TW202400130A

TW202400130A - 含胍法辛鹽酸鹽製劑

Info

Publication number: TW202400130A
Application number: TW112122205A
Authority: TW
Inventors: 岡田太郎; 木全崚太; 吉原尚輝
Original assignee: 日商澤井製藥股份有限公司
Priority date: 2022-06-15
Filing date: 2023-06-14
Publication date: 2024-01-01
Also published as: EP4292587A1

Abstract

本發明的課題之一係提供抑制了由水解所致之類緣物之歷時增加的胍法辛鹽酸鹽（guanfacine hydrochloride）製劑。依據本發明之一實施型態，可提供一種胍法辛鹽酸鹽製劑，其包含選自由磷酸二氫鉀、磷酸、無水磷酸二氫鈉、羧甲纖維素、結晶纖維素、羧甲纖維素鈣、低取代度羥丙纖維素及酞酸羥丙甲纖維素酯而成之群組之1種以上的穩定性改善添加劑。

Description

含胍法辛鹽酸鹽製劑

本發明之一實施型態係關於含胍法辛鹽酸鹽（guanfacine hydrochloride）製劑。

含胍法辛鹽酸鹽製劑（N-Amidino-2-(2,6-dichlorophenyl)acetamide monohydrochloride）係選擇性α _2A腎上腺素受器促效劑，已使用作為注意力不足／過動症（AD／HD）的治療藥。

胍法辛鹽酸鹽具有pH相依性的溶解度，係在較低pH水準中具有較高溶解度的弱鹼性藥物。一般設想pH相依性溶解為不符合期望的產品特徵，在專利文獻1中揭露有具有最小化pH相依性或pH獨立性的溶析曲線的醫藥組成物。

並且，在專利文獻2及3中，揭露有藉由以特定的比例將係為緩釋性聚合物之聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)摻合，來實現有利的藥物動力曲線之1日投藥1次即有效的胍法辛鹽酸鹽製劑。

然而，在專利文獻1～3中，已研究胍法辛鹽酸鹽的溶解性或胍法辛鹽酸鹽製劑的藥物動力曲線，並未研究胍法辛鹽酸鹽製劑的穩定性。進一步而言，在專利文獻1～3中，並未揭露胍法辛鹽酸鹽的水解物會歷時增加，針對抑制胍法辛鹽酸鹽之類緣物的增加一事毫無研究。

『專利文獻』《專利文獻1》：日本專利第4340840號公報《專利文獻2》：日本專利第5726401號公報《專利文獻3》：日本專利公表第2009-502957號公報

本發明之一實施型態以提供抑制由水解所致之類緣物之歷時增加的胍法辛鹽酸鹽製劑為目的之一。

根據本發明之一實施型態，可提供一種胍法辛鹽酸鹽製劑，其包含選自由磷酸二氫鉀、磷酸、無水磷酸二氫鈉、羧甲纖維素、結晶纖維素、羧甲纖維素鈣、低取代度羥丙纖維素及酞酸羥丙甲纖維素酯而成之群組的1種以上的穩定性改善添加劑。

相對於胍法辛鹽酸鹽製劑100重量%，亦可包含穩定性改善添加劑0.5重量%～25重量%。

根據本發明之一實施型態，可提供抑制由水解所致之類緣物之歷時增加的胍法辛鹽酸鹽製劑。

以下說明本發明相關之胍法辛鹽酸鹽製劑。此外，本發明的胍法辛鹽酸鹽製劑並非限定於以下所示之實施的型態及實施例的記載内容所解釋者。

本發明人等研究的結果，藉由摻合特定的穩定性改善添加劑，可抑制胍法辛鹽酸鹽之類緣物的增加一事已臻明確。

［胍法辛鹽酸鹽製劑］

本發明之一實施型態相關之胍法辛鹽酸鹽製劑至少包含胍法辛鹽酸鹽與穩定性改善添加劑。在本說明書中，穩定性改善添加劑係能夠抑制胍法辛鹽酸鹽之類緣物之增加的添加劑，可示例：磷酸二氫鉀、磷酸、無水磷酸二氫鈉、羧甲纖維素、結晶纖維素、羧甲纖維素鈣、低取代度羥丙纖維素及酞酸羥丙甲纖維素酯。此等穩定性改善添加劑可單獨或組合2者以上為胍法辛鹽酸鹽製劑所含有。

作為穩定性改善添加劑，以羧甲纖維素為尤佳。並且，本發明之一實施型態相關之胍法辛鹽酸鹽製劑除了包含胍法辛鹽酸鹽與穩定性改善添加劑以外，還包含1個以上之醫藥上容許的添加劑。

本發明之一實施型態相關之胍法辛鹽酸鹽製劑，相對於胍法辛鹽酸鹽製劑100重量%，包含穩定性改善添加劑0.5重量%～25重量%，以包含0.9重量%～8重量%為佳。本發明之一實施型態相關之胍法辛鹽酸鹽製劑，藉由相對於胍法辛鹽酸鹽以此等範圍包含於上已述之穩定性改善添加劑，可抑制由水解所致之類緣物的歷時增加。

本發明之一實施型態相關之胍法辛鹽酸鹽製劑，每1錠可包含胍法辛鹽酸鹽1.14 mg、2.28 mg或3.42 mg（作為胍法辛為1 mg、2 mg或3 mg）。然而，胍法辛鹽酸鹽的含量並不受限於此等，能夠在可獲得治療效果的範圍中任意設定。

作為本發明之一實施型態相關之胍法辛鹽酸鹽製劑所包含之1個以上之醫藥上容許的添加劑，可示例：賦形劑、崩散劑、緩釋劑、結合劑、潤滑劑及著色劑，但並非限定於此等者。

作為本發明之一實施型態相關之胍法辛鹽酸鹽製劑所包含的賦形劑，可示例：選自甘露醇、木糖醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣、澱粉、乳糖、蔗糖、右旋糖、山梨醇及纖維素粉末的1者以上，但並非限定於此等者。本發明之一實施型態相關之胍法辛鹽酸鹽製劑包含3重量%～90重量%──良佳為10重量%～50重量%──的賦形劑。

作為本發明之一實施型態相關之胍法辛鹽酸鹽製劑所包含的崩散劑，可示例：選自澱粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基澱粉鈉及交聯羧甲纖維素鈉的1者以上，但並非限定於此等者。本發明之一實施型態相關之胍法辛鹽酸鹽製劑包含0重量%～30重量%──良佳為0.5重量%～20重量%──的崩散劑。

作為本發明之一實施型態相關之胍法辛鹽酸鹽製劑所包含的緩釋劑並不特別受限。本發明之一實施型態相關之胍法辛鹽酸鹽製劑包含15重量%～95重量%──良佳為25重量%～70重量%──的緩釋劑。

作為本發明之一實施型態相關之胍法辛鹽酸鹽製劑所包含的結合劑，可示例：選自聚乙烯吡咯烷酮、澱粉、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、蔗糖溶液、右旋糖溶液、阿拉伯膠、黃蓍膠及刺槐豆膠的1者以上，但並非限定於此等者。本發明之一實施型態相關之胍法辛鹽酸鹽製劑包含0.2重量%～30重量%──良佳為5重量%～15重量%──的結合劑。

作為本發明之一實施型態相關之胍法辛鹽酸鹽製劑所包含的潤滑劑，可示例：選自滑石、玉米澱粉、二氧化矽、硫酸月桂酯鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、硬脂酸、反丁烯二酸硬脂酯鈉、硬化棉子油及蠟類（蜂蠟、棕櫚蠟、鯨蠟醇、硬脂酸丙三酯、棕櫚酸丙三酯、蘿酸丙三酯、硬化植物油及硬脂醇）的1者以上，但並非限定於此等者。本發明之一實施型態相關之胍法辛鹽酸鹽製劑包含0.2重量%～20重量%──良佳為5重量%～15重量%──的潤滑劑。

作為本發明之一實施型態相關之胍法辛鹽酸鹽製劑所包含的著色劑，可示例：選自藍色二號鋁色澱及黃色三氧化二鐵的1者以上，但並非限定於此等者。

［穩定性的評價］

在本說明書中，含胍法辛鹽酸鹽製劑的穩定性可透過使用高效液相層析法（HPLC）量測類緣物量來評價。作為胍法辛鹽酸鹽的類緣物，已知有係為水解物的乙酸-2,6-二氯苯酯。

［含胍法辛鹽酸鹽製劑的製造方法］

本發明相關之胍法辛鹽酸鹽製劑的製造方法並不特別限定。在一實施型態中，可使用混合胍法辛鹽酸鹽、穩定性改善添加劑及1個以上之醫藥上容許的添加劑並直接壓縮的直接壓縮法。

『實施例』

［比較例1］

將胍法辛鹽酸鹽17.1 g、矽酸處理結晶纖維素（PROSOLV HD90，JRS Pharma）213.9 g、乳糖水合物（Dilactose（註冊商標）S，Freund Corporation）113 g、交聯聚乙烯吡咯烷酮（Kollidon（註冊商標）CL-F，BASF）6.00 g、甲基丙烯酸共聚物（Eudragit（註冊商標）L100-55，Evonik Roehm）200 g、羥丙甲纖維素（Methocel（註冊商標）K4M，Colorcon公司）300 g、蘿酸丙三酯（Compritol（註冊商標）888，GATTEFOSSE）150 g、藍色二號鋁色澱1.00 g、黃色三氧化二鐵1.00 g放入塑膠袋並混合。使用旋轉式壓錠機（菊水製作所股份有限公司）將所獲得之醫藥組成物壓錠，獲得比較例1的胍法辛鹽酸鹽製劑。

［實施例1］

將胍法辛鹽酸鹽1.71 g、矽酸處理結晶纖維素（PROSOLV HD90，JRS Pharma）21.39 g、乳糖水合物（Dilactose（註冊商標）S，Freund Corporation）6.30 g、交聯聚乙烯吡咯烷酮（Kollidon（註冊商標）CL-F，BASF）0.60 g、甲基丙烯酸共聚物（Eudragit（註冊商標）L100-55，Evonik Roehm）20.0 g、羥丙甲纖維素（Methocel（註冊商標）K4M，Colorcon公司）30.0 g、蘿酸丙三酯（Compritol（註冊商標）888，GATTEFOSSE）15.0 g、藍色二號鋁色澱0.10 g、黃色三氧化二鐵0.10 g、磷酸二氫鉀（NACALAI TESQUE, INC.）5.00 g放入塑膠袋並混合。使用旋轉式壓錠機（菊水製作所股份有限公司）將所獲得之醫藥組成物壓錠，獲得實施例1的胍法辛鹽酸鹽製劑。

［實施例2］

除了將乳糖水合物（Dilactose（註冊商標）S，Freund Corporation）變更為8.80 g、添加磷酸二氫鉀（NACALAI TESQUE, INC.）2.50 g以外，透過與實施例1的製造方法相同的製造方法，獲得實施例2的胍法辛鹽酸鹽製劑。

［實施例3］

除了將乳糖水合物（Dilactose（註冊商標）S，Freund Corporation）變更為3.80 g、添加磷酸二氫鉀（NACALAI TESQUE, INC.）7.50 g以外，透過與實施例1的製造方法相同的製造方法，獲得實施例3的胍法辛鹽酸鹽製劑。

［實施例4］

將胍法辛鹽酸鹽1.37 g、矽酸處理結晶纖維素（PROSOLV HD90，JRS Pharma）17.11 g、乳糖水合物（Dilactose（註冊商標）S，Freund Corporation）7.04 g、交聯聚乙烯吡咯烷酮（Kollidon（註冊商標）CL-F，BASF）0.48 g、甲基丙烯酸共聚物（Eudragit（註冊商標）L100-55，Evonik Roehm）16.0 g、羥丙甲纖維素（Methocel（註冊商標）K4M，Colorcon公司）24.0 g、蘿酸丙三酯（Compritol（註冊商標）888，GATTEFOSSE）12.0 g、藍色二號鋁色澱0.08 g、黃色三氧化二鐵0.08 g、磷酸（FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation）2.00 g放入塑膠袋並混合。使用旋轉式壓錠機（菊水製作所股份有限公司），將所獲得之醫藥組成物壓錠，獲得實施例4的胍法辛鹽酸鹽製劑。

［實施例5］

除了將乳糖水合物（Dilactose（註冊商標）S，Freund Corporation）變更為5.04 g、添加無水磷酸二氫鈉（FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation）4.00 g代替磷酸以外，透過與實施例4的製造方法相同的製造方法，獲得實施例5的胍法辛鹽酸鹽製劑。

［實施例6］

除了添加羧甲纖維素（NS-300（註冊商標），NICHIRIN CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.）4.00 g代替無水磷酸二氫鈉以外，透過與實施例5的製造方法相同的製造方法，獲得實施例6的胍法辛鹽酸鹽製劑。

［實施例7］

除了將乳糖水合物（Dilactose（註冊商標）S，FREUND CORPORATION）變更為5.52 g、添加羧甲纖維素（NS-300（註冊商標），NICHIRIN CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.）4.00 g代替無水磷酸二氫鈉、未添加交聯聚乙烯吡咯烷酮以外，透過與實施例5的製造方法相同的製造方法，獲得實施例7的胍法辛鹽酸鹽製劑。

［實施例8］

除了將乳糖水合物（Dilactose（註冊商標）S，FREUND CORPORATION）變更為7.52 g、添加羧甲纖維素（NS-300（註冊商標），NICHIRIN CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.）2.00 g代替磷酸、未添加交聯聚乙烯吡咯烷酮以外，透過與實施例4的製造方法相同的製造方法，獲得實施例8的胍法辛鹽酸鹽製劑。

［實施例9］

除了將乳糖水合物（Dilactose（註冊商標）S，FREUND CORPORATION）變更為8.72 g、添加羧甲纖維素（NS-300（註冊商標），NICHIRIN CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.）0.80 g代替磷酸、未添加交聯聚乙烯吡咯烷酮以外，透過與實施例4的製造方法相同的製造方法，獲得實施例9的胍法辛鹽酸鹽製劑。

［實施例10］

除了添加結晶纖維素（Ceolus UF-702，旭化成股份有限公司）4.00 g代替無水磷酸二氫鈉以外，透過與實施例5的製造方法相同的製造方法，獲得實施例10的胍法辛鹽酸鹽製劑。

［實施例11］

除了添加羧甲纖維素鈣（E.C.G-505（註冊商標），NICHIRIN CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.）4.00 g代替無水磷酸二氫鈉以外，透過與實施例5的製造方法相同的製造方法，獲得實施例11的胍法辛鹽酸鹽製劑。

［實施例12］

除了添加低取代度羥丙纖維素（L-HPC（註冊商標）LH-21，信越化學工業股份有限公司）4.00 g代替無水磷酸二氫鈉以外，透過與實施例5的製造方法相同的製造方法，獲得實施例12的胍法辛鹽酸鹽製劑。

［實施例13］

除了添加酞酸羥丙甲纖維素酯（HPMCP（註冊商標）55，信越化學工業股份有限公司）4.00 g代替無水磷酸二氫鈉以外，透過與實施例5的製造方法相同的製造方法，獲得實施例13的胍法辛鹽酸鹽製劑。

［比較例2］

除了添加檸檬酸一水合物（NACALAI TESQUE, INC.）4.00 g代替無水磷酸二氫鈉以外，透過與實施例5的製造方法相同的製造方法，獲得比較例2的胍法辛鹽酸鹽製劑。

［比較例3］

除了添加磷酸氫二鉀（NACALAI TESQUE, INC.）4.00 g代替無水磷酸二氫鈉以外，透過與實施例5的製造方法相同的製造方法，獲得比較例3的胍法辛鹽酸鹽製劑。

［比較例4］

除了添加交聯羧甲纖維素鈉（Ac-Di-Sol（註冊商標），DuPont Nutrition Ireland公司）4.00 g代替無水磷酸二氫鈉以外，透過與實施例5的製造方法相同的製造方法，獲得比較例4的胍法辛鹽酸鹽製劑。

［pH量測］

將實施例1～13及比較例1～4的胍法辛鹽酸鹽製劑1錠粉碎，並加入10 mL的水。利用Voltex混和10秒鐘，照射超音波15分鐘，來萃取胍法辛鹽酸鹽製劑所包含之成分。將萃取液以擦拭紙（Kimwipes）粗濾並去除凝膠狀的殘留物後，量測濾液的pH。將量測結果揭示於表1。

［穩定性的評價］

將實施例1～13及比較例1～4的胍法辛鹽酸鹽製劑在60℃、相對溼度60%的開放條件下保存1星期或2星期。量測保存前的初始值（初始）及在保存時點之類緣物（水解物）的量（%）。將保存前（剛製造出來）及保存後的錠劑1錠使用瑪瑙製研鉢粉碎，並加入約8 mL的乙腈：水混和液（4：1）攪拌。再來，加入乙腈／水混和液（4：1）準確做成10 mL。將此液體透過孔徑0.45 μm以下的膜濾器過濾，排除最初的濾液3 mL以上，將接下來的濾液定為試樣溶液。

將上述試樣溶液準確採取2 μL，透過HPLC法量測類緣物量。透過面積百分率法，將於層析圖上獲得之胍法辛及源自胍法辛的類緣物之各成分的尖峰面積之總和定為100，自尖峰面積的比計算係為源自胍法辛鹽酸鹽之主要類緣物的乙酸-2,6-二氯苯酯之量（%）。

胍法辛鹽酸鹽之水解物的值揭示於表1。『表1』

	比較例1	實施例1	實施例2	實施例3
pH	5.78	4.25	4.55	4.66
初始	0.06	0.06	N.D.	0.02
60℃、60%RH、開放1W	0.42	0.15	0.13	0.15
60℃、60%RH、開放2W	0.75	0.31	0.27	0.28
	實施例4	實施例5	實施例6	實施例7
pH	2.98	4.53	4.18	4.53
初始	N.D.	N.D.	N.D.	N.D.
60℃、60%RH、開放1W	0.09	0.13	0.04	0.03
60℃、60%RH、開放2W	0.22	0.31	0.09	0.07
	實施例8	實施例9	實施例10	實施例11
pH	4.44	4.57	4.72	5.61
初始	N.D.	N.D.	N.D.	N.D.
60℃、60%RH、開放1W	0.04	0.08	0.12	0.17
60℃、60%RH、開放2W	0.07	0.11	0.27	0.33
	實施例12	實施例13	比較例2	比較例3
pH	5.68	4.37	2.98	6.90
初始	N.D.	N.D.	N.D.	N.D.
60℃、60%RH、開放1W	0.17	0.13	0.28	2.13
60℃、60%RH、開放2W	0.26	0.20	0.67	5.28
	比較例4
pH	6.12
初始	N.D.
60℃、60%RH、開放1W	0.54
60℃、60%RH、開放2W	1.05

由表1的結果，可確認到在pH為6.90之比較例3及pH為6.12之比較例4的胍法辛鹽酸鹽製劑中，胍法辛鹽酸鹽之水解物明顯增加。另一方面，由於穩定性改善添加劑的影響，在pH較未摻合前述添加劑的比較例1還低之實施例1～5、10～13的胍法辛鹽酸鹽製劑中，胍法辛鹽酸鹽的水解物量降低。然而，在pH為2.98之比較例2的胍法辛鹽酸鹽製劑中，可確認到胍法辛鹽酸鹽之水解物的增加。並且，在包含羧甲纖維素作為穩定性改善添加劑之實施例6～9的胍法辛鹽酸鹽製劑中，胍法辛鹽酸鹽之水解物的增加明顯受到抑制。

無

無。

Claims

一種胍法辛鹽酸鹽（guanfacine hydrochloride）製劑，其包含：胍法辛鹽酸鹽與選自由磷酸二氫鉀、磷酸、無水磷酸二氫鈉、羧甲纖維素、結晶纖維素、羧甲纖維素鈣、低取代度羥丙纖維素及酞酸羥丙甲纖維素酯而成之群組之1種以上的穩定性改善添加劑。
如請求項1所述之胍法辛鹽酸鹽製劑，其相對於前述胍法辛鹽酸鹽製劑100重量%，包含前述穩定性改善添加劑0.5重量%～25重量%。