TWI761667B - 醫藥組成物及製造方法 - Google Patents

Abstract

本發明係關於包含亞砷酸鹽類之醫藥組成物，及該醫藥組成物之製造方法。

Description

醫藥組成物及製造方法

本發明係關於包含偏亞砷酸鈉鹽或鉀鹽之醫藥組成物，及該醫藥組成物之製造方法。本發明亦關於使用該醫藥組成物之治療方法。

癌症是世界上一個顯著的健康問題。儘管在癌症檢測及治療方面已有進展，惟目前尚未有疫苗或其他普遍能成功預防或治療的方法。該疾病之管理目前係依賴早期診斷合併積極治療，其可包括一種或多種之各種療法，如手術，放射線療法，化學療法及激素療法。即便此等療法提供益處給許多患者，但仍持續在許多癌症上觀察到高死亡率。改進之抗腫瘤劑的開發將促進癌症預防及治療。

可惜的是，癌症是男性及女性兩者死亡的主因，僅次於心臟病。在對抗癌症方面，已開發許多技術且為當今研究之主題，其涉及認識疾病的性質及原因並提供控制或治癒疾病的方法。

雖然已經評估了數千種可能的抗癌藥物，人類癌症之治療仍然充滿了併發症，其常呈現一系列次優的治療選擇。因此，化學治療劑，其具有很少或沒有毒性，其獲得或製造成本低廉，其患者耐受性良好，且其易於給藥，將是腫瘤學家目前可用的治療方式的理想補充。亦希望得到能夠選擇性地使惡性組織敏感，而允許以較低劑量之放射或治療達到相同療效，且對健康組織的損 害較小的藥劑。同樣的，亦希望得到可防止癌症發生或再發生的藥劑。

現今開發了許多用於靜脈注射之化療藥物。然而，由於易於給藥，較好的患者依從性，及成本降低以及患者生活品質的提高，使用口服抗癌劑治療具有重要意義。例如，患者將能夠如同門診患者接受口服治療。因此，用於癌症治療之口服藥物具有前景，且將較過去扮演更重要的角色。

砷化合物業已被用作為治療包括癌症之多種疾病的藥劑。無機砷化合物毒性相當大。隨著20世紀醫學的迅速發展，藥用砷之使用迅速消退。當每日單獨靜脈注射三氧化二砷(As₂O₃)而導致大多數新診斷及復發急性早幼粒細胞白血病患者之完全反應時，對砷化合物的興趣再次顯現。三氧化二砷的缺點在於其係每天靜脈輸注給藥1-4小時，長達6週。

當三氧化二砷為口服時，其將與胃中氯離子結合，而產生氯化砷(AsCl₃)。氯化砷有毒且表現出嚴重不利之副作用。由於砷化合物於口服時之固有毒性，對於砷化合物之治療興趣仍然很低。然而，人們意識到口服製劑易於患者給藥，並提升患者較好的依從性。

因此，需要經改良之適於口服給藥之包含砷化合物的醫藥組成物，以用於治療疾病及病症，如癌症及癌症疼痛。

本案發明人開發了一種包含偏亞砷酸鈉(O=As-O^-Na⁺)或偏亞砷酸鉀(O=As-O^-K⁺)之腸溶膜衣固態醫藥組成物，其適用於口服給藥，且其通過胃並在小腸中開始溶解(其中酸度係介於pH 6.5-7.5)。

在第一方面，本發明係提供適用於口服給藥之醫藥組成物，其包含：(a)固體核芯，其包含偏亞砷酸鈉或偏亞砷酸鉀，及一種或多種醫藥上可接受之賦形劑，其中，該一種或多種醫藥上可接受之賦形劑係選擇以 得偏亞砷酸鹽氧化成為偏砷酸鹽之反應可以減至最小；及(b)包含腸溶聚合物之腸溶膜衣；其中，腸溶膜衣之重量百分比為相關於該醫藥組成物總重量之由約6% w/w至約20% w/w，且其中，該膜衣厚度為醫藥組成物厚度之由約6.5%至約15%。

例如，在上述方面，該一種或多種醫藥上可接受之賦形劑可選自填充劑或稀釋劑，崩解劑，助流劑，滑潤劑，及黏合劑。於一些具體例中，該固體核芯可包括兩種或多種這些賦形劑，三種或多種這些賦形劑，四種或多種這些賦形劑，或所有這些賦形劑。因此，於一些具體例中，該固體核芯包括一填充劑或稀釋劑，一崩解劑，一助流劑，一滑潤劑，及一黏合劑。

在第二方面，本發明係提供一適於口服給藥之醫藥組成物，其包含：(a)固體核芯，其包含偏亞砷酸鈉或偏亞砷酸鉀，及下列醫藥上可接受之賦形劑：(i)填充劑或稀釋劑，其範圍為由約5至95% w/w，(ii)崩解劑，其範圍為由約10至90% w/w，(iii)助流劑，其範圍為由約0.1至5% w/w，(iv)滑潤劑，其範圍為由約0.1至5% w/w，及(v)任意黏合劑，其範圍為由0至約30% w/w；及(b)包含腸溶聚合物之腸溶膜衣；其中，該醫藥上可接受之賦形劑係選擇以使得偏亞砷酸鹽氧化成為偏砷酸鹽之反應可以減至最小， 其中，腸溶膜衣之重量百分比為相關於該醫藥組成物總重量之由約6% w/w至約20% w/w，且其中，該膜衣厚度為醫藥組成物厚度之由約6.5%至約15%。

精於此方面技藝者應瞭解，一些賦形劑具有多種功能。當本發明醫藥組成物中所包含之賦形劑具有多種功能時，其應認為該醫藥組成物包括具有那些功能之賦形劑，如倘若賦形劑同時作為黏合劑及崩解劑，應瞭解該醫藥組成物包含黏合劑及崩解劑。

較佳者，該固體核芯中之醫藥上可接受之賦形劑具有低含水量或低水活性以便使偏亞砷酸鹽氧化成偏砷酸鹽的可能性減至最小。因此，較佳者，本發明醫藥組成物不含有具高含水量或高水活性之賦形劑。

該醫藥組成物可呈腸溶膜衣錠劑或腸溶膜衣膠囊之型式。於一些具體例中，該醫藥組成物為腸溶膜衣錠劑。於一些具體例中，該醫藥組成物為腸溶膜衣膠囊。

在第三方面，本發明係提供方法來製造第一方面中的醫藥組成物，該方法包括下列步驟：(a)將選自偏亞砷酸鈉及偏亞砷酸鉀之活性醫藥組成份(API)與一種或多種醫藥上可接受之賦形劑摻混而形成一粉末掺混物，其中，該一種或多種醫藥上可接受之賦形劑係選擇以使得偏亞砷酸鹽氧化成為偏砷酸鹽之反應可以減至最小；(b)將於步驟(a)中形成之粉末掺混物予以壓製而形成固體核芯；及(c)以包含腸溶聚合物之腸溶膜衣來塗敷該固體核芯；其中，該腸溶膜衣之重量百分比為相關於該醫藥組成物總重量之由約6% w/w至約20% w/w，且其中該膜衣厚度為該醫藥組成物厚度之由約6.5%至約 15%。

在第四方面，本發明係提供方法來製造第二方面之醫藥組成物，該方法包括下列步驟：(a)將選自偏亞砷酸鈉及偏亞砷酸鉀之活性醫藥組成份(API)與下列醫藥上可接受之賦形劑摻混而形成粉末掺混物：(i)填充劑或稀釋劑，其範圍為由約5至95% w/w，(ii)崩解劑，其範圍為由約10至90% w/w，(iii)助流劑，其範圍為由約0.1至5% w/w，(iv)滑潤劑，其範圍為由約0.1至5% w/w，及(v)任意黏合劑，其範圍為由0至約30% w/w；(b)將於步驟(a)中形成之粉末掺混物予以壓製而形成固體核芯；及(c)以包含腸溶聚合物之腸溶膜衣來塗敷該固體核芯；其中，該醫藥上可接受之賦形劑係選擇以使得偏亞砷酸鹽氧化成為偏砷酸鹽之反應可以減至最小，其中，該腸溶膜衣之重量百分比為相關於該醫藥組成物總重量之由約6% w/w至約20% w/w，且其中，該膜衣厚度為該醫藥組成物厚度之由約6.5%至約15%。

在第五方面，本發明係提供第一或第二方面之醫藥組成物以用來治療疾病或病症，其中，該疾病或病症係選自實體惡性腫瘤，骨轉移，轉移性腫瘤疾病，原發性或轉移性肺腫瘤，泌尿生殖系統癌症，白血病，疼痛，血癌，轉移性癌症，癌痛，慢性疼痛，發炎，自體免疫疾病，免疫疾病，糖尿病性視網膜病變，糖尿病血管病變，糖尿病神經痛，與胰島炎、及潰瘍性結腸炎相關之症狀。

在第六方面，本發明係提供治療個體之疾病及病症的方法，其包括將第一或第二方面之醫藥組成物口服給藥至該個體，其中，該疾病或病症係選自實體惡性腫瘤，骨轉移，轉移性腫瘤疾病，原發性或轉移性肺腫瘤，泌尿生殖系統癌症，白血病，疼痛，血癌，轉移性癌症，癌痛，慢性疼痛，發炎，自體免疫疾病，免疫疾病，糖尿病性視網膜病變，糖尿病血管病變，糖尿病神經痛，與胰島炎、及潰瘍性結腸炎相關之症狀。

在第七方面，本發明係提供一種第一或第二方面之醫藥組成物於製造口服醫藥品以治療疾病或病症之用途，其中，該疾病或病症係選自實體惡性腫瘤，骨轉移，轉移性腫瘤疾病，原發性或轉移性肺腫瘤，泌尿生殖系統癌症，白血病，疼痛，血癌，轉移性癌症，癌痛，慢性疼痛，發炎，自體免疫疾病，免疫疾病，糖尿病性視網膜病變，糖尿病血管病變，糖尿病神經痛，與胰島炎、及潰瘍性結腸炎相關之症狀。

本發明具體例之詳細說明

本發明之較佳具體例僅係在下文中以舉例方式說明。

1. 定義

除非本文中另有定義，應瞭解下列術語具有以下之一般含義。除非另有指明，下文中提及之術語具有當該術語單獨使用時以及當該術語與其他術語合併使用時所遵循的一般含義。

“組成物”之詞涵蓋了包含活性醫藥組成份(“API”)及賦形劑或載體之組成物及配方，以及含有封裝物質作為載體以提供一膠囊之組成物及配方，其中該活性醫藥組成份(含或不含其他載體)係被封裝載體包圍。於醫藥組成物中，該賦形劑或載體為“醫藥上可接受”意指其非生物學上或其他方面上所不想要，亦 即，該物質可合併至給藥至患者之醫藥組成物中而不會以有害的方式與包含其之組成物中的任何其他組成分引起任何不想要的生物效應或交互作用。

“醫藥上可接受”，如於“醫藥上可接受之鹽”或“醫藥上可接受之賦形劑或載體”中所表述者，於本文中意指非生理上或其他方面上不想要的物質，亦即，該物質可合併至給藥至患者之醫藥組成物中而未產生任何不想要的生物效應或以有害的方式與包含於組成物中之任何其他組成分相互作用。

“有效量”或“治療有效量”之詞係指一活性醫藥組成份之量，其係足以產生想要的治療反應而無不當之不良副作用(如毒性，刺激性，或過敏反應)當依本發明之方式使用時，與合理的利益/風險比率相符。例如，此量可有效地延緩生長，延遲轉移，抑制血管生成及/或端粒及/或導致癌症縮小。該特定之有效量或治療有效量將會隨著所治療之個體之特定病症，年齡，體重，總體健康，身體狀況，性別及飲食，治療持續時間，協同治療的性質(如果有)，及特定病症之嚴重性等因素而變化。

如本文中所用，“約”之詞意指特定值之略為變化，較佳在特定值之10%以內。然而，“約”之詞可意指根據例如所用實驗技術中所具有之較高可容許之變異。該特定值之變異精於此方面技藝者應可理解且係涵蓋在本發明內文中。再者，為了提供更簡潔的描述，本文中之一些定量表式不用“約”之詞來規範。據了解，無論是否明確使用“約”之詞，本文中給出之各個數量都是指實際給出之值，且其亦意味著根據此領域之一般技藝可合理推斷出的這種給定值之近似值，包括由於此等給定值之實驗及/或測量條件而產生之等值及近似值。

除非另有指明，在本文中，所有量係以重量百分比(% w/w)表示。

當然，於製造本發明醫藥組成物中所使用之任何物質於其使用量時應為醫藥上純的且實質上無毒。

2. 偏亞砷酸鹽之化學性質

偏亞砷酸鈉及偏亞砷酸鉀可由三氧化二砷(As₂O₃)來合成。例如，偏亞砷酸鈉可藉由將三氧化二砷(As₂O₃)與水性氫氧化鈉進行反應而形成三價偏亞砷酸鈉(下列流程1之左上方)。將溶液冷卻，將偏亞砷酸鈉濾出，並將水份蒸發。然後將該形成之偏亞砷酸鈉用甲醇清洗以移除水份，於真空中過濾，且然後乾燥。偏亞砷酸鉀可依照類似於偏亞砷酸鈉之方式使用含水氫氧化鉀來代替含水氫氧化鈉而製備。

然而，亞砷酸鹽(O=As-O^-之鹽)的主要困擾乃其形態化學及其在溶液中轉化為多種不同形式之能力，如當包含偏亞砷酸鈉(O=As-O^-Na⁺)或偏亞砷酸鉀(O=As-O^-K⁺)之口服劑量型式溶解於胃中時。例如，偏亞砷酸鈉(O=As-O^-Na⁺)易溶於強酸，強鹼，及中性條件下。該存在之型式係取決於溶液之pH及偏亞砷酸鈉的氧化傾向(下列流程1)。偏亞砷酸鉀的行為方式類似於偏亞砷酸鈉。通常，中性至鹼性條件傾向於有利於形成(或保留)As(III)(亞砷酸鹽)然而酸性條件(尤其是在氯離子存在下，例如在胃中)傾向於有利於形成As(V)(砷酸鹽)。

此外，於儲存期間，當氯、金屬離子或濕氣(如於溶解介質內或於賦形劑內；賦形劑可催化氧化作用，如含有金屬離子之賦形劑，特別為鐵)，或大氣氧存在時，亞砷酸鹽(O=As-O^-)可氧化成偏砷酸鹽。在低pH時，偏亞砷酸鹽的氧化作用可以非常迅速地發生。偏亞砷酸鈉(O=As-O^-Na⁺)及偏亞砷酸鉀(O=A-O^-K⁺)兩者均具有吸濕性。

於溶液中，偏亞砷酸鈉之主要降解物為藉由氧化反應而形成之五價偏砷酸鈉(AsO₄ ³-或As(V))物種。據推測，其可如下之圖框1所示進行，然而理論上，氧化反應(價數改變)可在沒有吸收氧氣的情況下發生(如藉由與賦形劑之交互作用或與存在於偏亞砷酸鈉或組成物中之金屬離子之反應)。

偏亞砷酸鈉(O=As-O^-Na⁺)或偏亞砷酸鉀(O=As-O^-K⁺)在胃中溶解所引起的其他複雜性乃在胃中由氯離子形成氯化砷(III)(AsCl₃)。當氯離子存在時，偏亞砷酸鹽之氧化反應可更快發生。氯化砷(III)對人體有毒且引起嚴重的副作用。

本案發明人已研發出包含偏亞砷酸鈉或偏亞砷酸鉀之腸溶膜衣固態醫藥組成物，其適用於口服給藥，且其通過胃並在小腸中開始溶解(其酸度係介於pH 6.5-7.5)。該偏亞砷酸鹽型式氧化成偏砷酸鹽型式(於胃中或於儲存期間)之風險，及於胃中由氯離子形成有毒氯化砷(III)之風險，可藉由使用適當賦形劑及載體，及適當厚度之適當腸溶膜衣而減至最小。在小腸中，該腸溶膜衣固態醫藥組成物的溶解可以快速發生或在延長的時間內(如0.5、0.75、1、2、3、4、5或6小時，宜在2小時內)發生。

本發明醫藥組成物之較佳具體例係說明如下。本發明醫藥組成物可經由下述之有效方法來製造。

3. 本發明之醫藥組成物

在第一方面，本發明係提供適於口服給藥之醫藥組成物，其包含：(a)固體核芯，其包含偏亞砷酸鈉或偏亞砷酸鉀，及一種或多種醫藥上可接受之賦形劑，其中，該一種或多種醫藥上可接受之賦形劑係選擇，以使得偏亞砷酸鹽氧化成為偏砷酸鹽之反應可以減至最小；及(b)腸溶膜衣，其包含腸溶聚合物； 其中，該腸溶膜衣之重量百分比為相關於該醫藥組成物總重量之由約6% w/w至約20% w/w，且其中該膜衣厚度為該醫藥組成物厚度之由約6.5%至約15%。

例如，在上述方面中，該一種或多種醫藥上可接受之賦形劑可選自填充劑或稀釋劑，崩解劑，助流劑，滑潤劑，及黏合劑。於一些具體例中，該固體核芯可包含兩種或多種此等賦形劑，三種或多種此等賦形劑，四種或多種此等賦形劑，或所有此等賦形劑。因此，於一些具體例中，該固體核芯包括填充劑或稀釋劑，崩解劑，助流劑，滑潤劑，及黏合劑。

在第二方面，本發明係提供適用於口服給藥之醫藥組成物，其包含：(a)固體核芯，其包含偏亞砷酸鈉或偏亞砷酸鉀，及下列醫藥上可接受之賦形劑：(i)填充劑或稀釋劑，其範圍為由約5至95% w/w，(ii)崩解劑，其範圍為由約10至90% w/w，(iii)助流劑，其範圍為由約0.1至5% w/w，(iv)滑潤劑，其範圍為由約0.1至5% w/w，及(v)任意黏合劑，其範圍為由0至約30% w/w；及(b)腸溶膜衣，其包含一腸溶聚合物；其中，該醫藥上可接受之賦形劑係選擇，以使得偏亞砷酸鹽氧化成為偏砷酸鹽之反應可以減至最小，其中，該腸溶膜衣之重量百分比為相關於該醫藥組成物總重量之由約6% w/w至約20% w/w，且其中，該膜衣厚度為該醫藥組成物厚度之由約6.5%至約15%。

該醫藥組成物之型式可為腸溶膜衣錠劑或腸溶膜衣膠囊。於一些具體例中，該醫藥組成物為腸溶膜衣錠劑。於一些具體例中，該醫藥組成物為腸溶膜衣膠囊。

3.1 活性醫藥組成份(API)(偏亞砷酸鈉或鉀)

於本發明醫藥組成物中，該活性醫藥組成份(API)為偏亞砷酸鈉或偏亞砷酸鉀。

偏亞砷酸鈉及偏亞砷酸鉀可以高純度市售獲得(>98% As(III)及最少量之As(V))。偏亞砷酸鈉及偏亞砷酸鉀具有吸濕性。

作為無機化合物，偏亞砷酸鈉及偏亞砷酸鉀各自具有較高的顆粒(真實)密度(如偏亞砷酸鈉為大約2.1至2.3g/cm³，且偏亞砷酸鉀為約8.76g/cm³)，與典型錠劑賦形劑(典型的錠劑賦形劑通常為有機物質，其密度大約為1.2至1.6g/cm³)相較。

當API之粒徑及賦形劑之粒徑存有差異時，組成物中API崩解之可能性高。精於此方面技藝者應瞭解使用較佳粒徑之API時可有利的引導改良粉末混合及掺混均勻性，於壓製時使粉末的崩解最小化或消除，並在組成物中達到令人滿意的內容均勻性。

於一些具體例中，API之粒徑為約50至150微米。於一些具體例中，API之粒徑為約70至120微米。於一些具體例中，API之粒徑為約90至100微米。

於一些具體例中，該API為偏亞砷酸鈉。

於一些具體例中，該API為偏亞砷酸鉀。

於一些具體例中，於本發明醫藥組成物之固體核芯中的API量為固體核芯之約0.1至5.0% w/w，較佳為固體核芯之約0.5至3.0% w/w，更佳為固體核芯之約1.0至2.5% w/w，甚至更佳為固體核芯之約1.5至2.0% w/w，且最 佳為固體核芯之約1.6至1.8% w/w，如固體核芯之約1.65% w/w，約1.66% w/w，約1.67% w/w，約1.68% w/w，約1.69% w/w，約1.70% w/w，約1.71% w/w，約1.72% w/w，約1.73% w/w，約1.74% w/w，或約1.75% w/w。

於一些具體例中，API之粒徑及及醫藥上可接受之賦形劑之粒徑相似。有利的是，使用相似粒徑之API及賦形劑可引導改良粉末混合及掺混均勻性，於壓製時使粉末的崩解最小化或消除，並在組成物中達到令人滿意的內容均勻性。

於一些具體例中，API係經微粒化。精於此方面技藝者應瞭解，當API以低量存在時，藉由微粒化而降低API粒徑可改良劑量型式(如錠劑)中之掺混均勻性及內容均勻性。

於一些具體例中，API未經微粒化。精於此方面技藝者應瞭解將吸濕性API(如偏亞砷酸鈉及偏亞砷酸鉀)予以微粒化，由於較高的表面積及反應性，將導致分解風險提高。

3.2 醫藥上可接受之賦形劑

在一方面，除了偏亞砷酸鈉或偏亞砷酸鉀，本發明醫藥組成物之固體核芯包含一種或多種醫藥上可接受之賦形劑，其係如此選擇使得偏亞砷酸鹽氧化成為偏砷酸鹽之反應可以減至最小。

於一些具體例中，該醫藥上可接受之賦形劑係如此選擇使得少於約10% w/w，較佳為少於約5% w/w，更佳為少於約2% w/w，甚至更佳為少於約1% w/w，且最佳為少於約0.5% w/w之偏亞砷酸鈉或偏亞砷酸鉀，於室溫中儲存至少約1個月，較佳為至少約2個月，更佳為至少約3個月，甚至更佳為至少約4個月，且最佳為至少約6個月之後氧化成偏砷酸鈉或偏砷酸鉀。

在另一方面，除了偏亞砷酸鈉或偏亞砷酸鉀，本發明醫藥組成物之固體核芯包含下列醫藥上可接受之賦形劑： (i)填充劑或稀釋劑，(ii)崩解劑，(iii)助流劑，(iv)滑潤劑，及(v)任意黏合劑。

精於此方面技藝者應瞭解有一些賦形劑具有多種功能。當本發明醫藥組成物中包含之賦形劑具有多種功能時，該醫藥組成物被認為包含具有該等功能之賦形劑，如倘若賦形劑作用為黏合劑及崩解劑兩者，應瞭解該醫藥組成物包括黏合劑及崩解劑。

通常，固體核芯中之一種或多種醫藥上可接受之賦形劑可與偏亞砷酸鈉或鉀相容。較佳者，固體核芯中之醫藥上可接受之賦形劑具有低含水量或低水活性使得偏亞砷酸鹽氧化成為偏砷酸鹽之可能性減至最小。因此，較佳者，本發明醫藥組成物不含有高含水量或高水活性之賦形劑(如賦形劑可催化氧化作用，如含金屬離子之賦形劑，特別為鐵)。然而，精於此方面技藝領域者應瞭解此對於本發明醫藥組成物的實用性是有限的，因為必須要一些可用的水分以滿足壓製。

於一些具體例中，該API之粒徑及該醫藥上可接受之賦形劑的粒徑為類似。有利的是，使用相似粒徑之API及賦形劑可引導改良粉末混合及掺混均勻性，於壓製時使粉末中的崩離減至最小或消除，並在固體核芯中達到令人滿意的內容均勻性。

於一些具體例中，於可能時，儘量選擇密度較高型的主要賦形劑以匹配偏亞砷酸鈉或鉀之密度(偏亞砷酸鈉之估計真密度為大約2.1至2.3g/cm³，且偏亞砷酸鉀之估計的真密度為大約8.76g/cm³)；典型的錠劑賦形劑為有機物質，其密度為大約1.2至1.6g/cm³。

該填充劑或稀釋劑可，例如，選自二元無水磷酸氫鈣，部分預糊化澱粉，矽化微晶纖維素，微晶纖維素，硫酸鈣二水合物，乳糖，磷酸氫鈣，碳酸鈣，碳酸鈉，磷酸鈣，磷酸鈉，或其混合物。於一些具體例中，填充劑或稀釋劑為二元無水磷酸氫鈣，部分預糊化澱粉，或其混合物。於一些具體例中，該填充劑或稀釋劑為二元無水磷酸氫鈣。於一些具體例中，該填充劑或稀釋劑為部分預糊化澱粉。於一些具體例中，該稀釋劑可能是可壓縮之稀釋劑，如矽化微晶纖維素，微晶纖維素，或部分預糊化澱粉。

該醫藥組成物之固體核芯中存在的填充劑或稀釋劑的量為固體核芯之由約5至95% w/w。於一些具體例中，該填充劑或稀釋劑於醫藥組成物之固體核芯中的存在量為固體核芯之由約10至90% w/w，如固體核芯之約10% w/w，固體核芯之約15% w/w，固體核芯之約20% w/w，固體核芯之約25% w/w，固體核芯之約30% w/w，固體核芯之約35% w/w，固體核芯之約40% w/w，固體核芯之約45% w/w，固體核芯之約50% w/w，固體核芯之約55% w/w，固體核芯之約60% w/w，固體核芯之約65% w/w，固體核芯之約70% w/w，固體核芯之約75% w/w，固體核芯之約80% w/w，固體核芯之約85% w/w，或固體核芯之約90% w/w。

該崩解劑可，例如，選自L-羥基丙基纖維素，部分預糊化澱粉，交聯聚乙烯吡咯烷酮，馬鈴薯澱粉，玉米澱粉，羥基醋酸澱粉鈉，及海藻酸。羥基醋酸澱粉鈉及交聯聚乙烯吡咯烷酮為超級崩解劑。於一些具體例中，該崩解劑為L-羥基丙基纖維素，部分預糊化澱粉，羥基醋酸澱粉鈉，或兩種或多種其等之混合物。於一些具體例中，該崩解劑為L-羥基丙基纖維素。於一些具體例中，該崩解劑為部分預糊化澱粉。於一些具體例中，該崩解劑為羥基醋酸澱粉鈉。

該醫藥組成物之固體核芯中存在之崩解劑的量為固體核芯之由約10至90% w/w，如固體核芯之約10至50% w/w。於一些具體例中，該醫藥組成物之固體核芯中存在之崩解劑的量為固體核芯之由約15至85% w/w，如固體核芯之約15% w/w，固體核芯之約20% w/w，固體核芯之約25% w/w，固體核芯之約30% w/w，固體核芯之約35% w/w，固體核芯之約40% w/w，固體核芯之約45% w/w，固體核芯之約50% w/w，固體核芯之約55% w/w，固體核芯之約60% w/w，固體核芯之約65% w/w，固體核芯之約70% w/w，固體核芯之約75% w/w，固體核芯之約80% w/w，或固體核芯之約85% w/w。

該助流劑可，例如，選自膠體二氧化矽及滑石。於一些具體例中，該助流劑為膠體二氧化矽。於一些具體例中，該助流劑為滑石。

該醫藥組成物之固體核芯中存在之助流劑的量為固體核芯之由約0.1至5% w/w。於一些具體例中，該醫藥組成物之固體核芯中存在之助流劑的量為固體核芯之由約0.3至4% w/w，如固體核芯之約0.3% w/w，固體核芯之約0.4% w/w，固體核芯之約0.5% w/w，固體核芯之約0.6% w/w，固體核芯之約0.7% w/w，固體核芯之約0.8% w/w，固體核芯之約0.9% w/w，固體核芯之約1.0% w/w，固體核芯之約1.1% w/w，固體核芯之約1.2% w/w，固體核芯之約1.3% w/w，固體核芯之約1.4% w/w，固體核芯之約1.5% w/w，固體核芯之約1.6% w/w，固體核芯之約1.7% w/w，固體核芯之約1.8% w/w，固體核芯之約1.9% w/w，固體核芯之約2.0% w/w，固體核芯之約2.1% w/w，固體核芯之約2.2% w/w，固體核芯之約2.3% w/w，固體核芯之約2.4% w/w，固體核芯之約2.5% w/w，固體核芯之約2.6% w/w，固體核芯之約2.7% w/w，固體核芯之約2.8% w/w，固體核芯之約2.9% w/w，固體核芯之約3.0% w/w，固體核芯之約3.1% w/w，固體核芯之約3.2% w/w，固體核芯之約3.3% w/w，固體核芯之約3.4% w/w，固體核芯之約3.5% w/w，固體核芯之約3.6% w/w，固體核芯之約 3.7% w/w，固體核芯之約3.8% w/w，固體核芯之約3.9% w/w，或固體核芯之約4.0% w/w。

該滑潤劑可，例如，選自硬脂醯反丁烯二酸鈉，硬脂酸鎂，硬脂酸，滑石，及二氧化矽。於一些具體例中，該滑潤劑為硬脂醯反丁烯二酸鈉。於一些具體例中，該滑潤劑為硬脂酸鎂。於一些具體例中，該滑潤劑為硬脂酸。於一些具體例中，該滑潤劑為滑石。於一些具體例中，該滑潤劑為二氧化矽。

該醫藥組成物之固體核芯中存在之滑潤劑的量為固體核芯之由約0.1至5% w/w。於一些具體例中，該醫藥組成物之固體核芯中存在之滑潤劑的量為固體核芯之由約0.3至4% w/w，如固體核芯之約0.3% w/w，固體核芯之約0.4% w/w，固體核芯之約0.5% w/w，固體核芯之約0.6% w/w，固體核芯之約0.7% w/w，固體核芯之約0.8% w/w，固體核芯之約0.9% w/w，固體核芯之約1.0% w/w，固體核芯之約1.1% w/w，固體核芯之約1.2% w/w，固體核芯之約1.3% w/w，固體核芯之約1.4% w/w，固體核芯之約1.5% w/w，固體核芯之約1.6% w/w，固體核芯之約1.7% w/w，固體核芯之約1.8% w/w，固體核芯之約1.9% w/w，固體核芯之約2.0% w/w，固體核芯之約2.1% w/w，固體核芯之約2.2% w/w，固體核芯之約2.3% w/w，固體核芯之約2.4% w/w，固體核芯之約2.5% w/w，固體核芯之約2.6% w/w，固體核芯之約2.7% w/w，固體核芯之約2.8% w/w，固體核芯之約2.9% w/w，固體核芯之約3.0% w/w，固體核芯之約3.1% w/w，固體核芯之約3.2% w/w，固體核芯之約3.3% w/w，固體核芯之約3.4% w/w，固體核芯之約3.5% w/w，固體核芯之約3.6% w/w，固體核芯之約3.7% w/w，固體核芯之約3.8% w/w，固體核芯之約3.9% w/w，或固體核芯之約4.0% w/w。

如果存在，該黏合劑可，例如，選自矽化微晶纖維素，微晶纖維素，部分預糊化澱粉，L-羥基丙基纖維素(低取代之羥基丙基纖維素)，羥基丙基纖維 素，聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)，預糊化玉米澱粉，羥基丙基甲基纖維素，澱粉，阿拉伯膠，玉米澱粉，及明膠。於一些具體例中，該黏合劑為L-羥基丙基纖維素(低取代之羥基丙基纖維素)。於一些具體例中，該黏合劑為L-羥基丙基纖維素(低取代之羥基丙基纖維素)及羥基丙基纖維素之混合物。於一些具體例中，該黏合劑為部分預糊化澱粉。

該醫藥組成物之固體核芯中存在之黏合劑的量為固體核芯之由約0至30% w/w。於一些具體例中，該醫藥組成物之固體核芯中存在之黏合劑的量為約固體核芯之由約1至30% w/w，如約固體核芯之約5至25% w/w。例如，醫藥組成物之固體核芯中存在之黏合劑的量為固體核芯之約5% w/w，固體核芯之約10% w/w，固體核芯之約15% w/w，固體核芯之約20% w/w，固體核芯之約25% w/w，固體核芯之約30% w/w。

本發明醫藥組成物可任意的於固體核芯中包含抗氧化劑。抗氧化劑藉由下列而作為還原劑之功能：(a)降低氧化還原電位，(b)清除氧氣，或(c)終止自由基反應(充當自由基抑制劑)。機制(a)及(b)與偏亞砷酸鈉或鉀降解成為偏砷酸鈉或鉀最為有關。有利的是，該抗氧化劑係於減少或防止組成物中As(III)氧化成為As(V)。

於固體核芯中使用之抗氧化劑之實例包括：亞硫酸鈉，亞硫酸氫鈉，偏亞硫酸氫鈉，硫酸鈉，硫代硫酸鈉，半胱胺酸鹽酸鹽，抗壞血酸，沒食子酸丙酯，丁基化羥基甲苯(BHT)，及丁基羥基茴香醚(BHA)。

於固體核芯中存在之抗氧化劑的量為固體核芯之由約0.01至0.2% w/w，如0.01% w/w，0.02% w/w，0.03% w/w，0.04% w/w，0.05% w/w，0.06% w/w，0.07% w/w，0.08% w/w，0.09% w/w，0.10% w/w，0.11% w/w，0.12% w/w，0.13% w/w，0.14% w/w，0.15% w/w，0.16% w/w，0.17% w/w，0.18% w/w，0.19% w/w，或0.20% w/w。

應理解的是，精於此方面技藝者當瞭解，於固體核芯中之API(偏亞砷酸鈉或偏亞砷酸鉀)，賦形劑及其他組成份的量係調整至固體核芯之100%。

有利的是，本發明醫藥組成物之固體核芯，由於使用了上述適當賦形劑，具有良好掺混均勻性及內容均勻性。

於一些具體例中，本發明醫藥組成物之固體核芯不包含任何一種或多種下列者：矽化微晶纖維素，微晶纖維素，硫酸鈣二水合物，聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)，交聯聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酸，滑石，及偏亞硫酸氫鈉。

3.3 腸溶膜衣

本發明醫藥組成物包括一包含腸溶聚合物之腸溶膜衣。該腸溶膜衣可藉由此方面技藝已知之適當塗敷技術來施用。該腸溶膜衣物質可以分散或溶解於水或適當的有機溶劑中。

作為腸溶膜衣聚合物，可分別或合併使用下列一種或多種，例如：丙烯酸之共聚合物的溶液或分散液及其等之酯或甲基丙烯酸或其等之酯，聚山梨酯，醋酸鄰苯二甲酸纖維素聚合物，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯聚合物，醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素，聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯，醋酸偏苯三酸纖維素，羧甲基乙基纖維素，蟲膠，或其他適當腸溶膜衣聚合物。

於一些具體例中，該腸溶膜衣為基於甲基丙烯酸酯之膜衣，例如，包含甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯之共聚物。數種有用的產品是市售可得的。

腸溶膜衣聚合物產品可得自Rohm GmbH & Co.,Darmstadt,Germany商標名稱為EUDRAGIT®，包括L100，L100-55及S100。有用之EUDRAGIT®產品實例包括EUDRAGIT L100-55，EUDRAGIT S100，及EUDRAGIT L30D-55。EUDRAGIT L100-55為聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)(1：1)。EUDRAGIT S100為甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1：2)。EUDRAGIT L30D-55為一種pH依賴性聚合物的水性分散液，可溶於pH 5.5或以上，用於十二指腸中的靶向遞 送。該甲基丙烯酸共聚物EUDRAGIT L30D-55為甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯以1：1比率之共聚物且具有化學式(C₅H₂O₂˙C₄H₆O₂)_x。

Acryl-EZE®來自Colorcon，其為一水性丙烯酸腸溶系統，可分散於水中，用於將腸溶膜衣應用在固體劑型上，如錠劑，顆粒及小粒。有用之Acryl-EZE®產品之實例包括Acryl-EZE II white(493Z180022)及Acryl-EZE Green(93O11863)。

該腸溶膜衣可進一步含有醫藥上可接受之塑化劑以得到想要的物理特徵，如腸溶膜衣之撓性及硬度。此等塑化劑為，例如，但非侷限於，三醋酸甘油酯，檸檬酸酯，鄰苯二甲酸酯，癸二酸二丁酯，鯨蠟醇，聚乙二醇，聚山梨酯或其他塑化劑。防粘劑為如，例如，硬脂酸鎂，二氧化鈦，滑石，且其他添加物亦可被包括在腸溶膜衣中。

於一些具體例中，該腸溶膜衣提供約7至17% w/w之固體核芯重量增加，如約8至14% w/w之固體核芯重量增加。於一些具體例中，該腸溶膜衣提供約8% w/w重量增加，約8.5% w/w重量增加，約9% w/w重量增加，約9.5% w/w，約10% w/w重量增加，約10.5% w/w重量增加，約11% w/w重量增加，約11.5% w/w重量增加，約12% w/w重量增加，約12.5% w/w重量增加，約13% w/w重量增加，約13.5% w/w重量增加，或約14% w/w重量增加。於一些具體例中，該腸溶膜衣提供約12% w/w之固體核芯重量增加。

於一些具體例中，該固體核芯可在用腸溶膜衣予以塗敷之前，使用技藝已知用於適當次塗敷之聚合物予以次塗敷。

3.4 本發明醫藥組成物型式

本發明醫藥組成物為固態，腸溶膜衣的，並適用於口服給藥，如腸溶膜衣錠劑或腸溶膜衣膠囊。

於一些具體例中，本發明醫藥組成物為一腸溶膜衣錠劑，其固體核芯之直徑為由約5至8mm。該直徑為固體核芯最寬尺度之直徑。於一些具體例中，該固體核芯之直徑為約5.5至7.5mm。於一些具體例中，該固體核芯之直徑為約6.0至7mm，如約6mm，約6.5mm或約7mm。較佳者，本發明醫藥組成物為一腸溶膜衣錠劑，其固體核芯之直徑為6.5mm。更佳為，本發明醫藥組成物為一腸溶膜衣錠劑，其固體核芯之直徑為6.5mm，且其包含偏亞砷酸鈉。

於一些具體例中，該腸溶膜衣錠劑之固體核芯的厚度可為由約2mm至6mm，如由約2mm至5mm。該腸溶膜衣錠劑之固體核芯的厚度為固體核芯之深度，亦即當該固體核芯置放在平坦的表面上時所測量之固體核芯的高度。於一些具體例中，腸溶膜衣錠劑之固體核芯的厚度為約3至4.5mm。於一些具體例中，腸溶膜衣錠劑之固體核芯的厚度為約3.1至4.2mm，如約3.1mm，約3.2mm，約3.3mm，約3.4mm，約3.5mm，約3.6mm，約3.7mm，約3.8mm，約3.9mm，約4.0mm，約4.1mm，或約4.2mm。較佳者，該腸溶膜衣錠劑之固體核芯的厚度為約3.4mm，約3.5mm，約3.6mm，約3.7mm，約3.8mm，或約3.9mm。

於一些具體例中，本發明醫藥組成物為一腸溶膜衣膠囊，其固體核芯之長度為由約8.0至16mm。於一些具體例中，該固體核芯之長度為約8.5至15mm。於一些具體例中，該固體核芯之長度為約8.5至14.5mm，如約8.5mm，約9.0mm，約9.5mm，約10.0mm，約10.5mm，約11.0mm，約11.5mm，約12.0mm，約12.5mm，約13.0mm，約13.5mm，約14mm，或約14.5mm。較佳者，本發明醫藥組成物為一腸溶膜衣膠囊，其固體核芯之長度為約14.3mm。更佳為，本發明醫藥組成物為一腸溶膜衣膠囊，其固體核芯之長度為約14.3mm，且其包含偏亞砷酸鈉。

於一些具體例中，該腸溶膜衣膠囊之固體核芯的厚度可為由約3mm至8mm，如由約4.0mm至7.0mm。該腸溶膜衣膠囊之固體核芯的厚度為固體核芯之深度，亦即當該固體核芯擱在平坦的表面上時所測量得到之固體核芯高度。於一些具體例中，該固體核芯之厚度為約4.5至6.5mm，如約4.5mm，約4.6mm，約4.7mm，約4.8mm，約4.9mm，約5.0mm，約5.1mm，約5.2mm，約5.3mm，約5.4mm，約5.5mm，約5.6mm，約5.7mm，約5.8mm，約5.9mm，約6.0mm，約6.1mm，約6.2mm，約6.3mm，約6.4mm，或約6.5mm。較佳者，腸溶膜衣膠囊之固體核芯的厚度為約5.31mm。

於一些具體例中，該固體核芯之硬度為由約50N至約200N，如由約50至約150N，或由約70至約120N。於一些具體例中，該固體核芯之硬度為由約80N至約115N，如約85N，約90N，約95N，約100N，約105N，或約110N。於一些具體例中，該固體核芯之硬度為至少約50N，至少約55N，至少約60N，至少約65N，至少約70N，至少約75N，至少約80N，至少約85N，至少約90N，至少約95N，至少約100N，至少約105N，至少約110N，至少約115N，至少約120N，至少約125N，至少約130N，至少約135N，至少約140N，至少約145N，至少約150N，至少約155N，至少約160N，至少約165N，至少約170N，至少約175N，至少約180N，至少約185N，至少約190N，至少約195N，或約200N。較佳者，該固體核芯之硬度為至少約85N，更佳為至少約90N，甚至更佳為至少約100N，且最佳為至少約110N。典型的，該固體核芯之硬度不超過約210N。

於一些具體例中，該固體核芯之脆碎度為少於約0.5%，較佳為少於約0.45%，更佳為少於約0.4%，甚至更佳為少於約0.35%，且最佳為少於約0.3%。於一些具體例中，該固體核芯之脆碎度為少於約0.25%。於一些具體例中，該固 體核芯之脆碎度為少於約0.2%。於一些具體例中，該固體核芯之脆碎度為少於約0.15%。於一些具體例中，該固體核芯之脆碎度為少於約0.1%，如約0.08%。

於一些具體例中，該固體核芯之質量為由約50mg至250mg。於一些具體例中，該固體核芯之質量為由約80mg至220mg。於一些具體例中，該固體核芯之質量為由約100mg至200mg。於一些具體例中，該固體核芯之質量為由約120mg至180mg。於一些具體例中，該固體核芯之質量為由約140mg至160mg，如約140mg，約145mg，約150mg，約155mg或約160mg。較佳者，該固體核芯之質量為150mg。

於一些具體例中，本發明醫藥組成物包含選自下列之固體核芯：˙固體核芯，其包含偏亞砷酸鈉，二元無水磷酸氫鈣，L-羥基丙基纖維素，羥基丙基纖維素，膠體二氧化矽，及硬脂醯反丁烯二酸鈉；˙固體核芯，其包含偏亞砷酸鈉，二元無水磷酸氫鈣粉末，部分預糊化澱粉，二元無水磷酸氫鈣，羥基醋酸澱粉鈉，膠體二氧化矽，及硬脂醯反丁烯二酸鈉；˙固體核芯，其包含偏亞砷酸鈉，二元無水磷酸氫鈣粉末，二元無水磷酸氫鈣，L-羥基丙基纖維素，羥基醋酸澱粉鈉，膠體二氧化矽，及硬脂醯反丁烯二酸鈉；˙固體核芯，其包含偏亞砷酸鈉，二元無水磷酸氫鈣，部分預糊化澱粉，羥基醋酸澱粉鈉，膠體二氧化矽，及硬脂醯反丁烯二酸鈉；及˙固體核芯，其包含偏亞砷酸鈉，二元無水磷酸氫鈣，矽化微晶纖維素，羥基醋酸澱粉鈉，膠體二氧化矽，及硬脂醯反丁烯二酸鈉。

於一些具體例中，本發明醫藥組成物為包含1.67% w/w偏亞砷酸鈉之固體核芯的腸溶膜衣錠劑，且固體核芯之直徑為約6.5mm，固體核芯質量為150mg，及腸溶膜衣，其添加量為固體核芯之約12% w/w。

於一些具體例中，本發明醫藥組成物為一腸溶膜衣錠劑，其包含1.67% w/w偏亞砷酸鈉之固體核芯，且固體核芯之直徑為約6.5mm，固體核芯質量150mg，及膜衣厚度為約0.2mm之腸溶膜衣。

於一些具體例中，本發明醫藥組成物於給藥後，該醫藥組成物具有以下溶解特性：45分鐘內不少於75%，宜為30分鐘內不少於75%。

於一些具體例中，於小腸中，本發明醫藥組成物之溶解及API之釋放係快速發生或在延長時間發生(如0.5、0.75、1、2、3、4、5或6小時，宜為在2小時內)。

於一些具體例中，當腸溶膜衣溶解時，該固體核芯在少於約10分鐘，宜為少於約8分鐘，更宜為少於約6分鐘，甚而更宜為少於約5分鐘，且最宜為少於約4分鐘內崩解。

本發明醫藥組成物較佳係以單位劑量型式呈現。該單位劑量型式可以是經包裝之製劑，該包裝含有分離量之醫藥組成物，如經包裝之錠劑或膠囊。而且，該單位劑量型式可為錠劑或膠囊本身，或其可以是包裝型式的任何這些當中的適當數量。該經包裝之型式可，例如，包括金屬或塑料箔，如吸塑包裝，如鋁-鋁吸塑包裝，其為不可滲透或不透氧的。該包裝型式可附有給藥說明。

於一些具體例中，本發明醫藥組成物可於周遭或室溫儲存至少3個月，宜為至少6個月，更宜為至少1年，且最宜為18-24個月。於一些具體例中，本發明醫藥組成物可以冷藏(如於約2-8℃)。

3.5 劑量

該偏亞砷酸鈉或鉀之適當劑量可經由精於此方面技藝者容易地確定。

給藥至個體之偏亞砷酸鈉或鉀的適當劑量程度一般為約0.01-0.8mg/每kg個體體重/天，如約0.05-0.7mg/每kg個體體重/天，約0.1-0.6mg/每kg個 體體重/天，或約0.2-0.5mg/每kg個體體重/天，其可以單劑量或多劑量每天給藥。

例如，給藥至患者(如癌症患者)之偏亞砷酸鈉或鉀之適當劑量程度為約2.0至30mg/天/患者，如約2.5至20.0mg/天/患者或約2.5至17.5mg/天/患者。較佳者，偏亞砷酸鈉或鉀之給藥劑量程度為約5.0至12.5mg/天/患者，更宜為約10.0至12.5mg/天/患者，如5.0mg/天/患者，5.5mg/天/患者，6.0mg/天/患者，6.5mg/天/患者，7.0mg/天/患者，7.5mg/天/患者，8.0mg/天/患者，8.5mg/天/患者，9.0mg/天/患者，9.5mg/天/患者，10.0mg/天/患者，10.5mg/天/患者，11.0mg/天/患者，11.5mg/天/患者，12.0mg/天/患者，或12.5mg/天/患者。

應瞭解任何特定個體之劑量的特定劑量程度及頻率可變動且將根據包括個體之年齡，體重，一般健康，性別及飲食，給藥之型式及時間，排泄率，藥物組合，及特定情況的嚴重程度之各種因素。

本發明醫藥組成物可在餐前(如30分鐘前)，用餐期間，或餐後(如30分鐘後)取用。較佳者，本發明醫藥組成物係在餐後立即取用。

本發明具有2.5mg偏亞砷酸鈉(SMA)之錠劑的示例給藥方案係如下所示：￭5.0mg SMA攝取：1x錠劑早餐之後，1x錠劑晚餐之後；￭7.5mg SMA攝取：2x錠劑早餐之後，1x錠劑晚餐之後；￭10.0mg SMA攝取：2x錠劑早餐之後，2x錠劑晚餐之後。

3.6 應用

本發明醫藥組成物在臨床應用上有用於治療各種疾病及病症。

本發明醫藥組成物可，例如，用來治療下列疾病及病症：˙實體惡性腫瘤，如結腸腫瘤，胃腫瘤，乳腺腫瘤，卵巢腫瘤，前列腺腫瘤，及腎腫瘤(屬於由結腸腫瘤，乳腺腫瘤，前列腺腫瘤，及腎腫瘤所組成之群 族的實體惡性腫瘤對於偏亞砷酸鈉之治療特別敏感)；參見WO 2003/086424，其係合併於本文中作為參考；˙實體瘤(如上皮組織；淋巴組織；結締組織；骨；或中樞神經系統之實體瘤，如神經母細胞瘤，視網膜母細胞瘤，膠質母細胞瘤或少突膠質細胞瘤)；骨轉移；轉移性腫瘤疾病(如淋巴組織之癌症，包括Hodgkin’s淋巴瘤，非-Hodgkin’s淋巴瘤，濾泡性淋巴瘤，瀰漫性淋巴瘤，淋巴母細胞淋巴瘤，大細胞淋巴瘤或小細胞淋巴瘤)；原發性或轉移性肺腫瘤；泌尿生殖系統癌症如前列腺，膀胱，腎臟及睾丸之癌症；白血病(如急性早幼粒細胞白血病，急性髓性白血病，及急性淋巴細胞白血病)；參見WO 2006/121280，其係合併於本文中作為參考；˙疼痛(包括癌痛及非癌相關之疼痛，如內臟疼痛，術後或手術期疼痛，中樞性疼痛，慢性疼痛，神經性疼痛，脊柱疼痛，與傳染病有關之疼痛，與外科手術相關之疼痛，頭痛，燒傷，心絞痛，皰疹神經痛，牙齒狀況，糖尿病神經病變，肌纖維痛，NSAID-阻抗症狀，軀體形式障礙，膀胱炎，肌肉損傷，痛經，骨性關節炎，及中風)；發炎(包括非癌相關之發炎，如與哮喘，肺病，自體免疫疾病，關節炎，紅斑性狼瘡，多發性硬化症，Crohn’s疾病，潰瘍性結腸炎，慢性阻塞性肺病，及I型糖尿病相關者)，自體免疫疾病，及免疫疾病(如組織排斥或器官排斥)；糖尿病性視網膜病變；糖尿病血管病變；糖尿病神經痛；與胰島炎，潰瘍性結腸炎相關之症狀；參見WO 2008/097824，其係合併於本文中作為參考；˙癌症，包括與含有具長端粒之染色體之癌細胞有關之癌症(如肺癌如非小細胞肺癌，及前列腺癌)；參見WO 2009/120697，其係合併於本文中作為參考；˙血癌，轉移性癌症，癌痛，或慢性疼痛。

3.7 與其他藥劑之給藥

於一些具體例中，本發明醫藥組成物可與一種或多種其他藥劑共同給藥。

例如，本發明醫藥組成物可與其他治療劑一起給藥，如止痛劑，麻醉劑，抗心絞痛藥，抗真菌劑，抗生素，抗癌藥物(如，非砷抗癌藥如絲裂黴素C，順鉑，紫杉醇及多烯紫杉醇)，消炎藥(如，布洛芬及吲哚美辛)，驅蟲藥，抗抑鬱藥，解毒劑，止吐藥，抗組織胺，抗高血壓藥，抗瘧藥，抗微管劑(如，秋水仙素或長春花生物鹼)，抗偏頭痛藥，抗菌劑，抗精神病藥，退燒藥，防腐劑，抗信號傳導劑(如，蛋白激酶C抑制劑或細胞內鈣動員的抑制劑)，抗關節炎藥，抗凝血酶劑，抗結核藥，止咳藥，抗病毒藥，食慾抑制劑，心臟活性藥，化學依賴藥，瀉藥，化療藥，冠狀動脈、腦或周邊血管擴張劑，避孕藥，抑制劑，利尿劑，祛痰藥，生長因子，荷爾蒙劑，安眠藥，免疫抑制劑，麻醉拮抗劑，擬副交感神經藥，鎮靜劑，興奮劑，擬交感神經藥，毒素(如，霍亂毒素)，安定藥及泌尿抗感染藥。

應瞭解本發明醫藥組成物與一種或多種其他藥劑合併給藥時，可同時，依序或分別給藥。

4. 本發明醫藥組成物之製造方法

在第三方面，本發明係提供第一方面之醫藥組成物的製造方法，該方法包括下列步驟：(a)將選自偏亞砷酸鈉及偏亞砷酸鉀之活性醫藥組成份(API)與一種或多種醫藥上可接受之賦形劑掺混而形成粉末掺混物，其中，該一種或多種醫藥上可接受之賦形劑係選擇，以使得偏亞砷酸鹽氧化成為偏砷酸鹽之反應可以減至最小；(b)將於步驟(a)中形成之粉末掺混物予以壓製而形成一固體核芯； 且(c)以包含腸溶聚合物之腸溶膜衣來塗敷該固體核芯；其中，該腸溶膜衣之重量百分比為相關於該醫藥組成物之總重量之由約6% w/w至約20% w/w，且其中膜衣厚度為該醫藥組成物厚度之由約6.5%至約15%。

在第四方面，本發明係提供第二方面之醫藥組成物的製造方法，該方法包括下列步驟：(a)將選自偏亞砷酸鈉及偏亞砷酸鉀之活性醫藥組成份(API)與下列醫藥上可接受之賦形劑掺混而形成粉末掺混物：(i)填充劑或稀釋劑，其範圍為由約5至95% w/w，(ii)崩解劑，其範圍為由約10至90% w/w，(iii)助流劑，其範圍為由約0.1至5% w/w，(iv)滑潤劑，其範圍為由約0.1至5% w/w，及(v)任意黏合劑，其範圍為由0至約30% w/w；(b)將於步驟(a)中形成之粉末掺混物予以壓製而形成固體核芯；且(c)以包含腸溶聚合物之腸溶膜衣來塗敷該固體核芯；其中，該醫藥上可接受之賦形劑係選擇，以使得偏亞砷酸鹽氧化成為偏砷酸鹽之反應可以減至最小，其中，該腸溶膜衣之重量百分比為相關於該醫藥組成物總重量之由約6% w/w至約20% w/w，且其中，該膜衣厚度為該醫藥組成物厚度之由約6.5%至約15%。

於一些本發明方法之具體例中，製備該固體核芯時不涉及添加水或溶劑，亦即於製備該固體核芯期間未添加水或溶劑。因此，於一些具體例中， 該前述第三及第四方面之掺混步驟(a)進行時未使用水或溶劑，且該前述第三及第四方面之壓製步驟(b)進行時未使用水或溶劑。

本發明醫藥組成物可藉由此方面技藝中之已知技術以習用設備來製造。

通常，本發明醫藥組成物可藉由將組成物中之組成份(API及賦形劑)予以掺混形成經掺混之粉末而製備。由於API之濃度可為極低，可使用二-或三-階段掺混過程(採用“API預混物”及“主要混合料”)來改良掺混均勻性。該掺混時間可根據組成份來變化。該滑潤劑可與主要混合料中之其他組成份同時加入，或可於一稍後分別之步驟中加入以避免因過度潤滑可能引起之困擾(如降低錠劑硬度或分解事件)。通常，該掺混步驟進行時未使用水或溶劑，亦即於掺混步驟期間未添加水或溶劑。掺混之後，將該經掺混之粉末予以壓製而形成固體核芯。通常，進行該壓製步驟時未使用水或溶劑，亦即於壓製步驟期間未添加水或溶劑。然後將該固體核芯用腸溶聚合物來塗敷。

因此，於一些本發明方法之具體例中，該掺混步驟(步驟(a))包括兩個步驟：第一步驟包括將API(其宜經過篩選/過篩)與部分之填充劑(及一任意抗氧化劑)掺混而形成API預混物；且第二步驟包含將助流劑(其宜經過篩選/過篩)，崩解劑，滑潤劑，及任意黏合劑與API預混物掺混。於一些具體例中，該掺混步驟未使用水或溶劑，亦即於掺混步驟期間未添加水或溶劑。

本發明方法之一些具體例中，該掺混步驟(步驟(a))包括三個步驟：第一個步驟包括將API(其宜經過篩選/過篩)與部分之填充劑(及任意抗氧化劑)掺混而形成一API預混物；第二個步驟包括將助流劑(其宜經過篩選/過篩)，崩解劑，及任意黏合劑與API預混物掺混而形成主要掺混物；且第三個步驟包括將滑潤劑(其宜與部分之主要掺混物經過共-篩選)添加至主要掺混物中且然後將 該產生的混合物予以掺混。於一些具體例中，該掺混步驟未使用水或溶劑，亦即於掺混步驟期間未添加水或溶劑。

使用三階段掺混步驟之典型製造方法在下文中有進一步詳細說明。典型的，該三階段掺混步驟未使用水或溶劑，亦即於三階段掺混步驟中未添加水或溶劑。

首先將API經由篩子(如手篩)篩選。含有該API之預混物(“API預混物”)係藉由將經篩選之API與部分之填充劑掺混而製備。倘若抗氧化劑為組成份之一，該抗氧化劑可掺混至API預混物中以確保抗氧化劑與API徹底混合。

助流劑係經由篩子來篩選以除去除團塊。然後將包括該過篩助流劑之所有其他組成份，除了滑潤劑，加入，API預混物則係夾在粉末團中間。將所產生之混合物(“主要混合料”)予以掺混而形成經掺混之粉末(“主要掺混物”)。

滑潤劑係與小部分之主要掺混物共-篩選，且然後將該共-篩選混合物添加至主要掺混物中。此潤滑步驟可分別進行以儘量避免因過度潤滑可能引起之困擾(如降低錠劑硬度或分解事件)。

將產生之混合物予以混合而形成粉末掺混物。於掺混之後，將該經掺混之粉末予以壓製而形成固體核芯。

於一些具體例中，該固體核芯之硬度為由約50N至約200N，如由約50至約150N或由約70至約120N。典型的，目標硬度程度為至少約80N，較佳為至少約85N，更佳為至少約90N，且最佳為至少約100N。於一些具體例中，固體核芯之硬度為至少約110N。

於一些具體例中，固體核芯之硬度為由約80N至約115N，如約85N，約90N，約95N，約100N，約105N，或約110N。於一些具體例中，固體核芯之硬度為至少約50N，至少約55N，至少約60N，至少約65N，至少約70N，至少約75N，至少約80N，至少約85N，至少約90N，至少約95N，至少約 100N，至少約105N，至少約110N，至少約115N，至少約120N，至少約125N，至少約130N，至少約135N，至少約140N，至少約145N，至少約150N，至少約155N，至少約160N，至少約165N，至少約170N，至少約175N，至少約180N，至少約185N，至少約190N，至少約195N，或約200N。較佳者，固體核芯之硬度為至少約85N，更佳為至少約90N，甚至更佳為至少約100N，且最佳為至少約110N。典型的，固體核芯之硬度不超過約210N。

該固體核芯可在用腸溶膜衣予以塗敷之前用技藝已知適用於次塗敷之聚合物予以次塗敷。

該固體核芯係用腸溶膜衣予以塗敷，例如，藉由用腸溶膜衣分散液來噴灑塗敷。該腸溶膜衣分散液，例如，係藉由將腸溶膜衣聚合物分散於去離子水或有機溶劑中，混合該分散液，且然後經由一篩子過篩而製備。於該固體核芯之腸溶膜衣想要的量或的厚度係藉由技藝已知之標準方法來達成，如藉由控制腸溶膜衣分散液的噴灑率，控制固體核芯置留在塗敷盤上之時間長度，控制入口溫度，控制鼓速，或霧化氣壓。

實例

本發明進一步係藉由參考下列非用來限制之實例來說明。

物質及方法

用來製造該舉例說明之醫藥組成物的所有物質係由商業來源購得。

偏亞砷酸鈉(“SMA”)係得自Sigma Aldrich Fine Chemicals。如所供應，該SMA藥物顯示出極高純度(>98% As(III))及最低濃度之As(V)。下表1係提供所供應SMA藥物之特性。

表1：所供應SMA藥物之特性

列於下表2之物質係用來製造2.5mg偏亞砷酸鈉(“SMA”)腸溶膜衣錠劑。如果可能，儘量選擇較高密度型之主要賦形劑以匹配SMA(一無機物質，其估計之真密度為大約2.1至2.3g/cm^-3，與大多數賦形劑相較，其非常緻密)之密度。

列於下表3之設備係用來製造及分析該SMA腸溶膜衣組成物。

製造實例1

配方實例1.1至1.4之腸溶膜衣錠劑係包含偏亞砷酸鈉(“SMA”)作為活性醫藥組成份(API)，其係根據下述過程來製造。

通常，且如下文所詳述，偏亞砷酸鈉(“SMA”)及賦形劑係掺混一起(於三階段掺混過程，未使用水或溶劑)而形成粉末掺混物。然後將粉末掺混物壓製以形成該錠劑之固體核芯。然後將該錠劑之固體核芯用腸溶膜衣予以塗敷。

掺混

下述掺混合過程係用於掺混組成份。

將API及組成物之其他組成份分裝並稱重。由於該API之濃度甚低，儘量使用三階段掺混過程(使用“API預混物”及“主要混合料”)來改良掺混均勻性。

該API係經由200μm篩子(手篩)來篩選。過篩時間係介於5-8分鐘。

含有API之預混物(該“API預混物”)係藉由將該篩選之API與數克(500g批次量用20克，且700g批次量用30克)填充劑於適當容器(500g批次量用100ml容器，且700g批次量用150ml容器)中以49rpm使用Turbula掺混機予以掺混10分鐘而製得。

該助流劑(膠體二氧化矽)係經由500μm篩子來篩選以去除團塊。然後將包括經過篩助流劑之所有其他分散之組成份，除了滑潤劑(硬脂醯反丁烯二酸鈉)，添加至一2L玻璃Turbula罐中，而API預混物則夾在粉末團中間。助流劑係經由篩子來篩選以去除團塊。

將產生的混合物(“主要混合料”)使用Turbula掺混機以49rpm予以掺混約10至約20分鐘之間而形成掺混粉末(“主要掺混物”)。

將滑潤劑(硬脂醯反丁烯二酸鈉)與小部分之主要掺混物使用500μm篩子予以共-篩選，且然後將該共-篩選混合物添加至該主要掺混物中。此潤滑步驟可分別進行以儘量避免因過度潤滑可能引起之困擾(如降低錠劑硬度或分解事件)。

將產生的混合物於49rpm之Turbula掺混機中混合2分鐘因而形成粉末掺混物。定出該粉末掺混物之流動特性。

壓製

該粉末掺混物係於Manesty F3單沖壓錠劑壓製機上使用6.5mm正常凹式平台(NCCP)模具壓製成目標重量150mg之錠劑。該Manesty F3僅有任意單位(AU)之壓製力，且不可能直接測量所施加之力。目標硬度程度為大於90N。

腸溶膜衣

20% w/w固體含量之腸溶膜衣分散液係藉由將Acryl-EZE II white(493Z180022)分散於去離子水中而製得。於使用之前，在整個塗敷過程中，將該分散液以槳式攪拌器予以攪拌45分鐘。於使用之前，將該分散液經由250μm篩子來篩選。

於置入該錠劑之固體核芯之前，將15”塗敷盤(Thai Coater)予以平衡至設定之點溫度。由於批量小，將‘惰性填充物’添加至API固體核芯中以滿足該塗敷盤的負載要件。在塗敷之前，該錠劑之固體核芯在乾燥盤中平衡10分鐘。在加熱，塗敷及乾燥相中使用相同溫度及氣流。將經塗敷之錠劑於塗敷後於盤中乾燥10分鐘。於重量增加8、10及12% w/w之後收集樣品。

溶解研究

使用500mL之介質及USP Method 2(槳葉)以初始槳速100rpm來進行溶解研究。以單一組六個腸溶膜衣錠劑(n=6)來進行檢驗。於酸中2小時後將溶解介質樣品撤出並測量偏亞砷酸鈉濃度以評估胃的阻抗力。用pH 6.8之磷酸鹽緩衝液代替介質，並將樣品於15分鐘之時間間隔內撤出而產生溶解態樣。

此方法係根據腸溶劑量型式之藥典方法(EP.2.9.3及USP<711>)如下表4所示。

調配實例1.1

包含偏亞砷酸鈉(SMA)作為活性醫藥組成份(API)之固態醫藥組成物(P63)係使用說明於製造實例1中之方法來製造。

該組成物係以700g規模來製備。收集掺混均勻性及含量均勻性樣品以分析主要掺混時間20分鐘之後的同質性。

下表5係提供該包含2.53mg偏亞砷酸鈉之錠劑之固體核芯的組成物(於塗敷步驟之前)。(下表5.1係提供該包含2.50mg偏亞砷酸鈉之錠劑之固體核芯的另一可能的組成物(於塗敷步驟之前)。

根據該掺混步驟，該粉末掺混物經證明具良好流動特徵如卡爾指數所指出(29.3%)。該粉末掺混物於壓製之前具有下列特徵：

˙充氣密度：0.64g/cm³

˙振實密度：0.91g/cm³

˙卡爾指數：29.3%

˙豪斯納比率：1.30

在整個流程中，觀察到壓縮得極佳，無重量變化及/或目視分離之粉 末掺混物。達到高錠劑硬度(104.8N)及低脆碎度(0.08%)，且崩解時間(34秒)相對較快。該錠劑之固體核芯的平均厚度為3.63mm。

掺混均勻性樣品於掺混達20分鐘之後予以取樣，並將含量均勻性樣品於壓製流程之起始，中間及最終時收集。掺混均勻性結果表現出優異的均一性且相對標準偏差(RSD)%值為1.3。於壓縮流程(開始，中間及最終)時錠劑的固體核芯的含量均勻性顯示出良好的均一性，因為達到最大接受值(AV)值<7.4(AV值<15是可以接受的)。

根據壓製步驟，該錠劑之固體核芯係用Acryl-EZE II white(493Z180022)腸溶膜衣聚合物系統來塗敷，其係如製造實例1中所說明者來製造。膜衣參數係顯示於下表6。

該腸溶膜衣錠劑顯示出可接受的溶解態樣(500ml介質，槳速100rpm)。120分鐘之後，組成物在酸性介質中是完整的(pH 1.0)而釋放出0% API。 於pH 6.8達135分鐘之後，釋放出91%之API。於pH 6.8達150分鐘之後，釋放出98%之API。於pH 6.8達165分鐘之後，釋放出100%之API。

該腸溶膜衣錠劑經證明滿足胃耐受性並符合建議的初步說明，即在腸溶劑型時45分鐘內至少釋放出75%。

下表5.1係提供該包含2.50mg偏亞砷酸鈉之錠劑之固體核芯的其他可能的組成物(於塗敷步驟之前)。具有表5.1所說明之組成份的固體核芯可依與上述具有表5所說明之組成份的固體核芯類似的方式製備。並符合建議的初步規格，即45分鐘內不溶於75%的腸溶劑型。

調配實例1.2

包含偏亞砷酸鈉(SMA)作為活性醫藥組成份(API)之固態醫藥組成物(P23)係使用於製造實例1中說明之方法來製造。

該組成物係以500克規模製備。掺混均勻性樣品係於主要掺混時間10、15及20分鐘之後收集。將掺混物壓製以形成該錠劑之固體核芯，且然後將錠劑之固體核芯予以塗敷。

下表7係提供包含2.50mg偏亞砷酸鈉之錠劑之固體核芯的組成物(於塗敷步驟之前)。

表7：P23錠劑之固體核芯的組成物

根據該掺混步驟，該粉末掺混物經證明如卡爾指數所指出具有良好流動特徵(26.37%)。該粉末掺混物於壓製之前具有下列特徵：

˙充氣密度：0.67g/cm³

˙振實密度：0.91g/cm³

˙卡爾指數：26.37%

˙豪斯納比率：1.36

˙休止角度：24.32°

於掺混達10、15及20分鐘主要掺混時間之後收集掺混均勻性樣品。該組成物於20分鐘掺混時間時顯示良好的同質性。

於Manesty F3單沖床上使用6.5mm NCCP工具來進行壓製。平均固體核芯硬度為94.3N，平均厚度為3.62mm，脆碎度為0.33%，且崩解時間為39秒。

固體核芯之重量於整個壓製流程中是一致的並製成可接受的固體核芯。沒有觀察到目視可見之分裂。將樣品(10個固體核芯兩組)於壓製流程之起始，中間及最終時收集並送去進行內容均勻性測試。

根據壓製步驟，該錠劑之固體核芯係用Acryl-EZE II white(493Z180022)腸溶膜衣聚合物系統來塗敷，其係如製造實例1中所說明者來製造，且係於重量增加8、10及12% w/w之後收集樣品。膜衣參數係顯示於下表8。

將重量增加8%、10%及12% w/w之腸溶膜衣錠劑進行溶解測試(500ml溶解介質，槳速75rpm)以確定合適的腸溶膜衣程度。該溶解結果係示於下表9。

表9：溶解結果

該腸溶膜衣錠劑在酸性介質中120分鐘之後完好。該腸溶膜衣錠劑經證明滿足胃耐受性並符合建議的初步說明，即在腸溶劑型時45分鐘內至少釋放出75%。

根據溶解結果，發現以膜衣增加重量12% w/w為最佳。

調配實例1.3

包含偏亞砷酸鈉(SMA)作為活性醫藥組成份(API)之固態醫藥組成物(P31)係使用製造實例1中說明之方法來製造。

組成物係以500g規模來製備。於主要掺混時間10、15及20分鐘之後收集掺混均勻性樣品。將該摻混物壓製而形成該錠劑之固體核芯，且然後將該錠劑之固體核芯予以塗敷。使用L-羥基丙基纖維素(L-HPC；低取代之羥基丙基纖維素LH-B1級)，因其充當黏合劑及崩解劑。由於L-HPC不溶於水，預估將得到硬錠劑。

下表10係提供該錠劑之包含2.50mg偏亞砷酸鈉之固體核芯之組成物(於塗敷步驟之前)。

根據掺混步驟，該粉末掺混物經證明具良好流動特性如卡爾指數所指出(23.68%)。該粉末掺混物於壓製之前具有下列特性：

‧充氣密度：0.58g/cm³

˙振實密度：0.76g/cm³

˙卡爾指數：23.68%

˙豪斯納比率：1.31

˙休止角度：27.96°

於掺混10、15及20分鐘主要掺混時間之後收集掺混均勻性樣品。於20分鐘掺混時間時該組成物顯示良好均一性。

於Manesty F3單沖床上使用6.5mm NCCP工具來進行壓製。平均固體核芯硬度為104.3N，平均厚度為3.52mm，脆碎度為0.23%，且崩解時間為30秒。

固體核芯之重量於整個壓製流程中是一致的並製成可接受的固體核芯。沒有觀察到目視可見之分裂。將樣品(10個固體核芯兩組)於壓製流程之起始、中間及最終時收集並送去進行內容均勻性測試。

根據壓製步驟，該錠劑之固體核芯係用Acryl-EZE II white(493Z180022)腸溶膜衣聚合物系統來塗敷，其係如製造實例1中所說明者來製造，且於重量增加8、10及12% w/w之後收集樣品。膜衣參數係顯示於下表11。

將重量增加8%、10%及12% w/w之腸溶膜衣錠劑進行溶解測試(500ml溶解介質，槳速75rpm)以確定合適的腸溶膜衣程度。該溶解結果係示於下表12。

重量增加8% w/w之腸溶膜衣錠劑未通過耐酸性測試。重量增加10% w/w之腸溶膜衣錠劑及重量增加12% w/w之腸溶膜衣錠劑經證明滿足胃耐受性並符合建議的初步說明，即在腸溶劑型時45分鐘內至少釋放出75%。

根據溶解結果，發現以膜衣增加重量12% w/w為最佳。

調配實例1.4

含有偏亞砷酸鈉(SMA)作為活性醫藥組成份(API)之固態醫藥組成物(P66)係如製造實例1中所說明者來製造。

組成物係以700g規模來製造。於主要掺混時間20分鐘之後收集掺混均勻性及內容均勻性樣品，以評估均一性。

下表13係提供該含有2.53mg偏亞砷酸鈉之錠劑之固體核芯之組成物(於塗敷步驟之前)。

根據掺混步驟，該粉末混合物經證明具良好流動特性如卡爾指數所指出(25.74%)。該粉末混合物於壓製之前具有下列特性：

˙充氣密度：0.75g/cm³

˙振實密度：1.01g/cm³

˙卡爾指數：25.74%

˙豪斯納比率：1.35

於整個壓製流程中，該粉末掺混物壓製得極佳且於整個壓製流程中觀察到沒有重量變化及/或目視可見之分裂。達到高固體核芯硬度(87.4N)及低脆碎度(0.11%)，且崩解時間(2分鐘52秒)相對較快。固體核芯之平均厚度為 3.66mm。

掺混均勻性樣品於掺混達20分鐘之後予以取樣，並將含量均勻性樣品於壓製流程之起始，中間及最終時收集。掺混均勻性結果表現出優異的均一性，其%相對標準偏差(RSD)值為2.1。於整個壓製流程(起始，中間及最終)中錠劑之固體核心的含量均勻性顯示出良好的均一性，因為達到最大接受值(AV)值<6.3(AV值<15是可以接受的)。

根據壓製步驟，該錠劑之固體核芯係用Acryl-EZE II white(493Z180022)腸溶膜衣聚合物系統來塗敷，其係如製造實例1中所說明者來製造。膜衣參數係顯示於下表14。

該腸溶膜衣錠劑表現出可接受的溶解態樣(500ml介質，槳速100rpm)。120分鐘後，該組成物於酸性介質中完好(pH 1.0)即釋放出0% API。於pH 6.8達135分鐘之後，釋放出21%之API。於pH 6.8達150分鐘之後，釋放 出86%之API。於pH 6.8達165分鐘之後，釋放出96%之API。於pH 6.8達195分鐘之後，釋放出98%之API。

該腸溶膜衣錠劑經證明滿足胃耐受性並符合建議的初步說明，即在腸溶劑型時45分鐘內至少釋放出75%。

製造實例2

下表15係提供包含2.5mg偏亞砷酸鈉作為活性醫藥組成份(API)之腸溶膜衣錠劑組成物。該腸溶膜衣錠劑係使用下述方法製備。

通常，且如下文所詳述，將該偏亞砷酸鈉(“SMA”)及賦形劑掺混在一起(二階段掺混過程，未使用水或溶劑)而形成粉末掺混物。然後將該粉末掺混物壓製而形成該錠劑之固體核芯。然後將該錠劑之固體核芯以腸溶膜衣來塗敷。

掺混

下述掺混過程係用來掺混該組成份。

將該API及組成物之其他組成份予以分配並稱重。由於API之濃度甚低，儘量使用二階段掺混過程(使用“API預混物”及“主要混合料”)以改善掺混均勻性。

將該API經由106μm篩子過篩(過篩時間約5至8分鐘)。

將一部份之二元磷酸鈣加至經過篩之API中，並將產生的混合物予以掺混30分鐘而得到“API預混物”。

然後將該API預混物與剩餘之二元磷酸鈣及其他賦形劑(矽化微晶纖維素，羥基醋酸澱粉鈉，膠體二氧化矽，及硬脂醯反丁烯二酸鈉)掺混，而得到“主要混合料”。將該主要混合料用加速棒掺混達4分鐘而得到粉末掺混物。

壓製

將粉末掺混物於Key International錠劑儀器中使用0.25inch工具壓製成目標錠劑重量150mg±5%(範圍為142.5-157.5mg)。將固體核芯除塵。

該最終固體核芯經證明無顯著的脆碎度(0.00%)且硬度為156.9N(16kp)。

腸溶膜衣

25% w/w固體內容腸溶膜衣分散液係藉由將Acryl-EZE green粉末分散於去離子水中而製造。將該分散液攪拌約30分鐘(直到均勻)。

將除塵固體核芯用該分散液予以噴灑-塗敷(350g/min)使重量增加約10至12% w/w。該盤速為約6-8rpm。將該膜衣錠劑於塗敷之後予以乾燥。

應瞭解的是，倘若任何已知技藝公開案於本文中提及，此等參考文獻並不構成該公開案為此方面技藝之一般常識部分之情事，在澳洲或任何其他國家。

於下列專利請求項及本發明前述說明中，除非由於表達之語言或必要的暗示而在內文中另有要求之外，“包含”之詞或變化詞如“包括”或“涵蓋”係以包容性意義使用，亦即指定所述特徵的存在，但非排除在本發明各種具體例中存在或添加之其他特徵。

Claims (33)

1. 一種適用於口服給藥之醫藥組成物，其包含：(a)固體核芯，其包含偏亞砷酸鈉或偏亞砷酸鉀，及下列醫藥上可接受之賦形劑：(i)填充劑或稀釋劑，其範圍為由5至95% w/w，(ii)崩解劑，其範圍為由10至90% w/w，(iii)助流劑，其範圍為由0.1至5% w/w，(iv)滑潤劑，其範圍為由0.1至5% w/w，及(v)任意黏合劑，其範圍為由0至30% w/w；及(b)包含腸溶聚合物之腸溶膜衣，其中該腸溶聚合物係選自丙烯酸及其等之酯或甲基丙烯酸或其等之酯之共聚物，聚山梨酯，醋酸鄰苯二甲酸纖維素聚合物，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯聚合物，醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素，聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯，醋酸偏苯三酸纖維素，及羧甲基乙基纖維素；其中，該醫藥上可接受之賦形劑係選擇以使得偏亞砷酸鹽氧化成偏砷酸鹽之作用減至最少，其中，該腸溶膜衣之重量百分比以醫藥組成物總重量計為由6% w/w至20% w/w，且其中，該膜衣厚度為醫藥組成物厚度之由6.5%至15%。
2. 根據請求項1之醫藥組成物，其中，偏亞砷酸鈉或偏亞砷酸鉀於固體核芯之量為固體核芯之0.1至5.0% w/w。
3. 根據請求項1之醫藥組成物，其中，該固體核芯包含偏亞砷酸鈉。
4. 根據請求項1之醫藥組成物，其中，該填充劑或稀釋劑於醫藥組成物之固體核芯中係以固體核芯之由10至90% w/w的量存在。
5. 根據請求項1之醫藥組成物，其中，該填充劑或稀釋劑係選自二元無水磷酸氫鈣，部分預糊化澱粉，矽化微晶纖維素，微晶纖維素，硫酸鈣二水合物，乳糖，磷酸氫鈣，碳酸鈣，碳酸鈉，磷酸鈣，磷酸鈉，或其混合物。
6. 根據請求項5之醫藥組成物，其中，該填充劑或稀釋劑為二元無水磷酸氫鈣，部分預糊化澱粉，或其混合物。
7. 根據請求項1之醫藥組成物，其中，該崩解劑於醫藥組成物之固體核芯中係以固體核芯之由10至50% w/w的量存在。
8. 根據請求項1之醫藥組成物，其中，該崩解劑係選自L-羥基丙基纖維素，部分預糊化澱粉，交聯聚乙烯吡咯烷酮，馬鈴薯澱粉，玉米澱粉，羥基醋酸澱粉鈉，及海藻酸。
9. 根據請求項8之醫藥組成物，其中，該崩解劑為L-羥基丙基纖維素，部分預糊化澱粉，羥基醋酸澱粉鈉，或兩種或多種其等之混合物。
10. 根據請求項1之醫藥組成物，其中，該助流劑於醫藥組成物之固體核芯中係以固體核芯之由0.3至4.0% w/w的量存在。
11. 根據請求項1之醫藥組成物，其中，該助流劑係選自膠體二氧化矽及滑石。
12. 根據請求項11之醫藥組成物，其中，該助流劑為膠體二氧化矽。
13. 根據請求項1之醫藥組成物，其中，該滑潤劑於醫藥組成物之固體核芯中係以固體核芯之由0.3至4.0% w/w的量存在。
14. 根據請求項1之醫藥組成物，其中，該滑潤劑係選自硬脂醯反丁烯二酸鈉，硬脂酸鎂，硬脂酸，滑石，及二氧化矽。
15. 根據請求項14之醫藥組成物，其中，該滑潤劑為硬脂醯反丁烯二酸鈉。
16. 根據請求項1之醫藥組成物，其進一步包含黏合劑，其量為固體核芯之由1至30% w/w，其中該黏合劑係選自矽化微晶纖維素，微晶纖維素，部分預糊化澱粉，L-羥基丙基纖維素(低取代之羥基丙基纖維素)，羥基丙基纖維素，聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)，預糊化玉米澱粉，羥基丙基甲基纖維素，澱粉，阿拉伯膠，玉米澱粉，及明膠。
17. 根據請求項16之醫藥組成物，其中，該黏合劑為L-羥基丙基纖維素(低取代之羥基丙基纖維素)，L-羥基丙基纖維素(低取代之羥基丙基纖維素)及羥基丙基纖維素之混合物，或部分預糊化澱粉。
18. 根據請求項1之醫藥組成物，其中，該腸溶膜衣係提供固體核芯之重量增加7至17% w/w。
19. 根據請求項1之醫藥組成物，其中，該腸溶膜衣聚合物為甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯(1：1)之共聚物。
20. 根據請求項1之醫藥組成物，其中，該固體核芯包含偏亞砷酸鈉，二元無水磷酸氫鈣，L-羥基丙基纖維素，羥基丙基纖維素，膠體二氧化矽，及硬脂醯反丁烯二酸鈉。
21. 根據請求項1之醫藥組成物，其中，該固體核芯包含偏亞砷酸鈉，二元無水磷酸氫鈣粉末，部分預糊化澱粉，二元無水磷酸氫鈣，羥基醋酸澱粉鈉，膠體二氧化矽，及硬脂醯反丁烯二酸鈉。
22. 根據請求項1之醫藥組成物，其中，該固體核芯包含偏亞砷酸鈉，二元無水磷酸氫鈣粉末，二元無水磷酸氫鈣，L-羥基丙基纖維素，羥基醋酸澱粉鈉，膠體二氧化矽，及硬脂醯反丁烯二酸鈉。
23. 根據請求項1之醫藥組成物，其中，該固體核芯包含偏亞砷酸鈉，二元無水磷酸氫鈣，部分預糊化澱粉，羥基醋酸澱粉鈉，膠體二氧化矽，及硬脂醯反丁烯二酸鈉。
24. 根據請求項1之醫藥組成物，其中，該固體核芯包含偏亞砷酸鈉，二元無水磷酸氫鈣，矽化微晶纖維素，羥基醋酸澱粉鈉，膠體二氧化矽，及硬脂醯反丁烯二酸鈉。
25. 根據請求項1之醫藥組成物，其中，該醫藥組成物為一腸溶膜衣錠劑，其包含固體核芯之1.67% w/w的偏亞砷酸鈉，且具有6.5mm之固體核芯直徑，150mg之固體核芯質量，及增加固體核芯12% w/w之腸溶膜衣。
26. 根據請求項1至25中任一項之醫藥組成物，其係用來治療疾病或病症，其中，該疾病或病症係選自固態惡性腫瘤，轉移性腫瘤疾病，疼痛，血癌，轉移性癌症，發炎，免疫疾病，糖尿病血管病變，糖尿病神經痛，及與胰島炎相關之症狀。
27. 根據請求項26之醫藥組成物，其中該疾病或病症係選自骨轉移，原發性或轉移性肺腫瘤，泌尿生殖系統癌症，自體免疫疾病，白血病，癌痛，慢性疼痛，糖尿病性視網膜病變，及潰瘍性結腸炎。
28. 一種製造根據請求項1至25中任一項之醫藥組成物的方法，該方法包括下列步驟： (a)將選自偏亞砷酸鈉及偏亞砷酸鉀之活性醫藥組成份(API)與下列醫藥上可接受之賦形劑摻混而形成粉末掺混物：(i)填充劑或稀釋劑，其範圍為由5至95% w/w，(ii)崩解劑，其範圍為由10至90% w/w，(iii)助流劑，其範圍為由0.1至5% w/w，(iv)滑潤劑，其範圍為由0.1至5% w/w，及(v)任意黏合劑，其範圍為由0至30% w/w；(b)將於步驟(a)中形成之粉末掺混物壓製而形成固體核芯；及(c)以包含腸溶聚合物之腸溶膜衣來塗敷該固體核芯；其中，該醫藥上可接受之賦形劑係選擇以使得偏亞砷酸鹽氧化成為偏砷酸鹽之反應可以減至最小，其中，該腸溶膜衣之重量百分比為相關於醫藥組成物總重量之由6% w/w至20% w/w，且其中，該膜衣厚度為醫藥組成物厚度之由6.5%至15%。
29. 根據請求項28之方法，其中，步驟(a)包括兩個步驟：(i)將API與一部分之填充劑摻混而形成API預混物；及(ii)將該助流劑、崩解劑、滑潤劑及任意黏合劑與API預混物摻混。
30. 根據請求項28之方法，其中，步驟(a)包括兩個步驟：(i)將該API與一部分的填充劑摻混而形成API預混物；(ii)將該助流劑、崩解劑及任意黏合劑與API預混物摻混；且然後(iii)添加滑潤劑(其係任意的與一部分來自步驟(ii)之混合物混合)，且然後摻混。
31. 根據請求項28之方法，其中，步驟(a)及/或步驟(b)未添加水或溶劑。
32. 一種根據請求項1至25中任一項之醫藥組成物於製備用於治療一疾病或病症之口服藥物的用途，其中，該疾病或病症係選自固態惡性腫瘤，轉移性腫瘤疾病，疼痛，血癌，轉移性癌症，發炎，免疫疾病，糖尿病血管病變，糖尿病神經痛，及與胰島炎相關之症狀。
33. 根據請求項32之用途，其中該疾病或病症係選自骨轉移，原發性或轉移性肺腫瘤，泌尿生殖系統癌症，自體免疫疾病，白血病，癌痛，慢性疼痛，糖尿病性視網膜病變，及潰瘍性結腸炎。