KR20130135493A - 안정화된 사포그릴레이트 염산염을 포함하는 경구용 서방성 매트릭스 제제 및 그의 제조방법 - Google Patents

안정화된 사포그릴레이트 염산염을 포함하는 경구용 서방성 매트릭스 제제 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 왁스류로 코팅되어 안정화된 사포그릴레이트 염산염과 약제학적으로 허용가능한 수용성 및 수불용성 고분자를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 서방성 매트릭스 제제를 제공한다.

Description

안정화된 사포그릴레이트 염산염을 포함하는 경구용 서방성 매트릭스 제제 및 그의 제조방법{ORAL SUSTAINED-RELEASE MATRIX FORMULATION COMPRISING STABILIZED SARPOGRELATE HYDROCHLORIDE AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF}
본 발명은 안정성과 복약 순응도가 향상된 사포그릴레이트 염산염을 포함하는 경구용 서방성 매트릭스 제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
사포그릴레이트 염산염(Sarpogrelate hydrochloride)은 혈소판 및 혈관 평활근에서의 세로토닌 5-HT2 수용체(Serotonin 5HT2 receptor)에 대한 특이적인 길항작용을 가지므로, 혈소판에서 방출되는 세로토닌에 의한 혈소판응집 및 혈관수축을 억제하여 항혈소판 작용 및 혈관수축억제 작용을 갖는다. 상업화된 사포그릴레이트 염산염은 임상적으로 만성동맥폐색증에 따른 궤양, 동통 및 냉감 등의 허혈성 제증상 개선에 사용되고 있으며, 다음과 같은 구조식을 갖는다.
< 화학식 1 >
Figure pat00001
사포그릴레이트 염산염은 열 및 수분, 특히, 알카리성 환경에 대하여 불안정하기 때문에, 수분과의 접촉을 통하여 가수분해에 의해 불순물이 생성될 수 있다. 따라서, 사포그릴레이트 염산염은 그 취급에 주의를 필요로 하며, 제형화할 때 안정화제가 필요한 제제이다(대한민국 공개특허 제10-2008-0015620호).
일반적으로, 의약품은 항상 일정한 효과를 발휘시키기 위하여 제품의 제조 직후뿐만 아니라 보관 기간 중에 활성성분의 함유량 저하를 억제해야 하는 것은 물론, 동일 기간 중에 활성성분의 분해물 즉, 불순물 또는 유연물질의 증가를 최소한으로 억제시켜야만 한다.
그러므로, 보관 기간 중 사포그릴레이트 염산염을 함유하는 약제에서 불순물의 발생률을 일정 수준 이하로 유지시키는 것은 해당 유연물질에 대한 추가적인 물리화학적 구조규명 및/또는 독성학적 연구 수행을 방지할 수 있는 경제적 효과뿐만 아니라, 해당 불순물로 인해 발생할 수 있는 독성학적 위험성을 크게 제거할 수 있다는 점에서 그 의의가 크다고 할 수 있다.
또한, 사포그릴레이트 염산염은 물질 자체의 끈끈한(sticky) 성질로 인하여 타정 공정 중 부착현상(sticking, 펀치의 표면에 분말이 부착하여 정제표면에 흠이 생기는 현상)이 발생하는 문제점을 가지고 있는 것으로 알려져 있다.
일반적으로, 약리학적 활성물질을 함유하는 조성물에 있어 해당 활성물질의 안정성은 약제학적으로 추가되는 첨가제 즉, 부형제, 결합제, 활택제, 및 붕해제 등뿐만 아니라 제조방법, 보관 조건, 및 보관 용기 등에 의해서 크게 영향을 받는 것으로 알려져 있다.
따라서, 사포그릴레이트 염산염 함유 약제의 제조 시 사용되는 첨가제는 공정 중에 부착 현상을 방지할 수 있는 것이어야 하며, 보관 기간 중 불순물 발생률을 일정 수준 이하로 유지시킬 수 있어야 한다.
사포그릴레이트 염산염을 포함하는 제제의 예로서, 안플라그정은 선택적 5-HT2 차단제로서는 최초로 개발된 약이며, 1회 100mg 1정을 1일 3회 경구 투여하는 항혈전치료제이다. 그러나, 사포그릴레이트 염산염은 흡수가 빨라 혈장 내에서의 소실이 빠르고, 수분에 불안정하여 유연물질 및 불순물이 생성되며, 작용발현 시간이 짧으므로, 작용발현 시점을 기존 약물과 동일하게 하면서 약효를 원하는 시간까지 지속시킬 수 있는 사포그릴레이트 염산염을 포함하는 매트릭스 타입의 방출제어형 매트릭스 제형의 개발에 어려움이 있다.
따라서, 빈번한 약물의 복용으로 인한 환자의 불편함이 있으며, 혈중 내에서의 사포그릴레이트 염산염의 반감기가 0.6-0.8 시간으로 매우 짧기 때문에 경구 투여후 쉽게 혈중농도가 떨어져 약효가 지속되지 않는다는 문제점이 있다.
환자의 편의와 약물의 최적효율을 고려할 때, 원하는 약효가 일정수준으로 신속히 도달하여 오랫동안 바람직한 치료학적 범위 내의 약효를 나타낼 수 있는 사포그릴레이트 염산염의 방출제어형 제형의 개발이 필요하다.
상기 상업화된 사포그릴레이트 염산염 함유 정제는 1회 1정을 3회 경구 투여해야 하고, 수분 및 알칼리 환경에서 불안정한 단점이 있다. 이에 따라, 환자의 편의와 약물의 최적효율을 고려할 때 원하는 약효가 일정수준으로 유지되며 바람직한 치료학적 범위 내의 약효를 나타낼 수 있는 사포그릴레이트의 지속성 및 품질 안정성을 확보한 서방성 매트릭스 제형의 개발이 필요하다.
본 발명자들은 상기와 같은 문제를 극복하기 위해 연구를 거듭한 결과, 보관 기간 중 활성성분의 함유량 저하를 억제할 뿐만 아니라 활성성분의 분해물, 즉 불순물 또는 유연물질의 증가를 최소한으로 억제하기 위하여, 활성물질을 지방산, 지방산 에스테르 유도체, 알코올, 및 알코올 유도체로 구성된 왁스류 중에서 선택된 물질로 코팅함으로써 안정성을 개선하였다. 또한, 약제학적으로 허용가능한 수용성 및 수불용성 고분자를 사용함으로써 생체 내에서 활성성분을 안정하게 유지하면서 지속적으로 방출되어 안정성과 복약 순응도가 향상된 경구용 서방성 매트릭스 제제를 개발할 수 있었다.
따라서, 본 발명은 안정화된 사포그릴레이트 염산염과 약제학적으로 허용가능한 수용성 및 수불용성 고분자를 포함하는 경구용 서방성 매트릭스 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 왁스류로 코팅되어 안정화된 사포그릴레이트 염산염과 약제학적으로 허용가능한 수용성 및 수불용성 고분자를 포함하는 경구용 서방성 매트릭스 제제를 제공한다.
본 발명은 불안정한 활성성분인 사포그릴레이트 염산염의 왁스코팅에 의해 타정 중 부착성 장애가 크게 개선되고 생체내외에서의 가수분해가 억제되어 유연물질의 생성을 낮춰 안정성이 향상되었으며, 경구로 투여되어 즉각적인 치료 효과를 나타낼 뿐 아니라 상당 시간 동안 활성 성분이 혈장 내에서 지속적으로 일정한 농도를 유지하므로, 투약 횟수가 1일 1회로 감소되어 환자들의 투약 순응도를 높일 수 있는 사포그릴레이트 염산염을 함유하는 경구용 서방성 매트릭스 제제를 제공할 수 있다.
도 1은 실시예 1 내지 5에서 제조된 제제의 용출 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 6 내지 10에서 제조된 제제의 용출 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명에 따른 경구용 서방성 매트릭스 제제 및 대조제제인 안플라그정에 대한 비글견에서의 약동학적 평가를 나타낸 것이다.
본 발명은 왁스류로 코팅되어 안정화된 사포그릴레이트 염산염과 약제학적으로 허용가능한 수용성 및 수불용성 고분자를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 서방성 매트릭스 제제를 제공한다.
본 발명에서 유효성분으로서 상기 사포그릴레이트 염산염은 정제 총 중량을 기준으로 40-50 중량% 함유되는 것이 바람직하다.
본 발명에서 상기 왁스류는 지방산(fatty acid), 지방산 에스테르(fatty acid ester), 지방산 알코올(fatty acid alcohol), 지방산 모노-, 디-, 트리-글리세라이드(fatty acid mono-, di-, tri-glyceride), 및 수소화된 식물성 오일(hydrogenated plant oil)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이 바람직하다.
더욱 구체적으로, 상기 왁스류는 세틸알코올(cetyl alcohol), 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate), 수소화된 캐스터 오일(hydrogenated castor oil), 글리세릴 팔미토스테아레이트(Glyceryl Palmitostearate), 백색왁스(white wax), 카누바왁스(carnauba wax) 및 스테아르산(stearic acid)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상이 바람직하며, 보다 바람직하게는 세틸알코올이다.
본 발명은 불안정한 사포그릴레이트 염산염을 안정화시키기 위하여 이를 왁스로 코팅함으로써 수분과의 접촉이 방지되어 수분 안정성이 높아지고, 보관 기간 중에 가수분해에 의한 활성성분의 분해물, 즉 불순물 또는 유연물질의 증가가 억제되며, 동일 기간 중 활성성분의 함유량 저하가 억제되어 안정한 활성성분 형태를 제공할 수 있다.
상기 왁스류는 사포그릴레이트 염산염 총 중량을 기준으로 1 내지 30 중량%로 사용된다.
상기 약제학적으로 허용가능한 수용성 및 수불용성 고분자는 매트릭스로서 침식성 및 팽윤성을 함께 갖는 고분자 물질로 본 발명에서 방출조절제로서 사용된다.
상기 수용성 고분자는 하이드록시프로필셀룰로오스 (Hydroxypropylcellulose), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxypropyl Methyl Cellulse), 폴리에틸렌옥사이드(Polyethylene oxide), 알긴산 나트륨(Sodium Alginate), 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스(sodium carboxymethyl cellulose)로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상인 것이 바람직하며, 폴리에틸렌옥사이드(Polyethylene oxide)가 보다 바람직하다.
상기 수용성 고분자는 사포그릴레이트 염산염 총 중량을 기준으로 10 - 40 중량%로 사용된다.
상기 수불용성 고분자는 소수성 방출 개질용 매트릭스로서 pH 의존성 방출 개질용 고분자 또는 이들의 혼합물을 포함하며, 에틸셀룰로오스(ethyl cellulose), 쉘락(Shellac) 및 암모니오 메타크릴레이트(Ammonio Methacrylate) 및 pH 의존성 방출 개질용 중합체로서 하이드록시알킬셀룰로오스 프탈레이트(Hydroxyalkylcellulose phthalate), 하이드록시알킬 메틸셀룰로오스 프탈레이트(Hydroxyalkyl methylcellulose phthalate), 셀룰로오스 아세틸 프탈레이트(Cellulose acetyl phthalate), 소디움 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(Sodium cellulose acetate phthalate), 셀룰로오스 에스테르 프탈레이트(Cellulose ester phthalate), 셀룰로오스 에테르 프탈레이트(Cellulose ether phthalate), 그리고 메타크릴산(methacrylic acid) 및 메타크릴산 메틸(methyl methacrylate) 또는 에틸 에스테르(ethyl ester)와의 음이온성 고분자로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상인 것이 바람직하며, 메타크릴산(methacrylic acid)이 보다 바람직하다.
상기 수불용성 고분자는 사포그릴레이트 염산염 총 중량을 기준으로 5 - 20 중량%로 사용된다.
본 발명에서, 부형제는 약학적 분야에서 통상적으로 사용되는 것이라면 어느 것이라도 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 경구용 서방성 매트릭스 제제는 단일 서방성 정제로도 제조될 수 있고, 속방출성 구획과 서방출성 구획이 다층구조를 이루는 형태의 이중층 정제로도 제조될 수 있다.
본 발명에서는 상기 수용성 및 수불용성 고분자를 방출조절제로 사용하였을 때, 6 내지 16시간 동안 용출률이 80% 이상인 안정한 서방성 매트릭스 제제를 완성할 수 있었다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의하여 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 >
실시예 1 내지 실시예 5: 매트릭스 타입의 단일 서방성 제제의 제조
안정화된 사포그릴레이트 염산염을 포함하는 매트릭스 타입의 단일 서방성 제제를 하기 표 1과 같은 조성으로 각각 제조하였다.
유효성분인 사포그릴레이트 염산염과 알긴산을 균일하게 혼합시킨 혼합물을 제조한 후, 왁스류를 포함한 결합액을 분무하여 유효성분인 사포그릴레이트 염산염을 코팅하였다. 상기 코팅된 유효성분 과립에 서방화제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC K100LV CR), 산화폴리에틸렌 (WSR 301/ WSR 205), 및 메타아크릴산 공중합체 (Eudragit RSPO) 를 혼합한 후, 활택제인 경질무수규산 및 스테아르산칼슘을 추가로 혼합하여 타정을 진행하였다.
상기 결합액 조제를 위하여, 용매로 포비돈과 세틸알코올은 95% 에탄올을 사용하였고, 폴리비닐알코올은 정제수를 사용하였다.
성분류 성분 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5
유효약효
성분		 사포그릴레이트 염산염 300 300 300 300 300
안정화제 알긴산 50 50 50 50 50
결합제 포비돈 10 - 10 - -
폴리비닐알코올 - 10 - - -
세틸알코올 - - 10 40 40
서방화제 히드록시프로필메칠셀룰로오스 250 250 250 - -
산화폴리에틸렌 (WSR 301) - - - 160 80
산화폴리에틸렌 (WSR 205) - - - - 80
메타아크릴산공중합체 73 73 73 42 42
활택제 경질무수규산 10 10 10 7 7
스테아르산칼슘 7 7 7 6 6
총중량 700 700 700 605 605
< 용출률 시험 >
상기 실시예 1 내지 5에서 제조된 일정함량의 사포그릴레이트 염산염을 포함하는 매트릭스 타입의 단일 서방성 제제에 대하여 대한약전 용출시험법에 의하여 용출시험을 수행하였다. 시판제제로는 안플라그정 100mg(유한양행)을 사용하였다.
용출액으로는 pH 1.2액을 사용하였으며, 용출법은 패들법, 용출액은 900ml, 교반속도는 100rpm, 용출온도는 37±0.5℃에서 수행하였다. 30, 120, 240, 360, 480, 720, 960분에 시료 3ml을 취하였다. 취한 시료를 아래 조작 조건에서 고성능 액체크로마토그래피로 분석하였으며, 용출률 시험 결과를 하기 표 2 및 도 1에 나타내었다.
그 결과, 실시예 1 내지 실시예 5에서 제조한 서방성 사포그릴레이트 염산염 경구투여 제제에 있어서, 유효성분 80중량% 이상이, 시험 개시로부터 6 내지 16시간 동안 용출되는 것을 알 수 있었다.
조작조건
검출기 : 자외부 흡광광도계 (측정파장 272nm)
컬럼 : 안지름 약4mm, 길이 약 15cm의 스테인레스관에 5μm의 옥타데실실릴화한 실리카켈이 충진된 칼럼
이동상 : 메탄올 및 0.05M 인산이수소칼륨시액 혼합액 (7:3)
유속 : 사포그릴레이트의 유지시간이 약 7분이 되도록 조정
온도 : 실온
시간 용출률 (%)
시판제제 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5
30분 95.00 3.59 3.07 2.53 3.60 4.05
120분 - 16.86 18.79 15.36 8.19 12.20
240분 - 36.19 38.61 34.08 16.99 29.35
360분 - 56.71 56.52 49.96 30.22 50.76
480분 - 72.90 71.61 64.21 43.98 82.50
720분 - 97.96 94.53 87.46 77.96 99.82
960분 - - 104.18 100.94 102.04 -
< 가혹안정성 시험 >
상기 실시예 1 내지 5에서 제조된 각각의 제제의 안정성을 확인하기 위하여, 시판제제를 및 실시예 1 내지 5의 제제에 대하여 가혹조건에서 4주간의 함량 및 유연물질을 측정하였다.
구체적으로 각각의 정제 20정 이상의 평균무게를 측정한 뒤 가루로 하고, 사포그릴레이트 염산염 25mg에 해당하는 양을 취하여 추출액 100ml를 넣고 혼화한 후 고성능 액체크로마토그래피로 분석하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
시판제제 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5
(%) 함량 Max.
불순물		 함량 Max.
불순물		 함량 Max.
불순물		 함량 Max.
불순물		 함량 Max.
불순물		 함량 Max.
불순물
초기 99.8 0.24 103.4 0.18 103.3 0.00 104.1 0.22 101.2 0.09 104.0 0.10
2주 98.2 2.84 100.3 0.77 102.2 0.79 102.5 0.77 102.1 1.83 102.9 1.53
4주 94.6 5.12 99.8 1.39 97.8 1.02 103.2 1.27 102.3 3.21 104.4 2.90
상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 제제가 시판 제제에 비해 안정성이 월등히 우수한 것으로 확인되었다.
구체적으로, 유효성분인 사포그릴레이트 염산염을 왁스류로 코팅함으로써 수분안정성이 개선된 실시예 1 내지 5의 제제는 시판제제에 비해 1.5배 내지 5배의 안정성을 나타내었다. 따라서, 유연물질의 생성이 시판제제보다 적게 발생하여 우수한 안정성을 유지하며, 장기 보관 시 약물의 활성이 장기간 유지될 수 있다.
실시예 6 내지 실시예 10 : 이중 방출형 제제의 제조
유효성분인 사포그릴레이트 염산염과 알긴산을 균일하게 혼합한 후, 왁스류가 포함된 결합액을 분무하여 유효성분을 코팅하였다. 각 조성은 하기 표 4와 같다.
1차 코팅 공정에서는 세틸알코올, 포비돈 결합액을 사용하였고, 2차 코팅 공정에서는 결합액으로 폴리비닐알코올 결합제를 사용하였다. 1차 코팅은 수분 안정성을 확보하기 위한 과립형성이고, 2차 코팅은 유동성을 개선하기 위함이다.
상기 제조된 과립물을 유효성분 비율에 따라 속방층과 서방층에 나누어 사용하였다. 과립물에 유당수화물, 크로스포비돈 및 경질무수규산, 스테아르산칼슘을 혼합하여 속방층을 제조하였다.
또한, 상기 제조된 과립물에 고분자 기제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC K100LV CR/ K4M CR), 산화폴리에틸렌(WSR301, WSR1105), 메타아크릴산공중합체 (Eudragit RSPO/ Eudragit L100-55)를 혼합한 후, 활택제인 경질무수규산, 스테아르산칼슘을 추가로 혼합하여 서방층을 제조하였다.
상기 각각 제조된 속방층과 서방층을 타정하여 이중층의 서방성 매트릭스 제제를 제조하였다.
속방층 성분류 성분 실시예6 실시예7 실시예8 실시예9 실시예10
유효약효성분 사포그릴레이트염산염 80 80 100 100 100
안정화제 알긴산 13.33 13.33 16.65 16.65 16.65
결합제 세틸알코올 2.66 2.66 13.3 13.3 13.3
포비돈 - - 2.65 2.65 2.65
폴리비닐알코올 2.66 2.66 3.35 3.35 3.35
부형제 유당수화물 144.07 144.07 167.4 167.4 167.4
붕해제 크로스포비돈 8.0 8.0 10.0 10.0 10.0
활택제 경질무수규산 2.64 2.64 3.3 3.3 3.3
스테아르산칼슘 2.64 2.64 3.3 3.3 3.3
- 속방층 총중량 256 256 320.0 320.0 320.0
서방층 유효약효성분 사포그릴레이트염산염 220 220 200 200 200
안정화제 알긴산 36.66 36.66 33.3 33.3 33.3
결합제 세틸알코올 7.33 7.33 26.6 26.6 26.6
포비돈 - - 5.3 5.3 5.3
폴리비닐알코올 7.33 7.33 6.7 6.7 6.7
서방화제 HPMC K100LV CR 29.3 - - - -
HPMC K4M CR 88.0 40.0 - - -
Polyox WSR 301 - - 53.35 - -
Polyox WSR 1105 - - 53.35 44.50 66.7
Eudragit RSPO 30.8 - 28.0 - -
Eudragit L100-55 - 108.1 - 88.90 66.7
활택제 경질무수규산 5.1 5.1 4.4 5.7 5.7
스테아르산칼슘 4.4 4.4 4.0 4.0 4.0
- 서방층 총중량 429 429 415 415 415
상기 제조된 일정 함량의 사포그릴레이트 염산염을 포함하는 이중층의 서방성 매트릭스 제제를 대한약전 용출시험법에 의하여 실시예 1 내지 실시예 5에서와 같이 용출시험을 수행하였다.
용출액으로는 pH1.2 액 및 pH6.8 액을 사용하였으며, 용출법은 패들법, 용출액은 900ml, 교반속도는 50rpm, 용출온도는 37±0.5℃에서 수행하였다. 30, 120, 240, 360, 480, 720, 및 960분에 시료 3ml을 취하였다. 용출률 시험의 결과를 하기 표 5(pH 1.2) 내지 표 6(pH 6.8) 및 도 2에 나타내었다.
시간 pH 1.2 - 용출률 (%)
실시예6 실시예7 실시예8 실시예9 실시예10
30분 28.58 30.79 30.59 31.23 32.55
120분 33.95 38.20 34.77 37.40 38.13
240분 39.59 42.61 41.25 40.50 43.00
360분 49.23 48.27 56.19 47.66 51.36
480분 58.21 52.76 66.15 50.44 56.45
720분 66.06 56.12 81.67 55.87 60.19
960분 73.57 59.41 90.15 59.95 72.65
시간 pH 6.8 - 용출률 (%)
실시예6 실시예7 실시예8 실시예9 실시예10
30분 33.38 36.57 28.13 54.50 37.83
120분 40.74 47.31 44.61 71.88 51.92
240분 46.96 57.25 54.61 81.13 61.90
360분 56.94 73.74 64.55 89.88 71.47
480분 64.76 86.68 73.70 101.31 74.27
720분 71.64 96.76 90.07 - 79.70
960분 77.34 103.75 - - 90.92
< 비글견에서의 약동학적 평가 >
본 발명에 따른 실시예 10의 제제와 대조제제로서 시판제제인 안플라그정 100mg(유한양행)을 사용하여 비글견에서 약동학적 평가를 하였다. 시판제제인 안플라그정 100mg은 1일 3회 투약하고, 상기 실시예 10에 따른 제제는 1일 1회 투약한 후, 정해진 시간 간격에 따라 혈액을 채취하여 각각의 약동학적 프로파일을 확인하였다.
약동학적 평가결과, 약동학적 파라메타 결과는 하기의 표 7에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 10의 정제는 1일 3회 투약해야 하는 시판제제와 동등한 Cmax, AUC를 확보하였다. 참고로, AUCt는 투약시간부터 최종 혈중농도 정량시간 t까지의 혈중농도-시간곡선 하 면적을 의미하고, Cmax는 최고혈중농도를 의미하며, Tmax는 최고혈중농도일 때의 시간을 의미하고, T1/2는 소실 반감기를 의미한다.
AUCt
(μg.hr/mL)		 Cmax
(μg/mL)		 Tmax
(hr)		 T1/2
(hr)
시판제제 35.84±5.53 16.10±2.20 0.71±0.49 0.85±0.26
실시예 10 43.76±15.41 16.04±3.75 0.92±0.34 2.21±0.81
도 3에 의하면, 본 발명의 실시예 10에 따른 정제는 기존의 시판제제에 대비하여 서방의 흡수 패턴을 나타내는 것으로 확인되었다. 이는 시판제제의 대체의약품으로 충분한 산업적 가치를 가짐을 의미한다.

Claims (10)

  1. 왁스류로 코팅함으로써 안정화된 사포그릴레이트 염산염과 약제학적으로 허용가능한 수용성 및 수불용성 고분자를 포함하는 경구용 서방성 매트릭스 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 왁스류는 지방산(fatty acid), 지방산 에스테르(fatty acid ester), 지방산 알코올(fatty acid alcohol), 지방산 모노-, 디-, 트리-글리세라이드(fatty acid mono-, di-, tri-glyceride), 및 수소화된 식물성 오일(hydrogenated plant oil)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 경구용 서방성 매트릭스 제제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 왁스류는 세틸알코올(cetyl alcohol), 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate), 수소화된 캐스터 오일(hydrogenated castor oil), 글리세릴 팔미토스테아레이트(Glyceryl Palmitostearate), 백색왁스(white wax), 카누바왁스(carnauba wax) 및 스테아르산(stearic acid)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 경구용 서방성 매트릭스 제제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 왁스류는 사포그릴레이트 염산염 총 중량을 기준으로 1 내지 30 중량%로 사용되는 것을 특징으로 하는 경구용 서방성 매트릭스 제제.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 수용성 고분자는 하이드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropylcellulose), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxypropyl Methyl Cellulse), 폴리에틸렌옥사이드(Polyethylene oxide), 알긴산 나트륨(Sodium Alginate), 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스(sodium carboxymethyl cellulose)로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 경구용 서방성 매트릭스 제제.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 수용성 고분자는 사포그릴레이트 염산염 총 중량을 기준으로 10-40 중량%로 사용되는 것을 특징으로 하는 경구용 서방성 매트릭스 제제.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 수불용성 고분자는 소수성 방출 개질용 매트릭스로서 pH 의존성 방출 개질용 고분자 또는 이들의 혼합물을 포함하며, 에틸셀룰로오스(ethyl cellulose), 쉘락(Shellac) 및 암모니오 메타크릴레이트(Ammonio Methacrylate) 및 pH 의존성 방출 개질용 중합체로서 하이드록시알킬셀룰로오스 프탈레이트(Hydroxyalkylcellulose phthalate), 하이드록시알킬 메틸셀룰로오스 프탈레이트(Hydroxyalkyl methylcellulose phthalate), 셀룰로오스 아세틸 프탈레이트(Cellulose acetyl phthalate), 소디움 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(Sodium cellulose acetate phthalate), 셀룰로오스 에스테르 프탈레이트(Cellulose ester phthalate), 셀룰로오스 에테르 프탈레이트(Cellulose ether phthalate), 그리고 메타크릴산(methacrylic acid) 및 메타크릴산 메틸(methyl methacrylate) 또는 에틸 에스테르(ethyl ester)와의 음이온성 고분자로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 경구용 서방성 매트릭스 제제.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 수불용성 고분자는 사포그릴레이트 염산염 총 중량을 기준으로 5-20 중량%로 사용되는 것을 특징으로 하는 경구용 서방성 매트릭스 제제.
  9. 제1항에 있어서,
    단일 정제인 것을 특징으로 하는 경구용 서방성 매트릭스 제제.
  10. 제1항에 있어서,
    속방출성 구획과 서방출성 구획이 다층구조를 이루는 형태의 이중층 정제인 것을 특징으로 하는 경구용 서방성 매트릭스 제제.
KR1020120059095A 2012-06-01 2012-06-01 안정화된 사포그릴레이트 염산염을 포함하는 경구용 서방성 매트릭스 제제 및 그의 제조방법 KR20130135493A (ko)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN104739752A (zh) * 2014-12-08 2015-07-01 济南齐拓医药科技有限公司 一种新型的盐酸沙格雷酯缓释制剂
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CN109069435A (zh) * 2016-03-11 2018-12-21 韩国联合制药株式会社 包含(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基或其盐的口服药物组合物

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