령, 성별 및 체중과 같은 인자에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 약학적 조성물 중 구안파신의 실제 투여량은 환자에 대한 독성 없이 구체적인 환자, 조성물 및 투여 방식에 대한 희망하는 치료 반응을 달성하기 위하여 유효한 활성 성분의 양을 수득할 수 있도록 다양화할 수 있다.

사용되는 제형물 시스템에 따라서, 약학적으로 허용가능한 담체는 하기를 포함한다: 충진재(filler) 또는 증량제(extender), 예컨대 설탕, 녹말, 락토스, 수크로스, 글루코스, 마니톨(mannitol), 또는 실릭산(silicic acid); 결합제(binders), 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알지네이트(alginates), 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone), 수크로스 또는 아카시아(acacia); 습윤제(humectant), 예컨대 글리세롤; 붕해제(disintegrating agents), 예컨대 아가-아가(agar-agar), 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 녹말(potato or tapioca starch), 알진산(alginic acid), 특정 실리케이트(silicates), 나트륨 녹말 글리콜레이트, 가교결합된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 가교결합된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스(예를 들면, AC-DI-SOL^®), 나트륨 녹말 글리콜레이트(예를 들면, EXPLOTAB^®, PRIMOJEL^®), 및 가교결합된 폴리비닐폴리피롤리돈(예를 들면, Plasone-XL), 및 나트륨 카보네이트; 용해늦춤제(solution retarding agents), 예를 들면 파라핀; 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; 부형제(excipients), 예컨대 코코아 버터; 용매; 캡슐화 재료; 습윤제(wetting agent), 예컨대 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; 흡착제(absorbents), 예컨대 카올린(kaolin) 및 벤토나이트 점토(bentonite clay); 윤활제(lubricants), 예컨대 탈크(talc), 스테아르산, 루신, 글리세릴 베하네이트(glyceryl behanate), 수소화 식물유, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 로릴 설페이트(sodium lauryl sulfate); 착색제; 보존제; 표면활성제; 분산제; 불활성 액체 희석제; 보조약; 유화제; 코팅제; 감미제, 항료 및/또는 방향제; 좌약 왁스; 오일, 예컨대 땅콩 오일, 면화씨 오일, 사프플라워 오일(safflower oil), 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두유; 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 나트륨 비설페이트(sodium bisulfate), 나트륨 메타비설파이트(sodium metabisulfite), 나트륨 설파이트(sodium sulfite) 등과 같은 수용성 항산화제; 오일에 녹는 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA,butylated hydroxyanisole), 부틸화 하이드록시툴루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트(propyl gallate), 알파-토코페롤 등; 금속 킬레이트제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(ethylenediamine tetraacetic acid, EDTA), 소르비톨, 타타르산(tartaric acid), 인산 등; 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트(ethyl oleate) 및 에틸 로레이트(ethyl laurate); 아가; 완충제, 예컨대 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드; 알진산; 피로젠 무함유 물; 생리식염수; Ringer's 용액; 에틸 알콜; 나트륨 시트레이트; 디칼슘 포스페이트; 포스페이트 완충액; 기타 당업계에 공지된 약학적 제형물 중에 사용가능한 비독성 물질. 정제에 미생물이 활동하지 못하도록 방지하는 것은 각종 항박테리아 및 항균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산(phenol sorbic acid) 등을 포함시킴으로써 달성할 수 있다. 각 담체는 제형물 중의 다른 성분과 함께 사용가능한 면에서, 환자에게 해를 주지 않아야 하는 면에서, 그리고 희망하는 PK 프로파일을 달성하기 위하여 치료 제형물의 능력을 방해하지 않는 면에서 "허용가능해야 한다".

상기에도 지적하였듯이, 전술한 PK 프로파일 투여 섭생을 달성하기 위한 제형물은 즉시형, 제어형, 지속형, 연장형, 지연형, 펄스형, 삽투압형 방출 등의 기술 단독 또는 조합으로 희망하는 결과를 달성하기 위하여 사용될 수 있다. 제형물 및 보존제의 원리의 예는 예를 들어, Handbook of Pharmaceutical Excipents, American Pharmaceutical Association 4^th edition, 2003 (Rowe, Sheskey and Weller); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwarts, editors) current edition, published by Marcel Dekker, Inc., 및 Remington's Pharmaceutical Sciences (A. Gennaro, editor, 20th edition, 2000)에 기술되어 있다. 통상적인 지속형 또는 제어형 방출 방법에 대해서는, 하기의 문헌을 참조하라: 예를 들면, R.K. Chang and J.R. Robinson, chapter 4: "Sustained Drug Release from Tablets and Particles Through Coating," in Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets, volume 3, edited by H.A. Lieberman, L. Lachman, and J.B. Schwartz, Marcel Dekker, Inc., 1991; RJ. Campbell and G.L. Sackett, chapter 3: "Film coating," in Pharmaceutical Unit Operations : Coating, edited by K.E. Avis, AJ. Shukla, and R. K. Chang, Interpharm Press, Inc., 1999. 대안적인 제형 기술의 원리는 또한 US 특허 6,878,386; 6,849,661; 6,827,947; 6,702,803; 6,793,936; 6,780,436; 6,746,692; 6,638,535; 6,635,277; 6,627,223에 개시된다. 이러한 개시는 모두 본원에 참조로서 인용된다.

본원에 구체적으로 예시된 것과 상이한, 기타의 구안파신 제형물은 비드 형태로, 예를 들어, 즉시 또는 시간에 따라 제제의 방출을 허용하는 코팅으로, 예컨대 약학적으로 허용가능한 불수용성 또는 수용성 필름 형성제 단독 또는 용해 조절제와 함께, 코팅으로 선택적으로 코팅되는 코어(core)를 갖는 비드 형태로 제공될 수도 있다. 참조: 예를 들어 USP 4,728,512. 이중(biphasic) 또는 다중(multiphasic) 방출 프로파일은 지연형, 지속형 또는 기타의 제어형 방출 비드를 즉시형 방출 비드와 조합하거나, 또는 다른 방출 프로파일을 갖는 각종 연장형 방출 비드를 제공함으로써 달성할 수 있으며, 이 모든 것은 희망하는 PK 프로파일을 달성하기 위한 것이다.

비드는 불수용성 중합체, 불수용성 중합체의 배합물(combination), 또는 불수용성 및 수용성 중합체의 배합물로 약물 함유 코어를 통상적으로 코팅함으로써 제조할 수 있다. 이는 층의 배합물, 또는 단일 코팅내 중합체의 배합물일 수 있다. 생성된 비드(또는 작은 정제)는 이어서 캡슐에 담길 수 있다. 캡슐 껍질내 비드 외에도 캡슐 껍질내 정제(예를 들어, 캡슐 껍질내 하나 또는 그 이상의 즉시 방출형 정제 및 하나 이상의 연장형, 지속형 방출 정제) 또한 희망하는 방출 프로파일을 달성하기 위하여 사용될 수 있다.

각종 중합체 재료가 희망하는 유형의 방출, 예를 들면, 즉시형, 지속형, 연장형 방출을 달성하기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 다중 투여 형태(예를 들면, 하기에 기술하는 바와 같다)는, 단일 유니트에 투여량을 합치는 것이 바람직한 경우, 단일 경구 투여량으로 수시간 동안 수여체에게 수회 활성제의 신속하고 완전한 투여량을 전달할 수 있고; 추가적으로, 지속형 또는 연장형 방출 기능을 갖는 투여량은 즉시형 방출 기능을 가지는 투여량과 또는 다른 것과 조합할 수 있다.

가능한 비드 구조물의 예는 많이 있고, 하기를 포함한다:

-활성제로 코팅된 다음에 중합체 및/또는 활성제 및 중합체의 혼합물로 코팅되거나, 각 케이스에서 선택된 활성제 농도의 층내 성분이 코어 상에 상이한 순서의 층으로 코팅된 당 코어 비드(sugar core bead).

-중합체, 및/또는 활성제 및 중합체의 혼합물로 코팅되거나, 각 케이스에서 선택된 활성제 농도의 층내 성분이 코어 상에 상이한 순서의 층으로 코팅된 활성제 코어를 함유하는 비드.

-활성제의 상이한 방출 타이밍 또는 상이한 방출 속도를 갖는 상기 기술된 바와 같은 다양한 유형의 비드를 함유하는 정제 또는 캡슐.

매트릭스 비드, 즉 지속형 또는 연장형 방출을 달성하기 위한 임의의 층을 가지지 않는 매트릭스 비드도 사용될 수 있다. 이러한 매트리스내에 사용되는 성분은 보통 통상의 지속형, 방출형 또는 지연형 방출 중합체로부터 선택된다.

구안파신 함유 입자도, 구체적으로는 정제 매트릭스에 혼입함으로써 정제에 혼입될 수 있는데, 이러한 것은 일부 구체예에서 소화 후에 입자가 신속하게 분산되도록 한다. 이러한 입자를 이러한 정제에 혼입시키기 위해서는, 충진재/결합제를, 입자를 허용할 수는 있지만 정제 형성 과정 동안에 파괴되지는 않을 정제에 첨가한다. 이러한 목적에 적합한 물질에는 하기의 것이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다: 미세결정질 셀룰로스(예를 들면, AVICEL^®), 대두 다당류 (예를 들면, EMCOSOY^®), 사전에 젤라틴화된 녹말(예를 들면, STARCH^® 1500, NATIONAL^® 1551), 및 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, CARBOWAX^®). 이 물질은 전형적으로는 5-75% (w/w) 범위의 양으로 존재하고, 바람직한 범위는 일반적으로 25-50% (w/w)이다.

각종 장코팅(enteric) 물질, 예를 들면, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 및 EUDRAGIT^® 및 ACRYLEZE^® 아크릴 중합체도 사용될 수 있다. 이들은 원하는 때에 장에서 약물이 방출되도록 하기 위한 위에 저항성인(gastroresistant) 코팅, 장에서 녹는(enterosoluble) 코팅이다. 더욱 높은 ph 값에서 용해성인 장코팅 물질은 결장-특이적 전달 시스템(colon-specific delivery systems)에서 자주 사용되고, 본 발명의 시스템에 전체적으로 통상적으로 사용가능하다. 본 발명에 사용된 장코팅 중합체는 PH에 비민감성인 다른 공지된 코팅 제품과 혼합함으로써 통상적으로 변형될 수 있다. 이러한 코팅 제품의 예는 소량의 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드를 갖는 중성 메타크릴산 에스테르(이것은 예를 들면 EUDRAGIT^® RS 및 EUDRAGIT^® RL으로 시중에서 구입가능하다); 임의의 작용기 없는 중성 에스테르 분산물, 예를 들면 EUDRAGIT^®NE30D 및 EUDRAGIT^® NE30; 가장 바람직하게는, EUDRAGIT^® L100-55, 및 기타 pH 와는 무관한 코팅 제품이 있다.

통상적인 보호 코팅층은, 물 또는 적당한 유기 용매 중의 중합체 용액을 사용하는 팬 코팅(pan coating) 또는 액체 베드 코팅(fluid bed coating)과 같은 통상의 코팅 기술에 의해, 또는 수성 중합체 분산액을 사용함으로써, 코어 밖의 약물 함유 매트릭스 코어 또는 약물층 코어에 즉시 적용될 수 있다. 보호층에 적합한 물질에는 셀룰로스 유도체, 예를 들면 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 에틸 셀룰로스 수성 분산물, 폴리비닐 아세테이트(예를 들면, AQUACOAT^®, SURELEASE^®), EUDRAGIT^® , OPADRY^® 가 있다. 전형적인 코팅 수준은 일반적으로 1 내지 6%이고, 바람직하게는 2-4%(w/w)이다.

본 발명의 조성물에는 오버코팅층(overcoating layer)이 선택적으로 적용될 수 있다. OPADRY^®, OPADRY II^® (Colorcon) 및 Colorcon의 해당(corresponding) 유색 및 무색 그레이드(grade)는 접착되는 것(tacky)로부터 펠렛을 보호하고 제품에 색상을 부여하기 위해서 사용될 수 있다. 보호 또는 색상 코팅의 전형적인 수준은 일반적으로 1 내지 6%이고, 바람직하게는 2-3%(w/w)이다. 다수 성분이 오버코팅 제형에 혼입될 수 있는데, 예를 들면, 더욱 신속한(즉시형) 방출을 제공하기 위하여 예컨대 가소제: 아세틸트리에틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸트리부틸 시트레이트, 디부틸세바케이트, 트리아세틴, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 기타; 윤활제: 탈크, 콜로이드성 실리카 디옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 티타늄 디옥사이드, 마그네슘 실리케이트 등을 혼입할 수 있다.

장코팅 또는 기타 코팅에 사용될 수 있는 보호 층의 선택적인 변형 성분은 장코팅층을 통과하여 물이 침투하는 것을 감소시켜서 결과적으로 약물 방출의 래그(lag) 시간을 증가시키기 위한 장코팅 또는 다른 코팅 후에 연속적으로 코팅될 수 있는 물 침투 방지 층(water penetration barrier layer(반투과성 중합체))을 포함한다. 당업자에게 익히 공지되어 있는 지속형 방출 코팅은 물 또는 적당한 유기 용매 중에 중합체 용액을 사용하여 팬 코팅 또는 액체 베드 코팅하는 것과 같은 통상적인 코팅 기술에 의해, 또는 수성 중합체 분산물을 사용함에 의해 본 목적에 맞게 사용될 수 있다. 예를 들어, 하기의 물질이 사용될 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다: 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트(cellulose acetate propionate), 에틸 셀룰로스(ethyl cellulose), 지방산 및 이의 에스테르, 왁스(waxes), 제인(zein), 및 예를 들어, RS, RL 3OD, NE 3OD EUDRAGIT^®, AQUACOAT^®, SURELEASE^®과 같은 수성 중합체 분산물, 셀룰로스 아세테이트 라텍스 등. 상기 중합체 및 친수성 중합체, 예를 들어 하이드록세에틸 셀룰로스(hydroxyethyl cellulose), 하이드록시프로필 셀룰로스(hydroxypropyl cellulose, KLUCEL^®, Hercules Corp.), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(hydroxypropyl methylcellulose (METHOCEL^®, Dow Chemical Corp.), 및 폴리비닐피롤리돈의 배합물도 사용될 수 있다.

상기에 기술된 희망하는 방출 프로파일을 달성하기 위해 전술한 구조물 등을 사용하는 것에 대한 상세한 사항은 전적으로 통상적이고, 최대 몇가지의 통상적인 매개변수 실험, 및 통상적인 조정, 예를 들어 중합체 및 이의 혼합물, 성분의 상대적인 양, 코팅 두께, 비드 직경, 층의 갯수 및 이의 조성물 등을 확인하는 것을 포함하는 실험이나 조정에 의해 당업자가 결정할 수 있다. 그러므로, 예를 들어 소정의 구조물에 대해서 생체외 용해 프로파일을 결정할 수 있다. 전적으로 통상적인 제형 및 용해 프로파일 조정은 일상적인 실험에 의해 이루어질 수 있다. 희망하는 생체외 방출 프로파일을 갖는 제형물은 희망하는 혈장 농도 수준을 생성시킨다. 이러한 혈장 프로파일은 통상적인 인자의 측면에서, 예를 들어 생체내 용해 및 흡수 성질, 활성제 반감기 등의 측면에서 생체외 방출 프로파일과 상관이 있을 것이고, 또한 이러한 상관관계는 당업계에서 익히 이해된다.

이러한 방출 프로파일을 갖는 제형을 달성하기 위해 사용될 수 있는 적당한 물질은 익히 공지되어 있고, 하기의 것을 포함하나 이에 국한되지 않는다: 폴리비닐 아세테이트(polyvinyl acetate), 셀룰로스 아세테이트(cellulose acetate), 셀룰로스 아세테이트 래티스(cellulose acetate lattices), 셀룰로스 아세테이트 부티레이트(cellulose acetate butyrate), 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트(cellulose acetate propionate), 에틸 셀룰로스(ethyl cellulose), 지방산 및 이의 에스테르, 알킬 알콜, 왁스, 제인(옥수수 유래 프롤라민(prolamine), 및 수성 중합체 분산물, 예컨대 시판중인 Eudragit^® , Aquacoat^® , Surelease^® , Kollicoat^® 등의 제품이 있다.

정제(및 본 발명의 약학적 조성물의 가능한 고체 투여량 형태, 예컨대 드래기(dragees), 캡슐(capsules), 정(pills), 펠렛(pellets) 및 과립(granules))도 선택적으로 스코어링(scored)될 수 있다.

일반적으로, 약학적 제형물은 사용된 제형 기술에 따라 임의의 단일 성분 0.1 내지 40 wt%, 더욱 전형적으로는 0.5 내지 35 wt%를 포함한다.

용어의 정의

C_max - 관찰된 혈장 농도 중 최대 농도

T_max - C_max의 발현 시간

AUC₀ _- _last - 0시에서 최후의 샘플링 시간에 대한 혈장농도 아래의 영역을 말하고, 이 농도는 1차 수치 적분(linear trapezoidal rule)에 의해 계산하여, 정량 한계 또는 그 이상에서는 존재하지 않은 것을 말한다.

AUC_∞ - 0시에서 무한대의 시간까지의 시간에 대한 혈장농도 아래의 영역을 말하고, AUC₀ _-t + (C_last/λ_z)으로 계산한 것으로, 여기에서 C_last는 최후로 관찰된 정량가능한 농도이고, λ_z는 겉보기 최종 속도 상수이다.

t₁ _/2 - 겉보기 최종 반감기로서, ln2/λ_z으로 계산된다.

API - 활성 약제 성분

Fasted - 밤새 금식, 예를 들면, 통상 약 10-12시간.

본원에 인용된 모든 문헌, 등록 특허 및 공개된 특허 출원은 본원에 참조로서 인용된다. 본원에 기술된 화합물 또는 "관련 출원"에서 언급된 출원에서의 화합물의 임의의 사용은 본 발명의 범위내에 속하는 것으로 이해되어야 하고, 본 발명의 범위내인 것으로 의도되며, 적어도 이러한 목적으로 본원에 인용된 것이고, 또한 다른 목적으로도 인용될 수 있는 것이다.

당업자라면, 통상의 실험에 의하지 않고도 본 발명의 명세서의 내용, 즉 본원에 기재된 특정한 절차, 구체예, 청구항 및 실시예의 다양한 등가물을 인식하거나 깨달을 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범위내인 것으로 간주되며, 본원에 첨부되는 청구항에 의해 정해진다.

어떠한 값이나 범위가 본원에 제공된 경우에, 예를 들면 개체 집단의 연령, 투여량 및 혈액 수치등이 제공된 경우에 이러한 값 및 범위에 포함되는 모든 값 및 범위는 본 발명의 범위내에 속하는 것을 의미하는 것으로 이해하여야 한다. 또한, 이러한 범위내에 있는 모든 값 뿐 아니라, 이러한 값의 범위의 상한 또는 하한도 본 발명에 포함된다.

도 1은 상이한 Eudragit 중합체를 갖는 제형물에 대한 상이한 압축력에서의 경도 범위를 제시한다.

지금부터 본 발명을 하기의 실시예에 의해 더욱 자세히 설명하고자 하는데, 이는 본 발명의 내용을 국한시키는 것으로 해석되어서는 아니될 것이다.

고심하지 않고도, 당업자라면 전술한 발명의 상세한 설명을 사용하여 본 발명을 완전히 활용할 수 있을 것이라고 생각한다. 전술한 바람직한 구체예들은 그러므로 주로 설명하기 위한 것으로서, 이러한 기재내용으로 어떠한 방식으로든 본 발명을 한정하는 것은 아님은 유념해 두어야 한다.

전술한 것에서 그리고 실시예에서, 모든 온도는 보정하지 않은 ℃단위로 나타내었고, 모든 부(parts) 및 백분율은 달리 언급하지 않은 한 중량으로 나타낸 것이다. 실시예, 표, 및 도면에 사용된 구안파신 HCl(API로서)의 입자 크기 범위는 5 마이크론 내지 25 마이크론의 dv 50 및 10 마이크론 내지 50 마이크론의 dv 90이다. 용어 "dv"는 공간의 직경(동일한 부피를 갖는 구의 직경)을 뜻하고, 50은 50% 의 입자를, 90은 90%의 입자를 말한다.

실시예 1

정제를 제조하기 위해 사용되는 장치 중 가장 중요한 부분은, 강화용 바(intensifier bar) 및 16 스테이션 회전식 정제 프레스(station rotary tablet press)가 장착된, 16 quart V-형 블렌더이다. 모든 재료는 40 메쉬 스크린을 통과하고, 중간에 샌드위칭된 구안파신을 갖는 16 quart V-블렌더에 채워진다. 혼합물을 10분간 혼합하고, 이 때 강화용 바를 5-8분간 켜둔다. 배합물을 폴리에틸렌 봉투에 넣고 Stokes 정제 프레스의 호퍼(hopper)에 전달한다. 필요한 정제 중량에 대한 적당한 경도까지 배합물을 압축한다. 정제 경도는 Schleuniger 경도 시험기로 시험한다.

Eudragit L 100-55 또는 Eudragit RSPO 중 어느 하나를 함유하는 제형물을 경도 및 다양한 압축력에 대해 시험하였다(도 1 참조).

상기의 표에서, *Methocel K4M은 하이드록시프로필메틸셀룰로스(Hydroxypropylmethylcellulose), Dow Chemical이고; Eudragit L 100-55는 폴리 (메타크릴산, 에틸 아크릴레이트), 메타크릴산 공중합체, Rohm America, Inc.이며; Eudragit RSPO는 암모니오 메타크릴레이트 공중합체(Ammonio Methacrylate copolymer), Rohm America, Inc.이며; Compritol 888 ATO은 글리세릴 디베헤네이트(Glyceryl dibehenate), Gattefosse이며; Ludipress는 락토스/포비돈/크로스포비돈(Lactose/povidone/crospovidone), BASF이며; Prosolv HD90는 규화 미세결정질 셀룰로스(Silicified macrocrystalline cellulose), Penwest이다.

본원에 사용된 구안파신 정제를 제조하기 위한 일반적인 방법은 US 6,811,794 및 US 6,287,599에 기재된 것과 동일한 방법이다.

실시예 2

목적: 본 실시예의 목적은 표 2의 단일 2mg 투여 또는 다중 2mg 및 4 mg 투여 후 제어형 방출 구안파신의 약물동력학 매개변수를 평가하기 위한 것이다.

방법: ADHD에 걸린 남자 및 여자 소아(6-12세) 및 청소년(13-17세)에서 오픈-레이블(open-label), 투여량-에스컬레이션 연구(dose-escalation study). 25 kg(55 lb) 또는 그 이상 체중이 나가는 개체는 조사원에 의견에 따라 과체중으로 간주하지 않았다. 이들의 심전도(ECGs) 판독 결과, 정상 범주에 있었고, 이들의 혈압 측정치는 연령, 신장, 및 성별에 대해 95% 이내에 있었다. 동반되는 정신과 진단을 받은 경우, 환자가 위험에 처한 것으로 조사원이 판단하는 심장 질환 경력이 나 가족력을 가진 경우, 또는 CYP3A4- 또는 P450-제제(affecting agent)를 섭취한 경우의 환자는 배제시켰다. 정보 동의는 환자의 부모나 보호자로부터 얻은 것이었다.

환자들은 1일에 단일 2 mg 투여량을 받은 다음에, 9-15일에 2 mg qd(하루에 한번) 반복하여 받은 다음에, 16-23일에 3mg qd 투여량을 반복하여 받은 후, 24-29일에 4 mg qd를 반복하여 받았다. 이어서 투여량은 30 내지 32일에 3 mg으로, 33 내지 35일에 2 mg으로 적정하였다(titrated). 약물동력학 측정은 매 2mg 투여량 및 반복되는 2mg 및 4 mg 투여량을 투여한 6일 후에 시행하였다.

환자: 모든 등록된 28명의 환자가 시험을 마쳤다. 통계 자료를 하기의 표에 제공한다.

약물동력학적으로 발견된 사항은 하기의 표에 요약한다.

소아(6-12세) 및 청소년(13-17세) ADHD 환자에 대해 1일째에 2 mg을 경구투여한 후에 구안파신에 대한 약물동력학적 매개변수를 요약한 것

소아(6-12세) 및 청소년(13-17세) ADHD 환자에 대해 날마다 2mg을 경구투여한 후 14일째에 구안파신에 대한 약물동력학적 매개변수를 요약한 것

소아(6-12세) 및 청소년(13-17세) ADHD 환자에 대해 하루에 한번 4mg을 경구투여한 후 28일째에 구안파신에 대한 약물동력학적 매개변수를 요약한 것

역효과(adverse events (AEs))로 인한 단절(discontinuations)은 없었다. ECG, 혈구 매개변수(hematologic parameters), 또는 혈청 화학(serum chemistries)에 대해 임상적으로 심각한 비정상은 관찰되지 않았다. 대부분의 AE는 심각도 면에서 약한 정도에서 중간 정도까지였다. AE만이 >10%의 개체에서 발생하였고, 이들은 치료로 인해 졸림(somnolence)(93%)을 경험하는 것으로 간주될 가능성이 있거나 아마도 그리하였고, 6명의 개체(21%)만이 심각한 졸림을 경험한 것으로 판단되었다.

결론: 구안파신의 약물동력학은 2mg 단일 투여량 및 2 mg 및 4mg 다중 투여량을 경구 투여한 후에 소아(6-12세) 및 청소년(13-17세) ADHD 환자에서 비례한다(linear). 소아(6-12세)에서의 혈장 농도 및 혈장 관련 약물동력학 매개변수는 청소년(13-17세)보다 높지만, 연령에 따른 군과는 관계없이 남자 환자에서보다 여자 환자에서 더 높다. 이것은 연령과는 관계없이 소아에 비해서 청소년들의 체중이 더 나가기 때문이고, 여자에 비해서 남자의 체중이 더 나가기 때문이다. AE는 심각도 면에서 일반적으로 약한 정도에서 중간 정도이고, 단절은 유도하지 않았다. 제어형 방출 구안파신은 소아 및 청소년에서 ADHD를 치료하기 위한 안전한 방법으로 보인다.

실시예 3

목적: 본 연구는 표 2의 구안파신 2 mg 및 4 mg 정제 생물학적 등가량(bioequivalence)을 측정하고, 1 mg, 2 mg 및 4 mg 투여량을 비례적으로 연구하기 위한 것이다.

방법: 본 방법은 제1기의, 무작위, 오픈-레이블, 단일 투여, 5기간(five period), 별개의 리드-인(lead-in period)을 가지는 4회 처리 크로스오버 디자인이 었다.

49명의 건강한 성인 지원자를 연구에 모두 사용하였다. 제1기 동안에 모든 개체는 단일 1 mg 투여량을 밤새 금식한 후에 투여받았다. 제2기를 시작하기 전에, 4개의 순서의 군 중 한 군으로 무작위적으로 정했는데, 이 때 한 순서에는 13 개체가 있는 것이다. 2-5 처리 기간 동안에, 개체에는 2mg 또는 4mg의 정해진 치료를 수행한다. 모든 개체는 연구 동안에 2 mg 정제의 2개 단일 투여량을 받았고, 4 mg 정제의 2개 단일 투여량을 받았다. 2-5기 동안의 투여량을 밤새 금식한 후에 투여하였다.

통계: 성별: 남성: 28; 여성: 24

인종: 백인종: 7; 흑인종: 5; 히스패닉계: 40; 기타: 0

전체 평균 연령: 33세. 18-55세 연령 범위 포함

결과: 약물동력학 데이터를 요약한 것을 아래에 제시한다:

1 mg, 2 mg 및 4 mg 정제의 단일 경구 투여 후 구안파신의 PK 매개변수 요약

결론: 구안파신의 약물동력학은 C_max, AUC₀ _- _last 및 AUC_inf에 대한 평균값이 1 mg 및 2 mg 투여량 사이에 2배 보다 다소 적게 증가하였긴 했지만, 1 mg, 2mg, 및 4mg의 투여량에 대해서는 비례하였다.

2개의 상이한 데이터 세트(#1 및 #2)로부터, 2 mg 및 4 mg 구안파신 정제는 각각 이의 해당하는 강도의 정제에 대해 생물학적 등가량이었다.

사망이나 심각한 부작용은 없었다.

실시예 4

목적: 본 연구의 목적은 구안파신 2.5 mg 정제 대 구안파신 2mg 정제의 생물학적 등가량을 조사하기 위한 것이다.

방법: 본 제1기 연구는 무작위, 오픈-레이블, 단일투여, 3회 처리 크로스오버 디자인이다. 48명의 건강한 성인 지원자를 연구에 모두 사용하였다. 모든 개체를 6회 처리 순서 중 한 순서로 무작위로 정하고, 2 mg 및 2.5 mg 정제의 구안파신을 투여받도록 하였다. 1-3기의 처리 중에, 개체에 정해진 처리를 수행하였다(밤새 금식 후에 2 mg 또는 2.5 mg 경구 투여)

통계: 성별: 남성: 14; 여성: 34

인종: 백인종: 10; 흑인종: 1; 히스패닉계: 36; 기타: 1

전체 연령 평균: 33세

결과: 약물동력학 데이터를 요약한 것을 하기에 제시한다.

건강한 성인 개체에 2 mg 및 2.5 mg 단일 투여량을 경구 투여한 후에 구안파신에 대한 PK 매개변수의 요약

중간값이 보고된 T_max를 제외하고는 평균±표준편차로 제시함.

사망은 없었다.

결론: 투여량에 대한 차이에 대해 보정하였을 때, 2개 데이터 세트, 즉 (#1) 및 (#2)에 대한 2.5 mg 구안파신 정제는 각각 2 mg 구안파신 정제와 생물학적 등가량이다. 정제는 안전한 것으로 보였고, 2 mg 및 2.5 mg 단일 경구 투여량으로 투여되었을 때 이 연구에서 남성 및 여성의 건강한 개체에서 일반적으로 내성이 있는 것으로(well tolerated) 보였다.

실시예 5

연장형 방출 정제 형태인, 삼투압 제어형 구안파신

삼투압 정제를 제조하기 위해 유용한 장치 중 가장 중요한 부분은 강화용 바, 용매 코팅을 할 수 있는 펜 코팅기, 16 스테이션 회전식 정제 프레스 및 약물이 방출되는 오리피스(orifice)를 만들어내는 레이저 홀 드릴링 시스템(laser hole drilling system)이 장착된 16 quart V-형 블렌더이다. 오스마겐(osmagents)(자일 리톨(Xylitol), 말트린(Maltrin), 및 마니톨(Mannitol))을 포함하는 모든 물질을 20 메쉬 스크린에 통과시키고, 중간에 구안파신이 샌드위칭된 16 quart V-블렌더에 넣는다. 배합물을 폴리에틸렌 봉투에 넣고, Stokes 정제 프레스의 호퍼(hopper)에 전달한다. 블렌드를 필요한 정제 중량을 위한 적당한 경도로 압축한다. 정제 경도는 Schleuniger 경도 시험기로 시험한다. 정제를 60-100 g/min 또는 그 이상의 분무 속도로 팬 코팅기에서 코팅한다. 코팅 용액은 아세톤 중에 약 5% 셀룰로스 아세테이트(NF (National Formulary))를 용해시키고 TEC와 같은 25-45% 가소제를 첨가함으로써 제조한다. 레이저 드릴링된 구멍을 정제의 일측에 배치하여, 약물이 방출되도록 한다. 이렇게 하면 정제는 희망하는 PK 프로파일을 갖추게 된다.

전술하는 실시예는 전술한 실시예에서 사용된 것에 대해 본 발명이 일반적으로 또는 구체적으로 기술한 반응물 및/또는 동작 조건을 치환함으로써 비슷한 순서로 반복될 수 있다.

전술한 명세서로부터, 당업자라면 본 발명의 취지 및 범위를 일탈함이 없이 본 발명의 필수적인 특징을 쉽게 알 수 있을 것이고, 각종 용도 및 조건에 따라 이를 변형사용하기 위해 본 발명에 여러가지 변화 및 변형을 줄 수 있을 것이다.

Claims

18세 이상 연령의, 금식 조건 하에서 단일 투여량 투여로 구안파신에 대해서, 1 mg의 구아파신의 투여량에 대해 약 29.3 ± 20% ng·h/mL의 AUC₀ _- _last, 및 약 0.98 ± 20% ng/mL의 C_max 또는 2 mg 또는 이의 PK 프로파일이 1 mg 투여량과 비례하는 다른 투여량에 대해, AUC₀ _- _last 및 C_max가 1 mg 투여량에 대한 것과 비례하는 것을 달성하기에 만족스러운 인간 개체에(여기에서 1 mg 투여량에 대한 총 제형물 중량은 170 mg 이하이고, 2 mg 투여량 또는 1 mg 투여량과 비례하는 다른 투여량에 대해서 총 정제 중량은 이에 비례한다), 또는

18세 이상 연령의, 금식 조건 하에서 단일 투여량 투여로 구안파신에 대해서, 2.5 mg의 구아파신의 투여량에 대해 약 81.3 ± 20% ng·h/mL의 AUC₀ _- _last, 및 약 2.49 ± 20% ng/mL의 C_max 또는 이의 PK 프로파일이 2.5 mg 투여량에 대한 것과 비례하는 다른 투여량에 대해, AUC₀ _- _last 및 C_max가 2.5 mg 투여량에 대한 것과 비례하는 것을 달성하기에 만족스러운 인간 개체에(여기에서 2.5 mg 투여량에 대한 총 제형물 중량은 255 mg 이하이고, 2.5 mg 투여량과 비례하는 다른 투여량에 대해서 총 정제 중량은 이에 비례한다), 또는

18세 이상 연령의, 금식 조건 하에서 단일 투여량 투여로 구안파신에 대해서, 4 mg의 구아파신의 투여량에 대해 약 120 ± 20% ng·h/mL의 AUC₀ _- _last, 및 약 3.58 ± 20% ng/mL의 C_max 또는 3 mg, 3.5 mg 또는 이의 PK 프로파일이 4 mg 투여량에 대한 것과 비례하는 다른 투여량에 대해, AUC₀ _- _last 및 C_max가 4 mg 투여량에 대한 것과 비례하는 것을 달성하기에 만족스러운 인간 개체에(여기에서 4 mg 투여량에 대한 총 제형물 중량은 300 mg 이하이고, 3 mg 투여량, 3.5 mg 투여량 또는 4 mg 투여량과 비례하는 다른 투여량에 대해서 총 정제 중량은 이에 비례한다), 또는

6-12세 연령의, 금식 조건 하에서 단일 투여량 투여로 구안파신에 대해서, 2 mg의 구아파신의 투여량에 대해 약 56.88 ± 20% ng·h/mL의 AUC₀ _- _last, 및 약 2.55 ± 20% ng/mL의 C_max 또는 1 mg 또는 이의 PK 프로파일이 2 mg 투여량과 비례하는 다른 투여량에 대해, AUC₀ _- _last 및 C_max가 2 mg 투여량에 대한 것과 비례하는 것을 달성하기에 만족스러운 인간 개체에(여기에서 2 mg 투여량에 대한 총 제형물 중량은 340 mg 이하이고, 1 mg 투여량 또는 2 mg 투여량과 비례하는 다른 투여량에 대해서 총 정제 중량은 이에 비례한다), 또는

13-17세 연령의, 금식 조건 하에서 단일 투여량 투여로 구안파신에 대해서, 2 mg의 구아파신의 투여량에 대해 약 42.74 ± 20% ng·h/mL의 AUC₀ _- _last, 및 약 1.69 ± 20% ng/mL의 C_max 또는 1 mg 또는 이의 PK 프로파일이 2 mg 투여량과 비례하는 다른 투여량에 대해, AUC₀ _- _last 및 C_max가 2 mg 투여량에 대한 것과 비례하는 것을 달성하기에 만족스러운 인간 개체에(여기에서 2 mg 투여량에 대한 총 제형물 중량은 340 mg 이하이고, 1 mg 투여량 또는 2 mg 투여량과 비례하는 다른 투여량에 대해서 총 정제 중량은 이에 비례한다)

구안파신을 하루에 한번 투여하는 것을 유효하게 달성하기에 만족스러운, 유효량의 구안파신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 비히클을 포함하는 약학적 제형물.

제1항에 있어서, 상기 약학적 제형물은 정제 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 제형물.

제2항에 있어서, 상기 약학적 제형물은 정제가 구형인 경우, 0.4 inch 이하의 직경과 0.2 inch 이하의 두께를 가지고, 정제가 난형인 경우 0.6 inch 이하의 길이와 0.2 inch 이하의 너비 및 0.25 inch 이하의 두께를 가지는 정제 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 제형물.

제2항에 있어서, 상기 약학적 제형물은, 정제가 구형인 경우 0.1500 inch 내지 0.3125 inch의 직경과 0.01000 내지 0.01400 inch의 두께를 가지고, 정제가 난형인 경우 0.4860 내지 0.5400 inch의 길이와 0.1200 내지 0.2400 inch의 너비, 그리고 0.0140 내지 0.020 inch의 두께를 가지는 정제 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 제형물.

제1항에 있어서, 상기 18세 이상 연령의 인간 개체는 ADHD를 앓고 있지 않은 건강한 개체이고, 상기 6-12세 및 13-17세 연령의 인간 개체는 ADHD를 앓고 있는 것을 특징으로 하는 약학적 제형물.

제2항에 있어서, 구안파신을 하루에 한번 투여하는 것을 유효하게 달성하기에 만족스러운, 유효량의 구안파신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 비히클을 포함하는 정제 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 제형물로서, 정제 크기에 있어 1 mg 투여량 구형 정제에 대해서 직경은 약 9/23 inch 이하이고, 2 mg 및 4mg 난형 정제에 대해서 길이는 약 0.486 inch 이하이고 너비는 약 0.240 inch 이하이며, 2.5 mg, 3 mg 및 3.5 mg 투여량 구형 정제에 대해서 직경은 약 5/16 inch 이하인 것을 특징으로 하는 약학적 제형물.

제6항에 있어서, 1 mg 투여량에 대한 정제 중량은 약 150 mg 이하이고,

2mg 투여량에 대한 정제 중량은 약 300 mg 이하이며,

2.5mg 투여량에 대한 정제 중량은 약 225 mg 이하이며,

3mg 투여량에 대한 정제 중량은 약 200 mg 이하이며,

3.5mg 투여량에 대한 정제 중량은 약 233.3 mg 이하이며,

4mg 투여량에 대한 정제 중량은 약 266.7 mg 이하인 것을 특징으로 하는 약학적 제형물.

제1항에 있어서, 메타크릴산 및 메타크릴레이트의 음이온 중합체-메타크릴 공중합체 타입 C, NF를 포함하는 약학적 제형물.

제7항에 있어서, 상기 메타크릴산 및 메타크릴레이트의 음이온 중합체-메타크릴 공중합체 타입 C, NF의 양은 약 25 내지 45 % w/w인 것을 특징으로 하는 약학적 제형물.

제1항에 있어서, 상기 제형물은 ADHD, 고혈압, 헤로인 금단증상, 불임의 일부 문제점, 및/또는 수면 장애를 치료하기 위해 효과적인 것을 특징으로 하는 약학적 제형물.

제1항의 약학적 제형물을, 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, ADHD, 고혈압, 헤로인 금단증상, 불임의 일부 문제점, 및/또는 수면 장애를 치료하기 위한 방법.

제11항에 있어서, ADHD가 치료되는 것을 특징으로 하는 방법.

제11항에 있어서, 상기 환자는 18세 이상의 연령인 것을 특징으로 하는 방법.

제11항에 있어서, 상기 환자는 6-12세 연령인 것을 특징으로 하는 방법.

제11항에 있어서, 상기 환자는 13-17세 연령인 것을 특징으로 하는 방법.

제11항에 있어서, 상기 투여는 연장된 기간동안에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.

18세 이상 연령의, 단일 투여량 투여를 위한 구안파신에 대해서, 1 mg의 구아파신의 투여량에 대해 약 29.3 ± 20% ng·h/mL의 AUC₀ _- _last, 및 약 0.98 ± 20% ng/mL의 C_max 또는 2 mg 또는 이의 PK 프로파일이 1 mg 투여량에 대한 것과 비례하는 다른 투여량에 대해, AUC₀ _- _last 및 C_max가 1 mg 투여량에 대한 것과 비례하는 것을 달성하기에 만족스러운 인간 개체에(여기에서 1 mg 투여량에 대한 총 제형물 중량은 170 mg 이하이고, 2 mg 투여량 또는 1 mg 투여량과 비례하는 다른 투여량에 대해서 총 정제 중량은 이에 비례한다), 또는

18세 이상 연령의, 단일 투여량 투여를 위한 구안파신에 대해서, 2.5 mg의 구아파신의 투여량에 대해 약 81.3 ± 20% ng·h/mL의 AUC₀ _- _last, 및 약 2.49 ± 20% ng/mL의 C_max 또는 이의 PK 프로파일이 2.5 mg 투여량과 비례하는 다른 투여량에 대해, AUC₀ _- _last 및 C_max가 2.5 mg 투여량에 대한 것과 비례하는 것을 달성하기에 만족스러운 인간 개체에(여기에서 2.5 mg 투여량에 대한 총 제형물 중량은 255 mg 이하이 고, 2.5 mg 투여량과 비례하는 다른 투여량에 대해서 총 정제 중량은 이에 비례한다), 또는

18세 이상 연령의, 단일 투여량 투여를 위한 구안파신에 대해서, 4 mg의 구아파신의 투여량에 대해 약 120 ± 20% ng·h/mL의 AUC₀ _- _last, 및 약 3.58 ± 20% ng/mL의 C_max 또는 3 mg, 3.5 mg 또는 이의 PK 프로파일이 4 mg 투여량과 비례하는 다른 투여량에 대해, AUC₀ _- _last 및 C_max가 4 mg 투여량에 대한 것과 비례하는 것을 달성하기에 만족스러운 인간 개체에(여기에서 4 mg 투여량에 대한 총 제형물 중량은 300 mg 이하이고, 3 mg 투여량, 3.5 mg 투여량 또는 4 mg 투여량과 비례하는 다른 투여량에 대해서 총 정제 중량은 이에 비례한다), 또는

6-12세 연령의, 단일 투여량 투여를 위한 구안파신에 대해서, 2 mg의 구아파신의 투여량에 대해 약 56.88 ± 20% ng·h/mL의 AUC₀ _- _last, 및 약 2.55 ± 20% ng/mL의 C_max 또는 1 mg 또는 이의 PK 프로파일이 2 mg 투여량과 비례하는 다른 투여량에 대해, AUC₀ _- _last 및 C_max가 2 mg 투여량에 대한 것과 비례하는 것을 달성하기에 만족스러운 인간 개체에(여기에서 2 mg 투여량에 대한 총 제형물 중량은 340 mg 이하이고, 1 mg 투여량 또는 2 mg 투여량과 비례하는 다른 투여량에 대해서 총 정제 중량은 이에 비례한다), 또는

13-17세 연령의, 단일 투여량 투여를 위한 구안파신에 대해서, 2 mg의 구아파신의 투여량에 대해 약 42.74 ± 20% ng·h/mL의 AUC₀ _- _last, 및 약 1.69 ± 20% ng/mL의 C_max 또는 1 mg 또는 이의 PK 프로파일이 2 mg 투여량과 비례하는 다른 투여량에 대해, AUC₀ _- _last 및 C_max가 2 mg 투여량에 대한 것과 비례하는 것을 달성하기에 만족스러운 인간 개체에(여기에서 2 mg 투여량에 대한 총 제형물 중량은 340 mg 이하이고, 1 mg 투여량 또는 2 mg 투여량과 비례하는 다른 투여량에 대해서 총 정제 중량은 이에 비례한다)