CN102342940A - 制备抗结核病的组合的改良方法及由其制得的医药组合物 - Google Patents

制备抗结核病的组合的改良方法及由其制得的医药组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种制备抗结核病的组合的改良方法及由其制得的医药组合物。所述方法是关于一种制备包含以下四种抗结核病药物的医药组合物的方法：利福平(rifampin)或其医药学上可接受的盐、异烟酸肼(isoniazid)或其医药学上可接受的盐、吡嗪酰胺(pyrazinamide)或其医药学上可接受的盐及乙胺丁醇(ethambutol)或其医药学上可接受的盐，其中，利福平与异烟酸肼位于分开的层中。本发明亦提供一种由所述方法制备的医药组合物，其具有优异的稳定性及生物利用度。

Description

制备抗结核病的组合的改良方法及由其制得的医药组合物
【发明所属的技术领域】
本发明是关于一种制备包含以下四种抗结核病药物的医药组合物的方法：利福平、异烟酸肼、吡嗪酰胺及乙胺丁醇，其中，利福平与异烟酸肼位于分开的层中。本发明亦提供一种由所述方法制备的医药组合物，其具有优异的稳定性及生物利用度。
【背景技术】
结核病(TB)为人类已知最常见的传染性疾病之一。尽管可使用以下四种药物来进行有效治疗：利福平(rifampincin)、异烟酸肼、乙胺丁醇及吡嗪酰胺，但治疗所需高剂量及漫长的持续时间造成结核病患者的不良的服药依从性。这些抗结核病治疗的失败之处基本上是由于对所推荐疗法的部分服药依从性或无服药依从性。此外，已发现对所推荐疗法的部分服药依从性产生抗药性。完全未接受治疗的患者将无抗性的结核菌(tuberclebacilli)传播给他人，而接受部分治疗的患者产生多重抗药性，且传播抗药结核菌。结核病患者的抗药性主要由于多次中断治疗而产生。当使用单一药物的调配物时，患者更易于中断一些药物的治疗而仅保留另一些药物的治疗，从而产生单药疗法及抗药突变选择性的风险。
为改良患者的服药依从性且控制抗药性，世界卫生组织(WHO)推荐使用固定剂量组合(fixed-dose combination，FDC)。这些抗结核病药物可以单一药物的调配物形式或以固定剂量组合形式提供，在固定剂量组合中两种或两种以上抗结核病药物以固定比例存在于同一调配物中。1999年，世界卫生组织推荐使用四种药物的固定剂量组合以藉由减少需要服用的锭剂数目来改良服药依从性。尽管可利用四种药物的固定剂量组合，但其有效性由于利福平的生物利用度在锭剂所释放的其它药物存在下会降低而受妨碍。许多研究者已进行关于固定剂量组合锭剂的此问题的多方面研究，且在文献中记录若干建议。
WO 02/087547揭示在不使用界面活性剂的情况下，藉由3步骤造粒或4步骤造粒来制造含有利福平、异烟酸肼、吡嗪酰胺及盐酸乙胺丁醇的锭剂的湿式造粒法。相较于2步骤造粒法，3步骤或4步骤造粒展现较佳的利福平溶解概况。这可能是由于经2步骤造粒法造粒的锭剂的崩解时间较长。此外，已进行实验以研究界面活性剂对于WO 02/087547中所揭示的方法制备的组合物的影响。结果显示使用诸如月桂基硫酸钠(SLS)的界面活性剂不利地影响利福平的活体外溶解，而无月桂基硫酸钠的组合物显示较佳的利福平的活体外溶解。
US 2005/0249804揭示呈稳定复合物的利福平、异烟酸肼、吡嗪酰胺及乙胺丁醇的组合物。当活性成分在处理后才混合时，其不会彼此反应。制备该组合物的方法仅需湿式造粒、干燥、混合及使用界面活性剂润滑并压缩成锭剂形式。该组合物无需产品的包覆。
US 2005/0084455提供适用于特定药物传递的生物可降解可吸入型微粒组合物来对付肺结核。此组合物包含比率为1∶2至2∶1的两种抗结核病药物及一种生物可降解的聚合物以供药物传递。
US 7,195,769揭示包含利福平及异烟酸肼的口服医药组合物，其中利福平经调配以于胃中释放且异烟酸肼经调配以在肠中延长释放或延迟释放，使得利福平的释放与异烟酸肼的释放在胃肠道内分开的位置进行，且藉由防止由异烟酸肼的存在所造成的利福平降解来增强利福平的生物利用度。
鉴于利福平在酸性环境中，特定言之在异烟酸肼存在下降解，CN 1437946的发明提供一种利福平释放系统，其中利福平于肠中释放，而其它药物，诸如异烟酸肼、吡嗪酰胺及盐酸乙胺丁醇于胃中释放，或其中异烟酸肼于肠中释放而其它药物于胃中释放。CN 1408354揭示一种锭中锭(tablet-in-tablet)医药组合物，其中组合物的核心包含利福平且外层包含异烟酸肼及吡嗪酰胺，以避免形成3-甲酰基利福平SV异烟酸肼。
然而，仍需要开发具有改良的稳定性及生物利用度的抗结核病的医药组合物。
【发明内容】
本发明提供一种制备包含以下四种抗结核病药物的包覆膜衣的多层制剂的方法：利福平、异烟酸肼、吡嗪酰胺及乙胺丁醇，其包含以下步骤：
(a)将吡嗪酰胺、异烟酸肼及乙胺丁醇中的各者或其医药学上可接受的盐中的各者与赋形剂个别混合，随后将所得各混合物与黏合剂材料一起湿式造粒以获得该各混合物的颗粒，且其后对各混合物的该等颗粒进行干燥；
(b)将利福平或其医药学上可接受的盐与赋形剂混合以形成粉末；
(c)藉由混合步骤(a)的异烟酸肼或其医药学上可接受的盐的颗粒或步骤(b)的利福平或其医药学上可接受的盐与步骤(a)的吡嗪酰胺或其医药学上可接受的盐及乙胺丁醇或其医药学上可接受的盐的颗粒中的0至两种以形成两至四个药物层，使得利福平或其医药学上可接受的盐与异烟酸肼或其医药学上可接受的盐位于不同层中来制备两至四个药物层，
其中两个药物层包含位于一层中的异烟酸肼或其医药学上可接受的盐的颗粒，位于另一层中的利福平或其医药学上可接受的盐，及位于任一层中的吡嗪酰胺或其医药学上可接受的盐及乙胺丁醇或其医药学上可接受的盐的颗粒，
其中三个药物层包含位于一层中的异烟酸肼或其医药学上可接受的盐的颗粒，位于另一层中的利福平或其医药学上可接受的盐，及位于任何层中的吡嗪酰胺或其医药学上可接受的盐及乙胺丁醇或其医药学上可接受的盐的颗粒以形成三个药物层，或
其中四个药物层包含存在于四个分开的层中的异烟酸肼或其医药学上可接受的盐的颗粒、利福平或其医药学上可接受的盐、吡嗪酰胺或其医药学上可接受的盐的颗粒及乙胺丁醇或其医药学上可接受的盐的颗粒；及
(d)压缩(c)的药物层以获得多层制剂。
本发明亦提供一种包覆膜衣的多层医药组合物，其包含抗结核病的药物：利福平、异烟酸肼、吡嗪酰胺及乙胺丁醇或其医药学上可接受的盐，其中利福平与异烟酸肼或其医药学上可接受的盐存在于分开的层中，且医药组合物的水分含量小于2.0％。
【附图说明】
图1显示RIP080813T、RIP081231T及
Figure BSA00000465021300051
的吡嗪酰胺的血液浓度。
图2显示RIP080813T、RIP081231T及的异烟酸肼的血液浓度。
图3显示RIP080813T、RIP081231T及
Figure BSA00000465021300053
的乙胺丁醇的血液浓度。
图4显示RIP080813T、RIP081231T及
Figure BSA00000465021300054
的利福平的血液浓度。
图5显示本发明组合物及
Figure BSA00000465021300055
的溶解数据。
【具体实施方式】
本发明是基于发现一种制备抗结核病的医药组合物的改良方法，该医药组合物包含利福平、异烟酸肼、吡嗪酰胺及乙胺丁醇，该方法产生极佳活性成分稳定性及生物利用度，且其特征在于利福平与异烟酸肼存在于分开的层中以避免利福平及异烟酸肼降解。
在一实施例中，本发明提供一种制备包含以下四种抗结核病药物的包覆膜衣的多层制剂的方法：利福平、异烟酸肼、吡嗪酰胺及乙胺丁醇，其包含以下步骤：
(a)将吡嗪酰胺、异烟酸肼及乙胺丁醇中的各者或其医药学上可接受的盐中的各者与赋形剂个别混合，随后将所得各混合物与黏合剂材料一起湿式造粒以获得该各混合物的颗粒，且其后对各混合物的该等颗粒进行干燥；
(b)将利福平或其医药学上可接受的盐与赋形剂混合以形成粉末；
(c)藉由混合步骤(a)的异烟酸肼或其医药学上可接受的盐的颗粒或步骤(b)的利福平或其医药学上可接受的盐与步骤(a)的吡嗪酰胺或其医药学上可接受的盐及乙胺丁醇或其医药学上可接受的盐的颗粒中的0至两种以形成两至四个药物层，使得利福平或其医药学上可接受的盐与异烟酸肼或其医药学上可接受的盐位于不同层中来制备两至四个药物层，
其中两个药物层包含位于一层中的异烟酸肼或其医药学上可接受的盐的颗粒，位于另一层中的利福平或其医药学上可接受的盐，及位于任一层中的吡嗪酰胺或其医药学上可接受的盐及乙胺丁醇或其医药学上可接受的盐的颗粒，
其中三个药物层包含位于一层中的异烟酸肼或其医药学上可接受的盐的颗粒，位于另一层中的利福平或其医药学上可接受的盐，及位于任何层中的吡嗪酰胺或其医药学上可接受的盐及乙胺丁醇或其医药学上可接受的盐的颗粒以形成三层，或
其中四个药物层包含位于四个分开的层中的异烟酸肼或其医药学上可接受的盐的颗粒、利福平或其医药学上可接受的盐、吡嗪酰胺或其医药学上可接受的盐及乙胺丁醇或其医药学上可接受的盐的颗粒；及
(d)压缩(c)的药物层以获得多层制剂。
根据本发明，利福平或其医药学上可接受的盐呈粉末形式。
在一实施例中，该方法进一步包含以下步骤：
(e)用含有底衣材料及溶剂的底衣溶液对步骤(d)的制剂包覆底衣，该溶剂包含比率为约50％至100％∶约0％至50％的有机溶剂与水。
在另一具体实例中，除步骤(e)的外，本发明的方法进一步包含以下步骤：
(f)对步骤(e)的经包覆底衣的制剂包覆保护膜以获得包覆膜衣的多层制剂。
本发明方法的步骤(a)及(b)
根据本发明方法，将吡嗪酰胺、异烟酸肼及乙胺丁醇或其医药学上可接受的盐与赋形剂混合，接着进行造粒程序及干燥。较佳地，进行干燥直至水分含量小于约5％以形成颗粒。更佳地，进行干燥直至水分含量小于约3％、约2％、约1％、约0.5％或约0.2％。然而，利福平或其医药学上可接受的盐仅与赋形剂混合以形成粉末而不进行造粒程序。
根据本发明，如本文中所使用的词组“医药学上可接受的盐”意谓用于哺乳动物时安全且有效，并具有所要生物活性的本发明化合物(亦即吡嗪酰胺、异烟酸肼及乙胺丁醇及利福平)的盐。医药学上可接受的盐包括存在于本发明化合物中的酸性或碱性基团的盐。医药学上可接受的酸加成盐包括(但不限于)：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、丁二酸盐、顺丁烯二酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、反丁烯二酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐(glucaronate)、葡萄糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、麸胺酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐及双羟萘酸盐(亦即，1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。乙胺丁醇较佳呈盐酸盐的形式。
根据本发明，吡嗪酰胺、异烟酸肼及乙胺丁醇及利福平或医药学上可接受的盐可在市面上购得。上述化合物的供货商可在以下网站找到：www.icis.com/Search/default.aspx。
在约40至约80℃的间、较佳约50至约60℃的间的温度下干燥藉由与黏合剂材料一起湿式造粒获得的颗粒。
根据本发明的一实施例，颗粒系在适合的流体中于约40至约60℃下干燥。较佳地，当藉由水分平衡或水分当量测定时，颗粒的水分含量低于约5％，较佳低于约3％、约2％、约1％、约0.5％或约0.2％。根据本发明的一较佳实施例，藉由在70℃下应用红外线(IR)来量测颗粒的水分含量。
根据本发明的一实施例，该方法进一步包含将步骤a)的颗粒与赋形剂混合的步骤。
本文使用的黏合剂材料系指添加至医药组合物中以帮助该等组合物固持在一起及由其释放药物的任何材料。本发明方法中可使用的适合黏合剂材料包括明胶、淀粉、聚维酮(povidone)、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、预胶凝化淀粉、蔗糖、阿拉伯胶(acacia)、褐藻酸、褐藻酸钠及其类似物。较佳黏合剂材料为聚维酮。
根据本发明，将黏合剂材料溶于有机溶剂中，该有机溶剂包括(但不限于)高浓度醇。较佳地，醇的浓度为至少约95％。更佳地，醇的浓度为99.5％。
除黏合剂材料的外，本发明方法中可使用的赋形剂包括一或多种抗氧化剂、惰性稀释剂、崩解剂、及习知添加剂，诸如润滑剂、着色剂或包衣材料。
本发明方法中可使用的惰性稀释剂包括碳酸钙、硫酸钙、葡萄糖结合剂、磷酸氢二钙、碳酸镁、氧化镁、乳糖、甘露糖醇、微晶纤维素、淀粉、聚甲基丙烯酸酯及其类似物。
本发明方法中可使用的抗氧化剂包括焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸钠、苹果酸、没食子酸丙酯及其类似物。
如本文中所使用的润滑剂系指添加至药剂中以使该药剂(例如锭剂)在经压缩后能够脱模的物质。本发明方法中可使用的适合润滑剂包括滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、胶状二氧化硅、氢化植物油及其类似物。较佳润滑剂为硬脂酸镁。
本发明方法中可使用的崩解剂包括交联聚维酮、乙醇酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素及其类似物。
本发明方法的步骤(c)
根据本发明的一实施例，本发明的方法提供藉由上文描述的方法制备的包覆膜衣的多层锭剂，其含有利福平、异烟酸肼、吡嗪酰胺及乙胺丁醇或其医药学上可接受的盐，其中利福平或医药学上可接受的盐与异烟酸肼或医药学上可接受的盐存在于分开的层中。
在本发明的一较佳实施例中，包含固定剂量组合的利福平、异烟酸肼、乙胺丁醇及吡嗪酰胺或其医药学上可接受的盐的医药组合物经调配，以使利福平或其医药学上可接受的盐单独存在于一层中，且异烟酸肼、乙胺丁醇及吡嗪酰胺或其医药学上可接受的盐存在于另一层中。
在本发明的另一较佳实施例中，包含固定剂量组合的利福平、异烟酸肼、乙胺丁醇及吡嗪酰胺或其医药学上可接受的盐的医药组合物经调配为双层，以使利福平或其医药学上可接受的盐与乙胺丁醇或其医药学上可接受的盐或吡嗪酰胺或其医药学上可接受的盐中的任一者存在于一层中，且异烟酸肼或其医药学上可接受的盐与乙胺丁醇或其医药学上可接受的盐(若吡嗪酰胺或其医药学上可接受的盐与利福平或其医药学上可接受的盐一起调配)或吡嗪酰胺或其医药学上可接受的盐(若乙胺丁醇或其医药学上可接受的盐与利福平或其医药学上可接受的盐一起调配)中的任一者存在于另一层中。乙胺丁醇较佳呈盐酸盐的形式。
在本发明的另一较佳实施例中，包含固定剂量组合的利福平或其医药学上可接受的盐、异烟酸肼或其医药学上可接受的盐、乙胺丁醇或其医药学上可接受的盐及吡嗪酰胺或其医药学上可接受的盐的医药组合物经调配为三层，以使利福平或其医药学上可接受的盐与乙胺丁醇或其医药学上可接受的盐或吡嗪酰胺或其医药学上可接受的盐中的任一者存在于一层中；异烟酸肼或其医药学上可接受的盐位于另一层中；且乙胺丁醇或其医药学上可接受的盐(若吡嗪酰胺或其医药学上可接受的盐与利福平或其医药学上可接受的盐一起调配)或吡嗪酰胺或其医药学上可接受的盐(若乙胺丁醇或其医药学上可接受的盐与利福平或其医药学上可接受的盐一起调配)中的任一者单独存在于第三层中。
在本发明的另一较佳实施例中，包含固定剂量组合的利福平或其医药学上可接受的盐、异烟酸肼或其医药学上可接受的盐、乙胺丁醇或其医药学上可接受的盐及吡嗪酰胺或其医药学上可接受的盐的医药组合物经调配为四层，以使利福平或其医药学上可接受的盐、乙胺丁醇或其医药学上可接受的盐、异烟酸肼或其医药学上可接受的盐及吡嗪酰胺或其医药学上可接受的盐存在于分开的层中。
根据本发明的一实施例，包覆膜衣的多层锭剂包含呈以下组合的两个药物层：
(a)利福平、吡嗪酰胺的颗粒及乙胺丁醇的颗粒位于一层中，且异烟酸肼的颗粒位于另一层中；
(b)利福平及吡嗪酰胺的颗粒位于一层中，且异烟酸肼的颗粒及乙胺丁醇的颗粒位于另一层中；
(c)利福平及乙胺丁醇的颗粒位于一层中，且异烟酸肼的颗粒及吡嗪酰胺的颗粒位于另一层中；或
(d)异烟酸肼的颗粒、吡嗪酰胺的颗粒及乙胺丁醇的颗粒位于一层中，且利福平位于另一层中。
根据本发明，利福平呈粉末形式。较佳地，乙胺丁醇呈盐酸盐的形式。
根据本发明的一实施例，包覆膜衣的多层锭剂包含呈以下组合的三个药物层：
(a)利福平位于一层中，异烟酸肼的颗粒位于另一层中，且吡嗪酰胺的颗粒及乙胺丁醇的颗粒位于第三层中；
(b)利福平及吡嗪酰胺的颗粒位于一层中，异烟酸肼的颗粒位于另一层中，且乙胺丁醇的颗粒位于第三层中；
(c)利福平及乙胺丁醇的颗粒位于一层中，异烟酸肼的颗粒位于另一层中，且吡嗪酰胺的颗粒位于第三层中；
(d)异烟酸肼的颗粒及吡嗪酰胺的颗粒位于一层中，利福平位于另一层中，且乙胺丁醇的颗粒位于第三层中；或
(e)异烟酸肼的颗粒及乙胺丁醇的颗粒位于一层中，利福平位于另一层中，且吡嗪酰胺的颗粒位于第三层中。
根据本发明，利福平呈粉末形式。较佳地，乙胺丁醇呈盐酸盐的形式。
根据本发明的一实施例，包覆膜衣的多层锭剂包含四个药物层，其中利福平、吡嗪酰胺颗粒、异烟酸肼颗粒及乙胺丁醇颗粒位于分开的四层中。
本发明方法的步骤(d)
根据本发明，将步骤(c)的药物层压缩成制剂，其中藉由此项技术中已知的任何方法进行压缩。熟习此项技术者可经由熟习此项技术者熟知的任何标准方法或技术进行压缩步骤。
根据本发明的一实施例，藉由该方法制备的锭剂中的利福平、异烟酸肼、吡嗪酰胺及乙胺丁醇系呈固定剂量组合形式。
较佳地，本发明的固定剂量组合的医药制剂中利福平、乙胺丁醇、异烟酸肼及吡嗪酰胺的量在一制剂中分别为150mg、275mg、75mg及400mg。更佳地，本发明的固定剂量组合的医药制剂中利福平、乙胺丁醇、异烟酸肼及吡嗪酰胺的量在一个锭剂中分别为75mg、137.5mg、37.5mg及200mg。
本发明方法的步骤(e)及(f)
根据本发明，本发明方法可进一步包含包覆底衣的步骤。在包覆底衣的后，可进一步包括包覆保护膜的步骤。本发明方法中可使用的包衣材料包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯醇、乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸乙酸纤维素、鲸蜡醇、虫胶、微晶蜡、欧巴代AMB型(Opadry AMB)及其类似物。对于底衣，较佳包衣材料为羟丙基甲基纤维素；对于保护膜，较佳包衣材料为欧巴代AMB型。
根据本发明，将底衣材料溶于溶剂中，该溶剂包含比率为约50％至100％∶约0％至50％的有机溶剂与水。该比率较佳为约60％至100％∶约0％至40％、约70％至100％∶约0％至30％、约80％至100％∶约0％至20％、约90％至100％∶约0％至10％、约95％至100％∶约0％至5％。适合有机溶剂包括(但不限于)乙醇、丙酮及二氯甲烷。较佳有机溶剂为95％乙醇。保护膜材料可溶于水中。
在另一实施例中，本发明提供一种包覆膜衣的多层医药组合物，其包含抗结核病的药物：利福平、异烟酸肼、吡嗪酰胺及乙胺丁醇，其中利福平与异烟酸肼存在于分开的层中，且医药组合物的水分含量小于2.0％。医药组合物的水分含量较佳在0.05％至2％范围内；更佳地，水分含量在0.05％至1.5％、0.05％至1％、0.1％至2％、0.1％至1.5％或0.1％至1％范围内。水分含量较佳在0.1％至1％范围内。
根据本发明的一实施例，当藉由水分平衡或水分当量测定时，医药组合物的水分含量小于1.0％。
根据本发明的一实施例，医药组合物进一步包含选自如上所述的一或多种抗氧化剂、惰性稀释剂、崩解剂及润滑剂的赋形剂。
根据本发明的一实施例，医药组合物为呈以下组合的两层制剂：
(a)利福平、吡嗪酰胺的颗粒及乙胺丁醇的颗粒位于一层中，且异烟酸肼的颗粒位于另一层中；
(b)利福平及吡嗪酰胺的颗粒位于一层中，且异烟酸肼的颗粒及乙胺丁醇的颗粒位于另一层中；
(c)利福平及乙胺丁醇的颗粒位于一层中，且异烟酸肼的颗粒及吡嗪酰胺的颗粒位于另一层中；或
(d)异烟酸肼的颗粒、吡嗪酰胺的颗粒及乙胺丁醇的颗粒位于一层中，且利福平位于另一层中。
根据本发明，利福平呈粉末形式。乙胺丁醇较佳呈盐酸盐的形式。
根据本发明的一实施例，医药组合物为呈以下组合的三层制剂：
(a)利福平位于一层中，异烟酸肼的颗粒位于另一层中，且吡嗪酰胺的颗粒及乙胺丁醇的颗粒位于第三层中；
(b)利福平及吡嗪酰胺的颗粒位于一层中，异烟酸肼的颗粒位于另一层中，且乙胺丁醇的颗粒位于第三层中；
(c)利福平及乙胺丁醇的颗粒位于一层中，异烟酸肼的颗粒位于另一层中，且吡嗪酰胺的颗粒位于第三层中；
(d)异烟酸肼的颗粒及吡嗪酰胺的颗粒位于一层中，利福平位于另一层中，且乙胺丁醇的颗粒位于第三层中；或
(e)异烟酸肼的颗粒及乙胺丁醇的颗粒位于一层中，利福平位于另一层中，且吡嗪酰胺的颗粒位于第三层中。
根据本发明，利福平呈粉末形式。乙胺丁醇较佳呈盐酸盐的形式。
根据本发明的一实施例，医药组合物为四层制剂，其中利福平、吡嗪酰胺的颗粒、异烟酸肼的颗粒及乙胺丁醇的颗粒位于分开的四层中。乙胺丁醇较佳呈盐酸盐的形式。
根据本发明的一实施例，医药组合物为固定剂量组合，其中利福平、乙胺丁醇、异烟酸肼及吡嗪酰胺的量分别为150mg、275mg、75mg及400mg。更佳地，利福平、乙胺丁醇、异烟酸肼及吡嗪酰胺的量分别为75mg、137.5mg、37.5mg及200mg。乙胺丁醇较佳呈盐酸盐的形式。
更佳地，由本发明方法制备本发明的医药组合物。
根据本发明方法制备的制剂具有适宜的利福平及异烟酸肼稳定性。除稳定性的外，该等制剂亦具有优良生物可用性。
实例
在实例中，使用“RIP080831T”及“RIP08123T”来说明本发明的医药组合物及方法。RIP080831T包含75m g利福平、37.5mg异烟酸肼、200mg吡嗪酰胺及137.5mg盐酸乙胺丁醇。RIP08123T包含150mg利福平、75mg异烟酸肼、400mg吡嗪酰胺及275mg盐酸乙胺丁醇。
Figure BSA00000465021300151
为一种市售产品，其亦包含150mg利福平、75mg异烟酸肼、400mg吡嗪酰胺及275mg盐酸乙胺丁醇，且作为比较实例。
实例1：两层四种药物的FDC组合物的制备方法
这些药物：利福平、异烟酸肼、吡嗪酰胺及盐酸乙胺丁醇可由熟习此项技术者获得。举例而言，利福平、异烟酸肼、吡嗪酰胺及盐酸乙胺丁醇可分别自BTX Global Pharmaceuticals，Inc.(New Jersey，US)、F.Hoffmann-La Roche Ltd(New Jersey，US)；Pharmchem Co.(New Delhi，India)及CBC(America)Corp(New York，US)获得。成分及其特定含量列于下表中。
表1：RIP081231T的调配物
 项目   成分   ％重量/重量
 第I层
 1   利福平   14.02％
 2   氢氧化镁   0.93％
 3   硬脂酸镁   0.93％
 4   颗粒-安慰剂   7.95％
 小计   23.83％
 第II层
 5   聚乙二醇   0.94％
 6   颗粒-ISN，EBT   75.23％
 小计   76.17％
 总计   100.00％
 颗粒-安慰剂
 7   乙醇酸淀粉钠   4.68％
 8   聚乙烯吡咯啶酮   1.40％
 9   交联羧甲基纤维素钠   1.87％
 小计   7.95％
 颗粒-ISN，EBT
 11   异烟酸肼   7.01％
  12   吡嗪酰胺   37.38％
  13   盐酸乙胺丁醇   25.70％
  15   聚乙烯吡咯啶酮   2.34％
  16   交联羧甲基纤维素钠   2.80％
  小计   75.23％
表2：RIP080813T的调配物
 项目  成分   ％重量/重量
 第I层
 1  利福平   12.50％
 2  氢氧化镁   1.17％
 3  泊洛沙姆(poloxamer)   1.08％
 4  硬脂酸镁   0.75％
 5  颗粒-Pyz   44.50％
 小计   60.00％
 第II层
 6  聚乙二醇   2.73％
 7  氧化铁红   0.26％
 8  氧化铁黄   0.01％
 9  颗粒-ISN，EBT   37.00％
 小计   40.00％
 总计   100.00％
 颗粒-Pyz
 10  吡嗪酰胺   33.33％
 11  乙醇酸淀粉钠   3.50％
 12  聚乙烯吡咯啶酮   1.50％
 13  交联羧甲基纤维素钠   6.17％
 小计   44.50％
 颗粒-ISN，EBT
 14  异烟酸肼   6.25％
 15  盐酸乙胺丁醇   22.92％
  16   乙醇酸淀粉钠   2.50％
  17   聚乙烯吡咯啶酮   1.17％
  18   交联羧甲基纤维素钠   4.17％
  小计   37.00％
下文描述本发明的两层四种药物FDC组合物的制备方法。
吡嗪酰胺的造粒
1.在连续搅拌下将聚乙烯吡咯啶酮溶于99.5％醇中。
2.稍微混合吡嗪酰胺、乙醇酸淀粉钠及交联羧甲基纤维素钠且使用40目过筛。
3.在高速混合器中将来自步骤2的掺合物与来自步骤1的分散液一起造粒。
4.在适合的流体床处理器中于约50℃下干燥该湿式造粒所形成的颗粒历时约120分钟，以使颗粒-Pyz的水分含量当藉由水分平衡或水分当量测定时小于5.0％。
异烟酸肼及盐酸乙胺丁醇的造粒
1.在连续搅拌下将聚乙烯吡咯啶酮溶于99.5％醇中。
2.稍微混合异烟酸肼、盐酸乙胺丁醇、乙醇酸淀粉钠及交联羧甲基纤维素钠且使用40目过筛。
3.在2/10秒的速率下在高速混合器中将来自步骤2的掺合物与来自步骤1的分散液一起造粒。
4.在适合的流体床处理器中于约50℃下干燥该湿式造粒所形成的颗粒历时约120分钟，以使颗粒-ISN，EBT的水分含量当藉由水分平衡或水分当量测定时小于5.0％。
制备第1层
1.混合利福平、氢氧化镁、泊洛沙姆、硬脂酸镁及吡嗪酰胺的颗粒作为第1层。
制备第2层
1.混合泊洛沙姆、氧化铁红、氧化铁黄及颗粒-ISN，EBT作为第2层。
包覆底衣
1.将包衣材料溶于包含比率为约95％至100％∶约0％至5％的有机溶剂与水的溶剂中，且藉由均质机将着色剂分散于有机溶剂中，其中该有机溶剂为醇。混合包衣溶液与着色剂溶液且继续搅拌。
包覆保护膜：
1.将包衣材料溶于溶剂中。
2.藉由搅拌隔夜以分散该包衣溶液。
3.使溶液以100目过筛，随后开始包覆制程。
实例2：本发明组合物的稳定性测试
在国际协调会(International Conference on Harmonisation)指南中所描述的条件下，藉由使用实例1中所制备的RIP080813T锭剂来进行稳定性测试。长期测试的条件为25℃及60％RH。加速测试的条件为40℃及75％RH。结果于下表1中显示。
表1：加速测试的条件
Figure BSA00000465021300201
如表中所示，本发明的FD C组合物显示极佳稳定性。
实例3：人类活体内的药物动力学研究
进行临床试验。将个体分成三组分别测试RIP080813T、RIP081231T(实例1中的本发明组合物)及
Figure BSA00000465021300202
在给药的前，自各个体收集10ml血液作为空白对照。在试验中，在不同时间给予个体两个RIP080813T锭剂、一个RIP081231T锭剂及一个
Figure BSA00000465021300203
锭剂，且自各个体收集10ml血液。由给药的后各时间间隔(亦即，在0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24及36小时时)所获得的血液浓度计算利福平、异烟酸肼、吡嗪酰胺及盐酸乙胺丁醇的药物动力学参数(Cmax及AUC)。
下表3中显示的结果证明相较于
Figure BSA00000465021300204
本发明的RIP080813T及RIP081231T提供相等或较高的异烟酸肼、利福平及乙胺丁醇的Cmax及AUC。
表2：本发明的RIP080813T及RIP081231T及
Figure BSA00000465021300205
中的利福平、异烟酸肼、吡嗪酰胺及盐酸乙胺丁醇的药物动力学参数
Figure BSA00000465021300211
AUC意谓时间-浓度曲线下的面积。
Cmax意谓最大药物浓度。
Tmax意谓在投与药物的后达到最大血浆浓度的时间。
PZA：吡嗪酰胺；INH：异烟酸肼；EMB：盐酸乙胺丁醇；RMP：利福平使用单因子变异数分析(One-Way ANOVA)进行比较
*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001
图1至图4显示在服用RIP080813T、RIP08123T及
Figure BSA00000465021300212
的个体的血液中的吡嗪酰胺、异烟酸肼、乙胺丁醇及利福平的浓度。图1显示RIP080813T的吡嗪酰胺的Cmax比
Figure BSA00000465021300213
的吡嗪酰胺的Cmax高14％，而RIP08123T的吡嗪酰胺的Cmax比
Figure BSA00000465021300214
的吡嗪酰胺的Cmax高38％。RIP080813T、RIP08123T的AUC及消除半衰期与
Figure BSA00000465021300215
的AUC及消除半衰期类似。图2显示RIP080813T及RIP08123T的异烟酸肼的Cmax稍高于
Figure BSA00000465021300216
的异烟酸肼的Cmax。RIP080813T、RIP08123T的AUC与
Figure BSA00000465021300217
的AUC类似。图3显示RIP080813T及RIP08123T的乙胺丁醇的最高Cmax比
Figure BSA00000465021300218
的乙胺丁醇的最高Cmax高约40％。RIP080813T的乙胺丁醇的AUC比的乙胺丁醇的AUC大24％，而RIP08123T的乙胺丁醇的AUC比
Figure BSA000004650213002110
的乙胺丁醇的AUC高17％。图4显示RIP080813T及RIP08123T的利福平的Cmax稍高于
Figure BSA00000465021300221
的利福平的Cmax。RIP08123T的AUC与
Figure BSA00000465021300222
的AUC类似。
实例4：溶解测试
进行本发明的RIP080813T及RIP081231T与
Figure BSA00000465021300223
的溶解性的比较测试。使用盐酸(0.1N，pH 1.2)作为溶解介质。溶解介质的温度维持在37℃±0.5℃，且搅拌桨的搅拌速度为50rpm。在上述条件下将上述药物的锭剂溶于溶解介质中。在约475nm的最大吸收波长下量测溶解的利福平的量。结果于图5中展示。显然，本发明的RIP080813T及RIP081231T具有比优良的溶解性。

Claims (34)

1.一种制备包含以下四种抗结核病药物的包覆膜衣的多层制剂的方法：利福平(rifampin)、异烟酸肼(isoniazid)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)及乙胺丁醇(ethambutol hydrochloride)，其包含以下步骤：
(a)将吡嗪酰胺、异烟酸肼及乙胺丁醇中各者或其医药学上可接受的盐中各者与赋形剂个别混合，随后将所得各混合物与黏合剂材料一起湿式造粒以获得各混合物的颗粒，且其后对各混合物的颗粒进行干燥；
(b)将利福平或其医药学上可接受的盐与赋形剂混合以形成粉末；
(c)藉由混合步骤(a)的异烟酸肼或其医药学上可接受的盐的颗粒或步骤(b)的利福平或其医药学上可接受的盐与步骤(a)的吡嗪酰胺或其医药学上可接受的盐及乙胺丁醇或其医药学上可接受的盐的颗粒中的0至两种以形成两至四个药物层，使得利福平或其医药学上可接受的盐与异烟酸肼或其医药学上可接受的盐位于不同层中来制备两至四个药物层，
其中该两个药物层包含位于一层中的异烟酸肼或其医药学上可接受的盐的颗粒，位于另一层中的利福平或其医药学上可接受的盐，及位于任一层中的吡嗪酰胺或其医药学上可接受的盐及乙胺丁醇或其医药学上可接受的盐的颗粒，
其中该三个药物层包含位于一层中的异烟酸肼或其医药学上可接受的盐的颗粒，位于另一层中的利福平或其医药学上可接受的盐，及位于任何层中的吡嗪酰胺或其医药学上可接受的盐及乙胺丁醇或其医药学上可接受的盐的颗粒以形成三层，或
其中该四个药物层包含位于四个分开的层中的异烟酸肼或其医药学上可接受的盐的颗粒、利福平或其医药学上可接受的盐、吡嗪酰胺或其医药学上可接受的盐的颗粒及乙胺丁醇或其医药学上可接受的盐的颗粒；及
(d)压缩(c)的该等药物层以获得多层制剂。
2.如权利要求1的方法，其进一步包含步骤(e)：用含有底衣材料及溶剂的底衣溶液对步骤(d)的该制剂包覆底衣，该溶剂包含比率为约50％至100％∶约50％至0％的有机溶剂与水。
3.如权利要求2的方法，其中该溶剂包含比率为约60％至100％∶约0％至40％、约70％至100％∶约0％至30％、约80％至100％∶约0％至20％、约90％至100％∶约0％至10％、或约95％至100％∶约0％至5％的有机溶剂与水。
4.如权利要求2的方法，其进一步包含步骤(f)：对步骤(e)的该经包覆底衣的制剂包覆保护膜以获得包覆膜衣的多层制剂。
5.如权利要求1的方法，其中该等颗粒在烘箱中于40至80℃的间的温度下经干燥。
6.如权利要求1的方法，其中该等颗粒在烘箱中于50至60℃的间的温度下经干燥。
7.如权利要求1的方法，其中该等颗粒的水分含量低于约5％。
8.如权利要求1的方法，其中该等颗粒的水分含量低于约3％、约2％、约1％、约0.5％或约0.2％。
9.如权利要求1的方法，其中该黏合剂材料溶于高浓度醇中，较佳95％乙醇。
10.如权利要求1的方法，其中用于溶解底衣材料的该有机溶剂为高浓度乙醇，较佳95％乙醇。
11.如权利要求1的方法，其中该赋形剂为抗氧化剂、惰性稀释剂、崩解剂或润滑剂。
12.如权利要求1的方法，其中该包覆膜衣的多层制剂包含两个药物层，其包含位于一层中的利福平或其医药学上可接受的盐、吡嗪酰胺或其医药学上可接受的盐的颗粒及乙胺丁醇或其医药学上可接受的盐的该等颗粒，及位于另一层中的异烟酸肼或其医药学上可接受的盐的颗粒。
13.如权利要求1的方法，其中该包覆膜衣的多层制剂包含两个药物层，其包含位于一层中的利福平或其医药学上可接受的盐及吡嗪酰胺或其医药学上可接受的盐的颗粒，及位于另一层中的异烟酸肼或其医药学上可接受的盐的颗粒及乙胺丁醇或其医药学上可接受的盐的颗粒。
14.如权利要求1的方法，其中该包覆膜衣的多层制剂包含两个药物层，其包含位于一层中的利福平或其医药学上可接受的盐及乙胺丁醇或其医药学上可接受的盐的颗粒，及位于另一层中的异烟酸肼或其医药学上可接受的盐的颗粒及吡嗪酰胺或其医药学上可接受的盐的颗粒。
15.如权利要求1的方法，其中该包覆膜衣的多层制剂包含两个药物层，其包含位于一层中的异烟酸肼或其医药学上可接受的盐的颗粒、吡嗪酰胺或其医药学上可接受的盐的颗粒及乙胺丁醇或其医药学上可接受的盐的该等颗粒，及位于另一层中的利福平或其医药学上可接受的盐。
16.如权利要求1的方法，其中该包覆膜衣的多层制剂包含三个药物层，其包含位于一层中的利福平或其医药学上可接受的盐、位于另一层中的异烟酸肼或其医药学上可接受的盐的颗粒，及位于第三层中的吡嗪酰胺或其医药学上可接受的盐的颗粒及乙胺丁醇或其医药学上可接受的盐的颗粒。
17.如权利要求1的方法，其中该包覆膜衣的多层制剂包含三个药物层，其包含位于一层中的利福平或其医药学上可接受的盐及吡嗪酰胺或其医药学上可接受的盐的颗粒、位于另一层中的异烟酸肼或其医药学上可接受的盐的颗粒，及位于第三层中的乙胺丁醇或其医药学上可接受的盐的颗粒。
18.如权利要求1的方法，其中该包覆膜衣的多层制剂包含三个药物层，其包含位于一层中的利福平或其医药学上可接受的盐及乙胺丁醇或其医药学上可接受的盐的颗粒、位于另一层中的异烟酸肼或其医药学上可接受的盐的颗粒，及位于第三层中的吡嗪酰胺或其医药学上可接受的盐的颗粒。
19.如权利要求1的方法，其中该包覆膜衣的多层制剂包含三个药物层，其包含位于一层中的异烟酸肼或其医药学上可接受的盐的颗粒及吡嗪酰胺或其医药学上可接受的盐的颗粒、位于另一层中的利福平或其医药学上可接受的盐，及位于第三层中的乙胺丁醇或其医药学上可接受的盐的颗粒。
20.如权利要求1的方法，其中该包覆膜衣的多层制剂包含三个药物层，其包含位于一层中的异烟酸肼或其医药学上可接受的盐的颗粒及乙胺丁醇或其医药学上可接受的盐的颗粒、位于另一层中呈粉末形式的利福平或其医药学上可接受的盐，及位于第三层中的吡嗪酰胺或其医药学上可接受的盐的颗粒。
21.如权利要求1的方法，其中该包覆膜衣的多层制剂包含四个药物层，其包含位于四个分开的层中的利福平或其医药学上可接受的盐、吡嗪酰胺或其医药学上可接受的盐的颗粒、异烟酸肼或其医药学上可接受的盐的颗粒及乙胺丁醇或其医药学上可接受的盐的颗粒。
22.一种包覆膜衣的多层医药组合物，其包含抗结核病的药物：利福平或其医药学上可接受的盐、异烟酸肼或其医药学上可接受的盐、吡嗪酰胺或其医药学上可接受的盐及乙胺丁醇或其医药学上可接受的盐，其中利福平或其医药学上可接受的盐与异烟酸肼或其医药学上可接受的盐存在于分开的层中，且该医药组合物的水分含量小于2.0％。
23.如权利要求22的医药组合物，其中该水分含量在0.05％至2％范围内。
24.如权利要求22的医药组合物，其中该水分含量在0.05％至1.5％、0.05％至1％、0.1％至2％、0.1％至1.5％或0.1％至1％范围内。
25.如权利要求22的医药组合物，其为三层。
26.如权利要求25的医药组合物，其呈以下组合：
(a)利福平位于一层中、异烟酸肼的颗粒位于另一层中，且吡嗪酰胺的颗粒及乙胺丁醇的颗粒位于第三层中；
(b)利福平及吡嗪酰胺的颗粒位于一层中、异烟酸肼的颗粒位于另一层中，且乙胺丁醇的颗粒位于第三层中；
(c)利福平及乙胺丁醇的颗粒位于一层中、异烟酸肼的颗粒位于另一层中，且吡嗪酰胺的颗粒位于第三层中；
(d)异烟酸肼的颗粒及吡嗪酰胺的颗粒位于一层中、利福平位于另一层中，且乙胺丁醇的颗粒位于第三层中；或
(e)异烟酸肼的颗粒及乙胺丁醇的颗粒位于一层中、利福平位于另一层中，且吡嗪酰胺的颗粒位于第三层中。
27.如权利要求26的医药组合物，其中乙胺丁醇呈盐酸盐形式。
28.如权利要求22的医药组合物，其为四层，且其中利福平、吡嗪酰胺的颗粒、异烟酸肼的颗粒及乙胺丁醇的颗粒位于分开的四层中。
29.如权利要求22的医药组合物，其为固定剂量组合，且其中利福平、乙胺丁醇、异烟酸肼及吡嗪酰胺的量分别为150mg、275mg、75mg及400mg。
30.如权利要求22的医药组合物，其为固定剂量组合，且其中利福平、乙胺丁醇、异烟酸肼及吡嗪酰胺的量分别为75mg、137.5mg、37.5mg及200mg。
31.如权利要求22的医药组合物，其为两层。
32.如权利要求31的医药组合物，其呈以下组合：
(a)利福平、吡嗪酰胺的颗粒及乙胺丁醇的颗粒位于一层中，且异烟酸肼的颗粒位于另一层中；
(b)利福平及吡嗪酰胺的颗粒位于一层中，且异烟酸肼的颗粒及乙胺丁醇的颗粒位于另一层中；
(c)利福平及乙胺丁醇的颗粒位于一层中，且异烟酸肼的颗粒及吡嗪酰胺的颗粒位于另一层中；或
(d)异烟酸肼的颗粒、吡嗪酰胺的颗粒及乙胺丁醇颗粒位于一层中，且利福平位于另一层中。
33.如权利要求32的医药组合物，其中乙胺丁醇呈盐酸盐形式。
34.如权利要求22的医药组合物，其藉由如权利要求1的方法制备。
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