CN112135608A

CN112135608A - 包含偏亚砷酸盐的药物组合物及其制造方法

Info

Publication number: CN112135608A
Application number: CN201980028836.3A
Authority: CN
Inventors: 杨英基
Original assignee: Komi Pharmaceutical International Australia; PANAPHIX Inc
Current assignee: Komi Pharmaceutical International Australia; PANAPHIX Inc
Priority date: 2018-03-22
Filing date: 2019-03-21
Publication date: 2020-12-25
Also published as: CL2020002407A1; JP2021518434A; EA202092186A1; AU2019239671A1; JOP20200238A1; KR20210016513A; PE20211479A1; SG11202009174WA; MA52088A; AR114596A1; JP7419333B2; US20210000746A1; WO2019178643A1; EP3768247A1; CA3094115A1; PH12020551518A1; EP3768247A4; MX2020009756A; IL277456A; BR112020019425A2

Abstract

本申请涉及包含诸如偏亚砷酸钠或偏亚砷酸钾等亚砷酸盐的药物组合物和制造该药物组合物的方法。

Description

包含偏亚砷酸盐的药物组合物及其制造方法

技术领域

本发明涉及包含偏亚砷酸盐的钠盐或钾盐的药物组合物，以及制造该药物组合物的方法。本发明还涉及使用该药物组合物的治疗方法。

背景技术

癌症是世界上重要的健康问题。尽管在癌症检测和治疗方面已取得进展，但是目前尚无疫苗或其他普遍成功的预防或治疗方法。当前，该疾病的管理依赖于早期诊断和积极治疗的组合，该组合可以包括多种诸如手术、放射疗法、化学疗法和激素疗法等疗法中的一种或多种。尽管这些疗法使许多患者受益，但是对于许多癌症而言，仍继续观察到高死亡率。改进的抗肿瘤剂的开发会促进癌症的预防和治疗。

不幸的是，无论男性还是女性，癌症都是仅次于心脏病的主要死亡原因。在抗癌的战斗中，已经开发了许多技术，并且它们是当前旨在理解疾病的性质和原因，并提供控制或治愈该疾病的方法的研究的主题。

尽管已经评估了成千上万种潜在的抗癌药，但是人类癌症的治疗仍然充满了并发症，而并发症往往带来一系列次佳治疗选项。因此，几乎不具有毒性或没有毒性、获得或制造便宜、患者耐受性强且易于施用的化学治疗剂，应当是目前肿瘤学家可获得的治疗方式的理想补充。还期望选择性地使恶性组织敏化，以允许较低剂量的放射或治疗实现相同的治疗效果，同时对健康组织的损害较小的药剂。类似地，也需要防止癌症发生或复发的药剂。

目前，开发了需要许多用于静脉内使用的化疗药物。然而，由于易于施用、更好的患者依从性以及降低成本和提高患者生活质量等益处，抗癌剂的口服治疗是令人关注的。例如，患者能够作为门诊患者接受口服治疗。因此，用于癌症治疗的口服药物会有前途，并将比过去发挥更大的作用。

砷化合物已经用作治疗包括癌症在内的多种疾病的药物制剂。无机砷化合物具有剧毒。随着20世纪医学的飞速发展，药用砷的使用迅速减少。当证明每天静脉内施用单独的三氧化二砷(As₂O₃)在大多数新诊断和复发的急性早幼粒细胞白血病患者中导致完全响应时，对砷化合物的兴趣就恢复了。三氧化二砷的缺点是每天1-4hr静脉输注，持续高达6周。

口服三氧化二砷时，它与胃中的氯离子结合并产生氯化砷(AsCl₃)。氯化砷有毒，并显示出严重的副作用。由于砷化合物口服时的固有毒性，因此对砷化合物用于治疗的兴趣仍然很低。然而，已经认识到口服制剂易于向患者施用，并促进更好的患者依从性。

因此，需要用于治疗诸如癌症和癌痛等疾病和病症的、包含砷化合物的、适合口服给药的、改良的药物组合物。

发明内容

本发明人已经开发了适合于口服给药、通过胃并在小肠(酸度在pH6.5-7.5之间)中开始溶解、包含偏亚砷酸钠(O＝As-O^-K⁺)或偏亚砷酸钾(O＝As-O^-K⁺)的肠溶包衣固体药物组合物。

在第一方面，本发明提供了适合于口服给药的药物组合物，包含：

(a)包含偏亚砷酸钠或偏亚砷酸钾以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的固体芯(solid core)，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂的选择使得偏亚砷酸盐氧化为偏砷酸盐最小化；和

(b)包含肠溶聚合物的肠溶包衣；

其中，肠溶包衣的重量百分比相对于药物组合物的总重量为约6％w/w至约20％w/w，并且其中，包衣厚度为药物组合物厚度的约6.5％至约15％。

例如，在以上方面，所述一种或多种药学上可接受的赋形剂可以选自填充剂或稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和黏合剂。在一些实施方案中，固体芯可包含两种或更多种这些赋形剂、三种或更多种这些赋形剂、四种或更多种这些赋形剂或所有这些赋形剂。因此,在一些实施方案中，固体芯包含填充剂或稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和黏合剂。

在第二方面，本发明提供了适合于口服给药的药物组合物，包含：

(a)包含偏亚砷酸钠或偏亚砷酸钾和以下药学上可接受的赋形剂的固体芯：

(i)约5-95％w/w范围的填充剂或稀释剂，

(ii)约10-90％w/w范围的崩解剂，

(iii)约0.1-5％w/w范围的助流剂，

(iv)约0.1-5％w/w范围的润滑剂，以及

(v)任选地0至约30％w/w范围的的黏合剂；

和

(b)包含肠溶聚合物的肠溶包衣；

其中，所述药学上可接受的赋形剂被选择使得偏亚砷酸盐氧化为偏砷酸盐最小化，

其中，肠溶包衣的重量百分比相对于药物组合物的总重量为约6％w/w至约20％w/w，且

其中，包衣厚度为药物组合物厚度的约6.5％至约15％。

本领域技术人员应当理解，一些赋形剂具有多种功能。当包括在本发明的药物组合物中的赋形剂具有多种功能时，认为该药物组合物包括具有这些功能的赋形剂，例如，如果赋形剂同时充当黏合剂和崩解剂，则应理解，该药物组合物包含黏合剂和崩解剂。

优选地，固体芯中的药学上可接受的赋形剂具有低水分含量或低水活度，以使偏亚砷酸盐氧化为偏砷酸盐的可能性最小化。因此，优选地，本发明的药物组合物不含有水分含量高或水活度高的赋形剂。

药物组合物可以是肠溶包衣片剂或肠溶包衣胶囊的形式。在一些实施方案中,药物组合物是肠溶包衣片剂。在一些实施方案中，药物组合物是肠溶包衣胶囊。

在第三方面，本发明提供了制造第一方面的药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：

(a)将选自偏亚砷酸钠和偏亚砷酸钾的活性药物成分(API)与一种或多种药学上可接受的赋形剂共混，以形成粉末共混物，其中，选择所述一种或多种药学上可接受的赋形剂，使得偏亚砷酸盐氧化为偏砷酸盐最小化；

(b)压缩步骤(a)中形成的粉末状共混物，以形成固体芯；和

(c)用包含肠溶聚合物的肠溶包衣涂覆固体芯；

在第四方面，本发明提供了制造第二方面的药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：

(a)将选自偏亚砷酸钠和偏亚砷酸钾的活性药物成分(API)与以下药学上可接受的赋形剂共混，以形成粉末共混物：

(i)约5-95％w/w范围的填充剂或稀释剂，

(ii)约10-90％w/w范围的崩解剂，

(iii)约0.1-5％w/w范围的助流剂，

(iv)约0.1-5％w/w范围的润滑剂，以及

(v)任选地0至约30％w/w范围的黏合剂；

(b)压缩步骤(a)中形成的粉末状共混物，以形成固体芯；和

(c)用包含肠溶聚合物的肠溶包衣涂覆固体芯；

其中，选择所述药学上可接受的赋形剂，使得偏亚砷酸盐氧化为偏砷酸盐最小化，

其中，肠溶包衣的重量百分比相对于药物组合物的总重量为约6％w/w至约20％w/w，和

其中，包衣厚度为药物组合物厚度的约6.5％至约15％。

在第五方面，本发明提供了第一方面或第二方面的药物组合物在治疗疾病或病症中的用途，其中所述疾病或病症选自实体恶性肿瘤、骨转移、转移性肿瘤疾病、原发性或转移性肺肿瘤、泌尿生殖系统癌、白血病、疼痛、血液癌、转移性癌、癌痛、慢性疼痛、炎症、自身免疫失调、免疫失调、糖尿病性视网膜病、糖尿病性血管病、糖尿病性神经痛、与胰岛炎有关的症状以及溃疡性结肠炎。

在第六方面，本发明提供了用于治疗受试者的疾病和病症的方法，其包括向受试者口服施用第一方面或第二方面的药物组合物，其中该疾病或病症选自实体恶性肿瘤、骨转移、转移性肿瘤疾病、原发性或转移性肺肿瘤、泌尿生殖系统癌、白血病、疼痛、血液癌、转移性癌、癌痛、慢性疼痛、炎症、自身免疫失调、免疫失调、糖尿病性视网膜病、糖尿病性血管病、糖尿病性神经痛、与胰岛炎有关的症状以及溃疡性结肠炎。

在第七方面，本发明提供了第一方面或第二方面的药物组合物在制制用于治疗疾病或病症的口服药物中的用途，其中该疾病或病症选自实体恶性肿瘤、骨转移、转移性肿瘤疾病、原发性或转移性肺肿瘤、泌尿生殖系统癌、白血病、疼痛、血液癌、转移性癌、癌痛、慢性疼痛、炎症、自身免疫失调、免疫失调、糖尿病性视网膜病、糖尿病性血管病、糖尿病性神经痛、与胰岛炎有关的症状以及溃疡性结肠炎。

具体实施方式

下面仅以举例的方式描述本发明的优选实施方案。

1.定义

除非本文另外定义，否则以下术语应理解为具有以下一般含义。除非另有说明，当单独使用下文所提到的术语以及将该术语与其他术语组合使用时，该术语具有以下一般含义。

术语“组合物”涵盖包含活性药物成分(“API”)和赋形剂或载体的组合物和制剂，还涵盖具有包封材料作为载体以提供胶囊的组合物和制剂，在胶囊中，活性药物成分(具有或没有其他载体)被封装载体包围。在药物组合物中，赋形剂或载体是“药学上可接受的”，意指它不是生物学上或其他方面不合需要的，即，该材料可以掺入施用于患者的药物组合物中而不会引起任何不希望的生物学作用或不会以有害的方式与含有它的组合物中的任何其他成分相互作用。

“药学上可接受的”，例如在“药学上可接受的盐”或“药学上可接受的赋形剂或载体”的叙述中，在本文中是指不是生物学上或其他方面不期望的材料，即该材料可以掺入施用于患者的药物组合物中而不会引起任何不希望的生物学作用或不会以有害的方式与含有它的组合物中的任何其他成分相互作用。

术语“有效量”或“治疗有效量”是指，当以本发明的方式使用时，足以产生期望的治疗反应而没有与合理的效益/风险比相当的不适当的不良副作用(例如毒性、刺激性或变应性反应)的活性药物成分的量。该量例如可以有效延迟生长，延迟转移，抑制血管生成和/或端粒，和/或引起癌症缩小。具体有效量或治疗有效量会随着诸如以下因素而变化：所治疗的具体病症、年龄、体重、总体健康、身体状况、受试者的性别和饮食、治疗的持续时间、同时疗法(如果有)的性质以及具体病症的严重性。

如本文所用，术语“约”是指指定值的微小变化，优选在指定值的百分之十以内。然而，取决于例如所使用的实验技术，术语“约”可以表示更高的变化容忍度。所述指定值的变化为本领域技术人员所理解，并且在本发明的范围内。此外，为了提供更简洁的描述，本文给出的一些定量表达并不具有术语“约”。应当理解，无论是否明确使用术语“约”，本文给出的每个数量均指代实际给定值，并且还指可基于本领域普通技术人员的知识合理推断的该给定值的近似值，包括由于这种给定值的实验和/或测量条件而引起的等效值和近似值。

除非另有说明，否则所有量均以重量百分比(％w/w)表示。

当然，制备本发明的药物组合物时所用的任何材料应是药学上纯的，并且在所用的量上基本上是无毒的。

2.偏亚砷酸盐的化学

可以由三氧化二砷(As₂O₃)合成偏亚砷酸钠和偏亚砷酸钾。例如，可以通过使三氧化二砷(As₂O₃)与氢氧化钠水溶液反应形成三价偏亚砷酸钠来合成偏亚砷酸钠(在下文方案1的左上方)。将溶液冷却，将偏亚砷酸钠过滤，并将水蒸发。然后将形成的偏亚砷酸钠用甲醇洗涤以除去水，在真空下过滤，然后干燥。可以使用氢氧化钾水溶液代替氢氧化钠水溶液以与偏亚砷酸钠相似的方式制备偏亚砷酸钾。

然而，偏亚砷酸盐(O＝As-O^-的盐)的主要复杂之处在于其形态化学以及其在溶液中转化为多种不同形式的能力，例如当包含偏亚砷酸钠(O＝As-O^-Na⁺)或偏亚砷酸钾(O＝As-O^-K⁺)的口服剂型溶解在胃中时。例如，偏亚砷酸钠(O＝As-O^-Na⁺)易溶于强酸、强碱和中性条件。存在的形式取决于溶液的pH和偏亚砷酸钠的氧化倾向(下文方案1)。偏亚砷酸钾的行为与偏亚砷酸钠相似。通常，中性至碱性条件倾向于促进As(III)(亚砷酸盐)的形成(或保留)，而酸性条件(尤其是在存在氯离子的情况下，例如在胃中)倾向于促进As(V)(砷酸盐)的形成。

此外，在储存过程中，当存在氯化物、金属离子或水分(例如在溶解介质中或在赋形剂中；赋形剂可能会催化氧化，例如，带有金属离子尤其是铁的赋形剂)或大气中的氧气时，偏亚砷酸盐(O＝As-O^-)可氧化成偏砷酸盐。在低pH时，偏亚砷酸盐的氧化会很快发生。偏亚砷酸钠(O＝As-O^-Na⁺)和偏亚砷酸钾(O＝As-O^-K⁺)都具有吸湿性。

在溶液中，偏亚砷酸钠的主要降解物是通过氧化反应形成的五价偏砷酸钠(AsO₄ ^3-或As(V))物种。假设这可以按下文的框1所示进行，但是在理论上，可能会发生氧化(化合价变化)而不会发生氧的吸收(例如，通过与赋形剂相互作用，或与偏亚砷酸钠或组合物中存在的金属离子反应)。

偏亚砷酸钠(O＝As-O^-Na⁺)或偏亚砷酸钾(O＝As-O^-K⁺)在胃中的溶解引起的进一步复杂情况是由胃中的氯离子形成氯化砷(III)(AsCl₃)。当存在氯化物时，偏亚砷酸盐的氧化可能会更快地发生。氯化砷(III)对人体有毒，会引起严重的副作用。

本发明人已经研发了包含偏亚砷酸钠或偏亚砷酸钾的肠溶包衣固体药物组合物，其适合于口服给药，并且其通过胃并在小肠中开始溶解(其中酸度为pH 6.5-7.5)。通过采用适当赋形剂和载体以及合适厚度的合适肠溶包衣，可以将偏亚砷酸盐形式氧化为偏砷酸盐形式(在胃中或在储存过程中)的风险以及由胃中氯离子形成有毒氯化砷(III)的风险降至最低。肠溶包衣固体药物组合物在小肠中的溶解可以迅速发生，或在延长的时间段内(例如0.5、0.75、1、2、3、4、5或6小时，优选在2小时内)发生。

下面描述本发明药物组合物的优选实施方案。本发明的药物组合物可以通过下文所述的有效方法来制造。

3.本发明的药物组合物

(a)包含偏亚砷酸钠或偏亚砷酸钾以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的固体芯，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂被选择使得偏亚砷酸盐至偏砷酸盐的氧化最小化；和

(b)包含肠溶聚合物的肠溶包衣；

例如，在以上方面，一种或多种药学上可接受的赋形剂可以选自填充剂或稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和黏合剂。在一些实施方案中，固体芯可包含两种或更多种这些赋形剂、三种或更多种这些赋形剂、四种或更多种这些赋形剂或所有这些赋形剂。因此，在一些实施方案中，固体芯包含填充剂或稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和黏合剂。

在第二方面，本发明提供了适合于口服施用的药物组合物，包含：

(i)约5-95％w/w范围的填充剂或稀释剂，

(ii)约10-90％w/w范围的崩解剂，

(iii)约0.1-5％w/w范围的助流剂，

(iv)约0.1-5％w/w范围的润滑剂，以及

(v)任选地0至约30％w/w范围的黏合剂；

和

(b)包含肠溶聚合物的肠溶包衣；

其中，所述药学上可接受的赋形剂被选择使得偏亚砷酸盐至偏砷酸盐的氧化最小化，

其中，包衣厚度为药物组合物厚度的约6.5％至约15％。

药物组合物可以是肠溶包衣片剂或肠溶包衣胶囊的形式。在一些实施方案中，药物组合物是肠溶包衣片剂。在一些实施方案中，药物组合物是肠溶包衣胶囊。

3.1活性药物成分(API)(偏亚砷酸钠或偏亚砷酸钾)

在本发明的药物组合物中，活性药物成分(API)是偏亚砷酸钠或偏亚砷酸钾。

可以商购获得高纯度(>98％的As(III)和最低水平的As(V))偏亚砷酸钠和偏亚砷酸钾。偏亚砷酸钠和偏亚砷酸钾具有吸湿性。

作为无机化合物，与典型的片剂赋形剂相比(典型的片剂赋形剂通常是密度约为1.2-1.6g/cm³的有机物质)，偏亚砷酸钠和偏亚砷酸钾中的每一种均具有较高的颗粒(真实)密度(例如，偏亚砷酸钠的颗粒密度约为2.1-2.3g/cm³，偏亚砷酸钾的颗粒密度约为1.2-1.6g/cm³)。

当API的粒径和赋形剂的粒径存在差异时，API在组合物中的分离潜力高。本领域技术人员应当认识到，使用API的优选粒径有利地导致改善的粉末混合和共混均匀性，最小化或消除压缩时粉末的分离，并在组合物中实现令人满意的含量均匀性。

在一些实施方案中，API的粒径为约50-150微米。在一些实施方案中，API的粒径为约70-120微米。在一些实施方案中，API的粒径为约90-100微米。

在一些实施方案中，API是偏亚砷酸钠。

在一些实施方案中，API是偏亚砷酸钾。

在一些实施方案中，本发明药物组合物的固体芯中API的量为固体芯的约0.1-5.0％w/w，优选为固体芯的约0.5-3.0％w/w，更优选为固体芯的约1.0-2.5％w/w，甚至更优选为固体芯的约1.5-2.0％w/w，最优选为固体芯的约1.6-1.8％w/w，例如为固体芯的约1.65％w/w，约1.66％w/w，约1.67％w/w，约1.68％w/w，约1.69％w/w，约1.70％w/w，约1.71％w/w，约1.72％w/w，约1.73％w/w，约1.74％w/w，或约1.75％w/w。

在一些实施方案中，API的粒径和药学上可接受的赋形剂的粒径是相似的。有利的是，使用粒径相似的API和赋形剂可以导致改善的粉末混合和共混均匀性，可以最小化或消除压缩时粉末的分离，并且可以在组合物中获得令人满意的含量均匀性。

在一些实施方案中，使API微粉化。本领域技术人员应当认识到，当API以低水平存在时，通过微粉化减小API粒径可以改善剂型(例如片剂)的共混均匀性和含量均匀性。

在一些实施方案中，API未被微粉化。本领域技术人员应当认识到，由于较高的表面积和反应性，使吸湿性API(例如偏亚砷酸钠和偏亚砷酸钾)微粉化可能导致分解风险增加。

3.2药学上可接受的赋形剂

一方面，除了偏亚砷酸钠或偏亚砷酸钾之外，本发明药物组合物的固体芯还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂的选择使得偏亚砷酸盐至偏砷酸盐的氧化最小化。

在一些实施方案中，选择药学上可接受的赋形剂，使得在室温下储存至少约1个月，优选至少约2个月，更优选至少约3个月，甚至更优选至少约4个月，最优选至少约6个月后，小于约10％w/w，优选小于约5％w/w，更优选小于约2％w/w，甚至更优选小于约1％w/w，最优选小于约0.5％w/w的偏亚砷酸钠或偏亚砷酸钾氧化为偏砷酸钠或偏砷酸钾。

在另一方面，除了偏亚砷酸钠或偏亚砷酸钾之外，本发明药物组合物的固体芯还包含以下药学上可接受的赋形剂：

(i)填充剂或稀释剂，

(ii)崩解剂，

(iii)助流剂，

(iv)润滑剂，以及

(v)任选的黏合剂。

本领域技术人员应当理解，一些赋形剂具有多种功能。当包括在本发明的药物组合物中的赋形剂具有多种功能时，认为该药物组合物包括具有这些功能的赋形剂，例如如果赋形剂同时充当黏合剂和崩解剂，则应当理解，该药物组合物包含黏合剂和崩解剂。

通常，固体芯中的一种或多种药学上可接受的赋形剂与偏亚砷酸钠或偏亚砷酸钾相容。优选地，固体芯中的药学上可接受的赋形剂具有低水分含量或低水活度，以使偏亚砷酸盐氧化为偏砷酸盐的可能性最小化。因此，优选地，本发明的药物组合物不含有高水分含量或高水活度的赋形剂(此类赋形剂可以催化氧化,例如具有金属离子，尤其是铁的赋形剂)。然而，本领域技术人员将认识到，因为令人满意的压缩需要一些可用的水分，因此,对于本发明的药物组合物而言，其实用性受到限制。

在一些实施方案中，API的粒径和药学上可接受的赋形剂的粒径是相似的。有利的是，使用粒径相似的API和赋形剂可以导致改善的粉末混合和共混均匀性，可以最小化或消除压缩时粉末的分离，并且可以在固体芯中获得令人满意的含量均匀性。

在一些实施方案中，在可能的情况下，选择密度较高的主赋形剂，以努力匹配偏亚砷酸钠或偏亚砷酸钾的密度(偏亚砷酸钠的估计真实密度为约2.1-2.3g/cm³，而偏亚砷酸钾的估计真实密度为约8.76g/cm³)；典型的片剂赋形剂是有机物，其密度为约1.2-1.6g/cm³。

填充剂或稀释剂可以例如选自无水磷酸氢钙、部分预糊化淀粉、硅化微晶纤维素、微晶纤维素、二水硫酸钙、乳糖、磷酸氢钙、碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸钠或其混合物。在一些实施方案中，填充剂或稀释剂是无水磷酸氢钙、部分预糊化淀粉或其混合物。在一些实施方案中，填充剂或稀释剂是无水磷酸氢钙。在一些实施方案中，填充剂或稀释剂是部分预糊化淀粉。在一些实施方案中，稀释剂可以是可压缩的稀释剂，例如硅化微晶纤维素、微晶纤维素或部分预糊化淀粉。

存在于药物组合物固体芯中的填充剂或稀释剂的量可以为固体芯的约5-95％w/w。在一些实施方案中，存在于药物组合物固体芯中的填充剂或稀释剂的量为固体芯的约10-90％w/w,例如固体芯的约10％w/w、约15％w/w、约20％w/w、约25％w/w、约30％w/w、约35％w/w、约40％w/w、约45％w/w、约50％w/w、约55％w/w、约60％w/w、约65％w/w、约70％w/w、约75％w/w、约80％w/w、约85％w/w或约90％w/w。

崩解剂可以例如选自L-羟丙基纤维素、部分预糊化淀粉、交聚维酮、马铃薯淀粉、玉米淀粉、羟基乙酸淀粉钠和藻酸。羟基乙酸淀粉钠和交聚维酮是超级崩解剂。在一些实施方案中，崩解剂是L-羟丙基纤维素、部分预糊化淀粉、羟基乙酸淀粉钠或其两种或更多种的混合物。在一些实施方案中，崩解剂是L-羟丙基纤维素。在一些实施方案中，崩解剂是部分预糊化淀粉。在一些实施方案中，崩解剂是羟基乙酸淀粉钠。

存在于药物组合物固体芯中的崩解剂的量可以为固体芯的约10-90％w/w，例如约10-50％w/w。在一些实施方案中，存在于药物组合物的固体芯中的崩解剂的量可以为固体芯的约15-85％w/w，例如固体芯的约15％w/w、约20％w/w、约25％w/w、约30％w/w、约35％w/w、约40％w/w、约45％w/w、约50％w/w、约55％w/w、约60％w/w、约65％w/w、约70％w/w、约75％w/w、约80％w/w或约85％w/w。

助流剂可以例如选自胶体二氧化硅和滑石。在一些实施方案中，助流剂是胶体二氧化硅。在一些实施方案中，助流剂是滑石。

存在于药物组合物固体芯中的助流剂的量可以为固体芯的约0.1-5％w/w。在一些实施方案中，存在于药物组合物固体芯中的助流剂的量可以为固体芯的约0.3-4％w/w，例如固体芯的约0.3％w/w、约0.4％w/w、约0.5％w/w、约0.6％w/w、约0.7％w/w、约占0.8％w/w、约0.9％w/w、约1.0％w/w、约1.1％w/w、约1.2％w/w、约1.3％w/w、约1.4％w/w、约1.5％w/w、约1.6％w/w、约1.7％w/w、约1.8％w/w、约1.9％w/w、约2.0％w/w、约2.1％w/w、约2.2％w/w、约2.3％w/w、约2.4％w/w、约2.5％w/w、约2.6％w/w、约2.7％w/w、约2.8％w/w、约2.9％w/w、约3.0％w/w、约3.1％w/w、约3.2％w/w、约3.3％w/w、约3.4％w/w、约3.5％w/w、约3.6％w/w、约3.7％w/w、约3.8％w/w、约3.9％w/w或约4.0％w/w。

润滑剂可以例如选自硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石和二氧化硅。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂富马酸钠。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸。在一些实施方案中，润滑剂是滑石。在一些实施方案中，润滑剂是二氧化硅。

存在于药物组合物固体芯中的润滑剂的量可以为固体芯的约0.1-5w/w。在一些实施方案中，存在于药物组合物固体芯中的润滑剂的量可以为固体芯的约0.3-4％w/w，例如固体芯的约0.3％w/w、约0.4％w/w、约0.5％w/w、约0.6％w/w、约0.7％w/w、约0.8％w/w、约0.9％w/w、约1.0％w/w、约1.1％w/w、约1.2％w/w、约1.3％w/w、约1.4％w/w、约1.5％w/w、约1.6％w/w、约1.7％w/w、约1.8％w/w、约1.9％w/w、约2.0％w/w、约2.1％w/w、约2.2％w/w、约2.3％w/w、约2.4％w/w、约2.5％w/w、约2.6％w/w、约2.7％w/w、约2.8％w/w、约2.9％w/w、约3.0％w/w、约3.1％w/w、约3.2％w/w、约3.3％w/w、约3.4％w/w、约3.5％w/w、约3.6％w/w、约3.7％w/w、约3.8％w/w、约3.9％w/w或约4.0％w/w。

如果存在，则黏合剂可以例如选自硅化微晶纤维素、微晶纤维素、部分预糊化淀粉、L-羟丙基纤维素(低取代的羟丙基纤维素)、羟丙基纤维素、共聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、预糊化玉米淀粉、羟丙基甲基纤维素、淀粉、阿拉伯树胶、玉米淀粉和明胶。在一些实施方案中，黏合剂是L-羟丙基纤维素(低取代的羟丙基纤维素)。在一些实施方案中，黏合剂是L-羟丙基纤维素(低取代羟丙基纤维素)和羟丙基纤维素的混合物。在一些实施方案中，黏合剂是部分预糊化淀粉。

存在于药物组合物固体芯中的黏合剂的量可以为固体芯的约0-30％w/w。在一些实施方案中，存在于药物组合物固体芯中的黏合剂的量可以为固体芯的约1-30％w/w，例如固体芯的约5-25％w/w。例如，存在于药物组合物固体芯中的黏合剂的量可以为固体芯的约5％w/w、约10％w/w、约15％w/w、约20％w/w、约25％w/w、约30％w/w。

本发明的药物组合物可以在固体芯中任选地包含抗氧化剂。抗氧化剂通过以下方式充当还原剂：(a)降低氧化还原电势，(b)清除氧，或(c)通过终止自由基反应(充当自由基抑制剂)。机理(a)和(b)与偏亚砷酸钠或偏亚砷酸钾降解为偏砷酸钠或偏亚砷酸钾最相关。有利的是，抗氧化剂起到减少或防止组合物中As(III)氧化为As(V)的作用。

可以用于固体芯中的抗氧化剂的实例包括：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠(sodium metabisulphite)、硫酸钠、硫代硫酸钠、半胱氨酸盐酸盐、抗坏血酸、没食子酸丙酯、丁基化羟基甲苯(BHT)和丁基化羟基茴香醚(BHA)。

存在于固体芯中的抗氧化剂的量可以为固体芯的约0.01-0.2％w/w，例如固体芯的0.01％w/w、0.02％w/w、0.03％w/w、0.04％w/w、0.05％w/w、0.06％w/w、0.07％w/w、0.08％w/w、0.09％w/w、0.10％w/w、0.11％w/w、0.12％w/w、0.13％w/w、0.14％w/w、0.15％w/w、0.16％w/w、0.17％w/w w、0.18％w/w、0.19％w/w或0.20％w/w。

应当认识到，本领域技术人员会了解，将固体芯中的API(偏亚砷酸钠或偏亚砷酸钾)、赋形剂和其他成分的量调整为构成固体芯的100％。

有利的是，由于使用如上所述合适的赋形剂，本发明药物组合物的固体芯具有良好的共混均匀性和含量均匀性。

在一些实施方案中，本发明药物组合物的固体芯不包含以下中的任何一种或多种：硅化微晶纤维素、微晶纤维素、二水硫酸钙、共聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、交聚维酮、硬脂酸、滑石和焦亚硫酸钠。

3.3肠溶包衣

本发明的药物组合物包括包含肠溶聚合物的肠溶包衣。肠溶包衣可以通过使用本领域已知的合适的涂覆技术来施加。可以将肠溶包衣材料分散或溶解在水或合适的有机溶剂中。

例如，可以单独或组合使用以下中的一种或多种作为肠溶包衣聚合物：丙烯酸及其酯或甲基丙烯酸或其酯的共聚物的溶液或分散体、聚山梨醇酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯聚合物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯聚合物、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、乙酸偏苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、虫胶或其他合适的肠溶包衣聚合物。

在一些实施方案中，肠溶包衣是基于甲基丙烯酸酯的包衣,例如,包含甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。几种有用的产品是可商购获得的。

肠溶包衣聚合物产品可从德国Darmstadt的Rohm GmbH&Co.以商标

获得，包括L100、L100-55和S100。有用的

产品的实例包括EUDRAGIT L100-55、EUDRAGIT S100和EUDRAGIT L30D-55。EUDRAGIT L100-55是甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯)共聚物(1:1)。Eudragit S100是甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2)。EUDRAGIT L30D-55在pH为5.5或高于5.5时是pH依赖性聚合物的水性分散体，用于在十二指肠中靶向送递。甲基丙烯酸共聚物EUDRAGIT L30D-55是甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的1:1之比的共聚物，具有式(C₅H₂O₂·C₄H₆O₂)_x。

Colorcon的Acryl-

是水性丙烯酸肠溶体系，可分散在水中，用于将肠溶膜包衣应用于固体剂型，例如片剂、颗粒剂和珠剂。有用的Acryl-

产品的实例包括Acryl-EZE II White(493Z180022)和Acryl-EZE Green(93O11863)。

肠溶包衣还可以含有药学上可接受的增塑剂，以获得所需的机械性能，例如肠溶包衣的柔韧性和硬度。这种增塑剂是例如但不限于三醋精、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、鲸蜡醇、聚乙二醇、聚山梨醇酯或其他增塑剂。肠溶包衣还可以包括抗黏剂(Anti-tacking agent)，例如硬脂酸镁、二氧化钛、滑石和其他添加剂。

在一些实施方案中，肠溶包衣提供的重量增加为固体芯的约7-17％w/w，例如，固体芯的约8-14％w/w的重量增加。在一些实施方案中，肠溶包衣提供约8％w/w的重量增加、约8.5％w/w的重量增加、约9％w/w的重量增加、约9.5％w/w的重量增加、约10％w/w的重量增加、约10.5％w/w的重量增加、约11％w/w的重量增加、约11.5％w/w的重量增加、约12％w/w的重量增加、约12.5％w/w的重量增加、约13％w/w的重量增加、约13.5％w/w的重量增加或约14％w/w的重量增加。在一些实施方案中，肠溶包衣提供的重量增加为固体芯的约12％w/w。

在一些实施方案中，可以使用本领域已知的适合于包底衣的聚合物在用肠溶包衣涂覆之前对固体芯进行包底衣。

3.4本发明药物组合物的形式

本发明的药物组合物是固体、肠溶包衣的并且适合于口服给药，例如肠溶包衣片剂或肠溶包衣胶囊。

在一些实施方案中，本发明的药物组合物是肠溶包衣片剂，其固体芯的直径为约5-8mm。直径是固体芯的最宽尺寸的直径。在一些实施方案中，固体芯直径为约5.5-7.5mm。在一些实施方案中，固体芯直径为约6.0-7mm，例如约6mm、约6.5mm或约7mm。优选地，本发明的药物组合物是肠溶包衣片剂，其固体芯的直径为6.5mm。更优选地，本发明的药物组合物是肠溶包衣片剂,其固体芯的直径为6.5mm，并且包含偏亚砷酸钠。

在一些实施方案中，肠溶包衣片剂固体芯的厚度可以为约2mm至6mm例如,约2mm至5mm。肠溶包衣片剂固体芯的厚度是固体芯的深度,即当固体芯位于平坦表面上时测量的固体芯的高度。在一些实施方案中，肠溶包衣片剂固体芯的厚度为约3-4.5mm。在一些实施方案中，肠溶包衣片剂固体芯的厚度为约3.1-4.2mm，例如，约3.1mm、约3.2mm、约3.3mm、约3.4mm、约3.5mm、约3.6mm、约3.7mm、约3.8mm、约3.9mm、约4.0mm、约4.1mm或约4.2mm。肠溶包衣片剂固体芯心的厚度优选为约3.4mm、约3.5mm、约3.6mm、约3.7mm、约3.8mm或约3.9mm。

在一些实施方案中，本发明的药物组合物是肠溶包衣胶囊，其固体芯的长度为约8.0-16mm。在一些实施方案中，固体芯长度为约8.5-15mm。在一些实施方案中，固体芯长度为约8.5-14.5mm，例如，约8.5mm、约9.0mm、约9.5mm、约10.0mm、约10.5mm、约11.0mm、约11.5mm、约12.0mm、约12.5mm、约13.0mm、约13.5mm、约14mm或约14.5mm。优选地，本发明的药物组合物是肠溶包衣胶囊，其固体芯的长度为约14.3mm。更优选地，本发明的药物组合物是肠溶包衣胶囊，其固体芯的长度为约14.3mm，并且包含偏亚砷酸钠。

在一些实施方案中，肠溶包衣胶囊固体芯的厚度可以为约3mm至8mm，例如约4.0mm至7.0mm。肠溶包衣胶囊固体芯的厚度是固体芯的深度，即当固体芯位于平坦表面上时测量的固体芯的高度。在一些实施例中，固体芯的厚度为约4.5-6.5mm，例如约4.5mm、约4.6mm、约4.7mm、约4.8mm、约4.9mm、约5.0mm、约5.1mm、约5.2mm、约5.3mm、约5.4mm、约5.5mm、约5.6mm、约5.7mm、约5.8mm、约5.9mm、约6.0mm、约6.1mm、约6.2mm、约6.3mm、约6.4mm或约6.5mm。优选地，肠溶包衣胶囊固体芯的厚度为约5.31mm。

在一些实施例中，固体芯的硬度为约50N至约200N，例如约50N至约150N或约70N至约120N。在一些实施方案中，固体芯的硬度为约80N至约115N，例如约85N、约90N、约95N、约100N、约105N或约110N。在一些实施方案中，固体芯的硬度为至少约50N，至少约55N，至少约60N，至少约65N，至少约70N，至少约75N，至少约80N，至少约85N，至少约90N，至少约95N，至少约100N N，至少约105N，至少约110N，至少约115N，至少约120N，至少约125N，至少约130N，至少约135N，至少约140N，至少约145N，至少约150N，至少约155N，至少约160N，至少约165N，至少约170N，至少约175N，至少约180N，至少约185N，至少约190N，至少约195N或约200N。优选地，固体芯的硬度为至少约85N，更优选至少约90N，甚至更优选至少约N 100N，最优选至少约110N。通常，固体芯的硬度不超过约210N。

在一些实施方案中，固体芯的脆碎度小于约0.5％，优选小于约0.45％，更优选小于约0.4％，甚至更优选小于约0.35％，最优选小于约0.3％。在一些实施方案中，固体芯的脆碎度小于约0.25％。在一些实施方案中，固体芯的脆碎度小于约0.2％。在一些实施方案中，固体芯的脆碎度小于约0.15％。在一些实施方案中，固体芯的脆碎度小于约0.1％，例如约0.08％。

在一些实施方案中，固体芯的质量为约50mg至250mg。在一些实施方案中，固体芯的质量为约80mg至220mg。在一些实施方案中，固体芯的质量为约100mg至200mg。在一些实施方案中，固体芯的质量为约120mg至180mg。在一些实施方案中，固体芯的质量为约140mg至160mg，例如，约140mg、约145mg、约150mg、约155mg或约160mg。优选地，固体芯的质量为150mg。

在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含选自以下的固体芯：

●包含偏亚砷酸钠、无水磷酸氢钙、L-羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、胶体二氧化硅和硬脂富马酸钠的固体芯；

●包含偏亚砷酸钠、无水磷酸氢钙粉末、部分预糊化淀粉、无水磷酸氢钙、羟基乙酸淀粉钠、胶体二氧化硅和硬脂富马酸钠的固体芯；

●包含偏亚砷酸钠、无水磷酸氢钙粉末、无水磷酸氢钙、L-羟丙基纤维素、羟基乙酸淀粉钠、胶体二氧化硅和硬脂富马酸钠的固体芯；

●包含偏亚砷酸钠、无水磷酸氢钙、部分预糊化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、胶体二氧化硅和硬脂富马酸钠的固体芯；和

●包含偏亚砷酸钠、无水磷酸氢钙、硅化微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、胶体二氧化硅和硬脂富马酸钠的固体芯。

在一些实施方案中，本发明的药物组合物是肠溶片剂，其包含固体芯的1.67％w/w的偏亚砷酸钠，具有约6.5mm的固体芯直径，150mg的固体芯质量，以及增加约固体芯的12％w/w的肠溶包衣。

在一些实施方案中，本发明的药物组合物是肠溶片剂，其包含固体芯的1.67％w/w的偏亚砷酸钠，具有固体芯直径为约6.5mm，固体芯质量为150mg，以及包衣厚度为约0.2mm的肠溶包衣。

在一些实施方案中，在施用本发明的药物组合物之后，药物组合物具有以下溶解性质：在45分钟内不小于75％，优选在30分钟内不小于75％。

在一些实施方案中，本发明的药物组合物的溶解和API在小肠中的释放迅速发生或在延长的时间段内(例如0.5、0.75、1、2、3、4、5或6小时，优选在2小时内)发生。

在一些实施方案中，在肠溶包衣溶解后，固体芯在小于约10分钟，优选小于约8分钟，更优选小于约6分钟，甚至更优选小于约5分钟，最优选小于约4分钟内崩解。

本发明的药物组合物优选以单位剂型呈现。单位剂型可以是包装的制剂，该包装包含离散量的药物组合物，例如包装的片剂或胶囊。单位剂型也可以是片剂或胶囊剂本身，或者可以是适当数量的包装形式的任何这些。包装的形式可以例如包括金属箔或塑料箔,例如泡罩包装,诸如对氧气不可渗透或低渗透的Alu-Alu泡罩。包装的形式可随附给药说明。

在一些实施方案中,本发明的药物组合物可以在环境温度或室温下保存至少三个月，优选至少六个月，更优选至少一年，最优选18-24个月。在一些实施方案中,本发明的药物组合物可以冷藏(例如在约2-8℃下)。

3.5剂量

偏亚砷酸钠或偏亚砷酸钾的合适剂量可以由本领域技术人员容易地确定。

施用于受试者的偏亚砷酸钠或偏亚砷酸钾的合适剂量水平通常为每天约0.01-0.8mg/kg受试者体重，例如约0.05-0.7mg/kg受试者体重，约0.1-0.6mg/kg受试者体重或约0.2-0.5mg/kg受试者体重，它们每天可以以单剂或多剂施用。

例如，施用于患者(例如癌症患者)的偏亚砷酸钠或偏亚砷酸钾的合适剂量水平可以是约2.0-30mg/天/人，例如约2.5-20.0mg/天/人或约2.5-17.5mg/天/人。优选地，所施用的偏亚砷酸钠或偏亚砷酸钾的剂量水平为约5.0-12.5mg/天/人，更优选为约10.0-12.5mg/天/人，例如5.0mg/天/人、5.5mg/天/人、6.0mg/天/人、6.5mg/天/人、7.0mg/天/人、7.5mg/天/人、8.0mg/天/人、8.5mg/天/人、9.0mg/天/人、9.5mg/天/人、10.0mg/天/人、10.5mg/天/人、11.0mg/天/人、11.5mg/天/人、12.0mg/天/人或12.5mg/天/人。

应当理解，对于任何具体受试者而言，具体剂量水平和剂量频率可能变化,且会取决于多种因素，包括年龄、体重、总体健康、受试者的性别和饮食、给药方式和时间、排泄率、药物组合以及具体病症的严重程度。

可以在餐前(例如餐前30分钟)/餐中或餐后(例如餐后30分钟)服用本发明的药物组合物。优选地，饭后立即服用本发明的药物组合物。

以下列出了本发明的具有2.5mg偏亚砷酸钠(SMA)的片剂的示例性给药方案：

■5.0mg SMA摄入：早餐后立即服用1片，晚餐后立即服用1片；

■7.5mg SMA摄入：早餐后立即服用2片，晚餐后立即服用1片；

■10.0mg SMA摄入：早餐后立即服用2片，晚餐立即服用2片。

3.6应用

本发明的药物组合物可用于治疗各种疾病和病症的临床应用中。

本发明的药物组合物可以例如用于治疗以下疾病和病症：

●实体恶性肿瘤，例如结肠肿瘤、胃肿瘤、乳腺肿瘤、卵巢肿瘤、前列腺肿瘤和肾肿瘤(实体恶性肿瘤属于由结肠肿瘤、乳腺肿瘤、前列腺肿瘤和肾肿瘤组成的组，并且对偏亚砷酸钠治疗特别敏感)；参见WO2003/086424，其通过引用并入本文；

●实体瘤(例如上皮组织、淋巴样组织、结缔组织、骨骼或中枢神经系统的实体瘤，例如神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、成胶质细胞瘤或少突胶质细胞瘤)；骨转移；转移性肿瘤疾病(例如淋巴组织癌，包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、大细胞淋巴瘤或小细胞淋巴瘤)；原发性或转移性肺肿瘤；泌尿生殖系统癌，例如前列腺癌、膀胱癌、肾癌和睾丸癌；白血病(例如急性早幼粒细胞白血病、急性骨髓性白血病和急性淋巴细胞白血病)；参见WO 2006/121280，其通过引用并入本文。

●疼痛(包括癌痛和与非癌症相关的疼痛，例如内脏疼痛、手术后疼痛或围手术期疼痛(peri-surgical pain)、中枢性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、脊柱疼痛、与传染性疾病相关的疼痛、与手术过程相关的疼痛、头痛、烧伤、心绞痛、疱疹神经痛、牙齿病症、糖尿病性神经病、纤维肌痛、耐NSAID病症、躯体形式障碍(somatoform disorder)、膀胱炎、肌肉损伤、痛经、骨关节炎和中风)；炎症(包括非癌症相关的炎症，例如与哮喘、肺病、自身免疫性疾病、关节炎、红斑狼疮、多发性硬化、克罗恩病、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病和I型糖尿病相关的炎症)、自身免疫性紊乱和免疫性紊乱(例如组织排斥或器官排斥)；糖尿病性视网膜病变；糖尿病性血管病；糖尿病神经痛；与胰岛炎、溃疡性结肠炎相关的症状；参见WO2008/097824，其通过引用并入本文；

●癌症，包括与含有具有长端粒的染色体的癌细胞相关的癌症(例如非小细胞肺癌等肺癌和前列腺癌)；参见WO 2009/120697，其通过引用并入本文；

●血液癌、转移性癌、癌痛或慢性疼痛。

3.7与其他药剂一起施用

在一些实施方案中，本发明的药物组合物可以与一种或多种其他药剂组合使用。

例如，本发明的药物组合物可以与其他治疗剂一起施用，例如镇痛剂、麻醉剂、抗心绞痛药、抗真菌剂、抗生素、抗癌药(例如，非砷抗癌剂，如丝裂霉素C、顺铂、紫杉醇和多西紫杉醇)、抗炎药(例如布洛芬和吲哚美辛)、驱肠虫剂、抗抑郁剂、解毒剂、止吐剂、抗组胺剂、降压药、抗疟疾药、抗微管剂(例如秋水仙碱或长春花碱)、抗偏头痛剂、抗微生物剂、抗精神病药、解热剂、防腐剂、抗信号传送剂(例如蛋白激酶C抑制剂或细胞内钙动员抑制剂)、抗关节炎药、抗凝血酶剂、抗结核药、止咳药、抗病毒剂、食欲抑制剂、作用于心脏的药物、化学依赖性药物、泻药、化学治疗剂、冠状动脉剂、脑或外周血管舒张药、避孕剂、抑制剂、利尿剂、祛痰剂、生长因子、激素剂、催眠药、免疫抑制剂、麻醉药品拮抗剂、拟副交感神经药、镇静剂、兴奋剂、拟交感神经药、毒素(例如霍乱毒素)、安定药和泌尿抗感染剂。

应当理解的是，本发明的药物组合物与一种或多种其他药剂的组合给药可以是同时给药、顺序给药或单独给药。

4.制造本发明药物组合物的方法

(a)将选自偏亚砷酸钠和偏亚砷酸钾的活性药物成分(API)与一种或多种药学上可接受的赋形剂共混，以形成粉末共混物，其中选择一种或多种药学上可接受的赋形剂，使得偏亚砷酸盐至偏砷酸盐的氧化最小化；

(b)压缩步骤(a)中的粉末共混物以形成固体芯；和

(c)用包含肠溶聚合物的肠溶包衣涂覆固体芯；

(i)约5-95％w/w范围的填充剂或稀释剂，

(ii)约10-90％w/w范围的崩解剂，

(iii)约0.1-5％w/w范围的助流剂，

(iv)约0.1-5％w/w范围的润滑剂，以及

(v)任选地0至约30％w/w的黏合剂；

(b)压缩步骤(a)中的粉末共混物以形成固体芯；和

(c)用包含肠溶聚合物的肠溶包衣涂覆固体芯；

其中，选择药学上可接受的赋形剂，使得偏亚砷酸盐至偏砷酸盐的氧化最小化，

其中，包衣厚度为药物组合物厚度的约6.5％至约15％。

在本发明方法的一些实施方案中，固体芯的制备不涉及添加水或溶剂,即在固体芯的制备过程中不添加水或溶剂。因此，在一些实施方案中,在不使用水或溶剂的情况下进行上述第三和第四方面的共混步骤(a)，并且在不使用水或溶剂的情况下进行上述第三和第四方面的压缩步骤(b)。

本发明的药物组合物可以使用常规设备，通过本领域已知的技术来制造。

通常，本发明的药物组合物可以通过将组合物的成分(API和赋形剂)共混以形成共混粉末来制备。由于API的浓度可能非常低，因此可以利用两阶段或三阶段共混过程(利用“API预混合”和“主混合”)来提高共混均匀性。共混时间可以根据成分而变化。润滑剂可以与其他成分同时添加到主混合物中，或者可以在以后的单独步骤中添加，以避免因过度润滑而引起的复杂情况(例如片剂硬度降低或溶出度问题)。通常，在不使用水或溶剂的情况下进行共混步骤，即在共混步骤中不添加水或溶剂。共混后，将共混粉末压缩以形成固体芯。通常，在不使用水或溶剂的情况下进行压缩步骤，即在压缩步骤过程中不添加水或溶剂。然后用肠溶聚合物涂覆固体芯。

因此，在本发明方法的一些实施方案中，共混步骤(步骤(a))包括两个步骤：第一步包括将API(优选已经过筛选/筛分)与一部分填充剂(和任选的抗氧化剂)共混，以形成API预混合物；第二步包括将助流剂(优选已经过筛选/筛分)、崩解剂、润滑剂和任选的黏合剂与API预混合物共混。在一些实施方案中，共混步骤不采用水或溶剂的使用，即在共混步骤过程中不添加水或溶剂。

在本发明方法的一些实施方案中，共混步骤(步骤(a))包括三个步骤：第一步包括将API(优选已经过筛选/筛分)与一部分填充剂(和任选的抗氧化剂)共混，以形成API预混合物；第二步包括将助流剂(优选已经过筛选/筛分)、崩解剂和任选的黏合剂与API预混合物共混，以形成主共混物；第三步包括将润滑剂(优选其已经与一部分主共混物一起筛选)添加到主共混物中，然后将得到的混合物共混。在一些实施方案中，共混步骤不采用水或溶剂的使用，即在共混步骤过程中不添加水或溶剂。

下面进一步详细描述利用三阶段共混步骤的典型制备方法。通常，三阶段共混步骤不使用水或溶剂，即在三阶段共混步骤过程中不添加水或溶剂。

首先通过筛子(例如手筛)筛选API。通过将筛选的API与一部分填充剂共混，制备含有API的预混合物(“API预混合物”)。如果抗氧化剂是成分之一，则可以将抗氧化剂共混入API预混合物中，以确保抗氧化剂与API充分混合。

通过筛子筛选助流剂以除去团聚。然后添加除润滑剂外的所有其他成分，包括筛选的助流剂，将API预混合物夹在粉末物质的中间。将所得混合物(“主混合物”)共混以形成共混粉末(“主共混物”)。

将润滑剂与一小部分主共混物共筛选，然后将共筛选的混合物添加到主共混物中。为了避免过度润滑可能引起的复杂情况(例如片剂硬度降低或溶出度问题)，可以单独进行该润滑步骤。

将所得混合物混合，从而形成粉末共混物。共混后，压缩共混粉末以形成固体芯。

在一些实施方案中，固体芯的硬度为约50N至约200N，例如，约50N至约150N，或约70N至约120N。通常，目标硬度水平为至少约80N，优选至少约85N，更优选至少约90N，最优选至少约100N。在一些实施方案中，固体芯的硬度为至少约110N。

在一些实施方案中，固体芯的硬度为约80N至约115N，例如，约85N、约90N、约95N、约100N、约105N或约110N。在一些实施方案中，固体芯的硬度为至少约50N、至少约55N、至少约60N、至少约65N、至少约70N、至少约75N、至少约80N、至少约85N、至少约90N、至少约95N、至少约100N、至少约105N、至少约110N、至少约115N、至少约120N、至少约125N、至少约130N、至少约135N、至少约140N、至少约145N、至少约150N、至少约155N、至少约160N、至少约165N、至少约170N、至少约175N、至少约180N、至少约185N、至少约190N、至少约195N或约200N。优选地，固体芯的硬度为至少约85N，更优选至少约90N，甚至更优选至少约100N，最优选至少约110N。通常，固体芯的硬度不超过210N。

可以使用本领域已知的适合于包底衣的聚合物在用肠溶包衣涂覆之前对固体芯进行包底衣。

例如通过用肠溶包衣分散体喷涂，用包衣用肠溶包衣涂覆固体芯。可以例如通过将肠溶包衣聚合物分散在去离子水或有机溶剂中，混合分散体，然后通过筛网进行筛选来制备肠溶包衣分散体。固体芯上肠溶包衣的所需量或厚度可通过本领域已知的标准方法来实现，例如通过控制肠溶包衣分散体的喷涂率，控制固体芯在包衣锅中的停留时间，控制入口温度，控制转鼓速度或雾化空气压力。

实施例

下面参考以下非限制性实施例进一步描述本发明。

材料和方法

用于制造下文示例说明的药物组合物的所有材料均购自商业来源。

偏亚砷酸钠(“SMA”)获自Sigma Aldrich Fine Chemicals。所供应的SMA药物具有很高的纯度(>98％的As(III))和最低水平的As(V)。下文的表1提供了所供应的SMA原料药的特性。

表1：所供应的SMA原料药的特性

下文的表2所列出的材料用于制备2.5mg偏亚砷酸钠(“SMA”)肠溶包衣片剂。在可能的情况下，为了匹配SMA(一种无机材料，其估计的真实密度约为2.1-2.3g/cm^-3，与大多数赋形剂相比非常致密)的密度，选择了密度较高的主赋形剂。

表2：材料列表

下文的表3所列出的设备用于制备和分析SMA肠溶组合物。

表3：设备列表

制造实施例1

按照下述程序制备包含偏亚砷酸钠(“SMA”)作为活性药物成分(API)的制剂实施例1.1至1.4的肠溶包衣片剂。

通常，并且如下文详细描述的，将偏亚砷酸钠(“SMA”)和赋形剂共混在一起(在不使用水或溶剂的三阶段共混方法中)，以形成粉末共混物。然后压缩粉末共混物，以形成片剂的固体芯。随后，用肠溶包衣涂覆片剂的固体芯。

共混

下述共混方法用于共混成分。

分配组合物的API和其他成分并称重。由于API的浓度非常低，因此，采用了三阶段共混方法(利用“API预混合”和“主混合”)来改善共混均匀性。

通过200μm的筛子(手动筛)筛选API。筛分时间为5-8分钟。

通过在适当的容器(对于500g批量，100ml容器；对于700g批量，150ml容器)中，使用Turbula搅拌机，将筛选的API与几克(对于500g批量为20g，对于700g批量为30g)填充剂以49rpm共混10分钟，制备含有API的预混合物(“API预混合物”)。

通过500μm筛子筛选助流剂(胶体二氧化硅)以去除团聚。然后将除润滑剂(硬脂富马酸钠)以外的所有其他分配的成分，包括筛选的助流剂，添加到2L玻璃Turbula罐中，同时将API预混合物夹在粉末物质中间。

使用Turbula搅拌机将所得混合物(“主混合物”)以49rpm共混约10分钟至约20分钟，以形成共混粉末(“主共混物”)。

使用500μm筛子将润滑剂(硬脂富马酸钠)与一小部分主共混物共筛选,然后将共筛选的混合物添加到主共混物中。为了避免过度润滑造成的可能的复杂情况(例如片剂硬度降低或溶出度问题)，单独进行该润滑步骤。

将所得混合物在Turbula搅拌机中以49rpm混合2分钟，从而形成粉末共混物。表征粉末共混物的流动性能。

压缩

将粉末共混物在Manesty F3单冲压片机上使用6.5mm标准凹面平纹(NCCP)工具压片，目标片剂重量为150mg。Manesty F3仅具有压缩力的任意单位(AU)，并且不可能直接测量施加的力。硬度目标水平高于90N。

肠溶包衣

通过将Acryl EZE II White(493Z180022)分散在去离子水中制备20％w/w固体含量的肠溶包衣分散体。在使用前和整个涂覆过程中，使用桨式搅拌器将分散体搅拌45分钟。使用前，用250μm筛子筛选分散体。

在装载片剂的固体芯之前，使15”(15英寸)的包衣锅(Thai Coater)平衡至设定温度。由于批量小，将“填充惰性物质(bulking inert)”添加到了API固体芯中，以满足包衣锅的装载要求。在包衣之前，使片剂的固体芯在干燥盘中平衡10分钟。加热、涂覆和干燥阶段使用相同的温度和气流。涂覆后，将涂覆的片剂在锅中干燥10分钟。重量增加8％w/w、10％w/w和12％w/w之后，收集样品。

溶出度研究

最初使用500mL介质和USP方法2(桨)进行溶出度研究，桨速度为100rpm。检查了一组六片肠溶片剂(n＝6)。在酸中2小时后取回溶出介质样品，测定偏亚砷酸钠的水平以评估抗胃液性(gastric resistance)。用pH6.8磷酸盐缓冲液代替介质，每隔15分钟取出样品以产生溶出曲线。

该方法基于肠溶剂型的药典方法(EP.2.9.3和USP<711>)，如下文表4所示。

表4：溶出度研究的条件

制剂实施例1.1

使用以上制造实施例1中所述的方法，制备包含偏亚砷酸钠(SMA)作为活性药物成分(API)的固体药物组合物(P63)。

以700g的规模制造该组合物。在20分钟的主共混时间后，收集共混均匀性和含量均匀性样品，以评估均一性。

下文的表5提供了包含2.53mg偏亚砷酸钠的片剂的固体芯的组成(涂覆步骤之前)。(下文的表5.1提供了包含2.50mg偏亚砷酸钠的片剂的固体芯的另一种可能组成(在涂覆步骤之前)。)

表5：P63片剂固体芯的组成

材料	功能	mg/片剂	％w/w
				偏亚砷酸钠	API	2.53	1.69
无水磷酸氢钙(A-Comprez细粒)	填充剂	82.22	54.81
				L-羟丙基纤维素(LH-B1级)	黏合剂，崩解剂，	60.00	40.00
羟丙基纤维素(Klucel EXF)	黏合剂	3.00	2.00
				胶体二氧化硅(Aerosil 200)	助流剂	0.75	0.50
硬脂富马酸钠(PRUV)	润滑剂	1.50	1.00
				总计		150.00	100.00

共混步骤之后，粉末共混物表现出良好的流动性，如卡尔指数(Carr’s Index)(29.3％)所示。压缩前的粉末共混物具有以下性能：

●充气密度：0.64g/cm³

●堆积密度(tapped density)：0.91g/cm³

●卡尔指数：29.3％

●豪森纳比率(Hausner ratio)：1.30。

粉末共混物压缩得非常好，在整个运行中均未观察到重量变化和/或视觉偏析。实现了高片剂硬度(104.8N)和低脆碎度(0.08％)，且崩解时间相对较快(34秒)。片剂固体芯的平均厚度为3.63mm。

共混20分钟后，取出共混均匀性样品，并在压缩运行的开始、中间和结束时收集含量均匀性样品。共混均匀性结果显示出极好的均一性，％相对标准偏差(RSD)值为1.3。在整个压缩运行(开始、中间和结束)中，片剂固体芯的含量均匀性显示出良好的均一性，因为实现了最大可接受值(AV)值<7.4(AV值<15是可以接受的)。

压缩步骤后，用Acryl EZE II White(493Z180022)肠溶包衣聚合物体系涂覆片剂的固体芯，该体系按照制造实施例1所述进行制备。涂覆参数如下文表6所示。

表6：涂覆参数

肠溶包衣片表现出可接受的溶出曲线(500ml介质，桨速度100rpm)。120分钟后，组合物在酸性介质(pH 1.0)中保持完整，释放了0％的API。在pH 6.8下135分钟后，释放了91％的API。在pH 6.8下150分钟后，释放了98％的API。在pH 6.8下165分钟后，释放了100％的API。

肠溶包衣片显示出令人满意的抗胃液性，并且满足建议的初步规范，即对于肠溶剂型，在45分钟内释放不少于75％。

下文的表5.1提供了包含2.50mg偏亚砷酸钠的片剂的固体芯的另一种可能组成(涂覆步骤之前)。具有表5.1所述成分的固体芯可用与上述具有表5所述成分的固体芯类似的方式制备。

表5.1：P63片剂固体芯的替代组成

材料	功能	mg/片剂	％w/w
				偏亚砷酸钠	API	2.50	1.67
无水磷酸氢钙(A-Comprez细粒)	填充剂	82.25	54.83
				L-羟丙基纤维素(LH-B1级)	黏合剂，崩解剂，	60.00	40.00
羟丙基纤维素(Klucel EXF)	黏合剂	3.00	2.00
				胶体二氧化硅(Aerosil 200)	助流剂	0.75	0.50
硬脂富马酸钠(PRUV)	润滑剂	1.50	1.00
				总计		150.00	100.00

制剂实施例1.2

使用以上制造实施例1所述的方法制备包含偏亚砷酸钠(SMA)作为活性药物成分(API)的固体药物组合物(P23)。

以500g的规模制造该组合物。在10、15和20分钟的主共混时间后收集共混均匀性样品。压缩共混物，以形成片剂的固体芯，然后涂覆片剂的固体芯。

下文的表7提供了包含2.50mg偏亚砷酸钠的片剂的固体芯心成分(在涂覆步骤之前)。

表7：P23片剂固体芯的组成

材料	功能	mg/片剂	％w/w
				偏亚砷酸钠	API	2.50	1.67
无水磷酸氢钙粉末(A-Comprez粉末)	填充剂	37.50	25.00
				部分预糊化淀粉(Starch 1500)	胶黏剂，崩解剂，填充剂	45.00	30.00
无水磷酸氢钙颗粒(Fujicalin)	填充剂	58.25	38.83
				羟基乙酸淀粉钠(Explotab)	超级崩解剂	4.50	3.00
胶体二氧化硅(Aerosil 200)	助流剂	0.75	0.50
				硬脂富马酸钠(PRUV)	润滑剂	1.50	1.00
总计		150.00	100.00

共混步骤之后，粉末共混物表现出良好的流动性，如卡尔指数(26.37％)所示。压缩前粉末共混物具有以下性能：

●充气密度：0.67g/cm3

●堆积密度：0.91g/cm3

●卡尔指数：26.37％

●豪森纳比率：1.36

●休止角：24.32°

在共混10、15和20分钟的主共混时间后，收集共混均匀性样品。组合物在20分钟的共混时间表现出良好的均一性

在Manesty F3单冲机上使用6.5mm NCCP工具进行压缩。平均固体芯硬度为94.3N，平均厚度为3.62mm，脆碎度为0.33％，崩解时间为39秒。

在整个压缩运行中，固体芯的重量是一致的，并且产生了可接受的固体芯。没有观察到视觉偏析。在压缩运行的开始、中间和结束时收集样品(一式两份，10个固体芯)，并送去进行含量均匀性测试。

压缩步骤后，用Acryl EZE II White(493Z180022)肠溶包衣聚合物体系涂覆片剂的固体芯，该体系按照制造实施例1所述进行制备,并在8％、10％和12％w/w的重量增加之后收集样品。涂覆参数如下文表8所示。

表8：涂覆参数

重量增加8％、10％和12％w/w的肠溶包衣片剂经历溶出测试(500ml溶出介质，桨速度75rpm)，以确定合适的肠溶包衣水平。溶出结果如下文的表9所示。

表9：溶出结果

肠溶包衣片剂在酸性介质中在120分钟后完好无损。肠溶包衣片剂表现出令人满意的抗胃液性，并且满足建议的初步规范，即对于肠溶剂型，在45分钟内释放不少于75％。

基于溶出结果，发现12％w/w是最佳的包衣重量增加。

制剂实施例1.3

使用以上制造实施例1所述的方法制备包含偏亚砷酸钠(SMA)作为活性药物成分(API)的固体药物组合物(P31)。

以500g的规模制造该组合物。在10、15和20分钟的主共混时间后收集共混均匀性样品。压缩共混物，以形成片剂的固体芯，然后涂覆片剂的固体芯。使用L-羟丙基纤维素(L-HPC；低取代的羟丙基纤维素LH-B1级)，因为它起着黏合剂和崩解剂的作用。由于L-HPC不溶于水，因此，预计这会产生硬片剂。

下文的表10提供了包含2.50mg偏亚砷酸钠的片剂的固体芯的组成(在涂覆步骤之前)。

表10：P31片剂固体芯的组成

材料	功能	mg/片剂	％w/w
				偏亚砷酸钠	API	2.50	1.67
无水磷酸氢钙粉末(A-Comprez粉末)	填充剂	37.50	25.00
				无水磷酸氢钙颗粒(Fujicalin)	填充剂	80.75	53.83
L-羟丙基纤维素(LH-B1级)	黏合剂，崩解剂	22.50	15.00
				羟基乙酸淀粉钠(Explotab)	超级崩解剂	4.50	3.00
胶体二氧化硅(Aerosil 200)	助流剂	0.75	0.50
				硬脂富马酸钠(PRUV)	润滑剂	1.50	1.00
总计		150.00	100.00

共混步骤之后，粉末共混物表现出良好的流动性，如卡尔指数(23.68％)所示。压缩前的粉末共混物具有以下性能：

●充气密度：0.58g/cm³

●堆积密度：0.76g/cm³

●卡尔指数：23.68％

●豪森纳比率：1.31

●休止角：27.96°

在共混10、15和20分钟的主共混时间后，收集共混均匀性样品。该组合物在20分钟的共混时间时表现出良好的均一性。

在Manesty F3单冲机上使用6.5mm NCCP工具进行压缩。平均固体芯硬度为104.3N，平均厚度为3.52mm，脆碎度为0.23％，崩解时间为30秒。

压缩步骤后，用Acryl-EZE II White(493Z180022)肠溶包衣聚合物体系涂覆片剂的固体芯，该体系按照制造实施例1所述进行制备，并在8％、10％和12％w/w的重量增加之后收集样品。涂覆参数如下文表11所示。

表11:涂覆参数

包衣锅	Thai包衣机
		入口温度	81-90℃
排气温度	50℃
		滚筒速度	18rpm降低至16rpm
初始喷涂率	7g/min
		30分钟后的喷涂率	11g/min
床温	35℃
		进排气关闭	两者都在中间
喷枪与床的距离	5cm(挡板不可见)
		泵速	05
流体喷嘴(mm)	1.2mm
		喷枪空气压力	10psi
风扇空气压力	20psi
		填充惰性物质的重量(g)	3000g
活性片剂的重量(g)	260g
		片剂床的重量(g)	3260g
20片片剂的最初重量(g)	2.995g
		％w/w片剂涂层的目标	8％
8％涂覆的目标重量增加(g)	3.235g
		实现8％重量增加所喷涂的分散体的量(g)	1900g
8％重量增加后20片片剂的重量(g)	3.231g
		％w/w片剂涂层的目标	10％
10％涂覆的目标重量增加(g)	3.295g
		实现10％重量增加所喷涂的分散体的量(g)	2400g
10％重量增加后20片片剂的重量(g)	3.282g
		％w/w片剂涂层的目标	12％
12％涂覆的目标重量增加(g)	3.354g
		实现12％重量增加所喷涂的分散体的量(g)	2900g
12％重量增加后20片片剂的重量(g)	3.362g

重量增加8％、10％和12％w/w的肠溶包衣片剂经历了溶出测试(500ml溶出介质，桨速度75rpm)，以确定合适的肠溶包衣水平。溶出结果如下文表12所示。

表12：溶出结果

*所有片剂均在酸中破裂。由于破裂的片剂会导致在酸阶段降解并因此在缓冲阶段未检测到API，因此0％的药物溶解在pH 6.8介质中。

重量增加8％w/w的肠溶包衣片剂未能通过耐酸测试。10％w/w重量增加的肠溶包衣片剂和12％w/w重量增加的肠溶包衣片剂表现出令人满意的抗胃液性，并满足建议的初步规范，即肠溶剂型在45分钟内释放不少于75％。

基于溶出结果，发现12％w/w是最佳的包衣重量增加。

制剂实施例1.4

使用上述制造实施例1中所述的方法制备包含偏亚砷酸钠(SMA)作为活性药物成分(API)的固体药物组合物(P66)。

下文的表13提供了包含2.53mg偏亚砷酸钠的片剂的固体芯的组成(涂覆步骤之前)。

表13：P66片剂固体芯的组成

共混步骤之后，粉末共混物表现出良好的流动性，如卡尔指数(25.74％)所示。压缩前的粉末共混物具有以下性能：

●充气密度0.75g/cm³

●堆积密度：1.01g/cm³

●卡尔指数：25.74％

●豪森纳比率：1.35

粉末共混物压缩得非常好，在整个运行中均未观察到重量变化和/或视觉偏析。实现了高固体芯硬度(87.4N)和低脆碎度(0.11％)，且崩解时间(2分52秒)相对迅速。固体芯的平均厚度为3.66mm。

共混20分钟后，取出共混均匀性样品，并在压缩运行的开始、中间和结束时收集含量均匀性样品。共混均匀性结果显示出极好的均一性，％相对标准偏差(RSD)值为2.1。固体芯在压缩运行(开始、中间和结束)中的含量均匀性显示出良好的均一性，因为实现了最大可接受值(AV)值<6.3(可接受的AV值<15)。

压缩步骤之后，用Acryl EZE II White(493Z180022)肠溶包衣聚合物体系涂覆片剂的固体芯，该体系如制造实施例1所述进行制备。涂覆参数如下文的表14所示。

表14：涂覆参数

肠溶包衣片剂表现出可接受的溶出曲线(500ml介质，桨速度100rpm)。120分钟后，该组合物在酸性介质(pH 1.0)中保持完整，释放出0％的API。在pH 6.8下135分钟后，释放出21％的API。在pH 6.8下150分钟后，释放出86％的API。在pH 6.8下165分钟后，释放出96％的API。在pH 6.8下195分钟后，释放出98％的API。

肠溶包衣片剂显示出令人满意的抗胃液性，并且满足建议的初步规范，即对于肠溶剂型，在45分钟内释放不少于75％。

制造实施例2

下文的表15提供了包含2.5mg偏亚砷酸钠作为活性药物成分(API)的肠溶包衣片剂的组成。使用下述方法制备肠溶包衣片剂。

表15：制造实施例2的肠溶包衣片剂的组成

通常，并且如下文详细所述，将偏亚砷酸钠(“SMA”)和赋形剂共混在一起(两阶段共混方法，不使用水或溶剂)以形成粉末共混物。然后压缩粉末共混物，以形成片剂的固体芯。然后用肠溶包衣涂覆片剂的固体芯。

共混

下述共混方法用于共混成分。

分配组合物的API和其他成分并称重。由于API的浓度非常低，因此采用了两阶段共混方法(利用“API预混合”和“主混合”)，以改善共混均匀性。

通过106μm筛子筛选API(筛选时间为约5-8分钟)。

将一部分磷酸氢钙添加到筛选的API中，将所得混合物共混30分钟，以提供“API预混合物”。

然后将API预混合物与剩余的磷酸氢钙和其他赋形剂(硅化微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、胶体二氧化硅和硬脂富马酸钠)共混，以提供“主混合物”。将主混合物用增强棒共混4分钟，以提供粉末共混物。

压缩

在Key International压片机上使用0.25英寸工具将粉末共混物压缩至150mg+5％(范围为142.5–157.5mg)的目标片剂重量。将固体芯除尘。

最终的固体芯没有表现出明显的脆碎度(0.00％)，硬度为156.9N(16kp)。

肠溶包衣

通过将Acryl EZE绿色粉末分散在去离子水中，制备25％w/w的固体含量肠溶包衣分散体。将分散体搅拌约30分钟(直至均匀)。

用分散体喷涂(350g/分钟)除尘的固体芯，重量增加为约10-12％w/w。锅速为约6-8rpm。涂覆后，干燥涂覆的片剂。

应当理解，如果本文引用了任何现有技术公开，则这种引用并不意味着承认在澳大利亚或任何其他国家该公开构成了本领域公知常识的一部分。

在所附权利要求和本发明的先前描述中，除非上下文由于专门的语言或必要的暗示而另外需要，否则词语“包含(comprise)”或诸如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”等变体以包括性含义使用,即，要求在本发明的各种实施方案中存在所述特征，但不排除存在或添加其他特征。

Claims

1.适合口服的药物组合物，包含：

(i)约5-95％w/w范围的填充剂或稀释剂，

(ii)约10-90％w/w范围的崩解剂，

(iii)约0.1-5％w/w范围的助流剂，

(iv)约0.1-5％w/w范围的润滑剂，以及

(iii)任选的0至约30％w/w范围的黏合剂；

和

(b)包含肠溶聚合物的肠溶包衣；

其中，所述肠溶包衣的重量百分比相对于所述药物组合物的总重量为约6％w/w至约20％w/w，和

其中，所述包衣厚度为所述药物组合物厚度的约6.5％至约15％。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述固体芯中偏亚砷酸钠或偏亚砷酸钾的量为所述固体芯的约0.1-5.0％w/w。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述固体芯包含偏亚砷酸钠。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中，存在于所述药物组合物固体芯中的所述填充剂或稀释剂的量为所述固体芯的约10-90％w/w。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中所述填充剂或稀释剂选自无水磷酸氢钙、部分预糊化淀粉、硅化微晶纤维素、微晶纤维素、二水硫酸钙、乳糖、磷酸氢钙、碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸钠或其混合物。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述填充剂或稀释剂是无水磷酸氢钙、部分预糊化淀粉或其混合物。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其中，存在于所述药物组合物固体芯中的所述崩解剂的量为所述固体芯的约10-50％w/w。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其中，所述崩解剂选自L-羟丙基纤维素、部分预糊化淀粉、交聚维酮、马铃薯淀粉、玉米淀粉、羟基乙酸淀粉钠和藻酸。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述崩解剂是L-羟丙基纤维素、部分预糊化淀粉、羟基乙酸淀粉钠或其两种或更多种的混合物。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的药物组合物，其中，存在于所述药物组合物固体芯中的所述助流剂的量为所述固体芯的约0.3-4.0％w/w。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的药物组合物，其中，所述助流剂选自胶体二氧化硅和滑石。

12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述助流剂是胶体二氧化硅。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的药物组合物，其中，存在于所述药物组合物固体芯中的所述润滑剂的量为所述固体芯的约0.3-4.0％w/w。

14.根据权利要求1-13中任一项所述的药物组合物，其中，所述润滑剂选自硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石和二氧化硅。

15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中，所述润滑剂是硬脂富马酸钠。

16.根据权利要求1-15中任一项所述的药物组合物，其还包含为所述固体芯的约1-30％w/w的量的黏合剂，其中，所述黏合剂选自硅化微晶纤维素、微晶纤维素、部分预糊化淀粉、L-羟丙基纤维素(低取代的羟丙基纤维素)、羟丙基纤维素、共聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、预糊化玉米淀粉、羟丙基甲基纤维素、淀粉、阿拉伯胶、玉米淀粉和明胶。

17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中，所述黏合剂是L-羟丙基纤维素(低取代的羟丙基纤维素)、L-羟丙基纤维素(低取代的羟丙基纤维素)和羟丙基纤维素的混合物或部分预糊化淀粉。

18.根据权利要求1-17中任一项所述的药物组合物，其中，所述肠溶包衣提供的重量增加为所述固体芯的约7-17％w/w。

19.根据权利要求1-18中任一项所述的药物组合物，其中，所述肠溶包衣聚合物选自丙烯酸及其酯或甲基丙烯酸或其酯的共聚物、聚山梨醇酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯聚合物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯聚合物、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、乙酸偏苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素和虫胶。

20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中，所述肠溶包衣聚合物是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1:1)的共聚物。

21.根据权利要求1-20中任一项所述的药物组合物，其中，所述固体芯包含偏亚砷酸钠、无水磷酸氢钙、L-羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、胶体二氧化硅和硬脂富马酸钠。

22.根据权利要求1-20中任一项所述的药物组合物，其中，所述固体芯包含偏亚砷酸钠、无水磷酸氢钙粉末、部分预糊化淀粉、无水磷酸氢钙、羟基乙酸淀粉钠、胶体二氧化硅和硬脂富马酸钠。

23.根据权利要求1-20中任一项所述的药物组合物，其中，所述固体芯包含偏亚砷酸钠、无水磷酸氢钙粉末、无水磷酸氢钙、L-羟丙基纤维素、羟基乙酸淀粉钠、胶体二氧化硅和硬脂富马酸钠。

24.根据权利要求1-20中任一项所述的药物组合物，其中，所述固体芯包含偏亚砷酸钠、无水磷酸氢钙、部分预糊化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、胶体二氧化硅和硬脂富马酸钠。

25.根据权利要求1-20中任一项所述的药物组合物，其中，所述固体芯包含偏亚砷酸钠、无水磷酸氢钙、硅化微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、胶体二氧化硅和硬脂富马酸钠。

26.根据权利要求1-20中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物是肠溶包衣片剂，其包含所述固体芯的1.67％w/w的偏亚砷酸钠，约6.5mm的固体芯的直径，150mg的固体芯质量，和增加所述固体芯的约12％w/w的肠溶包衣。

27.根据权利要求1-26中任一项的药物组合物，用于治疗疾病或病症，其中，所述疾病或病症选自实体恶性肿瘤、骨转移、转移性肿瘤疾病、原发性或转移性肺肿瘤、泌尿生殖系统癌、白血病、疼痛、血液癌、转移性癌、癌痛、慢性疼痛、炎症、自身免疫失调、免疫失调、糖尿病性视网膜病、糖尿病性血管病、糖尿病性神经痛、与胰岛炎有关的症状以及溃疡性结肠炎。

28.制造权利要求1-26中任一项所述药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤：

(i)约5-95％w/w范围的填充剂或稀释剂，

(ii)约10-90％w/w范围的崩解剂，

(iii)约0.1-5％w/w范围的助流剂，

(iv)约0.1-5％w/w范围的润滑剂，以及

(v)任选的0至约30％w/w范围的黏合剂；

(b)压缩步骤(a)中形成的所述粉末共混物，以形成固体芯；和

(c)用包含肠溶聚合物的肠溶包衣涂覆所述固体芯；

29.根据权利要求28所述的方法，其中步骤(a)包括两个步骤：

(i)将所述API与一部分所述填充剂共混，以形成API预混合物；和

(ii)将所述助流剂、所述崩解剂、所述润滑剂和所述任选的黏合剂与所述API预混合物共混。

30.根据权利要求28所述的方法，其中步骤(a)包括三个步骤：

(i)将所述API与一部分所述填充剂共混，以形成API预混合物；

(ii)将所述助流剂、所述崩解剂和所述任选的黏合剂与所述API预混合物共混；然后

(iii)添加所述润滑剂(其任选地已与来自步骤(ii)的混合物的一部分混合)，然后共混。

31.根据权利要求28-30中任一项所述的方法，其中步骤(a)和/或步骤(b)不涉及添加水或溶剂。

32.用于治疗受试者的疾病或病症的方法，包括向所述受试者口服施用权利要求1-26中任一项所述的药物组合物，其中，所述疾病或病症选自实体恶性肿瘤、骨转移、转移性肿瘤疾病、原发性或转移性肺肿瘤、泌尿生殖系统癌、白血病、疼痛、血液癌、转移性癌、癌痛、慢性疼痛、炎症、自身免疫失调、免疫失调、糖尿病性视网膜病、糖尿病性血管病、糖尿病性神经痛、与胰岛炎有关的症状以及溃疡性结肠炎。

33.权利要求1-26中任一项所述的药物组合物在制造用于治疗疾病或病症的口服药物中的用途，其中，所述疾病或病症选自实体恶性肿瘤、骨转移、转移性肿瘤疾病、原发性或转移性肺肿瘤、泌尿生殖系统癌、白血病、疼痛、血液癌、转移性癌、癌痛、慢性疼痛、炎症、自身免疫失调、免疫失调、糖尿病性视网膜病、糖尿病性血管病、糖尿病性神经痛、与胰岛炎有关的症状以及溃疡性结肠炎。