CN108201535A - 一种维利帕尼缓控释药物组合物及其用途 - Google Patents

一种维利帕尼缓控释药物组合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN108201535A
CN108201535A CN201611168720.4A CN201611168720A CN108201535A CN 108201535 A CN108201535 A CN 108201535A CN 201611168720 A CN201611168720 A CN 201611168720A CN 108201535 A CN108201535 A CN 108201535A
Authority
CN
China
Prior art keywords
release
wei lipani
sustained
wei
lipani
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201611168720.4A
Other languages
English (en)
Inventor
不公告发明人
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suzhou Suzhou Biological Medicine Co Ltd
Original Assignee
Suzhou Suzhou Biological Medicine Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suzhou Suzhou Biological Medicine Co Ltd filed Critical Suzhou Suzhou Biological Medicine Co Ltd
Priority to CN201611168720.4A priority Critical patent/CN108201535A/zh
Priority to CN201780075192.4A priority patent/CN110035751A/zh
Priority to PCT/CN2017/116472 priority patent/WO2018108151A1/zh
Publication of CN108201535A publication Critical patent/CN108201535A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明公开了一种维利帕尼口服缓控释药物组合物，该组合物包含溶出改善形式的维利帕尼和释放速率调节用基质聚合物。本发明的药物组合物可通过调控维利帕尼的体外释药行为控制维利帕尼于体内的吸收速率和吸收时间，进而精确地调控维利帕尼于体内的血药浓度水平及血药浓度波动范围，以高效持久地发挥维利帕尼对体内PARP酶的抑制活性。本发明能够实现维利帕尼可控吸收，调控体内血药浓度和药效水平发挥，进而提高药物治疗效果，并降低药物毒副作用；为患者提供一种高效持久的PARP酶活性抑制药物组合物，顺应性良好、毒副作用小。

Description

一种维利帕尼缓控释药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及维利帕尼药物制剂领域，具体涉及一种维利帕尼缓控释药物组合物及其用途。
背景技术
维利帕尼(Veliparib)，化学名称为2-[(2R)-2-甲基-2-吡咯烷基]-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，分子式为C13H16N4O，分子量为244.29，具有下述化学结构：
维利帕尼是AbbVie公司开发的口服有效的PARP1/2抑制剂。最早于2007年进入临床，目前为止共开展90项临床研究，适应症包括：三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、黑素瘤、脑癌等。维利帕尼与DNA损伤性化疗药物联用，治疗多形性成胶质细胞瘤，上皮性卵巢癌，转移脑癌分别于2008年、2009年、2014年获得FDA孤儿药称号。EMA于2010年授予维利帕尼治疗卵巢癌的孤儿药称号。在一项维利帕尼辅助治疗的II期临床试验中，三阴性乳腺癌患者接受维利帕尼，卡铂和紫杉醇治疗后继续以蒽环类药物化疗，结果显示维利帕尼组完全应答率为52％，而对照组为26％。
维利帕尼与其他PARP抑制剂的最大不同在于，维利帕尼与化疗药物联用治疗肿瘤是在没有基因分型的患者中展开，而维利帕尼，BMN-673，瑞卡帕布等均是首先针对BRCA突变的肿瘤患者。除了化疗以外，三阴性乳腺癌目前并没有很好的靶向治疗措施，维利帕尼如果能成功，将很好的满足这个临床缺口。
据AbbVie公布的研究结果发现，维利帕尼吸收较快，口服速释胶囊制剂后，血药浓度达峰时间(Tmax)为1.2-2.5h；Cmax/AUC等随着剂量的提高成线性提高，但该药物体内血药浓度半衰期较短(t1/2＝6h)，体内消除较快，导致有效的PARP酶活性抑制所需药物浓度难以长时间维持，因此，临床中需每天两次以上的大剂量给药(单独用药剂量dosa>400mg/次)。
作为PARP酶催化活性区域的可逆性PARP酶抑制剂，尤其对于体内消除极快的维利帕尼等药物而言，为达到体内肿瘤生长抑制所需的有效PARP酶抑制活性，PARP酶抑制所需的游离血药浓度水平的长时间维持极为重要。
然而，目前进入临床II/III期的制剂为维利帕尼速释胶囊，药物释放极快，导致体内药物难以长期维持，快速被消除，临床疗效显示出一定的局限性：1)速释胶囊虽可快速达PARP酶有效抑制所的血药浓度水平，但药物体内消除较快，为长期维持在有效酶抑制所需的血药浓度水平，需较高的口服剂量(>400mg，BID.)，这导致维利帕尼的稳态血药浓度波动范围较大，稳态血药浓度峰值高于PARP酶抑制所需IC50值的几倍甚至十几倍，产生较多严重的毒副作用，常见毒副作用有恶心、疲劳、呕吐、腹泻、味觉障碍等，严重副作用包括骨髓增生异常综合征、急性骨髓性白血病及肺炎；2)400mg BID的口服方式，突高血药浓度导致的副作用，限制了PARP酶抑制所需的高浓度游离血药浓度的进一步提高，用以发挥酶抑制和肿瘤治疗的维利帕尼的有效利用率有限，影响药物疗效的充分发挥；3)较大的药物口服剂量(400mg-600mg BID剂量)，也导致药品的生产、包装、贮存和运输代价高，患者顺应性差。
为进一步提高维利帕尼的单独用药，或联合用药时的临床抗肿瘤疗效，降低药物的毒副作用，有必要提供一种可精确调控维利帕尼血药浓度水平和波动范围的优良制剂。
经专利检索，目前尚无公开的维利帕尼控释制剂专利。
发明内容
多次大剂量的给药，产生较高稳态血药峰值和较大的血药浓度波动(400mg，BID，Cmin,ss<1ug/ml；Cmax,ss>6ug/mL)，除了导致维利帕尼速释制剂众多副作用和安全性问题，更会限制药效发挥所需的血药浓度水平的进一步提升和药效的发挥。
本发明首要目的是针对维利帕尼的生物学性质和临床治疗的药效及安全性需求，通过控制其释放行为，精确调控维利帕尼于胃肠道内的吸收速率和吸收时间，进而控制体内血药浓度水平及其波动范围，维持体内有效抗肿瘤PARP酶抑制所需的血药浓度水平的长期稳态，提高维利帕尼的抗肿瘤疗效，减少用药后的不良反应。
本发明的另一个目的是提供一种将治疗有效剂量所需的片剂或胶囊大小和/或数量减至最少的，服用频次尽可能低的优良制剂，提高患者顺应性。
为了实现上述目的，本发明提供了一种体内吸收行为、血药浓度和PARP酶抑制水平可控的缓控释维利帕尼药物组合物。本发明还提供了具有改进维利帕尼药物载量和/或口服吸收和/或生物利用度和/或血药浓度控制和/或酶抑制水平控制的药物组合物和他们作为唯一制剂或其他疗法联合治疗癌症的用途。
更具体而言，本发明提供的维利帕尼控释药物组合物包含：溶出改善形式的维利帕尼，和释放速率调节用基质聚合物(也称为释放调节剂)。此外，根据所制备的剂型，还可以包括半透性控释衣膜材料、隔离衣材料、崩解剂、包衣粉、增塑剂、致孔剂、膨胀材料、填充剂、渗透压调节剂(也称为助渗剂)、染色剂(也称为着色剂)、润滑剂、粘合剂(也称为黏合剂)、抗粘剂(也称为抗黏剂)、遮光剂、稀释剂以及其他药学上可接受的添加物等药学辅料。
本发明提供的维利帕尼药物组合物中的活性药物维利帕尼，属于难溶性药物，可经过进行增溶处理，以改善药物的溶出。不局限于任何理论，发明人认为，所述增溶处理可通过化学手段，制备成为维利帕尼的盐形式化合物，也可通过将维利帕尼与可实现药物溶解度改善的基质聚合物混合在一起，改变了活性药物制剂组合物粉末中的分散比表面积，由此改善了药物的溶出性能。所述增溶处理可以包括共研磨、高压均质、共沉淀、溶剂挥发或熔体挤出等。
溶出改善形式的维利帕尼包括，维利帕尼盐化物(可选自盐酸盐，苯磺酸盐，硫酸盐，樟脑酸盐等)、维利帕尼共研磨混合物，维利帕尼纳米晶或维利帕尼固体分散体，优选为维利帕尼固体分散体。不限于任何理论，溶出改善形式的维利帕尼的溶出改善是由于显著性提高的药物表面积和/或药物分子高能态分散状态导致的。
本发明中所述的维利帕尼共研磨混合物由活性药物维利帕尼、增溶用基质聚合物和其他添加物组成，通过将所述成分共研磨而制备，药物粉末粒径一般充分研磨至100微米以下。不局限于任何理论，所述共研磨能增加药物在固体制剂粉末中的分散比表面积，由此改善了药物的溶出性能。
在共研磨混合物中，基于共研磨组合物的总重，维利帕尼的重量百分比为5-60wt％，优选20-40wt％，增溶用基质聚合物的重量百分比为40-95wt％，优选40-80wt％，其他添加物的重量百分比为0-15wt％，优选0.2-10wt％。上述各组分的总量为100wt％。
在本文中对于同一组合物中的同一组分而言，在出现不同数值范围时，视为公开了在所述最大范围之内的所有数值和所有可选的数值范围，优选包含了所有整数、精确到小数点后1位的小数的数值和由其组成的数值范围。例如，在上文中，维利帕尼的重量百分比的下限可以为5wt％、6wt％、7wt％、……、或59.9wt％，维利帕尼的重量百分比的上限可以为60wt％、59wt％、58wt％、……、或5.1wt％，即，维利帕尼的重量百分比包含了在这些下限和上限之间的任意组合，如包含了5wt％至6wt％，59wt％至60wt％，又如，上文中的其他添加物的重量百分比包含了0.1wt％至12.5wt％，等等。在下文中，为了简要的目的，将不再对每个数值范围的上下限的可能取值做赘述。
本发明中的维利帕尼纳米晶由活性药物维利帕尼、增溶用基质聚合物和其他添加物组成，通过将所述成分高压均质或共沉淀法制备成纳米尺寸的颗粒而得到。所述高压均质法如下操作：将由活性药物维利帕尼和增溶用基质聚合物的水溶液经高速剪切后制备的粗晶混悬液加入到高压均质机中，循环高压均质多次，直到制备出的晶体颗粒达1000nm以下，冻干样品，制备均匀分散的维利帕尼纳米晶体粉末。所述共沉淀法如下操作：活性药物维利帕尼先以少量的有机溶剂如丙酮溶解后，快速加入到大量溶有增溶用基质聚合物的水溶液中，并利用探头超声高频超声(功率达100w以上)，以确保活性药物晶核的形成和均匀分散，直到形成稳定分散的纳米晶体溶液，冻干样品，制备均匀分散的维利帕尼纳米晶体粉末。通过制备成为纳米晶，能够降低活性药物维利帕尼在固体粉末中的分散粒径，显著提高活性药物的比表面积，由此改善了药物的溶出性能。不局限于任何理论，所述纳米晶能够增加维利帕尼在固体制剂组合物粉末的分散比表面积，由此改善了药物的溶出性能。
在所述维利帕尼纳米晶中，基于维利帕尼纳米晶的总重，维利帕尼的重量百分比为10-99wt％，优选20-50wt％；增溶用基质聚合物的重量百分比为1-75wt％，优选1-65wt％，其他添加物的重量百分比为0-10wt％，优选0-5wt％。上述各组分的总量为100wt％。所述纳米晶组合物的粒径为50-1000nm。
本发明中的固体分散体由活性药物维利帕尼、增溶用基质聚合物和其他添加物组成。在固体分散体中，基于固体分散体的总量，维利帕尼的重量百分比为5-50wt％，优选20-40wt％，增溶用基质聚合物的重量百分比为45-95wt％，优选50-80wt％，其他添加物的重量百分比为0-12wt％，优选0-10wt％。上述各组分的总量为100wt％。该固体分散体可通过溶剂挥发法或熔体挤出法制造。所述溶剂挥发法如下进行：将药物维利帕尼、增溶用基质聚合物和/或其他添加物同时溶解至可挥发的有机溶剂或有机混合溶剂中，减压挥发有机溶剂，将所得中间体产品转移至真空干燥箱干燥，即可制得维利帕尼固体分散体。所述熔体挤出法如下进行：将均匀后的药物维利帕尼、增溶用基质聚合物和/或其他添加物粉末，直接缓慢加入到熔体挤出器，收集熔体挤出物即可。不局限于任何理论，所述固体分散体能够使活性药物维利帕尼呈现高能态的固体分散状态，以分子形式分散在制剂组合物的固体粉末中，最大限度地提高了药物的比表面积，由此改善了药物的溶出性能。
在本发明的维利帕尼共研磨混合物、维利帕尼纳米晶和维利帕尼固体分散体中，增溶用基质聚合物指的是能够用于稳定和/或增溶维利帕尼颗粒或分子的聚合物，可以选自聚维酮、共聚维酮、聚氧乙烯、Soluplus、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙基纤维素琥珀酸酯、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酸乙酯、1:12-羟丙基-β-环糊精、羟丙甲纤维素(HPMC)、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)以及其他可药用的增溶材聚合物中的一种或两种以上的组合。
在本发明的维利帕尼共研磨混合物、维利帕尼纳米晶和维利帕尼固体分散体中，所述的其他添加物可选自药学上常用的药用增溶表面活性剂(例如聚乙二醇硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠等)、润滑剂、微粉硅胶、和增塑剂中的一种或两种以上的组合。
本发明中的释放速率调节用基质聚合物是本领域技术人员所熟知的缓释骨架基质材料，可选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、海藻酸钠、聚维酮、共聚维酮、丙烯酸树脂、卡波姆的一种或两种以上的组合，优选为选自羟丙基纤维素、海藻酸钠、羟丙甲纤维素和卡波姆的一种或两种以上的组合。
在本发明的维利帕尼共研磨混合物、维利帕尼纳米晶和维利帕尼固体分散体中，活性药物维利帕尼包括维利帕尼游离碱和其可药用盐，其可药用的盐可能选自维利帕尼盐酸盐，维利帕尼磷酸盐，维利帕尼右旋樟脑酸盐和维利帕尼苯磺酸盐等。
本发明提供的维利帕尼口服缓控释药物组合物包含50-900重量份，优选80-700重量份，更优选120-600重量份的溶出改善形式维利帕尼；和0.1-300重量份，优选20-250重量份，更优选50-180重量份的释放速率调节用基质聚合物；更具体而言，包含50-700重量份的维利帕尼共研磨混合物，和10-200重量份的释放速率调节用基质聚合物；或者50-800重量份的维利帕尼纳米晶，和0.1-250重量份的释放速率调节用基质聚合物；或者50-900重量份的维利帕尼固体分散体，和20-300重量份的释放速率调节用基质聚合物。
患者每天需要服用的维利帕尼的预期总剂量为100-1400mg，本发明提供的维利帕尼药物组合物单包装剂量(例如单个药片或胶囊)含药物活性成分维利帕尼的量没有具体限定，可以根据需要选择，例如可以为50mg～300mg。优选每天只需服用1次该组合物，即可控制维利帕尼体内的吸收速率和时间，维持体内血药浓度水平在PARP酶抑制所需的有效范围，本发明的药物组合物可提高维利帕尼的PARP酶抑制效果和肿瘤治疗效果，同时降低药物的毒副作用。
本发明提供的维利帕尼药物组合物可以为单一缓释相的缓控释制剂或既含有速释相又含有缓释相的速缓双效释放制剂。
所述的缓释相是含有药物活性成分的控释组合物。所述的控释相优先为，但不限于，选自控释片、控释小丸、片剂中的控释组合物、片剂或丸芯中的控释组合物、结合到双层片中的控释层组合物及其任意形式的组合。
所述的速释相是含有药物活性成分的速释组合物。所述的速释相优选为，但不限于，选自速释片、速释丸、片剂中的速释组合物、包裹于控释片剂或丸芯外的速释包衣层、双层控释片中的速释层组合物及其任意形式的组合。
所述的速缓双效控释制剂同时包含缓释相和速释相。在所述速缓双效控释制剂中，速释相中的药物活性成分占药物活性成分总量的10-50wt％，优选为20-40wt％；缓释相中的药物活性成分占药物活性成分总量的50-90wt％，优选60-80wt％。
本发明所提供的维利帕尼药物组合物可以为片剂或胶囊剂，优选选自渗透泵控释片、渗透泵速缓双释片、骨架型缓释片、骨架型速缓双效双层片、骨架型速缓双效包衣片、基于缓释微丸的缓释片、基于缓释微丸和速释微丸的速缓双效片、含有骨架型缓释微丸的胶囊、含有包衣缓释微丸的胶囊、含有速释包衣的缓释微丸的胶囊、含有速释微丸和骨架型缓释微丸的速缓双释胶囊、含有速释微丸和包衣缓释微丸的速缓双释胶囊、含有骨架型缓释微片的胶囊、含有速释包衣的骨架型缓释微片的胶囊以及含有速释微片和骨架型缓释微片的胶囊。
本发明提供的维利帕尼药物组合物可用于具有DNA修复功能缺陷的各种类型肿瘤的临床治疗，特别是用于三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、黑素瘤、脑癌等的治疗。本发明提供的维利帕尼药物组合物与DNA损伤性化疗药物联用，可用于多形性成胶质细胞瘤，上皮性卵巢癌，转移脑癌的治疗。
本发明提供的维利帕尼药物组合物具有可控的释药行为，在预定的时间段内，在符合漏槽条件的释放介质中，其释放行为和释放量可控。当采用中国药典溶出度测定法第二法装置，37℃条件下pH值为1.2-7.8的缓冲溶液中进行释放行为测定时，1小时内释放小于维利帕尼总量的35％以下，优选10％-30％；6-8h释放维利帕尼总量的40-80％，优选50％-70％；12-16小时释放维利帕尼大于总量的70％以上，优选>90％。
本发明所涉及的维利帕尼药物组合物，在体外的释放度检测结果具有如下特征:
表1
时间(h) ％释放度
1 <35
2 10-50
4 22-60
6 45-75
8 55-85
12 >70
16 >90％
本发明提供的维利帕尼药物组合物，通过对释放行为和释放量的控制，控制维利帕尼于胃肠道内的吸收速率和吸收时间，该药物组合物成分中10-50％的维利帕尼于1-3小时内吸收，组合物成分中90％的维利帕尼于10-16小时内吸收。
与速释胶囊制剂相比，本发明所提供的药物组合物相同剂量下的维利帕尼所获取的最大血药浓度值(Cmax)降低至少10-70％，血药浓度达峰时间(Tmax)延长150％以上，优选200-800％。该组合物对单次给药后的奥拉帕尼药时曲线下面积没有较大的影响。通过对血药浓度、达峰时间以及药时曲线下面积的控制，实现对维利帕尼稳态血药浓度水平，游离血药浓度波动范围，PARP酶抑制性，体内安全性和给药频次的调控。
本发明提供的维利帕尼药物组合物可精确调控药物于体内的稳态血药浓度，稳态血药浓度波谷值Cmin,ss为0.2-8ug/mL，优选0.5-6ug/mL；稳态血药浓度波峰值Cmax,ss为0.8-20ug/mL，优选1-12ug/mL，均大于癌细胞抑制所需血药浓度的IC90值，且稳态血药浓度峰/谷值优选小于6。每天单次和/或两次给药100mg-1400mg的剂量，可长时间维持抗肿瘤PARP酶活性抑制所需的较小波动的稳态血药浓度水平。本发明提供的药物组合物，优选吸收后的稳态血药浓度维持在IC90值以上的时间大于10h。
本发明的缓控释药物组合物可精确调控维利帕尼血药浓度水平和波动范围，有利于酶抑制所需血药浓度水平的长期维持，同时降低血药浓度波动范围，进而在提高肿瘤细胞的PARP酶抑制率和抗肿瘤疗效的同时，减少了肿瘤患者用药后的不良反应，增加患者服药的顺应性。
与普通速释制剂相比，本发明提供的维利帕尼药物组合物具有如下优点：
1)可实现药物的可控释放，提供精确的体内血药浓度和长时间稳定的高效肿瘤抑制水平，药效持久；
2)药物吸收速率可控，血药浓度范围可调控，血药浓度的波动小，减少了患者用药的不良反应；
3)可单次给药，每天只需服用一次，减少了普通制剂用药的繁琐过程，更加方便临床用药；
4)由于可控的血药浓度及其波动范围，安全窗口较大，临床治疗过程中，剂量和给药方案可灵活调节。
5)有效治疗剂量所需的片剂或胶囊大小和/或数量减至最少，提高患者顺应性的同时，方便生产、贮存和运输，提高商业价值。
为更好的阐述本发明提供的维利帕尼药物组合物性质，下文的叙述是对于本发明的详细说明，对本发明的范围不构成任何限制：
1、片剂
本发明的维利帕尼控释片剂，可以为骨架型控释片、渗透泵型控释片或基于缓释微丸的控释片；其中，骨架型控释片包括骨架型缓释片、骨架型速缓双效双层片和骨架型速缓双效包衣片等，渗透泵型控释片包括渗透泵控释片和渗透泵速缓双释片，基于缓释微丸的控释片包括基于缓释微丸的缓释片和基于缓释微丸和速释微丸的速缓双效片，以上所述的控释片具体可通过以下方式，实现本发明所述的释药行为：
1.1.骨架型控释片
本发明提供的骨架型控释片主要由缓释相；和可选的速释相组成。
由缓释相和速释相组成的骨架片，是速缓双效释放骨架片，而仅由缓释相组成的骨架片，是普通的缓释骨架片。图1显示了根据本发明一个实施方式的骨架型速缓双效释放双层片的结构示意图，图2显示了根据本发明一个实施方式的骨架型速缓双效释放包衣片的结构示意图。
所述缓释相包含50-600重量份，优选80-500重量份，更优选120-400重量分的溶出改善形式的维利帕尼；10-150重量份，优选20-120重量份，更优选30-100重量份的释放速率调节用基质聚合物，0-40重量份的稀释剂以及0.2-30重量份，优选1-30重量份的其他片剂常用添加剂。将各组分充分混合后，通过本领域技术人员所熟知的常规方法压片制备。
如在前文中记载的，在本文中对于同一组合物中的同一组分而言，在出现不同数值范围时，视为公开了在所述最大范围之内的所有数值和所有可选的数值范围，优选包含了所有整数、精确到小数点后1位的小数的数值和由其组成的数值范围。该论述对于重量份也适用。例如，在上文中，溶出改善形式的维利帕尼的重量份的下限可以为50、60、70、……、或599重量份，维利帕尼的重量份的上限可以为600、590、580、……、或50.1重量份，即，维利帕尼的重量份包含了在这些下限和上限之间的任意组合，如包含了50至50.1重量份，110至590重量份，等等。在下文中，为了简要的目的，将不再对每个数值范围的上下限的可能取值做赘述。
所述释放速率调节用基质聚合物可为选自聚氧乙烯、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、海藻酸钠、聚维酮、共聚维酮、丙烯酸树脂、卡波姆中的一种或两种以上的组合；优选为选自羟丙基纤维素、海藻酸钠、羟丙甲纤维素和卡波姆中的一种或两种以上的组合。
所述稀释剂为选自微晶纤维素、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、淀粉、羧甲基淀粉钠中的一种或两种以上的组合。
所述的其他片剂常用添加剂包括本领域技术人员所熟知的固体制剂常用的润滑剂、着色剂等的一种或者两种以上的组合。所述的润滑剂为选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石粉和微粉硅胶中的一种或两种以上的组合。所述着色剂为选自氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁紫、氧化铁黑、二氧化钛中的一种或两种以上的组合。
所述的速释相可以包含上述溶出改善形式的维利帕尼、崩解剂、稀释剂以及其他片剂常用添加剂，或者包含维利帕尼、增溶基质聚合物和其他片剂常用添加剂。
所述速释相可以将各成分充分混合后，通过本领域技术人员所熟知的常规方法压片制备成速释层，或者将各成分同时溶解后，包被至缓释相外，干燥形成速释衣膜。
在包含溶出改善形式的维利帕尼的速释相中，溶出改善形式的维利帕尼用量可以为20-600重量份，优选30-400重量份，更优选50-250重量份；所述崩解剂为选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠及其他药学上常用的崩解剂中的一种或两种以上的组合，其在速释相中为5-90重量份，优选10-50重量份。所述的稀释剂为选自微晶纤维素、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、淀粉、羧甲基淀粉钠中的一种或两种以上的组合，其在速释相中为5-200重量份，优选10-150重量份。所述其他片剂常用添加剂，包括本领域技术人员所熟知的固体制剂常用的润滑剂、着色剂中的一种或者两种以上的组合，其在速释相中为0.2-30重量份，优选1-30重量份。所述的润滑剂为选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石粉和微粉硅胶中的一种或两种以上的组合，并在速释相中为0.1-20重量份，所述着色剂为选自氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁紫、氧化铁黑、二氧化钛中的一种或两种以上的组合，并在速释相中为0-13重量份。
在包含维利帕尼、增溶基质聚合物和其他片剂常用添加剂的速释相中，维利帕尼的用量可以为5-100重量份，优选10-80重量份，更优选20-60重量份。所述的增溶基质聚合物为选自聚维酮、共聚维酮、Soluplus、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPCP)、聚乙二醇、泊洛沙姆、羟丙甲纤维素(HPMC)以及其他材料中的一种或两种以上的组合，其用量可以为5-300重量份，优选10-200重量份。所述其他片剂常用添加剂包括交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、及可药用的表面活性剂(十二烷基硫酸钠)、甘露醇、润滑剂(如硬脂酸镁)等本领域的技术人员所熟知的速释片常用添加剂，其用量可以为0.1-150重量份，优选0.5-100重量份。
在骨架型速缓双效释放片中，速释相中的维利帕尼约为整个速缓双效骨架片中维利帕尼总重的10-40wt％，而缓释相中的维利帕尼约为整个速缓双效骨架片中维利帕尼总重的60-90wt％。
本发明所述的具有速缓双释行为的维利帕尼控释制剂，其特征在于，所述的速释相中的药物活性成分，按照中国药典2015版释放度测定法的要求，在符合漏槽条件的释放介质中，优选超过90wt％的分配到速释相中的药物活性成分在2小时内释放，更优选1h内有超过90wt％的分配到速释相中的药物活性成分释放；所述缓释相中药物活性成分释放90wt％以上的时间优选为10-16小时；缓释相中药物活性成分的释放行为符合零级、一级、Higuchi或Ritger-Peppas释药模型，优选为零级释药。
1.2、渗透泵型控释片
本发明提供的渗透泵控释片包括双层渗透泵控释片或双层渗透泵速缓双释片。
本发明提供的渗透泵控释片主要包含：
1)控释含药层，其由控释的含药层组合物形成，位于刚性膜壳内，毗邻释药孔；
2)推动层(也可称为助推层)，其由推动层组合物形成，位于刚性膜壳内，远离释药孔一侧；
3)可选的隔离衣层，其夹在刚性膜壳内表面与由含药层和推动层组成的片芯之间，由隔离衣组合物经干燥而成；
4)具有水分渗透性的刚性膜壳，其由控释衣包衣液经干燥而成，该膜壳一端包含一个或者多个释药孔；
5)可选的，非限制性的美学外衣；
6)可选的，非限制性的速释含药层，其由速释含药层组合物形成，位于刚性膜壳/或可选的美学外衣外。
其中，维利帕尼占渗透泵型控释片总重量的3～50wt％。
所述控释含药层组合物包括：溶出改善形式的维利帕尼；释放调节剂和其他药学常用辅料等。
具体而言，所述控释含药层组合物包括：50-600重量份，优选80-500重量份，更优选120-400重量分的溶出改善形式的维利帕尼；10-150重量份，优选20-120重量份，更优选30-100重量份的释放调节剂和0-40重量份，优选0-30重量份的其他药学常用辅料。
所述的溶出改善形式的维利帕尼可以选自上述的维利帕尼共研磨混合物、纳米晶或固体分散体，优选维利帕尼固体分散体。
所述释放调节剂可以为选自聚维酮、共聚维酮、聚环氧乙烷、卡波姆、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠中的一种或两种以上的组合。
所述控释含药层组合物的其他药学常用辅料非限制性地选自药学片剂中常用的助渗剂、润滑剂和着色剂等，其用量为本领域中的常规选择。所述的助渗剂为选自氯化钠、乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、果糖的一种或两种以上的组合，优选为氯化钠，其在控释含药层组合物中为0-20重量份。所述润滑剂为选自硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇类和月挂醇硫酸镁中的一种或两种以上的组合，其在控释含药层组合物中为0-20重量份。所述染色剂为选自氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁紫、氧化铁黑等中的一种或两种以上的组合，其在控释含药层组合物中为0-10重量份。
所述推动层组合物中通常包含释放速率调节用促渗透聚合物、渗透压促进剂和其他辅料。
所述释放速率调节用促渗透聚合物属于高分子聚合物，其在水性介质中，可以吸收水分发生溶胀，推动含药层药物的释放。所述释放速率调节用促渗透聚合物可以为本领域技术人员所熟知的材料，包括选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、卡波姆、海藻酸和/或其衍生物的一种或两种以上的组合，在推动层组合物中，其用量在推动层组合物中占可以为10-300重量份，优选20-250重量份，更优选50-180重量份。
所述渗透压促进剂为选自氯化钠、乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、果糖的一种或两种以上的组合，优选为氯化钠，在推动层组合物中，其用量为20-150重量份，优选25-100重量份。
所述推动层组合物中的其他辅料非限制性地包括润滑剂和着色剂等，在推动层组合物中，其用量为0.5-30重量份，优选2-20重量份。其中所述润滑剂为选自硬脂富马酸钠和硬脂酸钠中的一种或两种以上的组合，其用量为0.2-15重量份。所述着色剂为选自氧化铁黑、氧化铁红和氧化铁黄的一种或两种以上的组合，其用量为0.3-15重量份。
所述控释含药层和推动层共同构成渗透泵控释片的片芯。基于片芯的总重，控释含药层占40-80wt％，推动层占20-60wt％。
所述的隔离衣层，可通过隔离衣包衣液喷涂到片芯上经干燥而成。所述的隔离衣包衣液通常包含隔离衣材料和溶剂。所述隔离衣材料为选自羟丙基甲基纤维素、聚维酮、共聚维酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、硬脂酸的一种或两种以上的组合，但不限于这些。所述溶剂包括乙醇、水、丙酮、异丙醇的一种或两种以上的组合，但不限于这些。隔离衣的厚度可影响药物制剂的释放，可通过喷涂用量加以控制，一般而言，隔离衣膜相对于片芯增重0-10wt％。
所述刚性膜壳也可称为控释衣层，是由控释衣包衣液喷涂到由含药层和推动层形成的片芯上经干燥而成，所述的刚性膜壳一般相对于片芯增重3-20wt％，优选5-15wt％。
所述的控释衣包衣液包括4-40重量份，优选10-30重量份的半透性控释衣膜材料和非必需的0-20重量份的增塑剂、0-20重量份的致孔剂和50-1000重量份，优选200-800重量份的溶剂。
所述半透性控释衣膜材料为选自醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂的一种或两种以上的组合。
所述增塑剂为选自邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、甘油醋酸酯、蓖麻油的一种或两种以上的组合。
所述致孔剂为选自甘油、聚维酮、共聚维酮、丙二醇、聚乙二醇、水溶性无机盐的一种或两种以上的组合。
所述溶剂选自丙酮、水、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、甲醇的一种或两种以上的组合。
所述膜壳含有一个或多个释药孔，可以通过机械钻孔或者激光打孔的方式制备释药孔。释药孔可以具有任何几何性状，如圆形、椭圆形、正方形、三角形等，平均孔径范围0.3～1.2mm。
所述美学外衣由美学外衣包衣液喷涂到片芯上经干燥而成，该美学外衣一般是非限制性的加包至普通双层渗透泵片，对于具有速释相包衣的速缓双效渗透泵片则很少应用到美学外衣；所述的美学外衣可以改善制剂的外观，以增加患者服药的顺应性，同时提供颜色标识。所述美学外衣包衣液为本领域中的常规选择，包括本领域的技术人员所熟知的欧巴代以及其他可以形成所述的美学外衣的包衣粉。此外，美学外衣包衣液还可包括选自着色剂、增塑剂、遮光剂、抗黏剂、溶剂中的一种或者几种。所述的美学外衣通常相对于片芯增重0-10wt％。
当存在速释含药层时，渗透泵控释片即为速缓双释渗透泵片。所述的速释含药层可通过速释含药层组合物喷涂到片芯上经干燥而成。所述速释含药层组合物包括：10-80重量份的活性成分维利帕尼，10-100重量份的增溶基质聚合物组分、0-30重量份的其他药学常用辅料和100-2000重量份的溶剂组成。所述的增溶基质聚合物组分为选自聚维酮、共聚维酮、Soluplus、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酸乙酯、羟丙甲纤维素(HPMC)、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基纤维素中的一种或两种以上的组合；所述其他药学常用辅料包括交联聚维酮，微晶纤维素、可药用的表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠)等本领域的技术人员所熟知的速释片常用添加剂。所述的溶剂包含乙醇、丙酮和水中的一种或两种以上组合。
对于速缓双效释放渗透泵片，速释含药层中的维利帕尼约为整个速缓双释渗透泵片中的维利帕尼总重的10-40wt％，控释含药层中的维利帕尼约为整个速缓双释渗透泵片中的维利帕尼总重的60-90wt％。
本发明所述的维利帕尼渗透泵控释片的制备方法包括如下步骤：①溶出改善形式的维利帕尼的制备；②含药层的制备；③推进层的制备；④双层片的制备；⑤可选的双层片隔离衣膜的制备；⑥控释衣膜的制备；⑦渗透泵片控释衣膜打孔；⑧可选的包美学外衣层的制备；⑨可选的速释含药层的制备。上述的②-⑨可以采用本领域的技术人员所熟知的常规压制和包衣方法进行。
刚性膜壳外包被速释含药层的片剂为渗透泵速缓双释片，而刚性膜壳外未包被速释含药层的片剂为普通渗透泵控释片。图3显示了根据本发明的一个实施方式的渗透泵型控释片的结构示意图，图4显示了根据本发明的一个实施方式的渗透泵速缓双释片的结构示意图。
速缓双释片的设计可更好的发挥维利帕尼的药效，因速释相的设计保证初期药物的迅速释放，满足药物迅速达到有效PARP酶抑制所需的血药浓度水平，快速起效，而缓释相的设计可以保证后期活性成分的平稳释放，确保了有效酶抑制所需血药浓度的长时间维持，进而保持酶活性抑制，提高疗效，同时减小血药浓度较大波动带来的毒副反应。
1.3、基于缓释微丸的控释片
本发明另一方面提供维利帕尼的基于缓控微丸的缓控释片，所述维利帕尼的基于缓控微丸的缓控释片，可以是基于缓释微丸的缓释片和基于缓释微丸/速释基质所组成的速缓双效释放片。
在所述速缓双效释放片中，速释基质组成了速释相，所述缓释丸组成了缓释相；所述速释相中的维利帕尼占整个速缓双效释放片中总维利帕尼含量的5～40wt％；所述缓释相中的维利帕尼占整个速缓双效释放片中总维利帕尼含量的60％～95wt％。
所述速释基质可包括上述溶出改善形式的药物活性成分、崩解剂、稀释剂以及其他片剂常用添加剂。
在包括溶出改善形式的药物活性成分的速释基质中，溶出改善形式的维利帕尼在速释相中为20-200重量份，优选50-150重量份；所述的崩解剂为选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠及其他药学上常用的崩解剂中的一种或两种以上的组合，在速释基质中为5-90重量份，优选10-50重量份。所述的稀释剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、淀粉、羧甲基淀粉钠中的一种或两种以上的组合，在速释相中为5-200重量份，优选10-150重量份。所述其他片剂常用添加剂包括本领域技术人员所熟知的固体制剂常用的润滑剂、着色剂中的一种或者两种以上的组合，在速释相中占0.2-30重量份，优选1-30重量份。所述的润滑剂为选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石粉和微粉硅胶中的一种或两种以上的组合，用量为0.1-20重量份，所述着色剂为选自氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁紫、氧化铁黑、二氧化钛中的一种或两种以上的组合，用量为0-13重量份。
所述的缓释微丸可包含包衣缓释丸和骨架型缓释微丸，可由非限制性的空白丸芯、维利帕尼盐化物(例如盐酸盐，苯磺酸盐，硫酸盐，樟脑酸盐等)、释放速率调节用基质或控释衣膜材料以及其他辅料等通过本领域技术人员所熟知的湿法制粒、挤出滚圆、包衣锅包衣和/或流化床制粒包衣等常规方法制备。例如，缓释微丸可通过包衣锅一锅包衣载药的方式制备，其中，将维利帕尼分散或包载于空白丸芯上，形成载药丸芯，然后在载药丸芯外包一层释放速率调节用基质控释衣膜材料以构成缓释衣膜，形成所述的包衣缓释丸。所述空白丸芯为选自蔗糖丸芯、淀粉丸芯、微晶纤维素丸芯、二氧化硅丸芯、羟丙基纤维素丸芯中的一种或两种以上的组合。再如，缓释微丸通过流化床方式制备，其中，将维利帕尼与释放速率调节用基质同时溶解后，置于喷雾干燥仪器中，鼓入气流喷干，收集样品，加入粘合剂，制粒、干燥，形成所述的骨架型缓释微丸。
在缓释微丸中，所述释放速率调节用缓释基质或控释衣膜材料可以为选自虫胶、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、丙烯酸树脂(Eudragit)、乙基纤维素(EC)、卡波姆、聚丙烯聚硅氧烷、乙酸纤维素、丙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、尤特奇等中的一种或两种以上的组合；所述其他辅料主要包括但不限于粘合剂、增塑剂和致孔剂等。其中，所述粘合剂为选自聚乙二醇(PEG)、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等中的一种或两种以上的组合，所述的增塑剂为选自丙二醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等中的一种或两种以上的组合，所述致孔剂为选自亲水性液状载体(甘油、PEG200)、糖类(乳糖、果糖、蔗糖、甘露糖)、表面活性剂(聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠等)、高分子(聚维酮、羟丙甲纤维素等)中的一种或两种以上的组合。
在一个实施方式的所述缓释微丸中，空白丸芯为100-500重量份，优选200-400重量份，维利帕尼盐化物为10-100重量份，释放速调节用基质为10-300重量份，粘合剂为0-100重量份，致孔剂为0-12重量份，以及增塑剂为0-15重量份。
最后，将缓释丸直接压片则制备成为基于缓释微丸的缓释片，若按速释基质和缓释微丸的规格比例混合均匀，再通过带有特殊搅拌功能的压片机，压制成片剂，则可制备成速缓双释制剂。
2、胶囊剂
本发明还提供了缓控释胶囊制剂，其可以选自基于微丸的缓控释胶囊和基于片剂的缓控释胶囊。
2.1、基于微片的缓控释胶囊
本发明基于微片的缓控释胶囊是由缓释微片组成的控释胶囊或者由缓释微片和速释微片组成的速缓双释胶囊，可以包括含有骨架型缓释微片的胶囊、含有速释包衣的骨架型缓释微片的胶囊以及含有速释微片和骨架型缓释微片的胶囊。一般而言，为装入硬胶囊，所制成的微片直径都较小，一般≤5mm。图7显示了含速释和缓释片的胶囊的结构意图。
对于速缓双效释胶囊，速释微片组成了速释相，缓释微片则组成了缓释相。基于胶囊中维利帕尼的总重，速释相中的维利帕尼占5-40wt％；缓释相中的维利帕尼占60-95wt％。
所述骨架型缓释片的组成、制备方法、材料选择和含量等的描述与上面1.1部分骨架型控释片的缓释相相同，在此不在重复。
含有速释包衣的骨架型缓释片可以用速释基质直接包衣至上述骨架型缓释片表面而制备。
所述速释片可速释基质直接压片而制备。
所述速释基质的组成、材料选择和含量等的描述与上面1.1部分的速释基质相同，在此不在重复。
将骨架型缓释片进行胶囊灌装可制备成缓释胶囊制剂，而按照一定比例将速释片和缓释片混匀后进行胶囊灌装，或将含有速释包衣的骨架型缓释片进行胶囊灌装则制备成速缓双释胶囊。
2.2、基于微丸的缓控释胶囊
本发明的基于微丸的缓控释胶囊是由缓释微丸组成的控释胶囊或由缓释微丸和速释微丸组成的速缓双释胶囊，可以包括含有骨架型缓释微丸的胶囊，含有包衣缓释微丸的胶囊，含有速释包衣的缓释微丸的胶囊、含有速释微丸和骨架型缓释微丸的速缓双释胶囊以及含有速释微丸和包衣缓释微丸的速缓双释胶囊。图5显示了含有速释微丸和骨架型缓释微丸的速缓双释胶囊的结构示意图，图6显示了含有速释包衣的缓释微丸的胶囊的结构示意图。
本发明的基于微丸的缓控释胶囊，可以是基于缓释微丸的缓释胶囊和基于速释和缓释微丸的速缓双效胶囊。对于所述的速缓双释胶囊，速释微丸组成了速释相，缓释微丸则组成了缓释相；所述的速释相中的维利帕尼占整个速缓双效释放胶囊中总维利帕尼的5～40wt％；所述的缓释微丸中的维利帕尼占整个速缓双效释放胶囊中总维利帕尼的60～95wt％。
所述的包衣缓释微丸和骨架型缓释微丸的组成、制备方法、材料选择和含量等的描述与上面1.3部分的缓释微丸相同，在此不在重复。
含有速释包衣的缓释微丸可以用速释基质直接包衣至上述骨架型缓释微丸或包衣缓释微丸表面而制备。
所述速释微丸可将速释基质溶解后，通过本领域技术人员所熟知的常规包衣方法包载至空白丸芯而制备，或将速释基质直接制备成微丸而制得。
所述速释基质的组成、材料选择和含量等的描述与上面1.2部分的速释基质相同，在此不在重复。
将缓释丸进行胶囊灌装可制备成控释胶囊，而按照一定比例称取上述速释丸和缓释丸，混合均匀，然后进行胶囊灌装，则可制备速缓双释胶囊制剂，或者将含有速释包衣的缓释微丸进行胶囊灌装，也可制备速缓双释胶囊制剂。
附图说明
图1是骨架型速缓双效释放双层片的结构示意图。
图2是骨架型速缓双效释放包衣片的结构示意图。
图3是渗透泵型控释片的结构示意图。
图4是渗透泵型速缓双效释放片的结构示意图。
图5是含有速释丸和骨架型缓释微丸胶囊的结构示意图。
图6是含有速释包衣的缓释微丸胶囊的结构示意图。
图7是含速释片和缓释片的胶囊的结构意图。
图8是实施例1骨架缓释片在pH 1.2、4.5和6.8的释放介质中的释放曲线。
图9是实施例2的双层渗透泵控释片在pH 1.2、4.5和6.8的释放介质中的释放曲线。
图10是实施例3的速缓双效骨架片的释放曲线。
图11是对比实施例1的速释胶囊的释放曲线。
图12是对比实施例1的速释胶囊和实施例3的速缓双效骨架片的体内药时曲线图。
具体实施方式
以下实施例一般性地记载了本发明典型组合物的制备方法和/或表征结果，所有的百分比均为重量百分比，除非另有指明。以下实施例是对本发明的具体说明，而不应该认为是对本发明范围的限制。在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实验动物：比格犬6只，雌雄各半，体重8～10kg。来源均为北京玛斯生物技术有限公司。受试动物在试验日前14天均在上海药物研究所实验动物中心的试验场所进行适应性饲养。
采用单冲压片机(TDP-1，广州市旭朗机械设备有限公司)压片。
三维混合器为购自TURBULA的T2F型号。
熔体挤出机为购自塞默菲的Pharma11型号。
实施例1：缓释骨架片
将维利帕尼与增溶基质聚合物聚维酮K30以溶剂挥发法制备固体分散体，即将维利帕尼维利帕尼和聚维酮K30(BASF，德国)，同时溶于有机溶剂(乙醇/丙酮，40/60,v/v)中，减压挥发掉有机溶剂，干燥粉碎，再以处方量与缓释骨架基质聚合物羟丙基纤维素(K4M，上海卡乐康公司)以及其他辅料如共聚维酮VA64(BASF，德国)、微粉硅胶和硬脂酸镁等混合，过60目筛并通过三维混合器在30rpm下，混合30分钟，待混合均匀后，待压片用。
采用单冲压片机压片，制成缓释骨架片。
采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C)第二法装置测定控释制剂的释放度，37℃条件下，分别以pH 1.2、4.5、6.8的缓冲液为释放介质(7.65mL盐酸加水稀释至1000mL即可制得pH1.2释放介质；250mL 0.2mol/L磷酸二氢钾溶液分别加入0mL和112mL，即可分别制得pH4.5和6.8的释放介质)，转速为每分钟75转，依法操作，经1，2，4，6，8，9，10，12h取溶液6mL，离心，取上清液作为供试品溶液，测定释放度。
按照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA)，在269nm的波长处分别测定吸光度，测定处方片剂的释放度。
不同pH释放介质中的释放结果见图8。结果显示，双层渗透泵控释片基本不受pH影响，活性成分维利帕尼基本可维持恒速释放，1小时释放小于20％，6小时释放60-70％左右，10小时释放90％以上。
实施例2双层渗透泵控释片
维利帕尼与增溶基质聚合物共聚维酮VA64，以三维多向运动混合器混合均匀后，加入到熔体挤出机，收集挤出并放凉的固体产品后，粉碎，过60目筛，再以处方量与其他添加剂聚维酮K90和硬脂酸镁通过三维混合器在30rpm下，混合30分钟，混合均匀，待压片用。
精密称取处方量的推进层辅料(包含释放速率调节用基质聚合物如羟丙甲纤维素、卡波姆等)，混合均匀后得到助推层组合物。采用单冲压片机以直压方式，先将用上述含药层组合物轻压，再添加助推层组合物，压制成为包含有含药层和助推层的渗透泵双层片芯。压制的片芯以4％的醋酸纤维素溶液为包衣液，以LABCOATING实验型多功能高效智能包衣机包衣，衣膜增重10％，得到双层渗透泵控释片。
采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C)第二法装置测定渗透泵控制试剂的释放度，37℃条件下，分别以900ml pH 1.2、4.5、6.8的缓冲液为释放介质(制备方法见实施例1)，转速为每分钟75转，依所述方法操作，经0.5，1，2，4，6，8，10，12，13，16h取溶液6mL，离心，取上清液作为供试品溶液，测定释放度。
按照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA)，在269nm的波长处分别测定吸光度，测定处方片剂的释放度。
不同pH释放介质中的释放结果见图9。结果显示，双层渗透泵控释片基本不受pH影响，活性成分维利帕尼基本可维持恒速释放，1小时释放小于10％，6小时释放50％左右，12h释放90％以上，总体释放时长可达12-13h。
实施例3速缓双释骨架双层片
速释层：将处方量的维利帕尼、微粉硅胶和增溶基质聚合物Soluplus过60目筛并以三维混合器在30rpm下，混合30分钟，混匀后，缓慢加入到已预热好的熔体挤出机，收集挤出物并粉碎过60目筛得到维利帕尼固体分散体。
将所得维利帕尼固体分散体与处方量的其他材料如崩解剂PVPP XL和其他辅料如甘露醇和硬脂酸镁通过三维混合器在30rpm下，混合30分钟，混合均匀后，待压片用。
缓释层：将处方量的维利帕尼、微粉硅胶和增溶基质聚合物聚维酮K30过60目筛并通过三维混合器在30rpm下，混合30分钟，混匀后，缓慢加入到已预热好的熔体挤出机，收集挤出物并粉碎过60目筛得到维利帕尼固体分散体。
将所得维利帕尼固体分散体与处方量的释放速率调节用聚合物HPMC K15M和润滑剂硬脂酸镁混匀，待压片用。
压片：用单冲压片机先轻轻压制含药层，再加入缓释层粉末后，压制成为硬度适宜的速缓双释双层骨架控释片。
采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C)第二法装置测定控释制剂的释放度，37℃条件下，以pH 1.2和6.8的盐酸水溶液为释放介质，转速为每分钟75转，依法操作，经0.25，0.5，0.75，1，2，4，6，8，10，12，和13h取溶液6mL，离心，取上清液作为供试品溶液，测定释放度。
按照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA)，在269nm的波长处分别测定吸光度，测定所得片剂的释放度。
释放结果见图10。速缓双效骨架双层片实现1小时内20％左右的药物快速释放，8h左右有近70％-75％左右的药物释放，剩余药物可于12h左右释放完全。前期的速释释放行为可实现维利帕尼，于体内快速达到有效抗肿瘤PARP酶抑制所需的血药浓度水平，之后的缓释行为，则可实现维利帕尼血药浓度在该水平的长期维持，以提高抗肿瘤效果。
对比实施例1明胶速释胶囊
明胶速释胶囊由含有21wt％盐酸维利帕尼、43wt％微晶纤维素、32wt％乳糖、2wt％微粉硅胶、1wt％硬脂酸镁和2％十二烷基硫酸钠等混合均匀后，直接装入0#硬胶囊所组成；其溶出度测定是采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C)第一法装置，37℃条件下，以900mL pH 1.2的盐酸水溶液为释放介质，转速为每分钟75转，依法操作，经15，30，45，60，75，90，105，120min取溶液6mL，离心，取上清液作为供试品溶液，测定释放度。
按照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA)，在278nm的波长处分别测定吸光度，测定胶囊的释放度。
释放结果见图11。速释胶囊中活性成分维利帕尼于30分钟左右释放90％以上，45分钟内基本释放完全。
将本对比实施例中的维利帕尼速释胶囊和实施例3中所述的速缓双效控释片分别给药于饱腹比格犬(n＝3)，用25mL水分别送服，给药后在预定时间点取血，血样在4℃条件下，以4000rpm，离心10min，取上层血浆，用于LC-MS的血药浓度检测，结果见图12。相对于胶囊制剂的Cmax(2679.9ng/mL)和AUC0-h(9034h*ng/mL)速缓双效控释片的Cmax降低至904.4ng/mL，降低了约66％；AUC0-h为10043.5h*ng/mL，变化<10％；由图12的药时曲线的结果可见，相对于速释胶囊，速缓双效骨架片的在较高的血药浓度可维持较长时间平稳血药浓度，以更好的发挥酶抑制作用和抗肿瘤效果，同时为最佳药效的发挥提供了更大的剂量空间。
实施例4：缓释丸胶囊或含有速释丸及缓释丸的速缓双效胶囊
①缓释丸
I)载药丸芯
II)包隔离衣
III)包缓释衣
②速释丸
制备方法如下：
速释丸：将盐酸维利帕尼与共聚维酮VA64，溶解或分散于95％的乙醇溶液中，配制成载药溶液，采用流化床包衣的方式，喷入处方量的微晶纤维素空白丸芯上，作为速释丸。
缓释丸：称取释放速率调节用基质羟丙基纤维素(SSL)适量，分散于95％的乙醇溶液中，配制成固含量为10％的包衣液，于磁力搅拌器上，充分搅拌均匀；再称取盐酸维利帕尼处方量，均匀地分散在上述包衣液中，作为载药包衣液备用。
将微晶纤维素空白丸芯加入流化床，喷入配制好的载药包衣液，进行载药，得到载药丸芯。
将隔离衣衣膜成分聚维酮(K30)溶解或分散于95％乙醇溶液中，采用流化床包衣方式，喷入到处方量的载药丸芯上，得到包隔离衣的载药丸芯。
将缓释包衣液苏丽丝的水分散体加入适量的水溶液稀释，混匀，作为缓释衣膜包衣液，采用流化床包衣的方式，喷入到包隔离衣的载药丸芯上，制成缓释丸。
胶囊灌装：将上述制备得到的缓释丸装胶囊，制备成缓释胶囊，或者
将上述制备完成的速释丸和缓释丸按照处方量、充分混匀后，进行胶囊灌装，制备成速缓双释胶囊制剂。
实施例5：含速释包衣层的缓释小丸胶囊
I)载药丸芯
II)包隔离衣
III)包缓释衣
IV)包速释衣
制备方法如下：
载药：首先，将维利帕尼与聚维酮K30，溶解或分散于95％乙醇溶液中，配制成载药溶液，采用流化床包衣的方式，喷入到处方量的空白蔗糖丸芯上，作为载药丸芯；
包隔离衣：将隔离衣膜成分共聚维酮VA64溶解或分散于95％乙醇溶液中，采用流化床包衣方式，喷入到处方量的载药丸芯上；
包缓释衣：将缓释包衣液尤特奇NE30D水分散体加入适量的水溶液稀释，混匀，作为缓释衣膜包衣液，采用流化床包衣的方式，喷入到已包覆了隔离衣的载药丸芯上，制成缓释丸。
包速释衣：将维利帕尼和粘合剂羟丙基甲基纤维素(E5)，分散于95％的乙醇溶液中，混匀，作为速释衣包衣液，采用流化床包衣的方式，喷入到缓释丸上，制成含有速释包衣层的缓释颗粒。
胶囊灌装：将上述制备完成的含有速释包衣层的缓释颗粒，按照处方量进行胶囊灌装，制备速缓双释胶囊制剂。

Claims (10)

1.一种维利帕尼口服缓控释药物组合物，其包含：溶出改善形式的维利帕尼；和释放速率调节用基质聚合物，
所述溶出改善形式的维利帕尼包括：维利帕尼盐化物、维利帕尼共研磨混合物、维利帕尼纳米晶和维利帕尼固体分散体，优选维利帕尼固体分散体和维利帕尼盐化物，更优选维利帕尼固体分散体。
优选地，所述释放速率调节用基质聚合物为选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、海藻酸钠、聚维酮、共聚维酮、丙烯酸树脂、卡波姆的一种或两种以上的组合，优选为选自羟丙基纤维素、海藻酸钠、羟丙甲纤维素和卡波姆的一种或两种以上的组合。
2.根据权利要求1所述的维利帕尼口服缓控释药物组合物，其中，所述维利帕尼药物组合物具有以下的释药行为，
当采用中国药典溶出度测定法第二法装置，37℃条件下pH值为1.2-7.8的缓冲溶液中进行释放行为测定时，1小时内释放小于维利帕尼总量的35％，优选10-30％；6-8h释放维利帕尼总量的40-80％，优选50-70％；12-16小时释放维利帕尼大于总量的70％，优选>90％；或者
所述维利帕尼药物组合物的稳态血药浓度波谷值Cmin，ss为0.2-8ug/mL，优选0.5-6ug/mL；稳态血药浓度波峰值Cmax,ss为0.8-20ug/mL，优选1-12ug/mL，且稳态血药浓度峰/谷值优选小于6。
3.根据权利要求1或2所述的维利帕尼口服缓控释药物组合物，其中
所述维利帕尼共研磨混合物由活性药物维利帕尼、增溶用基质聚合物和其他添加物组成，通过将所述成分共研磨而制备；所述共研磨混合物中，基于共研磨组合物的总重，维利帕尼的重量百分比为5-60wt％，优选20-40wt％，增溶用基质聚合物的重量百分比为40-95wt％，优选40-80wt％，其他添加物的重量百分比为0-15wt％，优选0.2-10wt％；
所述维利帕尼纳米晶，基于维利帕尼纳米晶的总重，维利帕尼的重量百分比为10-99wt％，优选20-50wt％；增溶用基质聚合物的重量百分比为1-75％，优选1-65％，其他添加物的重量百分比为0-10wt％，优选0-5wt％。所述纳米晶组合物的粒径为50-1000nm；
所述固体分散体由活性药物维利帕尼、增溶用基质聚合物和其他添加物组成，通过溶剂挥发法或熔体挤出法制造，在固体分散体中，维利帕尼的重量百分比为5-50wt％，优选20-40wt％，增溶用基质聚合物的重量百分比为45-95wt％，优选50-80wt％，其他添加物的重量百分比为0-12wt％，优选0-10wt％。
4.根据权利要求3所述的维利帕尼口服缓控释药物组合物，其中，
所述增溶用基质聚合物为选自聚维酮、共聚维酮、聚氧乙烯、Soluplus、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙基纤维素琥珀酸酯、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酸乙酯、1:12-羟丙基-β-环糊精、羟丙甲纤维素(HPMC)、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)以及其他可药用的增溶聚合物中的一种或两种以上的组合；
所述其他添加物为选自药学上常用的药用增溶表面活性剂(例如聚乙二醇硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠等)、润滑剂、微粉硅胶、增塑剂等中的一种或两种以上的组合。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的维利帕尼口服缓控释药物组合物，其包含50-900重量份，优选80-700重量份，更优选120-600重量份的溶出改善形式的维利帕尼；和0.1-300重量份，优选20-250重量份，更优选50-180重量份的释放速率调节用基质聚合物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的维利帕尼口服缓控释药物组合物，其包含
50-700重量份的维利帕尼共研磨混合物，和10-200重量份的释放速率调节用基质聚合物；或者
50-800重量份的维利帕尼纳米晶组合物，和0.1-250重量份的释放速率调节用基质聚合物；或者
50-900重量份的维利帕尼固体分散体，和20-300重量份的释放速率调节用基质聚合物。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的维利帕尼口服缓控释药物组合物，其为单一缓释相的缓控释制剂或既含有速释相又含有缓释相的速缓双效释放制剂；
优选地，
所述的缓释相是含有药物活性成分的控释组合物，为选自控释片、控释小丸、片剂中的控释组合物、片剂或丸芯中的控释组合物、结合到双层片中的控释层组合物及其任意形式的组合；
所述的速释相是含有药物活性成分的速释组合物，为选自速释片、速释丸、片剂中的速释组合物、包裹于控释片剂或丸芯外的速释包衣层、双层控释片中的速释层组合物及其任意形式的组合。
8.根据权利要求7所述的维利帕尼口服缓控释药物组合物，其中，在所述速缓双效控释制剂中，速释相中的药物活性成分占药物活性成分总量的10-50wt％，优选为20-40wt％；缓释相中的药物活性成分占药物活性成分总量的50-90wt％，优选60-80wt％。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的维利帕尼口服缓控释药物组合物，其为片剂或胶囊剂，优选选自渗透泵控释片，渗透泵速缓双释片，骨架型缓释片，骨架型速缓双效双层片，骨架型速缓双效包衣片，基于缓释微丸的缓释片，基于缓释微丸和速释微丸的速缓双效片，含有骨架型缓释微丸的胶囊，含有包衣缓释微丸的胶囊，含有速释包衣的缓释微丸的胶囊、含有速释微丸和骨架型缓释微丸的速缓双释胶囊、含有速释微丸和包衣缓释微丸的速缓双释胶囊、含有骨架型缓释微片的胶囊、含有速释包衣的骨架型缓释微片的胶囊以及含有速释微片和骨架型缓释微片的胶囊。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的维利帕尼口服缓控释药物组合物用于制备预防或治疗具有DNA修复功能缺陷的肿瘤，特别是BRCA基因突变的三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、黑素瘤、脑癌的药物的用途。
CN201611168720.4A 2016-12-16 2016-12-16 一种维利帕尼缓控释药物组合物及其用途 Pending CN108201535A (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611168720.4A CN108201535A (zh) 2016-12-16 2016-12-16 一种维利帕尼缓控释药物组合物及其用途
CN201780075192.4A CN110035751A (zh) 2016-12-16 2017-12-15 一种维利帕尼缓控释药物组合物及其用途
PCT/CN2017/116472 WO2018108151A1 (zh) 2016-12-16 2017-12-15 一种维利帕尼缓控释药物组合物及其用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611168720.4A CN108201535A (zh) 2016-12-16 2016-12-16 一种维利帕尼缓控释药物组合物及其用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108201535A true CN108201535A (zh) 2018-06-26

Family

ID=62558007

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201611168720.4A Pending CN108201535A (zh) 2016-12-16 2016-12-16 一种维利帕尼缓控释药物组合物及其用途
CN201780075192.4A Pending CN110035751A (zh) 2016-12-16 2017-12-15 一种维利帕尼缓控释药物组合物及其用途

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780075192.4A Pending CN110035751A (zh) 2016-12-16 2017-12-15 一种维利帕尼缓控释药物组合物及其用途

Country Status (2)

Country Link
CN (2) CN108201535A (zh)
WO (1) WO2018108151A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110013466A (zh) * 2019-05-28 2019-07-16 天津中医药大学 一种小檗红碱固体分散体粉末及制备方法及应用
CN110037993A (zh) * 2019-04-24 2019-07-23 康赋葆(深圳)生物医药科技有限公司 一种人参皂苷纳米缓释片的组成及制备方法
WO2024012572A1 (zh) * 2022-07-14 2024-01-18 西藏海思科制药有限公司 一种杂芳基衍生物的药物组合物及其在医药上的应用

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115844856B (zh) * 2023-01-06 2023-05-16 北京中科利华医药研究院有限公司 一种双环醇固体制剂及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103040725A (zh) * 2012-12-26 2013-04-17 武汉九珑人福药业有限责任公司 一种利用研磨改善屈螺酮溶出的方法及屈螺酮固体分散体
CN103417505A (zh) * 2012-05-24 2013-12-04 中国科学院上海药物研究所 具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8603521B2 (en) * 2009-04-17 2013-12-10 Pharmacyclics, Inc. Formulations of histone deacetylase inhibitor and uses thereof
CN104873457A (zh) * 2009-06-02 2015-09-02 陶氏环球技术有限责任公司 缓释剂型
EP3038600B1 (en) * 2013-08-27 2020-06-03 Northeastern University Nanoparticle drug delivery system and method of treating cancer and neurotrauma
CN105457038A (zh) * 2015-11-09 2016-04-06 东南大学 一种速释型药物磷脂化合物及其药物组合物
WO2017136330A1 (en) * 2016-02-01 2017-08-10 Abbvie Inc. Extended release formulations of veliparib for the treatment of cancer
EP3275434B1 (en) * 2016-07-27 2020-08-26 Sandoz Ag An extended release oral dosage form

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103417505A (zh) * 2012-05-24 2013-12-04 中国科学院上海药物研究所 具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂及其制备方法
CN103040725A (zh) * 2012-12-26 2013-04-17 武汉九珑人福药业有限责任公司 一种利用研磨改善屈螺酮溶出的方法及屈螺酮固体分散体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHERRIE K ET AL.: "ABT-888, an OrallyActive Poly(ADP-Ribose) Polymerase Inhibitor that Potentiates DNA-Damaging Agents in Preclinical Tumor Models", 《CLINICAL CANCER RESEARCH》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110037993A (zh) * 2019-04-24 2019-07-23 康赋葆(深圳)生物医药科技有限公司 一种人参皂苷纳米缓释片的组成及制备方法
CN110013466A (zh) * 2019-05-28 2019-07-16 天津中医药大学 一种小檗红碱固体分散体粉末及制备方法及应用
CN110013466B (zh) * 2019-05-28 2021-11-30 天津中医药大学 一种小檗红碱固体分散体粉末及制备方法及应用
WO2024012572A1 (zh) * 2022-07-14 2024-01-18 西藏海思科制药有限公司 一种杂芳基衍生物的药物组合物及其在医药上的应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018108151A1 (zh) 2018-06-21
CN110035751A (zh) 2019-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108201536A (zh) 一种奥拉帕尼口服缓控释药物组合物及其用途
JP5159303B2 (ja) 放出制御組成物
US20070128276A1 (en) Controlled release compositions comprising nimesulide
CN113573712A (zh) 尼洛替尼的药物组合物
CN110035744A (zh) 一种尼拉帕尼缓控释药物组合物及其用途
EP2057984B1 (de) Retardtabletten mit Hydromorphon
CN110062628A (zh) 一种瑞卡帕布口服缓控释药物组合物及其用途
JP2011513391A (ja) ミコフェノラートを含有する徐放性医薬組成物およびその方法
JPH09502738A (ja) 制御放出のための新規ビーズおよびそれらを含有する医薬製剤
CN102946869A (zh) γ-羟基丁酸的速释制剂及剂型
US20140039031A1 (en) Pharmaceutical formulations of acetyl-11-keto-b-boswellic acid, diindolylmethane, and curcumin for pharmaceutical applications
ITMI20001603A1 (it) Formulazioni farmaceutiche solide orali a rilascio multifasico ph-dipendente
JP2014528431A (ja) ４０−ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含む医薬組成物
CN108201535A (zh) 一种维利帕尼缓控释药物组合物及其用途
WO2014030204A1 (ja) 薬物含有中空粒子
JPWO2019130749A1 (ja) 新規微粒子コーティング（薬物含有中空粒子及びその製法）
CN102342940B (zh) 制备抗结核病的组合的改良方法及由其制得的医药组合物
EP3052130B1 (en) Pharmaceutical composition comprising capecitabine and cyclophosphamide
EP3620156A1 (en) Composition having improved water solubility and bioavailability
CN108125918A (zh) 依维莫司药物组合物
JPWO2017146052A1 (ja) 医薬組成物粒子とそれを含む口腔内崩壊製剤、医薬組成物粒子の製造方法
EP3275434B1 (en) An extended release oral dosage form
CN112135608A (zh) 包含偏亚砷酸盐的药物组合物及其制造方法
JP5919173B2 (ja) 徐放性塩酸アンブロキソール口腔内崩壊錠
WO2018130943A1 (en) Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20180626