CN109069435A - 包含(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基或其盐的口服药物组合物 - Google Patents

包含(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基或其盐的口服药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明的一方案提供包含(±)‑2‑[2‑(3‑羧基丙酰氧基)‑3‑二甲基氨基丙氧基]‑3′‑甲氧基联苄基盐酸盐((±)‑2‑[2‑(3‑carboxypropionyloxy)‑3‑dimethylaminopropoxy]‑3′‑methoxybibenzylhydrochloride)作为有效成分的药物组合物。

Description

包含(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]- 3′-甲氧基联苄基或其盐的口服药物组合物
技术领域
本发明涉及包含(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基或其盐作为有效成分的口服药物组合物，更具体地，涉及可每日给药一次的包含(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基或其盐的缓释型口服药物组合物。
背景技术
(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基盐酸盐(盐酸沙格雷酯(sarpogrelate hydrochloride))用作血小板凝集抑制剂，上述血小板凝集抑制剂具有选择性地拮抗血小板及血管的血清素受体(5-HT2)的新的作用机制。
防止形成血小板块的药物被称为抗血小板药物，大多数药物具有抑制血栓和血小板活化过程的机制。作为代表性药物的阿司匹林通过防止环氧合酶的作用并抑制血栓素的作用来起到抗血小板作用。作为另一代表性药物的氯吡格雷通过抑制二磷酸腺苷受体活化来抑制血小板的功能。然而，已知阿司匹林及氯吡格雷具有诸如胃肠道副作用或耐受性、成本等缺点。
据报道，(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基盐酸盐不仅抑制胶原蛋白诱导的血小板凝集及基于二磷酸腺苷和肾上腺素的二次凝集，而且强烈抑制因血清素而增强的血小板凝集。而且，据报道，其还具有抑制基于血清素的血管平滑肌的收缩的作用及改善红细胞变形能力的作用(Yukihide Isogai,Takuo Yokose,Takashi Ikemoto,Toshihiki Maeda,Masaaki Akiyama,Hiroto Hara,Akiko Kitajima,Osamu Izawa.盐酸沙格雷酯的I期研究(Phase-I Study of SarpogrelateHydrochloride)(MCI-9042).临床医药第7期6号(6月)，(1991))。已知通过这种作用，(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基盐酸盐用作慢性动脉闭塞症的治疗剂、因慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及寒冷引起的缺血性症状的改善剂、间歇性跛行的改善剂、缺血性脑血管障碍的血栓·栓塞形成的抑制剂、带状疱疹后神经痛引起的疼痛的缓解剂的有效成分(韩国专利公开2006-0093677)。
可根据日本专利公开(所)58-32847号的实施例2的记载制备(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基盐酸盐。并且，韩国专利公开2006-0093677公开了上述化合物以多晶型存在。在上述韩国专利公开2006-0093677中，(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基盐酸盐能够以结晶型I及结晶型II存在，并公开了其结晶型的制备方法。
这种(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基盐酸盐半衰期短且具有优异的效果，并且副作用少，因此作为抗血小板药物，可以是不错的选择。
向健康的成人男性口服给药一次(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基盐酸盐并进行临床药理学检查，其结果，当口服给药一次100mg的有效剂量的(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基盐酸盐时快速吸收，并且微变化体的血药浓度在给药后1-2小时达到最高浓度后快速消失。因此，目前已商品化的含有(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基盐酸盐的片剂具有如下的缺点，即，需要进行每次一片、每日三次的口服给药，由于这种频繁的服用的必要性，患者的用药依从性下降。因此，需要开发可持续性作用且仅每日给药一次也有效的(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基盐酸盐剂型。
发明内容
技术问题
本发明的一方案提供每日仅给药一次也有效的包含(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基或其药学上可接受的盐的药物组合物。
解决问题的方法
本发明的一方案提供一种药物组合物，包含由缓释层及速释层组成的双层片剂，上述缓释层及速释层分别包含(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基或其盐作为有效成分。
发明的效果
本发明一具体例的药物组合物用作改善或治疗慢性动脉闭塞症引起的缺血性症状的药物组合物，每日给药一次也可使药物的有效血药浓度持续约24小时。因此，本发明一具体例的药物组合物不仅因可使患者的用药依从性显著增加而优选，而且还可防止因患者的遗漏服药而导致的治疗期的增加等，从而具有可用于更有效地改善或治疗动脉闭塞症引起的缺血性症状的优点。
附图说明
图1至图4为示出根据时间变化的实施例1-10的片剂的溶出率测定结果的曲线图。
图5至图6为示出根据时间变化的实施例11-15中所制备的片剂的溶出率测定结果的曲线图。
图7示出向人给药三次对照药物(安步乐克片)时的时间-血药浓度曲线。
图8示出向人体给药一次实施例15的双层片剂时的时间-血药浓度曲线。
具体实施方式
除非另有定义，本发明中使用的所有技术术语与本发明的相关领域的普通技术人员通常理解的含义相同。并且，在本说明书中记载了优选的方法或试样，但是类似或等同的方法也包括在本发明的范围内。并且，虽然未明确说明，但本说明书中所记载的数值视为包括“约”的含义。本说明书中作为参考文献记载的所有出版物的内容通过引用整体并入本说明书。
本发明的一方案提供一种药物组合物，包含由缓释层及速释层组成的双层片剂，上述缓释层及速释层分别包含(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基或其盐作为有效成分。
上述(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基的药学上可接受的盐可以为无机酸盐或有机酸盐的酸加成盐，其包括但不限定于，例如乙酸、己二酸、天冬氨酸、1，5-萘二磺酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、1，2-乙二磺酸、乙磺酸、乙二胺四乙酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢碘酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、2-萘二磺酸、硝酸、草酸、甲基酸泛酸、磷酸、新戊酸、丙酸、水杨酸，硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸或对甲苯磺酸的盐。在一具体例中，上述(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基的药学上可接受的盐为(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基盐酸盐。
可根据本技术领域已知的方法制备(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基或其药学上可接受的盐，例如，可根据专利文献1的实施例2的记载制备(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基盐酸盐。(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基盐酸盐能够以任意结晶型的形态存在，上述结晶型包括结晶型I、结晶型II或它们的任意组合。
在专利文献2中公开了上述结晶型的制备方法。在一具体例中，优选地，上述药物组合物包含约30％的(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基盐酸盐的结晶型II，更具体地，包含约70％以上。
在一具体例中，上述药物组合物可包含约95％以上或98％以上的(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基盐酸盐的结晶型II。
上述有效成分能够以任意比例存在于上述速释层及缓释层，为了药效的持续，在速释层及缓释层中能够以1：1～5重量比存在，具体地，能够以约1：1～3的重量比存在，更具体地，能够以约1：2～2.5的重量比存在。在一具体例中，速释层可包含100mg的(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基盐酸盐，缓释层可包含200mg的(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基盐酸盐。在一具体例中，速释层可包含90mg的(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基盐酸盐，缓释层可包含210mg的(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基盐酸盐。
上述药物组合物可用于改善或治疗慢性动脉闭塞症、慢性动脉闭塞症引起的缺血性症状，并可用作间歇性跛行改善剂、缺血性脑血管障碍的血栓、栓塞形成的抑制剂或带状疱疹后神经痛引起的疼痛的缓解剂。上述缺血性症状包括溃疡、疼痛或冷疳(专利文献2)。
上述药物组合物能够以包括口服给药、肌肉内、皮下或静脉内注射给药、经皮给药的任意途径进行给药。在一具体例中，上述药物组合物为用于口服给药的药物组合物。
上述药物组合物能够以约200～400mg/天的有效成分的剂量进行给药。上述剂量可根据年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药时间、给药方法、给药途径、排泄速度、药物的组合、进行治疗的患者的患病程度或除此之外的因素而变得不同，并可根据专家的判断而增加或减少。
在一具体例中，上述药物组合物为用于口服给药的药物组合物，上述药物组合物能够以约200～400mg/天的有效成分进行给药。
在一具体例中，上述药物组合物为用于口服给药的药物组合物，上述药物组合物能够以每日空腹或饭后以约300mg的有效成分口服给药一次。上述剂量还可根据年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药时间、给药方法、给药途径、排泄速度、药物的组合、进行治疗的患者的患病程度或除此之外的因素而变得不同，并可根据专家的判断而增加或减少。
在一具体例中，上述药物组合物为缓释型的单层，即，包含缓释层的口服药物组合物。上述药物组合物可仅包含缓释层，或者还可以为与上述缓释层一同包含速释层的口服多层药物组合物。
在一具体例中，上述药物组合物为包含缓释层及速释层的口服双层片剂药物组合物。
在本说明书中，术语“缓释层”是指给药后在体内缓慢溶解来使有效成分缓慢溶出的层。与“速释层”不同，缓释层包含抑制有效成分的溶出的物质，即缓释剂，从而有效成分可缓慢地溶出。上述缓释剂可以为本技术领域已知的任意缓释剂。
上述缓释剂可以为本技术领域已知的任意缓释剂。上述缓释剂可选自由如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素钠(等的纤维素衍生物、聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、瓜尔豆胶、刺槐豆胶、聚乙烯乙酸脂、聚乙烯乙酸脂邻苯二甲酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸、卡波姆(例如卡波姆941)、甘油单硬脂酸酯及泊洛沙姆及它们的任意组合组成的组中。基于缓释层重量，上述缓释剂可以为10～30重量百分比，优选地，可以为15重量百分比至25重量百分比。
在一具体例中，上述缓释剂包括羟丙基甲基纤维素及卡波姆的组合。上述羟丙基甲基纤维素可以为在本技术领域中用作缓释剂的具有任意粘度的羟丙基甲基纤维素，在一具体例中，可以为2000cps至200000cps，优选地，可以为4000cps至100000cps。若小于2000cps，则需要大量的羟丙基甲基纤维素，这导致片剂的大小变大，若粘度大于200000cps，则与药物的均匀混合可能变得困难。在一具体例中，羟丙基甲基纤维素的粘度可以为80000cps至120000cps。
在含有药理学有效成分的缓释片的情况下，当溶出时，呈现片剂的膨胀现象。在此情况下，若释放控制用高分子的基质不坚固，则部分基质被侵蚀而产生片剂崩解的现象，这可导致快速的药物释放。
为了解决这种问题，可使用羟丙基甲基纤维素和卡波姆的混合物作为释放控制用高分子。当卡波姆与羟丙基甲基纤维素一同用作药物释放控制用高分子时，具有使缓释片中的基质变得牢固的效果，在片剂膨胀时保持形态并通过保持片剂的基质来防止片剂的侵蚀，从而保持一定的溶出率。
在一具体例中，在上述缓释剂的组合中，基于缓释层总重量，羟丙基甲基纤维素可以为15～25重量百分比，卡波姆可以为1～25重量百分比，更具体地，可以为1～10重量百分比范围，并且上述羟丙基甲基纤维素：卡波姆的比例为2：1～20：1，具体地，可以为4：1～18：1，更具体地，可以为8：1～15：1的重量比。
更具体地，若上述羟丙基甲基纤维素和卡波姆的重量比大于20：1，则上述药理学有效成分的溶出率在碱性条件下可能下降。这是因为卡波姆为阴离子高分子，当其在碱性环境中凝胶化时，其与阳离子有效成分相结合。因此，在碱性环境中有可能抑制药物释放。并且，若上述羟丙基甲基纤维素和卡波姆的重量比大于20：1，则混合释放控制用高分子之间的均匀混合变得困难且稳定性可能下降，因缓释效果太大而无法充分溶出，从而无法达到有效血药浓度。并且，若上述重量比小于2：1，则难以在片剂中形成基质，并且不呈现药物的充分缓释效果，因此无法每日给药一次或者可产生副作用。
上述缓释剂的组合可通过抑制有效成分的快速释放来保持几乎恒定的血药浓度(参照实验例2)。因此，具有如下的优点，即，因有效成分的快速释放而解决可产生副作用的担忧的优点。而且，由于有效成分的持续的释放，因此可通过仅每日口服给药一次也可保持全天的有效血药浓度，其在给药次数形态也是优选的。因此，因没有药物的快速释放而不存在产生副作用的担忧，并可通过持续的释放来每日给药一次，因此可增加用药依从性。
除上述缓释剂之外，上述药物组合物的缓释层还可包含选自由赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂及它们的任意组合组成的组中的药剂学添加剂。
在一具体例中，上述缓释层含有崩解剂。为了有效成分的持续释放，缓释层通常不含崩解剂，但是在上述一具体例的药物组合物中，缓释层通过含有崩解剂来在药物组合物的口服给药后，使后半部的有效成分溶出更接近100％(参照实验例2)。因此，上述一具体例的药物组合物的优点在于，与不含崩解剂的情况相比，有效成分的溶出几乎进行完全，从而可具有显著改善的生物利用率。本说明书中的溶出“接近100％”是指至少90％以上，具体为93％以上，更具体为95％以上，更加具体为97％以上，进而具体为98％以上。
上述崩解剂可以为用于制备片剂的任意崩解剂。上述崩解剂可选自由例如羟基乙酸淀粉钠、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠及它们的任意组合组成的组中，但并不限定于此。
在一具体例中，上述崩解剂为羟基乙酸淀粉钠。
基于上述缓释层总重量，上述崩解剂的含量可以为约1～5重量百分比范围，当崩解剂的含量太大而超过上述范围时，崩解效果变大，从而可抑制有效成分缓释，当崩解剂的含量太小时，没有充分的崩解效果，从而无法呈现接近100％的释放。
可根据本技术领域已知的任意缓释层制备方法来制备上述缓释层，例如，将有效成分、缓释剂及药剂学添加剂一同制粒后，可通过使用压片机来压片成片剂形态来制备。上述颗粒包括干颗粒或湿颗粒。在一个具体例中，上述颗粒为湿颗粒，以湿颗粒压片时，压片性形态是优选的。干颗粒在压片时可导致片剂破碎等问题。
在本说明书中，术语“速释层”是指给药后在体内快速溶解使得速释层中所含有的有效成分快速溶出的层。与术语“缓释层”需要控制有效成分的释放的物质相反，速释层不含控制药物的释放的物质。因此，上述速释层可使有效成分快速溶出，上述速释层可任选地包含速效性赋形剂。
在一具体例中，上述药物组合物包含速释层，上述速释层包含速效性赋形剂。术语“速效性赋形剂”是指用于帮助快速释放速释层的有效成分的任意赋形剂。上述速效性赋形剂可使用本技术领域已知的速效性赋形剂，例如乳糖、糖醇、微晶纤维素、水溶性高分子或油脂性基质。
在一具体例中，上述速效性赋形剂为乳糖或微晶纤维素。
上述速释层可使有效成分快速释放，因此在口服给药时，可快速达到有效成分的有效血药浓度。因此，上述药物组合物可通过上述速释层来确保更快速的药效。
上述速释层还可包含选自由结合剂、稳定剂、崩解剂、润滑剂、pH调节剂、稳定剂及它们的任意组合组成的组中的药剂学添加剂。
(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基在碱中不稳定，稳定性下降，因此上述速释层可包含稳定剂，例如柠檬酸。基于速释层总重量，上述稳定剂可以为约0.4重量百分比至2.8重量百分比，具体地，可以为0.8重量百分比至2.2重量百分比。若上述稳定剂的重量比小于0.4重量百分比，则在酸中的稳定化效果可能下降，若上述稳定剂的重量比大于2.8重量百分比，初始溶出率可能下降。这是因为当过量使用稳定剂时，有效成分溶出的pH可能低于快速pH条件(pH4.0)。
可根据本技术领域已知的任意速释层制备方法来制备上述速释层，例如，将上述有效成分、速释型赋形剂及药剂学添加剂一同制粒后，可通过使用压片机来压片成片剂形态来制备。上述颗粒包括干颗粒或湿颗粒。在一具体例中，上述颗粒为湿颗粒，以湿颗粒压片时，压片性形态是优选的。干颗粒在压片时可导致片剂破碎等问题。
作为上述缓释层及速释层中含有的药剂学添加剂，上述赋形剂可以为本技术领域已知的任意赋形剂，可选自由微晶纤维素、乳糖、低取代羟丙基纤维素、磷酸钙、轻质无水硅酸、预胶化淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、白糖、甘露醇、糊精、沉淀碳酸钙及它们的组合组成的组中，但不限定于此；
上述结合剂可以为本技术领域已知的任意结合剂，可选自由羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、交聚维酮、聚乙二醇及它们的组合组成的组中，但不限定于此；
上述崩解剂可以为本技术领域已知的任意崩解剂，可选自由羟基乙酸淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、淀粉1500或普瑞尔(Premojel)、低取代羟丙基纤维素、淀粉、海藻酸、海藻酸钠及它们的组合组成的组中，但不限定于此；
上述润滑剂可以为本技术领域已知的任意润滑剂，可选自由如硬脂酸、硬脂酸钙或硬脂酸镁等硬脂酸金属盐、滑石、胶体二氧化硅、蔗糖脂肪酸酯、氢化植物性油、高熔点蜡、甘油脂肪酸酯、甘油二山嵛酸酯(及它们的任意混合物及它们的任意组合组成的组中，但不限定于此。
上述口服多层片剂或口服双层片剂药物组合物的缓释层及速释层可通过分别含有上述有效成分来提供上述有效成分的缓释型及速释型的释放。由于提供缓释型及速释型的释放，首先可通过快速释放的有效成分来达到有效血药浓度，从而可呈现快速的药效，并且可通过缓释层中所提供的持续的有效成分的释放来显著减少给药次数，例如，每日给药一次。因此，本发明的上述药物组合物可作为能够快速药效及持续作用的每日一次的制剂提供。
在上述口服多层片剂或口服双层片剂中，将为了制备上述速释层而制备的颗粒使用压片机进行一次压片并作为第一层，在其第一层上填充润滑剂和后混合的缓释层颗粒并进行二次压片，从而可制备双层片剂，其中可改变速释层和缓释层的顺序。任选地，可使用涂敷剂进行额外的膜涂敷过程。上述速释层颗粒的制备、上述缓释层颗粒的制备、上述一次压片及二次压片以及膜涂敷的具体条件可利用本技术领域已知的技术来适当地执行。
在一具体例中，上述药物组合物为包含速释层及缓释层的双层片剂或多层片剂，由于包含这种速释层及缓释层，可获得快速的释放及持续的释放。在一具体例中，作为包含速释层及缓释层的双层片剂或多层片剂的上述药物组合物在根据韩国药典一般试验法第二法(桨法)的溶出试验条件中(溶出液：900mL的水，搅拌速度：50rpm，试验溶液温度：37±0.5)，60分钟的溶出率为25～45％，5小时的溶出率为45～70％及24小时的溶出率为80％以上(参照实验例2)。上述药物组合物可通过这种溶出形式来每天口服给药一次。
在一具体例中，在口服给药上述多层片剂药物组合物或双层片剂药物组合物后，受试者的血液全身药物暴露(AUCt，t＝24)值可以为1766.2μg/L至2058.4h。并且，在上述口服给药后，受试者的血液全身药物暴露(AUCt，t＝24)值的饭后给药与空腹给药的几何平均比(饭后/空腹)可以为0.77至0.96。并且，上述口服给药后受试者的最高血药浓度(Cmax)值可以为467.3至721.4μg/L。并且，上述口服给药后受试者的最高血药浓度(Cmax)值得饭后给药与空腹给药的几何平均比(饭后/空腹)可以为0.57至0.73。并且，上述口服给药后受试者的血药浓度达到最高值的时间(Tmax)可以为0.5小时至3.97小时。并且，上述口服给药后药效半衰期(t1/2)可以为1.45小时至3.23小时。根据上述药物动态学参数，与空腹给药相比，在饭后给药时，药物的吸收量降低并且最高血药浓度也降低。因此，上述药物组合物中含有的有效成分的量可根据给药方法而改变。
在上述药物组合物中，当根据韩国药典一般试验法液相色谱法进行测定时，包含0.5重量百分比以下的作为有效成分的代表性柔软物质的1-(二甲基氨基)-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇盐酸盐(BP-984，1-(dimethylamino)-3-[2-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]phenoxy]-2-propanol hydrochloride)(参照实验例3)。因此，上述药物组合物可作为不仅能够持续释放有效成分而且可形成基准值以下的柔软物质的稳定的制剂来制备。
实施例
下面，通过以下实施例来更详细地说明本发明。然而，以下实施例仅用于说明本发明，本发明的范围并不限定于此。
实施例1-10：(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基盐酸盐缓释型片剂的制备
根据以下表1中所示的缓释层的成分及含量，分别制备将聚维酮溶解于绝对乙醇的结合溶液，并混合(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基盐酸盐、乳糖水合物、羟丙基甲基纤维素卡波姆941及羟基乙酸淀粉钠后，与上述结合溶液一同进行联合、制粒及干燥后，通过使用20号筛子筛选并制粒来制备缓释层颗粒。然后，将上述所制备的缓释层颗粒与硬脂酸镁进行后混合。将上述颗粒以14kgf的硬度压片以制备缓释型片剂。然后，进行了以下表2的欧巴代(Opadry)白色薄膜涂敷。
表1
实验例1：含有(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基盐酸盐的缓释型片剂的溶出试验(1)
(1)配制测试溶液
溶出条件
实验装置：韩国药典一般实验法中的第二法(桨法)
溶出液：900mL的水
搅拌速度：50rpm
试验溶液温度：37±0.5℃
根据韩国药典一般试验法中的溶出实验法第二法(桨法)，以上述条件对上述实施例1-10中所制备的各6片缓释型片剂进行溶出试验，利用0.45μm以下的注射过滤器过滤并弃去5mL的第一滤液，将其后的滤液作为测试溶液。
(2)配制标准溶液
将作为有效成分的(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基盐酸盐标准产品在105℃温度下干燥2小时，精确称量约33.3mg，加入80mL的水溶解，加水至100mL并作为标准溶液(制备后立即测定)。
(3)操作及计算
根据韩国药典一般试验法液相色谱法，将40μL的溶出开始后60分钟、5小时、24小时后的测试溶液及标准溶液，在下述仪器操作条件下进行试验，测定有效成分的峰面积AT及AS并通过下述计算公式计算溶出率。
仪器操作条件
检测仪器：紫外吸光光度计(测定波长：272nm)
柱：C18，4.0mm×150mm，5μm
柱温：常温
流动相：甲醇和0.05mol/L磷酸二氢钾溶液的混合溶液(7：3)
流量：调整使有效成分的保持时间约为7分钟。
系统适应性试验：在上述条件下，当利用40μL的标准溶液重复试验6次时，有效成分峰面积的相对标准偏差为2.0％以下。
面积测定范围：有效成分保持时间的约2倍的范围
计算公式
AS：标准溶液中有效成分的峰面积
AT：测试溶液中有效成分的峰面积
WS：有效成分标准产品用量(mg)
P：标准产品纯度(％)
在表2及图1-4中示出溶出试验结果。
表2
包含卡波姆的实施例5及实施例6的初始溶出形态低于未包含卡波姆的实施例7及实施例8的初始形态。
实施例3及实施例4示出药物以一定的速度释放24小时的缓释型形态，然而最终溶出率为92％左右，呈现出溶出速度在药物的后半部分下降的形态。在包含作为结合剂的聚维酮的实施例5及实施例6的情况下，后半部分的最终溶出率为95％左右，呈现出提高的形态。在包含作为崩解剂的羟基乙酸淀粉钠的实施例9及实施例10的情况下，24小时的溶出率约为97％，呈现出有效成分的后半部分的溶出率进一步提高的形态。
实施例11-15：含有(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基盐酸盐的双层片剂的制备
首先，制备含有(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基盐酸盐的速释层颗粒。
根据以下表3中所示的速释层的成分及含量，分别制备将聚维酮溶解于无水乙醇的结合溶液，并混合(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基盐酸盐、乳糖水合物、羟基乙酸淀粉钠及柠檬酸后，与上述结合溶液一同进行联合、制粒及干燥后，通过使用20号筛子筛选并制粒来制备速释层颗粒。然后，将上述所制备的速释层颗粒与硬脂酸镁进行后混合。
根据以下表3中所示的速释层的成分及含量，分别制备将聚维酮溶解于无水乙醇的结合溶液，并混合(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基盐酸盐、乳糖水合物、微晶纤维素101、羟丙基甲基纤维素、卡波姆941及羟基乙酸淀粉钠后，与上述结合溶液一同进行联合、制粒及干燥后，通过使用20号筛子筛选并制粒来制备缓释层颗粒。然后，将上述所制备的缓释层颗粒与硬脂酸镁进行后混合。
将上述速释层颗粒以约3kgf的硬度进行第一次压片后，在其上填充上述后混和的缓释层颗粒来以约15kgf的硬度进行第二次压片，从而制备双层片剂。然后，通过使用以下表3的涂敷部物质进行膜涂敷来完成了双层片剂。
表3
实验例2：含有(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基盐酸盐的缓释型双层片剂的溶出试验(2)
相对于实施例11至实施例15中制备的片剂，以与上述实验例1相同的方法测定了溶出率。溶出试验结果如表4及图5-6中所示。在包含崩解剂的实施例11-15的情况下，呈现出给药后的后半部分的有效成分溶出接近100％。
表4
实验例3：包含(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基盐酸盐的双层片剂的柔软物质试验
根据以下条件，对含有实施例15中所制备的(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基盐酸盐的双层片剂进行了柔软物质试验。
(1)配制测试溶液
精确称量75mg的含有实施例15的有效成分的双层片剂，加入0.01mol/L的盐酸溶解，将100mL的溶液作为测试溶液。
(2)配制标准溶液
将BP-984标准产品在105℃温度下干燥2小时，精确称量37.5mg并加入0.01mol/L的盐酸溶解，准确加入0.01mol/L的盐酸至100mL，并作为标准溶液。准确地取1mL的标准溶液，利用0.01mol/L的盐酸准确制成100mL，并作为标准溶液。
(3)操作及计算
根据韩国药典一般试验法液相色谱法，将20μL的测试溶液及标准溶液，在下述仪器操作条件进行试验，测定BP-984的峰面积AT及AS并通过下述计算公式计算柔软物质。
仪器操作条件
检测仪器：紫外吸光光度计(测定波长：272nm)
柱：C18，4.0mm×150mm，5μm
柱温：常温
流动相：甲醇和0.05mol/L磷酸二氢钾溶液的混合溶液(7：3)
流量：调整使作为有效成分的(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基盐酸盐的保持时间约为7分钟。
柱的选择：精确称量75mg的有效成分标准产品并加入到100mL的容量瓶中，溶解于80mL的0.01mol/L的盐酸后，加入1mL的在上述步骤中所制备的标准溶液，利用0.01mol/L的盐酸准确制成100mL。当在上述条件下试验20μL的该溶液时，按照BP-984及有效成分的顺序溶出且分离度为1.5以上。
系统的再现性：当在上述条件下利用20μL的标准溶液重复试验6次时，有效成分峰面积的相对标准偏差为2.0％以下。
面积测定范围：有效成分保持时间的约2倍的范围
计算公式
AS：标准溶液中BP-984的峰面积
AT：测试溶液中BP-984的峰面积
P：标准产品纯度(％)
(4)结果
测定柔软物质的结果证明，以下化学式的BP-984为0.5％以下。
实验例4：药物动态学试验
在本临床试验中，通过向健康志愿者单次给药上述实施例15的双层片剂来确认药物动态学特性(药代动力学特性)，并与口服给药市售的速释片安步乐片时进行了比较。并且，通过比较实施例15的双层片剂的饭后给药和空腹给药时的药代动力学特性来研究食物的效果。
(1)整个临床试验方法
为了评价两种剂型的药代动力学特性及食物的影响，以公开、随机分配、三组、三期威廉姆斯临床试验进行。
每个受试者被随机分配为A组(R-T-TF)或B组(T-TF-R)或C组(TF-R-T)或D组(TF-T-R)、E组(T-R-TF)、F组(R-TF-T)的顺序给药组(R：对照药物(空腹时)、T：试验药物(空腹时)、TF：试验药物(饭后))。A组的受试者在第一期空腹状态下服用对照药物，在第二期空腹状态下服用试验药物，在第三期饭后状态下服用试验药物。在给药时所施用的药物经过药物充分消失的停药期后，进行了下一时期的临床药物的给药。
(2)用于药代动力学分析的采血
在每个时期的给药之前及之后进行采血。
对照药物：每个时期的给药前(0h)(采血后第一次给药)、0.25、0.5、1、1.5、2、3、6(采血后第二次给药)、6.25、6.5、7、7.5、8、9、12(采血后第三次给药)、12.25、12.5、13、13.5、14、15、16、24h(共23次)
试验药物：每个时期的给药前(0h)、0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、12、16、24h(共15次)
通过在离心分离机上以约4℃、3000rpm分离血浆10分钟后，分别以1.5mL接种于附着有标签的3个微量离心管中并在-70℃温度下冷冻储存。
(3)药代动力学分析结果
每个给药组的平均血药浓度-时间曲线如图7及图8。
图7示出向人给药第三次对照药物(安步乐片)时的时间-血药浓度曲线。
图8示出向人给药一次本发明的实施例15的双层片剂时的时间-血药浓度曲线。
在上述图7及图8中，条(bar)表示标准偏差(顶部(top)：线性，底部(bottom)：线性)。
在空腹给药对照药物时，作为有效成分的血液(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基的浓度在0.48小时达到最高血药浓度后，降低到0.70小时的半衰期。当空腹施用试验药物时，在0.5小时达到最高血药浓度后，降低到3.23小时的半衰期。当摄取食物后使用试验药物时，达到最高血药浓度的时间和半衰期分别为3.97小时及1.45小时。
对照药物与试验药物(空腹)之间的半衰期和tmax具有统计学显著差异。(按顺序；p-值<0.0001，p-值＝0.0259)
在以下表5及表6中示出对于药代动力学参数的技术统计量和推定结果。
表5对于有效成分的药代动力学参数的技术统计量
对照药物：100mg的安步乐克给药三次
试验药物：300mg的实施例1给药一次
平均值(变动系数，％)
*中间值(最小、最大)
表6
对于有效成分的药代动力学参数的几何平均比的点估计值(point estimate)和90％可靠区间(CI)((试验药物，空腹)/对照药物)
参照：100mg的安步乐克给药三次
试验：300mg的实施例1给药一次
*在使用对数转换数据进行统计分析后，将其转换回原始比例
试验药物的饭后及空腹给药之间的半衰期和tmax具有统计学显著差异。(按顺序；p-值(value)<0.0001，p-值<0.0001)。
在表7和表8中示出对于食物影响的推定结果。
表7
对于有效成分的药代动力学参数的几何平均比(试验药物，空腹/试验药物，饭后)的点推定值和90％可靠区间(CI)
参照：100mg的安步乐克给药三次
试验：300mg的实施例1给药一次
*在使用对数转换数据进行统计分析后，将其转换回原始比例
表8
对于有效成分的药代动力学参数的几何平均比(试验药物，空腹/试验药物，饭后)的点推定值和90％可靠区间(CI)
参照：100mg的安步乐克给药三次
试验：300mg的实施例1给药一次
*在使用对数转换数据进行统计分析后，将其转换回原始比例
如上所述，参照其优选实施例对本发明进行了说明。本发明所属领域普通技术人员将理解，本发明在不脱离本发明的本质的特性的范围内，能够以改变的形态体现。因此，应该以说明性而非限制性的意义考虑上述所公开的多个实施例。本发明的范围由所附发明要求保护范围限定，而不是由前述的内容限定，并且在其等同范围内的所有区别应被解释为包括在本发明中。

Claims (13)

1.一种药物组合物，包含由缓释层及速释层组成的双层片剂，其特征在于，上述缓释层及速释层分别包含(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3'-甲氧基联苄基或其盐作为有效成分。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，上述缓释层还包含选自由赋形剂、缓释剂、结合剂、崩解剂、润滑剂及它们的任意组合组成的组中的药剂学添加剂。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，上述速释层还包含选自由赋形剂、结合剂、稳定剂、崩解剂、润滑剂、pH调节剂、稳定剂及它们的任意组合组成的组中的药剂学添加剂。
4.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，上述缓释剂选自由如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素钠等的纤维素衍生物、聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、瓜尔豆胶、刺槐豆胶、聚乙烯乙酸脂、聚乙烯乙酸脂邻苯二甲酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸、如卡波姆941等的卡波姆、甘油单硬脂酸酯及泊洛沙姆及它们的任意组合组成的组中。
5.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，基于缓释层总重量，包含10～30重量百分比的上述缓释剂。
6.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，基于缓释层总重量，包含15～25重量百分比的羟丙基甲基纤维素。
7.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，基于缓释层总重量，包含1～25重量百分比的卡波姆。
8.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，上述崩解剂选自由羟基乙酸淀粉钠、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠及它们的任意组合组成的组中。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，基于缓释层总重量，上述崩解剂的含量为1-5重量百分比。
10.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，速释层及缓释层中所包含的有效成分的重量比为200：100至210：90。
11.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，每日空腹或饭后口服给药一次300mg所述的(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3'-甲氧基联苄基或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，当根据韩国药典一般试验法的液相色谱法进行测定时，包含1.5重量百分比以下的1-(二甲基氨基)-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇盐酸盐。
13.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，在根据韩国药典一般试验法的作为桨法的第二法的溶出液为900mL的水、搅拌速度为50rpm、试验溶液温度为37±0.5℃的溶出试验条件中，60分钟的溶出率为25～45％，5小时的溶出率为45～70％及24小时的溶出率为80％以上。
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