CN103284970A - 盐酸沙格雷酯缓释制剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及盐酸沙格雷酯缓释制剂及制备方法。本发明是关于盐酸沙格雷酯药物释放速度延缓的发明，本发明的主要成分可以在胃肠道里持续释药达24小时以上。

Description

盐酸沙格雷酯缓释制剂及制备方法

技术领域

本发明利用具有抗血栓与防止血管收缩功效的盐酸沙格雷酯，通过利用亲水性和疏水性载体，将其释药速度延缓，可将盐酸沙格雷酯的释放时间延长到20～24小时或以上。

背景技术

本发明药物的释放化技术是利用将亲水性或疏水性高分子与药物一起压片，以及利用湿法制粒后压片的为大家所了解的方法。很多专利与论文中也都提到过，利用水溶性高分子纤维素衍生物、虫胶、玉米蛋白等缓释制剂，药用微丸丸芯等片剂主成分做成包衣涂层，再用不溶性纤维素衍生物、聚丙烯酸等可塑剂与其他添加剂涂层，干燥，缓释的方法。

韩国专利号码特2001-0009439的技术是将头孢克洛与羟丙基纤维素或羧甲基纤维素的聚合物一起混合，压片的缓释技术，即，将羟基丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮与聚乙烯醇的共聚合物用有机溶媒或者有机溶媒与水的混合物溶解，将溶解物与头孢克洛混合后直接压片制造而成。通常，从药剂理论角度来看可以用包衣材料对上述药片进行包衣处理，制成口服缓释制剂。

韩国专利号码10-2008-0015620的技术是关于含有盐酸沙格雷酯的药物的稳定性，含有作为黏合剂的聚醋酸乙烯酯、作为润滑剂的硬脂酸钙的药粒的药理学内容的技术。但这项技术是速释型制剂的技术。

为了延缓盐酸沙格雷酯的释药速度，现有方法是通过医疗器械与身体的接触，或是插入方式的设备治疗来实现的，所以一定要减少患者所感受到的由器械产生的异物感以及各种不适感。本发明采用常见的口服方式，轻松解决了器械带来的问题，并将1日3次的剂量，改成1日1次，降低了患者的各种不适感，提高了药物吸收率。

盐酸沙格雷酯被应用于治疗血栓与血管收缩。用于慢性动脉阻塞(血栓闭塞性血管炎，闭塞性动脉硬化症，糖尿病型末梢血管病等)、溃疡、疼痛以及冷感等症状。但是，目前市场上的盐酸沙格雷酯制剂都是在服用30分钟后，药效即可达到80％以上的速释制剂，要想真正改善上述症状，每日须服用3次，给患者带来了诸多不便并容易引起副作用。

因此，为了减少患者的不便，并提高药效，减少服药次数，需要有控制药物持续释放的盐酸沙格雷酯缓释片。在韩国专利公开10-2008-0073328中提到关于盐酸沙格雷酯药物的缓释化的内容，利用高分子材料，或者多孔血管内支架使药物达到缓释效果。但这不是口服给药，而是通过医疗器械与身体的接触，或是插入方式的设备治疗的方法。器械与身体接触或是插入身体时，身体容易产生异物感，甚至破裂，对患者造成一定的负担。本发明是将常见的口服剂量为1日3次的盐酸沙格雷酯制成释药速度延缓的1日1次的制剂，减轻了患者的不便。

中国专利公开200810059724.8中公开了一种盐酸沙格雷酯单层渗透泵控释制剂及其制备方法，该制剂采用利用激光打孔技术制备孔径为0.1-2.0mm的释药小孔的方法制备渗透泵控释片，与本发明采用不同分子量的聚合物来控制盐酸沙格雷酯的释放的释放原理完全不同，而且本发明只需要使用现有的一般设备就可以制备出相应产品，本发明的工艺更能满足大生产的需要，可以实现产业化。

本发明是将药物释放速度延迟，在治疗慢性动脉闭塞时，将以往一天服用3次的药物减少为一天只服用一次就可以，减少了以往的不便并提高了患者的适应度。

发明内容

缓释制剂通常是指1日服用两次或一次的制剂。目前市场上销售的主要是YUHAN生产的Anplag盐酸沙格雷酯速释片。本发明是将1日服用1次的缓释制剂，与原有的Anplag通过比较药物释放试验，制成每片含盐酸沙格雷酯300mg的制剂。同时，将原来的服药30分钟80％的溶出率缓释化，改成服药24小时80％的溶出率。

药物的释放延迟方法总的来说分为骨架型和包衣型两种释药系统。本发明是将盐酸沙格雷酯与水溶性聚合物以及其他药物与添加剂一同混合，用直接压片或湿法制粒的制粒方法制成，关于这种骨架型释药系统，下面将加以详细说明。

本发明人研究的骨架型缓释制剂的制造方法有干法制粒压片与湿法制粒压片两种。

在骨架型制剂中，用来控制药物释放的高分子包括，羟丙基甲基纤维素、卡波、聚环氧乙烷、羟基丙基纤维素、羟乙基纤维素、黄胶原、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮等水溶性聚合物，以及蜡类(白蜡、黄蜡、微晶蜡)、纤维素类等非水溶性聚合物。本发明中优选使用羟丙基甲基纤维素、卡波和聚环氧乙烷，其中分别优选羟丙基甲基纤维素系列，比如：60SH4000、60SH10000、90SH10000；卡波934P；聚环氧乙烷100000～7000000。

实施例中除了使用上面提到的水溶性聚合物以外，还使用了各种添加剂，以及控制释药的聚合物。

附图说明

图1展示了对照药和试验药食前和食后盐酸沙格雷酯的血药浓度测定结果。

图2展示了对照药和试验药食前和食后盐酸沙格雷酯的代谢物BP-984的血药浓度测定结果。

具体实施方式

下面是关于实施例的制造方法及用量的详细介绍。

实施例1～3

实施例1～3是为了比较不同种类水溶性聚合物对药物释放的影响。用干法制粒压片法制成。

将盐酸沙格雷酯和水溶性聚合物(羟丙基甲基纤维素、或者卡波、聚环氧乙烷)、乳糖、羟乙基纤维素在混合机中混合5分钟后干法制粒(GL-25B，张家港开创)。将硬脂酸镁加入到制得的颗粒中，混合3分钟得到最终的混合物。在旋转压片机(KT-1000)上压片，制得8～20kgf的药片。

表1实施例1～3的组成

原料名	实施例1	实施例2	实施例3
				盐酸沙格雷酯	300	300	300
羟丙基甲基纤维素90SH4000	100
				卡波934P		100
聚环氧乙烷(M.W.5000000)			100
				柠檬酸	15	15	15
乳糖	50	50	50
				羟乙基纤维素	30	30	30
硬脂酸镁	5	5	5

实施例4～6

实施例4～6为了评定不同的药物释放的影响，用亲水性羟丙基甲基纤维素，以及不同黏度与不同等级的置换剂的聚合物。制造方法是采用湿法制粒。

首先将羟丙基甲基纤维素溶于无水乙醇以后得到混合液，另外将盐酸沙格雷酯，以及羟丙基甲基纤维素，乳糖高速旋转搅拌，放置5分钟后，制得混合液，再将之前配置的混合液慢慢加入，混合，制粒。制得的药粒在60度的条件下干燥4个小时，得到干燥间量2％以下的药粒。最终经筛选，而得到1mm的药粒。再将药粒放置混合机中，加入硬脂酸镁，混合3分钟，用旋转压片机压片，制得8～20kgf的药片。

表2实施例4～6的组成(单位：mg/T)

实施例7～8

实施例7～8是为了评定羟丙基甲基纤维素的添加量对于药物释放的影响而作的比较处方。

制造方法与实施例4～6相同。

表3实施例7～8的组成(单位：mg/T)

溶出率评价

缓释制剂的目标溶出率的规定，是通过药动特性与文献材料，4小时10～40％，10小时40～70％，24个小时80％以上。将市场上试销的YUHAN公司生产的Anplag(盐酸沙格雷酯100mg)为例，与各个实例药片一同，按照韩国药典一般试验法中溶出试验法第一条规定的如下的溶出试验条件，进行溶出试验，比较目标溶出率。同时，溶出试验时，为了测试药物在胃肠内的坚固性，根据时间的不同来观察药片的性状的变化。

溶出试验条件

溶出液：水+1％聚山梨酯80

溶出液量：900mL

溶出方法：桨法

温度：37℃

搅拌速度：50rpm

对照药Anplag和各个实施例中制造的药片的溶出试验结果如下：

试验结果表明，Anplag在溶出开始10分钟以后达到了91.6％，是典型的速释型制剂。

表4Anplag的溶出试验结果

分钟	比较例
		0	28.1
5	69.4
		10	91.6
15	100.2
		30	101.1

通过药物的释放速度结果可以看出，随着高分子的种类不同而有所区别。使用羟丙基甲基纤维素的实施例1，与使用的聚环氧乙烷实施例3相比，溶出率基本一致。而使用卡波934P的实施例2，在试验进行10小时才达到大约55％的溶出率，过于滞延。实施例1和实施例3的溶出试验，在大约4～5个小时以后，药片形状改变，坚固性不好。这是由于药物释放速度过快而导致的副作用，需要改善。

表5实施例1～3的溶出率

时间(小时)	实施例1	实施例2	实施例3
				0	0	0	0
0.5	15.2	6.1	10.3
				1	23.1	10.4	17.2
2	36.4	17.3	28.7
				4	58.4	27.1	47.3
6	76.1	38.2	63
				8	88.2	47.2	76.8
10	97.7	58.4	85.2

羟丙基甲基纤维素的黏度和置换剂的不同，通过实施例4～6处方的溶出试验结果可以看出，黏度越高，药物释放量越低。黏度相对较低的实施例4和实施例5，在溶出试验途中，药片的形态没能保持不变。相反，实施例6的药物形态维持得很好，与设定的目标溶出率基本一致。

表6实施例4～6的溶出率

时间(小时)	实施例4	实施例5	实施例6
				0	0	0	0
0.5	16.7	13.4	10.3
				1	28.9	22.4	15.7
2	46.3	36.4	24.9
				4	67.4	58.4	41.8

6	82.6	76.1	57.2
				8	95.1	88.2	69.3
10	99.6	95.4	80.2

实施例7、实施例8都采用了与实施例6同等级的羟丙基甲基纤维素，但是比重有所不同。可以看出，随着比重减少，溶出率增加。特别是实施例8呈现随高分子的比重的变化，制剂硬度有所变化。

表7实施例7～8的溶出率

时间(小时)	实施例7	实施例8
			0	0	0
0.5	10.6	15.4
			1	17.5	27.5
2	28.9	43.8
			4	50.1	65.7
6	67.7	80.8
			8	81.9	94.3
10	90.6	98.4

下面是关于实施例6的临床试验设计及结果。

临床试验机关：韩国亚洲大学临床试验中心

投药量：

对照制剂(安步乐克片，三菱化学株式会社)：100mg x 3次/日

试验制剂(KW21027，锦华药业)：300mg x 1次/日

试验设计：3因素3水平正交设计

实验数：N＝3名x 2(健康成人男性18名)

评价指标：血药浓度sarpogrelate，M1(活性代谢物；BP-934)

分析方法：LC-MS/MS

人体临床试验结果

通过对照药和试验药食前和食后盐酸沙格雷酯及其代谢物BP-984的血药浓度测定结果，可以观察缓释制剂的特征-最高血药浓度(Cmax)的减小，最高血药浓度达峰时间(Tmax)的迟延。由于每日多次给药的给药方式，普通制剂容易产生较大的峰谷波动现象，而缓释制剂可以通过控制药物的释放速率，大大减少血药浓度波动的情况，使人体获得平稳的有效治疗血药浓度，保证药物的治疗效果，使疗效-剂量最佳化。普通制剂血药浓度处于“波峰”时，可能会高于药物的“最小中毒浓度”，因此容易产生不良反应甚至中毒。而缓释制剂克服了这一点，降低了药物的毒副作用，提高了用药的安全性。

Claims (7)

1.一种盐酸沙格雷酯缓释药物，其特征在于每制剂单位含有50mg～500mg的盐酸沙格雷酯和必要的聚合物及稳定剂，其中的聚合物中含有一种或一种以上亲水性聚合物。

2.根据权利要求1所述的盐酸沙格雷酯缓释药物，其特征在于其中的所述聚合物包括羟丙基甲基纤维素、聚羧乙烯、聚乙二醇、羟基丙基纤维素、羟乙基纤维素、黄胶原、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮中一个或一个以上组成的药物组合物。

3.根据权利要求2所述的盐酸沙格雷酯缓释药物，其特征在于所述聚合物中的羟丙基甲基纤维所占重量比例为5％～50％。

4.根据权利要求1所述的盐酸沙格雷酯缓释药物，其特征在于其中的所述稳定剂包括柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、谷氨酸、富马酸中一个或一个以上组成的药物组合物。

5.根据权利要求4所述的盐酸沙格雷酯缓释药物，其特征在于所述稳定剂所占重量比例为1％～5％。

6.根据权利要求1所述的盐酸沙格雷酯缓释药物，其特征在于所述沙格雷酯的释药量为4小时10～40％，10小时40～70％，24个小时80％以上。

7.根据权利要求1所述的盐酸沙格雷酯缓释药物，其特征在于其具体剂型为片剂。

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