KR20200084649A - 약학 조성물 - Google Patents

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KR20200084649A
KR20200084649A KR1020190000776A KR20190000776A KR20200084649A KR 20200084649 A KR20200084649 A KR 20200084649A KR 1020190000776 A KR1020190000776 A KR 1020190000776A KR 20190000776 A KR20190000776 A KR 20190000776A KR 20200084649 A KR20200084649 A KR 20200084649A
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tofacitinib
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fumaric acid
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김창현
박서훈
박효진
박주희
박상근
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주식회사 네비팜
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Abstract

본 발명은 토파시티닙의 안정성, 용해도 및 용출 특성을 향상시킬 수 있는 약학 조성물에 관한 것이다. 이러한 약학 조성물은 토파시티닙 유리 염기를 포함한 활성 성분; 푸마르산; 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.

Description

약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION}
본 발명은 토파시티닙의 안정성, 용해도 및 용출 특성을 향상시킬 수 있는 약학 조성물에 관한 것이다.
토파시티닙 (Tofacitinib)은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 약학적 활성 성분으로서, 단백질 키나제, 예컨대 효소 야누스 키나제 (JAK)의 억제제로 알려져 있다.
[화학식 1]
Figure pat00001
이러한 토파시티닙의 작용으로, 다양한 질병 또는 증상의 치료나 예방에 있어, 일종의 면역 억제제로서 널리 사용되고 있다. 이러한 질병 또는 증상의 구체적인 예로는, 기관 이식, 이종 기관 이식, 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 건선성 관절염, I형 당뇨병 및 당뇨병 합병증, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역 갑상선 질환, 궤양성 결장염, 궤양성 대장염, 크론병, 알츠하이머병, 백혈병 또는 면역 억제제가 요구되는 다양한 질환 또는 증상 등을 들 수 있다.
기존에 상기 토파시티닙은 5 mg 또는 10 mg 범위의 용량으로 1일 2회 복용되는 정제 형태로 개발되어 있으며, 이는 상품명 젤잔즈(XELJANZ)™로 알려져 있다. 이러한 기존의 정제는 토파시티닙의 시트르산염을 활성 성분으로 포함하고 있다. 또한, 상기 토파시티닙은 상기 젤잔즈와 상이한 제어된 방출 특성을 나타내는 서방성 정제 형태로 개발된 바도 있다.
그런데, 최초 개발사의 자료 (European medicines agency Assessment report EMA/CHMP/853224/2016)에 따르면, 토파시티닙은 대부분의 pH 조건 하에서 가수분해를 일으켜 상당량의 유연물질을 발생시키는 것으로 보고된 바 있다. 이러한 유연물질은, 예를 들어, 하기 화학식 2의 구조를 갖는 것으로 알려져 있다:
[화학식 2]
Figure pat00002
상기 화학식 2와 같은 유연물질은 인체 내에서 상당한 부작용을 일으킬 수 있으므로, 토파시티닙의 가수분해에 의한 유연물질의 발생량을 줄이고, 이의 안정성을 향상시키는 것이 주요한 과제의 하나로 대두되고 있다. 특히, 기존의 정제에 포함된 토파시티닙의 시트르산염은 상당한 유연물질을 발생시킬 수 있는 바, 상기 토파시티닙의 안정성을 보다 향상시킬 수 있는 제제 형태 또는 활성 성분 형태의 개발이 계속 요청되고 있다.
이전부터 토파시티닙의 안정성을 보다 향상시키기 위해, 시트르산염과 상이한 다른 산 부가염 또는 유리 염기의 사용이 고려된 바 있으나, 이들 역시 안정성이 충분치 못하여 상당한 유연물질을 발생시키거나, 용해도 부족으로 충분한 용출 특성을 나타내지 못하여 다양한 제제 형태에 적용되었을 때 그 치료 효능이 충분히 발현되지 못하는 등의 단점이 있었다.
따라서, 토파시티닙의 안정성, 용해도 및 용출 특성을 보다 향상시킬 수 있는 약학 조성물 또는 제제 형태의 개발이 계속 요청되고 있다.
본 발명은 토파시티닙의 안정성, 용해도 및 용출 특성을 향상시켜, 감소된 유연물질 발생량을 나타내고, 상기 토파시티닙의 우수한 치료 효능을 발현시킬 수 있는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
이에 본 발명은 토파시티닙 유리 염기를 포함한 활성 성분;
푸마르산; 및
약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 기본적으로 토파시티닙 유리 염기를 활성 성분으로 포함하는 한편, 이러한 활성 성분을 특히 안정화할 수 있는 푸마르산의 특정 유기산을 포함함에 따라, 토파시티닙의 가수 분해에 의한 유연물질 발생량을 감소시킬 수 있어 크게 향상된 안정성을 나타낼 수 있는 것으로 확인되었다.
또한, 상기 약학 조성물은 상기 푸마르산을 포함함에 따라, 우수한 용해도 및 빠른 용출 특성을 나타낼 수 있으므로, 다양한 제제 형태로 제조되어 토파시티닙의 우수한 치료 효능을 발현시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 약학 조성물은 기존의 상업화된 약학 조성물의 문제점을 완전히 해결하여, 토파시티닙을 포함한 다양한 제제 형태로서 여러 가지 질병의 치료 또는 예방에 매우 바람직하게 적용될 수 있다.
이하, 발명의 구체적인 구현예에 따른 방출 제어 약학 조성물에 대해 보다 구체적으로 설명하기로 한다.
발명의 일 구현예에 따르면, 토파시티닙 유리 염기를 포함한 활성 성분;
푸마르산; 및
약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명자들의 계속적인 실험 결과, 기존의 상업화된 정제에서 적용되던 토파시티닙 시트르산염 대신, 토파시티닙 유리 염기를 활성 성분으로 사용하는 한편, 이러한 활성 성분과 함께 푸마르산의 특정 유기산을 함께 혼합하여 사용함에 따라, 토파시티닙의 가수분해에 의한 유연물질의 발생량을 크게 줄이고, 이의 안정성을 향상시킬 수 있음을 확인하였다.
특히, 상기 푸마르산을 사용하는 경우, 다른 여러 가지 유기산을 함께 사용한 경우에 비해서도, 유연물질의 발생량을 크게 줄이고, 이의 안정성을 향상시킬 수 있으며, 그 결과, 상기 유연물질의 발생에 의한 부작용 등의 위험성을 크게 줄일 수 있음이 확인되었다.
또한, 상기 토파시티닙의 유리 염기는 상대적으로 용해도가 상당히 낮은 난용성을 나타내며, 이에 따라 상기 토파시티닙 유리 염기를 포함하는 약학 조성물은 그 활성 성분의 용출 특성을 제대로 나타내지 못하여 치료 효능을 제대로 발현시키지 못하는 것으로 알려져 있다. 그런데, 놀랍게도 상기 푸마르산과 같은 유기산을 상기 토파시티닙 유리 염기와 혼합한 상태로, 약학 조성물에 포함시킴에 따라, 이러한 낮은 용해도 및 용출 특성의 문제점 또한 함께 해결할 수 있음이 확인되었다.
이하의 시험예 등에서도 확인되는 바와 같이, 상기 토파시티닙 유리 염기와, 푸마르산을 포함하는 일 구현예의 약학 조성물은 기존의 상업화된 정제와 동등 이상의 용출 특성, 예를 들어, in vitro 방출 시험에서, 수용매 내에서 15분 경과 후 상기 약학 조성물로부터 활성 성분의 약물 용출율이 80% 이상, 혹은 85% 이상으로 되는 용출 특성을 나타낼 수 있음을 확인하였다. 이러한 우수한 용출 특성은 상기 푸마르산이 토파시티닙 유리 염기를 가용화하여 그 용해도를 높일 수 있기 때문으로 보인다.
이와 같은 우수한 용해도 및 용출 특성으로 인해, 상기 일 구현예의 약학 조성물은 토파시티닙의 치료 효능을 우수하게 발현시킬 수 있다. 따라서, 이러한 약학 조성물은, 예를 들어, 1일 2회로 경구 투여되는 속방성 정제나, 1일 1회로 경구 투여되는 서방성 정제 등 다양한 제제 형태로 바람직하게 적용 및 제조될 수 있다.
결과적으로, 일 구현예의 약학 조성물은 기존의 상업화된 제제 형태에 비해, 토파시티닙을 포함한 활성 성분의 안정성을 크게 향상시킬 수 있으며, 다양한 제제 형태로 바람직하게 적용 가능한 우수한 방출 특성을 나타냄에 따라, 토파시티닙의 우수한 치료 효능을 발현시킬 수 있으며 유연 물질에 의한 부작용 역시 크게 줄일 수 있다.
한편, 상술한 일 구현예의 약학 조성물에서, 상기 푸마르산은 상기 활성 성분의 토파시티닙 유리 염기를 포함한 활성 성분을 가용화하여, 이의 용해도 및 용출 특성을 향상시키기 위한 성분인 동시에, 상기 활성 성분을 안정화하여 유연물질의 발생을 줄이기 위한 성분이다.
이하의 실시예에서도 뒷받침되는 바와 같이, 본 발명자들이 다양한 수용성 부형제, 가용화제, 무기산 또는 유기산 등을 사용하여 실험한 결과, 상기 푸마르산과 같은 유기산을 사용함에 따라, 상기 약학 조성물 중의 토파시티닙 유리 염기의 용해도 및 용출 특성이 가장 향상됨이 확인되었다. 이는 상기 푸마르산 등의 유기산이 약학 조성물 내에서 토파시티닙 유리 염기 주위의 pH 조건을 최적화하여 이의 용해도를 극대화시킬 수 있기 때문으로 예측된다.
다만, 푸마르산을 제외한 다른 유기산의 경우, 상기 토파시티닙 유리 염기를 안정화하지 못하며, 여전히 활성 성분의 가수분해를 일으켜 다량의 유연물질을 발생시킴이 확인되었다. 이러한 유연물질은, 예를 들어, 하기 화학식 2의 구조를 가질 수 있다:
[화학식 2]
Figure pat00003
그러나, 상기 유기산으로서 푸마르산을 사용하는 경우, 상기 토파시티닙 유리 염기를 안정화하는 효과 역시 크게 향상되어, 상기 유연물질의 발생량이 크게 감소함이 확인되었다. 따라서, 일 구현예의 약학 조성물은 상기 유연물질에 의한 부작용 역시 크게 감소될 수 있다.
한편, 상기 푸마르산은 상기 토파시티닙 유리 염기를 포함한 활성 성분 : 상기 푸마르산의 중량비가 1 : 0.2 내지 1 : 20, 혹은 1 : 0.2 내지 1 : 15, 혹은 1 : 1 내지 1 : 13로 되는 함량으로 포함될 수 있다. 푸마르산이 이러한 함량 범위로 포함됨에 따라, 토파시티닙 유리 염기 주위의 pH 조건이 보다 적절한 범위로 조절되어 약학 조성물의 용출 특성을 더욱 향상시킬 수 있으며, 유연물질의 발생을 최소화 할 수 있다.
한편, 상술한 일 구현예의 약학 조성물은 토파시티닙 유리 염기를 포함한 활성 성분과, 푸마르산 외에, 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용 가능한 부형제는 대표적으로 결합제, 유동화제, 붕해제, 활택제, 또는 기타 부형제일 수 있다.
이러한 부형제의 예는 특히 제한되지 않으나, 상기 결합제로는 에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐알코올, 폴리아크릴산, 또는 폴리메타크릴산 등을 사용할 수 있으며, 상기 유동화제로는 콜로이드성이산화규소, 칼슘실리케이트, 규산알루민산마그네슘, 또는 규산마그네슘 등을 사용할 수 있고, 상기 붕해제로는 전분글리콜산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 저치환-하이드록시프로필셀룰로오스, 전호화전분, 크로스포비돈, 또는 알긴산 등을 사용할 수 있으며, 활택제로는 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 글리세릴베헤네이트, 스테아릴푸마르산나트륨 또는 탈크 등을 사용할 수 있다. 또한, 충진제 기타 부형제로는 만니톨 혹은 소르비톨과 같은 당 유도체, 옥수수 전분, 감자 전분, 유당, 미결정셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체 인산수소칼슘 등을 사용할 수 있다.
부가하여, 일 구현예의 약학 조성물은 1일 1회 경구 투여(복용)될 수 있도록 제어된 방출 특성을 나타내는 서방성 제제 형태로도 제제화될 수 있다. 이 경우, 상기 약학적으로 허용 가능한 부형제로서, 서방화 기제를 더 포함할 수 있다. 이러한 서방화 기제의 예는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 수불용성 셀룰로오스 또는 이의 유도체, 폴리메타아크릴레이트, 폴리알킬아크릴레이트, 메타크릴산-아크릴산에틸계 공중합체, 또는 경화피마자유와 같은 수 불용성 고분자를 사용할 수 있다. 또한, 서방화 기제의 다른 예로서, 하이드록시알킬셀롤로오스, 하이드록시프로필알킬셀롤로오스, 폴리알킬렌옥사이드, 나트륨알지네이트, 포비돈, 천연 또는 합성 검류, 폴리비닐알코올 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 등의 수용성 고분자를 사용할 수도 있다.
이상에서 예시된 성분들 이외에도 약학 조성물에 사용 가능한 것으로 알려진 다양한 부형제를 사용할 수 있으며, 이들은 제조 공정 및 최종 제품의 물리적 특성을 개선하기 위해 사용되고, 그 종류가 특별히 제한되지는 않는다.
상기 일 구현예의 약학 조성물은 상술한 각 성분, 즉, 활성 성분, 푸마르산 및 부형제의 조합으로, 함량 총합이 100 중량%가 되도록 각 성분의 함량을 조절할 수 있다.
한편, 상기 일 구현예의 약학 조성물의 제조 방법은 특히 제한되지 않으며, 상술한 각 성분, 예를 들어, 활성 성분, 푸마르산 및 기타 부형제를 각 혼합하여 제제화하는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 제제화 방법은 직접 타정법, 습식 과립법 또는 건식 과립법에 의할 수 있다. 각 제제화 방법에 따른 제조 조건 및 방법은 통상적인 방법에 따를 수 있으므로, 이에 관한 추가적인 설명은 생략하기로 한다.
상술한 약학 조성물은, 예를 들어, 1일 2회 투여되는 정제 등 속방성 약학 조성물로서 적절히 사용될 수 있고, 이에 적합한 용출 특성을 나타낼 수 있다. 후술하는 시험예에도 기재된 바와 같이, 일 구현예의 약학 조성물은 패들법에 의한 in vitro 방출 시험에서, 수용매(물액) 내에서 15분 경과 후 상기 약학 조성물로부터 활성 성분의 약물 용출율이 80% 이상, 혹은 85% 이상으로 되는 용출 특성을 나타낼 수 있다.
한편, 상기 약학 조성물의 다른 적용 예로서, 1일 1회 투여되는 정제 등 서방성 약학 조성물로서도 적절히 사용될 수 있다. 이러한 서방성 약학 조성물은 이미 상술한 서방성 기제를 더 포함하여 제어된 용출 특성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 이러한 서방성 약학 조성물은 수용매(물액) 내에서, 1일 1회 투여에 적합하도록 연장/조절된 소정의 시간 내에, 약물 용출율이 80% 이상으로 되는 용출 특성을 나타낼 수 있다.
또, 상기 약학 조성물은 토파시티닙 유리 염기를 활성 성분으로 포함하고, 푸마르산을 사용함에 따라, 상기 활성 성분의 가수 분해에 의한 유연 물질의 발생량이 크게 감소되며, 이에 따라 낮은 부작용 및 우수한 안정성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 상기 약학 조성물은, 60℃의 온도 및 75%의 습도 하에 7일간 방치하였을 때, 상기 활성 성분의 전체 중량에 대해 0.5 중량% 이하, 혹은 0.3 중량% 이하, 혹은 0.1 중량% 이하의 유연 물질만이 발생하는 우수한 안정성을 나타낼 수 있다. 이때, 유연물질로 상술한 화학식 2의 화합물을 주된 분석 대상으로 하여 그 함량을 분석 및 측정할 수 있다.
그리고, 일 구현예의 약학 조성물의 제제 형태는 특히 제한되지 않으나, 경구 복용되는 정제 형태로 될 수 있다.
이러한 정제 형태의 약학 조성물은 그 활성 성분, 예를 들어, 상기 토파시티닙 유리 염기를 1 정제당 5 내지 20mg의 함량으로 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 약학 조성물이, 예를 들어, 1일 2회 투여되는 속방성 정제로 되는 경우, 상기 약학 조성물은 토파시티닙 유리 염기를 1 정제당 5 내지 10mg의 함량으로 포함할 수 있다. 다른 예에서, 상기 약학 조성물이, 예를 들어, 1일 1회 투여되는 서방성 정제로 되는 경우, 상기 약학 조성물은 토파시티닙 유리 염기를 1 정제당 10 내지 20mg의 함량으로 포함할 수 있다.
상술한 약학 조성물은 면역 억제제로서 작용하여, 단백질 키나제, 예컨대 효소 야누스 키나제 (JAK)의 억제제로 다양한 질병 또는 증상의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 이러한 질병 또는 증상의 구체적인 예로는, 기관 이식, 이종 기관 이식, 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 건선성 관절염, I형 당뇨병 및 당뇨병 합병증, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역 갑상선 질환, 궤양성 결장염, 궤양성 대장염, 크론병, 알츠하이머병, 백혈병 또는 면역 억제제가 요구되는 다양한 질환 또는 증상 등을 들 수 있다. 이외에도, 토파시티닙이 사용 가능한 것으로 알려진 다양한 질병 또는 증상에 대한 치료제 등으로 사용될 수 있음은 물론이다.
일 구현예의 약학 조성물은 이러한 질병 또는 증상의 치료 또는 예방에 있어, 높은 용출 특성에 의한 우수한 치료 효능을 나타낼 수 있으며, 크게 향상된 안정성 및 낮은 유연 물질 발생량으로 인한 낮은 부작용의 위험성을 동시에 나타낼 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 4
하기 표 1에 나타낸 성분과 함량의 조성에 따라, 습식과립공정으로 혼합물을 제조한 후, 타정기를 이용하여 단층정으로 타정하여 실시예 1 내지 4의 약학 조성물을 정제로 제조하였다.
구분 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4
원료명 mg/정 중량% mg/정 중량% mg/정 중량% mg/정 중량%
토파시티닙 유리염기 5.0 2.5 5.0 2.5 5.0 2.5 5.0 2.5
미결정셀룰로오스 146.0 73.0 110.0 55.0 115.69 57.8 124.19 62.1
무수유당 - - - - 61.31 30.7 61.31 30.7
크로스카르멜로오스나트륨 12.0 6.0 18.0 9.0 6.00 3.0 6.00 3.0
푸마르산 35.0 17.5 65.0 32.5 10.00 5.0 1.50 0.8
스테아르산마그네슘 2.0 1.0 2.0 1.0 2.0 1.0 2.0 1.0
소계 200.0 100.0 200.00 100.0 200.00 100.0 200.00 100.0
비교예 1 내지 5
하기 표 2에 나타낸 성분과 함량의 조성에 따라, 건식 또는 습식 과립공정으로 혼합물을 제조한 후, 타정기를 이용하여 단층정으로 타정하여 비교예 1 내지 5의 약학 조성물을 정제로 제조하였다.
구분 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5
원료명 mg/정 중량% mg/정 중량% mg/정 중량% mg/정 중량% mg/정 중량%
토파시티닙 유리염기 5.0 2.5 5.0 2.5 5.0 2.5 5.0 2.5 5.0 2.5
미결정셀룰로오스 187.0 93.5 146.0 73.0 146.0 73.0 146.0 73.0 146.0 73.0
크로스카르멜로오스나트륨 6.0 3.0 12.0 6.0 12.0 6.0 12.0 6.0 12.0 6.0
말레익산 - - 35.0 17.5 - - - - - -
타르타릭산 - - - - 35.0 17.5 - - - -
시트르산 35.0 17.5 - -
알긴산 - - - - - - - - 35.0 17.5
스테아르산마그네슘 2.0 1.0 2.0 1.0 2.0 1.0 2.0 1.0 2.0 1.0
소계 200.00 100.0 200.00 100.0 200.00 100.0 200.00 100.0 200.00 100.0
비교예 6 내지 9
하기 표 3에 나타낸 성분과 함량의 조성에 따라, 직접타정공정으로 혼합물을 제조한 후, 타정기를 이용하여 단층정으로 타정하여 비교예 6 내지 9의 약학 조성물을 정제로 제조하였다.
구분 비교예6 비교예7 비교예8 비교예 9
원료명 mg/정 중량% mg/정 중량% mg/정 중량% mg/정 중량%
토파시티닙 유리염기 5.00 2.5 5.00 2.5 5.00 2.5 5.00 1.7
미결정셀룰로오스 - - - - 123.69 61.8 175.69 58.6
무수유당 61.31 30.7 61.31 30.7 61.31 30.7 111.31 37.1
크로스카르멜로오스나트륨 6.00 3.0 6.00 3.0 6.00 3.0 6.00 2.0
만니톨 125.69 62.8 - - - - - -
전호화전분 - - 125.69 62.8 - - - -
PEG8000 2.00 1.0 - -
스테아르산마그네슘 2.00 1.0 2.00 1.0 2.00 1.0 2.00 0.7
소계 200.00 100.0 200.00 100.0 200.00 100.0 300.00 100.0
비교예 10
시판 중인 젤잔즈 정을 비교예 10으로 하였다.
시험예 1: 안정성 시험
실시예 1, 비교예 1 내지 5 및 비교예 10에서 제조된 정제에 대하여 안정성 시험을 진행하였다. 안정성 시험은 각 실시예/비교예에서 제조된 정제를 가지고 60℃의 온도 및 75% 습도 조건에서 노출된 상태로 방치한 후 고속 액체크로마토그래프법에 따라 유연물질 분석시험을 진행하였다. 유연물질 분석시, 주된 분석의 대상은 하기 화학식 2의 구조를 갖는 RRT 0.29로 하였다:
[화학식 2]: 유연물질 RRT 0.29 (N-메틸-N-((3R,4R)-4-메틸피페리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민)
Figure pat00004
이러한 안정성 시험 결과를 하기 표 4에 정리하여 나타내었다.
샘플명 RRT 0.29 유연물질의 양(중량%)
실시예1 0.06
비교예1 0.02
비교예 2 19.38
비교예 3 13.95
비교예 4 2.57
비교예 5 0.88
비교예 10(젤잔즈정) 0.67
상기 표 4를 참고하면, 토파시티닙 유리 염기의 활성 성분과, 푸마르산을 사용한 실시예 1은 유연 물질의 발생이 거의 없어 비교예 10의 시판 정제와 비교하더라도 매우 우수한 안정성을 나타냄이 확인되었다.
이에 비해, 푸마르산 대신 다른 유기산을 사용한 비교예 2 내지 5의 약학 조성물은 매우 많은 양의 유연 물질이 발생하여 열악한 안정성 및 이에 따른 부작용을 나타냄이 확인되었다.
시험예 2: 용출 시험
실시예 1 내지 4, 비교예 1 및 비교예 6 내지 10에서 제조된 정제에 대해 용출시험을 진행하였다. 용출시험은 각 실시예 및 비교예에서 제조된 정제를 가지고 용출액으로 물액 900mL, 패들법, 회전속도 50rpm으로 진행하였다. 용출시험 개시 후 시점 별로 약 5mL를 채취한 후 멤브레인 필터로 여과하고 나서, 3mL를 버리고 1mL를 취하여 고속 액체크로마토그래프법에 따라 분석하였다.
이러한 용출 시험 결과를 하기 표 5에 정리하여 나타내었다.
샘플명 0 5 분 10 분 15 분
실시예1 0.0 85.2 93.3 94.4
실시예2 0.0 80.1 94.3 97.2
실시예3 0.0 75.4 90.7 94.2
실시예4 0.0 66.6 84.4 89.2
비교예1 0.0 50.5 70.9 75.3
비교예6 0.0 36.5 50.2 56.5
비교예7 0.0 12.8 30.2 42.9
비교예8 0.0 39.3 55.2 61.9
비교예9 0.0 39.9 54.9 63.1
비교예 10(젤잔즈정) 0.0 83.1 91.2 93.3
상기 표 5를 참고하면, 실시예 1 내지 4는 비교예 10의 시판 정제와 동등 수준 이상이 용출 특성을 나타냄이 확인되었다. 이에 비해, 토파시티닙 유리 염기와 함께, 별도의 가용화 성분을 사용하지 않거나, 푸마르산 외의 다른 가용화 성분을 사용한 비교예 6내지 9는 열악한 용출 특성을 나타냄이 확인되었다.

Claims (6)

  1. 토파시티닙 유리 염기를 포함한 활성 성분;
    푸마르산; 및
    약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 활성 성분 : 상기 푸마르산을 1 : 0.2 내지 1 : 20의 중량비로 포함하는 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 1일 2회 경구 복용되는 정제 형태를 갖는 약학 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 토파시티닙 유리 염기를 1 정제당 5 내지 10mg의 함량으로 포함하는 약학 조성물.
  5. 제 3 항에 있어서, in vitro 방출 시험에서, 수용매 내에서 15분 경과 후 상기 약학 조성물로부터 활성 성분의 약물 용출율이 80% 이상으로 되는 약학 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 1일 1회 경구 복용되는 정제 형태를 갖는 약학 조성물.
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