KR20210016513A - 메타 아비산염을 포함하는 약학 조성물 및 제조 방법 - Google Patents

메타 아비산염을 포함하는 약학 조성물 및 제조 방법 Download PDF

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KR20210016513A
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양용진
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코미팜 인터내셔널 오스트레일리아 피티와이 엘티디
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Abstract

본 발명은 아비산의 염, 예컨대 메타 아비산 나트륨 또는 메타 아비산 칼륨을 포함하는 약학 조성물 및 상기 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

메타 아비산염을 포함하는 약학 조성물 및 제조 방법
본 발명은 메타 아비산의 나트륨 또는 칼륨 염을 포함하는 약학 조성물, 및 상기 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 약학 조성물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.
암은 전 세계적으로 심각한 건강 문제이다. 암 검출 및 치료가 발전해 왔지만, 현재 이용 가능한 백신 또는 기타 보편적으로 성공적인 예방법 또는 치료법은 없다. 질병의 관리는 현재 수술, 방사선요법, 화학요법 및 호르몬 요법과 같은 다양한 요법 중 하나 이상을 포함할 수 있는, 조기 진단과 공격적인 치료의 조합에 의존하고 있다. 이러한 요법은 다수의 환자에게 유익함을 제공하는 반면, 높은 사망률이 많은 암에 대해 지속적으로 관찰된다. 개선된 항종양제의 개발은 암 예방 및 치료를 촉진할 것이다.
불행하게도, 암은 남녀 모두에게 심장병 다음으로 두 번째 주요 사망 원인이다. 암과의 싸움에서, 수많은 기법이 개발되어 왔으며, 질병의 본질과 원인을 이해하고 그의 제어 또는 치료 방법을 제공하기 위한 것이 현재 연구 주제이다.
수천 개의 잠재적인 항암제가 평가되어 왔지만, 인간 암의 치료는 합병증투성이로 남아 있으며, 종종 차선인 일련의 치료책을 제시한다. 이에 따라, 독성이 거의 없거나 전혀 없고, 수득하거나 제조하는 데 비용이 많이 들지 않고, 환자가 잘 견딜 수 있고, 쉽게 투여되는 화학요법제가, 종양학자가 현재 이용할 수 있는 치료 양식에 바람직한 추가사항이 될 것이다. 건강한 조직에 대한 손상은 줄이면서 동일한 치료 효과를 달성하기 위한 더 낮은 용량의 방사선 또는 요법을 허용하기 위해 악성 조직을 선택적으로 감작할 제제도 바람직하다. 마찬가지로, 암 발생 또는 재발을 예방하는 제제도 바람직하다.
현재 많은 화학요법 약물이 정맥 내 사용을 위해 개발되고 있다. 그러나, 항암제를 사용한 경구 치료는 용이한 투여, 환자 순응도 향상, 비용의 감소 및 환자의 삶의 질 향상의 이점으로 인해 관심대상이다. 예를 들어, 환자는 외래환자로서 경구 치료를 받을 수 있을 것이다. 따라서, 암 치료를 위한 경구 약물은 미래가 있고 과거에 행해진 것보다 더 중요한 역할을 할 것이다.
비소 화합물은 암을 포함한 매우 다양한 질병을 치료하기 위한 약학 제제로서 사용되어 왔다. 무기 비소 화합물은 독성이 높다. 20세기에 의학의 급속한 발전과 함께, 의학적인 비소의 사용은 급격히 감소했다. 비소 화합물에 대한 관심은 삼산화이비소(As2O3)의 매일 정맥 내 단독 투여가 새로 진단되고 재발된 급성 전골수성 백혈병을 앓는 대다수의 환자에서 완전한 반응을 일으키는 것이 밝혀지면서 부활했다. 삼산화이비소의 단점은 매일 1 내지 4시간 주입으로 최대 6주 동안 정맥으로 투여되는 것이다.
삼산화이비소를 경구로 섭취하면, 위에서 염화물 이온과 결합하여 염화 비소(AsCl3)를 생성한다. 염화 비소는 독성이 있으며 심각한 유해 부작용을 나타낸다. 경구 복용 시 비소 화합물의 고유한 독성 때문에, 치료를 위한 비소 화합물에 대한 관심은 여전히 낮다. 그러나, 경구 제형은 환자에게 투여하기 쉽고, 더 나은 환자 순응도를 촉진시키는 것으로 알려져 있다.
따라서, 암 및 암 통증과 같은 질병 및 상태의 치료에 사용하기 위한, 경구 제형에 적합한 비소 화합물을 포함하는 개선된 약학 조성물이 필요하다.
본 발명자는 메타 아비산 나트륨(O=As-O-　Na+) 또는 메타 아비산 칼륨(O=As-O-　K+)을 포함하는 장용(enteric) 코팅 고체 약학 조성물을 개발하였으며, 이는 경구 투여에 적합하고, 위를 통과하여 소장(여기서 산도는 pH　6.5 내지 7.5 사이임)에서 용해를 시작한다.
제1 양태에서, 본 발명은 경구 투여에 적합한 약학 조성물로서,
(a) 메타 아비산 나트륨 또는 메타 아비산 칼륨을 포함하는 고체 중심부(solid core), 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제(상기 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제는 메타 아비산염의 메타 비산염으로의 산화가 최소화되도록 선택됨);
및
(b) 장용 중합체를 포함하는 장용 코팅
을 포함하며; 상기 장용 코팅의 중량 백분율은 상기 약학 조성물의 총 중량에 대하여 약 6% w/w 내지 약 20% w/w이고, 상기 장용 코팅의 두께는 상기 약학 조성물의 두께의 약 6.5% 내지 약 15%인, 약학 조성물을 제공한다.
예를 들어, 상기 양태에서, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제는 충전제 또는 희석제, 붕해제(disintegrant), 활택제(glidant), 윤활제, 및 결합제로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 고체 중심부는 이들 부형제 중 둘 이상, 이들 부형제 중 셋 이상, 이들 부형제 중 넷 이상, 또는 이들 부형제 모두를 포함할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 고체 중심부는 충전제 또는 희석제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 및 결합제를 포함한다.
제2 양태에서, 본 발명은 경구 투여에 적합한 약학 조성물로서,
(a) 메타 아비산 나트륨 또는 메타 아비산 칼륨, 및 하기 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 중심부:
(i) 약 5 내지 95% w/w 범위의 충전제 또는 희석제,
(ii) 약 10 내지 90% w/w 범위의 붕해제,
(iii) 약 0.1 내지 5% w/w 범위의 활택제,
(iv) 약 0.1 내지 5% w/w 범위의 윤활제, 및
(v) 선택적으로 0 내지 약 30% w/w 범위의 결합제;
및
(b) 장용 중합체를 포함하는 장용 코팅
을 포함하며; 상기 약학적으로 허용되는 부형제는 메타 아비산염의 메타 비산염으로의 산화가 최소화되도록 선택되고,
상기 장용 코팅의 중량 백분율은 상기 약학 조성물의 총 중량에 대하여 약 6% w/w 내지 약 20% w/w이고,
상기 장용 코팅의 두께는 상기 약학 조성물의 두께의 약 6.5% 내지 약 15%인, 약학 조성물을 제공한다.
당업자는 일부 부형제가 다기능을 가짐을 인지할 것이다. 본 발명의 약학 조성물에 포함되는 부형제가 다기능을 갖는 경우, 약학 조성물은 이러한 기능을 갖는 부형제를 포함하는 것으로 간주되며, 예를 들어 부형제가 결합제 및 붕해제 둘 모두로 작용한다면, 약학 조성물은 결합제 및 붕해제를 포함하는 것으로 이해된다.
바람직하게는, 고체 중심부 내 약학적으로 허용되는 부형제는 메타 아비산염의 메타 비산염으로의 산화 가능성을 최소화하기 위해 저 수분 수준 또는 저 수분 활성을 갖는다. 따라서, 바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물은 고 수분 수준 또는 고 수분 활성을 갖는 부형제를 함유하지 않는다.
약학 조성물은 장용 코팅 정제 또는 장용 코팅 캡슐의 형태일 수 있다. 일부 구현예에서, 약학 조성물은 장용 코팅 정제이다. 일부 구현예에서, 약학 조성물은 장용 코팅 캡슐이다.
제3 양태에서, 본 발명은 제1 양태의 약학 조성물의 제조 방법으로서,
(a) 분말 블렌드를 형성하도록 메타 아비산 나트륨 및 메타 아비산 칼륨으로부터 선택되는 활성 약학 성분(API)을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 블렌딩하는 단계(상기 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제는 메타 아비산염의 메타 비산염으로의 산화가 최소화되도록 선택됨):
(b) 고체 중심부를 형성하도록 단계 (a)에서 형성된 상기 분말 블렌드를 압착하는 단계;
및
(c) 상기 고체 중심부를 장용 중합체를 포함하는 장용 코팅으로 코팅하는 단계
를 포함하며; 상기 장용 코팅의 중량 백분율은 상기 약학 조성물의 총 중량에 대하여 약 6% w/w 내지 약 20% w/w이고, 상기 장용 코팅의 두께는 상기 약학 조성물의 두께의 약 6.5% 내지 약 15%인, 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
제4 양태에서, 본 발명은 제2 양태의 약학 조성물의 제조 방법으로서,
(a) 분말 블렌드를 형성하도록 메타 아비산 나트륨 및 메타 아비산 칼륨으로부터 선택되는 활성 약학 성분(API)을 하기 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 블렌딩하는 단계:
(i) 약 5 내지 95% w/w 범위의 충전제 또는 희석제,
(ii) 약 10 내지 90% w/w 범위의 붕해제,
(iii) 약 0.1 내지 5% w/w 범위의 활택제,
(iv) 약 0.1 내지 5% w/w 범위의 윤활제, 및
(v) 선택적으로 0 내지 약 30% w/w 범위의 결합제;
(b) 고체 중심부를 형성하도록 단계 (a)에서 형성된 상기 분말 블렌드를 압착하는 단계;
및
(c) 상기 고체 중심부를 장용 중합체를 포함하는 장용 코팅으로 코팅하는 단계
를 포함하며; 상기 약학적으로 허용되는 부형제는 메타 아비산염의 메타 비산염으로의 산화가 최소화되도록 선택되고,
상기 장용 코팅의 중량 백분율은 상기 약학 조성물의 총 중량에 대하여 약 6% w/w 내지 약 20% w/w이고,
상기 장용 코팅의 두께는 상기 약학 조성물의 두께의 약 6.5% 내지 약 15%인, 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
제5 양태에서, 본 발명은 질병 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 제1 양태 또는 제2 양태의 약학 조성물을 제공하며, 상기 질병 또는 상태는 고형 악성종양, 골전이, 전이성 신생물병(metastatic neoplastic disease), 원발성 또는 전이성 폐 종양, 비뇨생식기 암(urogenital cancer), 백혈병, 통증, 혈액 암, 전이성 암, 암 통증, 만성 통증, 염증, 자가면역 장애, 면역학적 장애, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 혈관병증, 당뇨병성 신경통, 췌도염(insulitis)과 관련된 증상, 및 궤양성 대장염으로부터 선택된다.
제6 양태에서, 본 발명은 제1 양태 또는 제2 양태의 약학 조성물을 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 질병 또는 상태의 치료 방법을 제공하며, 상기 질병 또는 상태는 고형 악성종양, 골전이, 전이성 신생물병, 원발성 또는 전이성 폐 종양, 비뇨생식기 암, 백혈병, 통증, 혈액 암, 전이성 암, 암 통증, 만성 통증, 염증, 자가면역 장애, 면역학적 장애, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 혈관병증, 당뇨병성 신경통, 췌도염과 관련된 증상, 및 궤양성 대장염으로부터 선택된다.
제7 양태에서, 본 발명은 질병 또는 상태의 치료를 위한 경구 약제의 제조에서 제1 양태 또는 제2 양태의 약학 조성물의 용도를 제공하며, 상기 질병 또는 상태는 고형 악성종양, 골전이, 전이성 신생물병, 원발성 또는 전이성 폐 종양, 비뇨생식기 암, 백혈병, 통증, 혈액 암, 전이성 암, 암 통증, 만성 통증, 염증, 자가면역 장애, 면역학적 장애, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 혈관병증, 당뇨병성 신경통, 췌도염과 관련된 증상, 및 궤양성 대장염으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 구현예는 단지 예로서 이하에 설명된다.
1. 정의
본 명세서에서 달리 정의되지 않는 한, 하기 용어는 다음과 같은 일반적인 의미를 가지는 것으로 이해될 것이다. 이하에 언급되는 용어는 달리 표시되지 않는 한, 용어가 단독으로 사용되는 경우 및 용어가 다른 용어와 조합되어 사용되는 경우에 따르는 일반적인 의미를 가진다.
용어 “조성물”은 부형제 또는 담체와 함께 활성 약학 성분(“API”)을 포함하는 조성물 및 제형을 포함하고, 활성 약학 성분(다른 담체를 가지거나 가지지 않음)이 캡슐화 담체에 의해 둘러싸여 있는 캡슐을 제공하기 위한 담체로서 캡슐화 재료를 갖는 조성물 및 제형도 포함한다. 약학 조성물에서, 부형제 또는 담체는 “약학적으로 허용되는” 것이며, 이는 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아님을, 즉, 물질이 그것이 함유된 조성물의 임의의 다른 성분과 함께 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하거나 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 환자에게 투여되는 약학 조성물 내로 도입될 수 있음을 의미한다.
“약학적으로 허용되는 염” 또는 “약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체”의 언급에서와 같은 “약학적으로 허용되는”은 본 명세서에서 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아님을, 즉, 물질이 그것이 함유된 조성물의 임의의 다른 성분과 함께 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하거나 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 환자에게 투여되는 약학 조성물 내로 도입될 수 있음을 의미한다.
용어 “유효량” 또는 “치료적 유효량”은 본 발명의 방식으로 사용될 때 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 과도한 유해 부작용(예컨대 독성, 자극, 또는 알레르기 반응) 없이 원하는 치료 반응을 얻기에 충분한 활성 약학 성분의 양을 지칭한다. 예를 들어, 이러한 양은 성장을 지연시키고, 전이를 지연시켜 혈관신생 및/또는 텔로미어를 억제하고/억제하거나 암의 수축을 유발하는 데 효과적일 수 있다. 특정 유효량 또는 치료적 유효량은 대상체의 치료할 특정 상태, 연령, 체중, 일반적인 건강, 신체 상태, 성별 및 식단, 치료 기간, 병용 요법(있는 경우)의 특성, 및 특정 상태의 중증도와 같은 그러한 인자에 따라 달라질 수 있을 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 “약”은 명시된 값의 약간의 변화, 바람직하게는 명시된 값의 10% 이내를 의미한다. 그렇기는 하지만, 용어 “약”은 예를 들어 사용된 실험 기법에 따라 더 큰 허용 오차를 의미할 수 있다. 특정 값의 상기 오차는 당업자에 의해 이해되며 본 발명의 맥락 내에 있다. 또한, 더 간결한 설명을 제공하기 위해, 본 명세서에 제공된 정량적 표현 중 일부는 “약”이라는 용어에 의해 제한되지 않는다. 용어 “약”이 명시적으로 사용되는지 여부에 관계 없이, 본 명세서에 제공된 모든 양은 실제 제공된 값을 지칭하는 것을 의미하며, 그리고 또한 이러한 제공된 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건에 기인한 등가물 및 근사치를 포함하여 당업자에 기초하여 합리적으로 추론될 이러한 제공된 값에 대한 근사값을 지칭하는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
달리 명시되지 않는 한, 모든 양은 본 명세서에서 중량 백분율(%　w/w)로 표시된다.
물론, 본 발명의 약학 조성물을 제조하는 데 사용되는 임의의 물질은 약학적으로 순수하고 사용되는 양에서 실질적으로 무독성이어야 한다.
2. 메타 아비산염의 화학
메타 아비산 나트륨 및 메타 아비산 칼륨은 삼산화이비소(As2O3)로부터 합성될 수 있다. 예를 들어, 메타 아비산 나트륨은 삼산화이비소(As2O3)를 수산화 나트륨 수용액과 반응시켜 3가의 메타 아비산 나트륨을 형성함으로써 합성될 수 있다(아래 반응식 1의 왼쪽 상단). 용액을 냉각하고, 메타 아비산 나트륨을 여과하고, 물을 증발시킨다. 이어서, 형성된 메타 아비산 나트륨을 메탄올로 세척하여 물을 제거하고, 진공 여과한 다음, 건조시킨다. 메타 아비산 칼륨은 수산화 나트륨 수용액 대신에 수산화 칼륨 수용액을 사용하여, 메타 아비산 나트륨과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
그러나, 메타 아비산염(O=As-O-의 염)의 주요 문제는 종 화학(speciation chemistry), 그리고 메타 아비산 나트륨(O=As-O- Na+) 또는 메타 아비산 칼륨(O=As-O- K+)을 포함하는 경구 투여 형태가 위에서 용해되는 경우와 같이 용액에서 다양한 형태로 전환되는 능력이다. 예를 들어, 메타 아비산 나트륨(O=As-O- Na+)은 강산, 강염기, 및 중성 조건에서 쉽게 용해된다. 존재하는 형태는 용액의 pH와 메타 아비산 나트륨의 산화 성향에 따라 달라진다(아래 반응식 1). 메타 아비산 칼륨은 메타 아비산 나트륨과 유사한 방식으로 작동한다. 일반적으로, 중성 내지 알칼리성 조건은 As(III)(아비산염)의 형성(또는 유지)을 선호하는 경향이 있는 한편, 산성 조건은 (특히 위(stomach)에서와 같은 염화물 이온의 존재 하에서) As(V)(비산염)의 형성을 선호하는 경향이 있다.
Figure pct00001
또한, 메타 아비산염(O=As-O-)은 염화물, 금속 이온 또는 수분(예를 들어, 용해 매질 내 또는 부형제 내; 부형제, 예를 들어 금속 이온, 특히 철이 있는 부형제는 산화를 촉매작용할 수 있음), 또는 대기 중 산소가 존재하는 경우, 저장 동안 메타 비산염으로 산화될 수 있다. 메타 아비산염의 산화는 낮은 pH에서 매우 급속하게 발생할 수 있다. 메타 아비산 나트륨(O=As-O- Na+) 및 메타 아비산 칼륨(O=As-O- K+)은 둘 모두 흡습성이다.
용액에서, 메타 아비산 나트륨의 주요 분해물은 산화 반응에 의해 형성되는 5가의 메타 비산(AsO4 3- 또는 As(V)) 나트륨 종이다. 이는 아래 박스 1에 나타나 있는 바와 같이 진행될 수 있다고 가정되지만, 이론적으로 산소 흡수가 발생하지 않고 (예를 들어 부형제와의 상호작용 또는 메타 아비산 나트륨 또는 조성물 내에 존재하는 금속 이온과의 작용에 의해) 산화(원자가의 변화)가 발생할 수 있다.
Figure pct00002
위에서 메타 아비산 나트륨(O=As-O- Na+) 또는 메타 아비산 칼륨(O=As-O- K+)의 용해로 인해 발생하는 추가의 문제는 위에서 염화물 이온으로부터 삼염화비소(AsCl3)가 형성되는 것이다. 메타 아비산염의 산화는 염화물이 존재하는 경우 더 급속하게 발생할 수 있다. 삼염화비소는 사람에게 독성이 있으며 심각한 유해 작용을 유발한다.
본 발명자는 메타 아비산 나트륨 또는 메타 아비산 칼륨을 포함하는 장용 코팅 고체 약학 조성물을 개발하였으며, 이는 경구 투여에 적합하고, 위를 통과하여 소장(여기서 산도는 pH　6.5 내지 7.5 사이임)에서 용해를 시작한다. (위에서 또는 저장 동안) 메타 아비산염 형태가 메타 비산염 형태로 산화될 위험, 및 위의 염화물 이온으로부터 삼염화비소가 형성될 위험은 적합한 부형제 및 담체, 그리고 적합한 두께의 적합한 장용 코팅을 사용함으로써 최소화된다. 소장에서 장용 코팅 고체 약학 조성물의 용해는 급속하게 발생할 수 있거나 장기간(예를 들어 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6시간, 바람직하게는 2시간 이내)에 걸쳐 발생할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 바람직한 구현예가 아래에 설명된다. 본 발명의 약학 조성물은 아래에 설명된 바와 같은 효과적인 방법을 통해 제조될 수 있다.
3. 본 발명의 약학 조성물
제1 양태에서, 본 발명은 경구 투여에 적합한 약학 조성물로서,
(a) 메타 아비산 나트륨 또는 메타 아비산 칼륨을 포함하는 고체 중심부, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제(상기 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제는 메타 아비산염의 메타 비산염으로의 산화가 최소화되도록 선택됨);
및
(b) 장용 중합체를 포함하는 장용 코팅
을 포함하며; 상기 장용 코팅의 중량 백분율은 상기 약학 조성물의 총 중량에 대하여 약 6% w/w 내지 약 20% w/w이고, 상기 장용 코팅의 두께는 상기 약학 조성물의 두께의 약 6.5% 내지 약 15%인, 약학 조성물을 제공한다.
예를 들어, 상기 양태에서, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제는 충전제 또는 희석제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 및 결합제로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 고체 중심부는 이들 부형제 중 둘 이상, 이들 부형제 중 셋 이상, 이들 부형제 중 넷 이상, 또는 이들 부형제 모두를 포함할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 고체 중심부는 충전제 또는 희석제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 및 결합제를 포함한다.
제2 양태에서, 본 발명은 경구 투여에 적합한 약학 조성물로서,
(a) 메타 아비산 나트륨 또는 메타 아비산 칼륨, 및 하기 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 중심부:
(i) 약 5 내지 95% w/w 범위의 충전제 또는 희석제,
(ii) 약 10 내지 90% w/w 범위의 붕해제,
(iii) 약 0.1 내지 5% w/w 범위의 활택제,
(iv) 약 0.1 내지 5% w/w 범위의 윤활제, 및
(v) 선택적으로 0 내지 약 30% w/w 범위의 결합제;
및
(b) 장용 중합체를 포함하는 장용 코팅
을 포함하며; 상기 약학적으로 허용되는 부형제는 메타 아비산염의 메타 비산염으로의 산화가 최소화되도록 선택되고,
상기 장용 코팅의 중량 백분율은 상기 약학 조성물의 총 중량에 대하여 약 6% w/w 내지 약 20% w/w이고,
상기 장용 코팅의 두께는 상기 약학 조성물의 두께의 약 6.5% 내지 약 15%인, 약학 조성물을 제공한다.
약학 조성물은 장용 코팅 정제 또는 장용 코팅 캡슐의 형태일 수 있다. 일부 구현예에서, 약학 조성물은 장용 코팅 정제이다. 일부 구현예에서, 약학 조성물은 장용 코팅 캡슐이다.
3.1 활성 약학 성분(API)(메타 아비산 나트륨 또는 메타 아비산 칼륨)
본 발명의 약학 조성물에서, 활성 약학 성분(API)은 메타 아비산 나트륨 또는 메타 아비산 칼륨이다.
메타 아비산 나트륨 및 메타 아비산 칼륨은 고순도(98% 초과의 As(III) 및 최소 수준의 As(V))로 상업적으로 입수할 수 있다. 메타 아비산 나트륨 및 메타 아비산 칼륨은 흡습성이다.
메타 아비산 나트륨 및 메타 아비산 칼륨 각각은 무기 화합물이므로, 통상적인 정제 부형제에 비해(통상적인 정제 부형제는 일반적으로 밀도가 대략 1.2 내지 1.6 g/cm3인 유기 물질임), 입자 (참)밀도가 더 높다(예를 들어 메타 아비산 나트륨의 경우 대략 2.1 내지 2.3　g/cm3이고, 메타 아비산 칼륨의 경우 약 8.76 g/cm3임).
API의 입자 크기와 부형제의 입자 크기에 차이가 있는 경우 조성물 중 API의 분리 가능성이 높다. API의 선호되는 입자 크기를 사용하는 것이 유리하게는 분말 혼합 및 블렌드 균일성의 개선을 유도하고, 압착 시 분말의 분리를 최소화하거나 제거하고, 조성물에서 만족스러운 함량 균일성(content uniformity)을 달성한다는 것을 당업자는 이해할 것이다.
일부 구현예에서, API의 입자 크기는 약 50 내지 150미크론이다. 일부 구현예에서, API의 입자 크기는 약 70 내지 120미크론이다. 일부 구현예에서, API의 입자 크기는 약 90 내지 100미크론이다.
일부 구현예에서, API는 메타 아비산 나트륨이다.
일부 구현예에서, API는 메타 아비산 칼륨이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물의 고체 중심부 중 API의 양은, 고체 중심부의 약 0.1 내지 5.0% w/w, 바람직하게는 고체 중심부의 약 0.5 내지 3.0% w/w, 더 바람직하게는 고체 중심부의 약 1.0 내지 2.5% w/w, 더욱더 바람직하게는 고체 중심부의 약 1.5 내지 2.0% w/w, 가장 바람직하게는 고체 중심부의 약 1.6 내지 1.8% w/w, 예를 들어 고체 중심부의 약 1.65% w/w, 약 1.66% w/w, 약 1.67% w/w, 약 1.68% w/w, 약 1.69% w/w, 약 1.70% w/w, 약 1.71% w/w, 약 1.72% w/w, 약 1.73% w/w, 약 1.74% w/w, 또는 약 1.75% w/w이다.
일부 구현예에서, API의 입자 크기 및 약학적으로 허용되는 부형제의 입자 크기는 유사하다. 유리하게는, 유사한 입자 크기를 갖는 API 및 부형제의 사용은 분말 혼합 및 블렌드 균일성의 개선을 유도할 수 있고, 압착 시 분말의 분리를 최소화하거나 제거할 수 있고, 조성물에서 만족스러운 함량 균일성을 달성할 수 있다.
일부 구현예에서, API는 미분화된다. 미분화에 의해 API 입자 크기를 감소시키면, API가 저 수준으로 존재하는 경우 투여 형태(예컨대 정제)에서 블렌드 균일성 및 함량 균일성이 개선될 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.
일부 구현예에서, API는 미분화되지 않는다. 흡습성 API(예컨대 메타 아비산 나트륨 및 메타 아비산 칼륨)를 미분화하면, 더 높은 표면적 및 반응성으로 인해 분해 위험이 증가할 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.
3.2 약학적으로 허용되는 부형제
제1 양태에서, 메타 아비산 나트륨 또는 메타 아비산 칼륨에 더하여, 본 발명의 약학 조성물의 고체 중심부는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 이러한 부형제는 메타 아비산염의 메타 비산염으로의 산화가 최소화되도록 선택된다.
일부 구현예에서, 약학적으로 허용되는 부형제는, 적어도 약 1개월, 바람직하게는 적어도 약 2개월, 더 바람직하게는 적어도 약 3개월, 더욱더 바람직하게는 적어도 약 4개월, 가장 바람직하게는 적어도 약 6개월 동안 실온에서 저장 후, 메타 아비산 나트륨 또는 메타 아비산 칼륨의 약 10% w/w 미만, 바람직하게는 약 5% w/w 미만, 더 바람직하게는 약 2% w/w 미만, 더욱더 바람직하게는 약 1% w/w 미만, 가장 바람직하게는 약 0.5% w/w 미만이 메타 비산 나트륨 또는 메타 비산 칼륨으로 산화되도록 선택된다.
또 다른 양태에서, 메타 아비산 나트륨 또는 메타 아비산 칼륨에 더하여, 본 발명의 약학 조성물의 고체 중심부는 하기 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다:
(i) 충전제 또는 희석제,
(ii) 붕해제,
(iii) 활택제,
(iv) 윤활제, 및
(v) 선택적으로 결합제.
일부 부형제는 다기능을 가짐을 당업자는 이해할 것이다. 본 발명의 약학 조성물에 포함되는 부형제가 다기능을 갖는 경우, 약학 조성물은 그러한 기능을 갖는 부형제를 포함하는 것으로 간주되며, 예를 들어 부형제가 결합제 및 붕해제 둘 모두로 작용하는 경우, 약학 조성물은 결합제 및 붕해제를 포함하는 것으로 이해된다.
일반적으로, 고체 중심부 내 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제는 메타 아비산 나트륨 또는 메타 아비산 칼륨과 상용성이다. 바람직하게는, 고체 중심부 내 약학적으로 허용되는 부형제는 메타 아비산염의 메타 비산염으로의 산화 가능성을 최소화하기 위해 저 수분 수준 또는 저 수분 활성을 갖는다. 따라서, 바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물은 고 수분 수준 또는 고 수분 활성(이러한 부형제, 예를 들어 금속 이온, 특히 철을 갖는 부형제는 산화를 촉매작용할 수 있음)을 갖는 부형제를 함유하지 않는다. 그러나, 만족스러운 압착을 위해서는 일부 사용 가능한 수분이 필요하기 때문에 본 발명의 약학 조성물에 대한 이의 실행 가능성에는 한계가 있음을 당업자는 이해할 것이다.
일부 구현예에서, API의 입자 크기 및 약학적으로 허용되는 부형제의 입자 크기는 유사하다. 유리하게는, 유사한 입자 크기를 갖는 API 및 부형제의 사용은 분말 혼합 및 블렌드 균일성의 개선을 유도할 수 있고, 압착 시 분말의 분리를 최소화하거나 제거할 수 있고, 고체 중심부에서 만족스러운 함량 균일성을 달성할 수 있다.
일부 구현예에서, 가능한 경우, 메타 아비산 나트륨 또는 메타 아비산 칼륨의 밀도를 맞추기 위해(메타 아비산 나트륨의 추정 참밀도는 대략 2.1 내지 2.3 g/cm3이고, 메타 아비산 칼륨의 추정 참밀도는 대략 8.76 g/cm3임) 더 높은 밀도 버전의 주요 부형제가 선택되며; 통상적인 정제 부형제는 대략 1.2 내지 1.6 g/cm3의 밀도를 갖는 유기 물질이다.
충전제 또는 희석제는 예를 들어, 이염기성 인산칼슘 무수물, 부분 전호화 전분(partially pregelatinised starch), 규화 미정질 셀룰로스(silicified microcrystalline cellulose), 미정질 셀룰로스, 황산 칼슘 이수화물(calcium sulphate dihydrate), 락토스, 인산 수소 칼슘, 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 인산 칼슘, 인산 나트륨, 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 충전제 또는 희석제는 이염기성 인산칼슘 무수물, 부분 전호화 전분, 또는 이들의 혼합물이다. 일부 구현예에서, 충전제 또는 희석제는 이염기성 인산칼슘 무수물이다. 일부 구현예에서, 충전제 또는 희석제는 부분 전호화 전분이다. 일부 구현예에서, 희석제는 압착성 희석제, 예를 들어 규화 미정질 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 또는 부분 전호화 전분일 수 있다.
충전제 또는 희석제는 약학 조성물의 고체 중심부 내에서 상기 고체 중심부의 약 5 내지 95%　w/w의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 충전제 또는 희석제는 약학 조성물의 고체 중심부 내에서 상기 고체 중심부의 약 10 내지 90% w/w, 예를 들어 고체 중심부의 약 10%　w/w, 고체 중심부의 약 15%　w/w, 고체 중심부의 약 20%　w/w, 고체 중심부의 약 25%　w/w, 고체 중심부의 약 30%　w/w, 고체 중심부의 약 35%　w/w, 고체 중심부의 약 40%　w/w, 고체 중심부의 약 45%　w/w, 고체 중심부의 약 50%　w/w, 고체 중심부의 약 55%　w/w, 고체 중심부의 약 60%　w/w, 고체 중심부의 약 65%　w/w, 고체 중심부의 약 70%　w/w, 고체 중심부의 약 75%　w/w, 고체 중심부의 약 80%　w/w, 고체 중심부의 약 85%　w/w, 또는 고체 중심부의 약 90%　w/w의 양으로 존재한다.
붕해제는 예를 들어, L-하이드록시프로필 셀룰로스, 부분 전호화 전분, 크로스포비돈, 감자 전분, 옥수수 전분, 전분 글리콜산 나트륨, 및 알긴산으로부터 선택될 수 있다. 전분 글리콜산 나트륨 및 크로스포비돈은 초붕해제이다. 일부 구현예에서, 붕해제는 L-하이드록시프로필 셀룰로스, 부분 전호화 전분, 전분 글리콜산 나트륨, 또는 이들의 둘 이상의 혼합물이다. 일부 구현예에서, 붕해제는 L-하이드록시프로필 셀룰로스이다. 일부 구현예에서, 붕해제는 부분 전호화 전분이다. 일부 구현예에서, 붕해제는 전분 글리콜산 나트륨이다.
붕해제는 약학 조성물의 고체 중심부 내에서 상기 고체 중심부의 약 10 내지 90% w/w, 예를 들어 고체 중심부의 약 10 내지 50%　w/w의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 붕해제는 약학 조성물의 고체 중심부 내에서 상기 고체 중심부의 약 15 내지 85% w/w, 예를 들어 고체 중심부의 약 15%　w/w, 고체 중심부의 약 20%　w/w, 고체 중심부의 약 25%　w/w, 고체 중심부의 약 30%　w/w, 고체 중심부의 약 35%　w/w, 고체 중심부의 약 40%　w/w, 고체 중심부의 약 45%　w/w, 고체 중심부의 약 50%　w/w, 고체 중심부의 약 55%　w/w, 고체 중심부의 약 60%　w/w, 고체 중심부의 약 65%　w/w, 고체 중심부의 약 70%　w/w, 고체 중심부의 약 75%　w/w, 고체 중심부의 약 80%　w/w, 또는 고체 중심부의 약 85%　w/w의 양으로 존재한다.
활택제는 예를 들어, 콜로이드성 이산화규소 및 탈크로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 활택제는 콜로이드성 이산화규소이다. 일부 구현예에서, 활택제는 탈크이다.
활택제는 약학 조성물의 고체 중심부 내에서 상기 고체 중심부의 약 0.1 내지 5%　w/w의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 활택제는 약학 조성물의 고체 중심부 내에서 상기 고체 중심부의 약 0.3 내지 4%　w/w, 예를 들어 고체 중심부의 약 0.3%　w/w, 고체 중심부의 약 0.4%　w/w, 고체 중심부의 약 0.5%　w/w, 고체 중심부의 약 0.6%　w/w, 고체 중심부의 약 0.7%　w/w, 고체 중심부의 약 0.8%　w/w, 고체 중심부의 약 0.9%　w/w, 고체 중심부의 약 1.0%　w/w, 고체 중심부의 약 1.1%　w/w, 고체 중심부의 약 1.2%　w/w, 고체 중심부의 약 1.3%　w/w, 고체 중심부의 약 1.4%　w/w, 고체 중심부의 약 1.5%　w/w, 고체 중심부의 약 1.6%　w/w, 고체 중심부의 약 1.7%　w/w, 고체 중심부의 약 1.8%　w/w, 고체 중심부의 약 1.9%　w/w, 고체 중심부의 약 2.0%　w/w, 고체 중심부의 약 2.1%　w/w, 고체 중심부의 약 2.2%　w/w, 고체 중심부의 약 2.3%　w/w, 고체 중심부의 약 2.4%　w/w, 고체 중심부의 약 2.5%　w/w, 고체 중심부의 약 2.6%　w/w, 고체 중심부의 약 2.7%　w/w, 고체 중심부의 약 2.8%　w/w, 고체 중심부의 약 2.9%　w/w, 고체 중심부의 약 3.0%　w/w, 고체 중심부의 약 3.1%　w/w, 고체 중심부의 약 3.2%　w/w, 고체 중심부의 약 3.3%　w/w, 고체 중심부의 약 3.4%　w/w, 고체 중심부의 약 3.5%　w/w, 고체 중심부의 약 3.6%　w/w, 고체 중심부의 약 3.7%　w/w, 고체 중심부의 약 3.8%　w/w, 고체 중심부의 약 3.9%　w/w, 또는 고체 중심부의 4.0%　w/w의 양으로 존재한다.
윤활제는 예를 들어, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 및 실리카로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트이다. 일부 구현예에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 일부 구현예에서, 윤활제는 스테아르산이다. 일부 구현예에서, 윤활제는 탈크이다. 일부 구현예에서, 윤활제는 실리카이다.
윤활제는 약학 조성물의 고체 중심부 내에서 상기 고체 중심부의 약 0.1 내지 5%　w/w의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 윤활제는 약학 조성물의 고체 중심부 내에서 상기 고체 중심부의 약 0.3 내지 4%　w/w, 예를 들어 고체 중심부의 약 0.3%　w/w, 고체 중심부의 약 0.4%　w/w, 고체 중심부의 약 0.5%　w/w, 고체 중심부의 약 0.6%　w/w, 고체 중심부의 약 0.7%　w/w, 고체 중심부의 약 0.8%　w/w, 고체 중심부의 약 0.9%　w/w, 고체 중심부의 약 1.0%　w/w, 고체 중심부의 약 1.1%　w/w, 고체 중심부의 약 1.2%　w/w, 고체 중심부의 약 1.3%　w/w, 고체 중심부의 약 1.4%　w/w, 고체 중심부의 약 1.5%　w/w, 고체 중심부의 약 1.6%　w/w, 고체 중심부의 약 1.7%　w/w, 고체 중심부의 약 1.8%　w/w, 고체 중심부의 약 1.9%　w/w, 고체 중심부의 약 2.0%　w/w, 고체 중심부의 약 2.1%　w/w, 고체 중심부의 약 2.2%　w/w, 고체 중심부의 약 2.3%　w/w, 고체 중심부의 약 2.4%　w/w, 고체 중심부의 약 2.5%　w/w, 고체 중심부의 약 2.6%　w/w, 고체 중심부의 약 2.7%　w/w, 고체 중심부의 약 2.8%　w/w, 고체 중심부의 약 2.9%　w/w, 고체 중심부의 약 3.0%　w/w, 고체 중심부의 약 3.1%　w/w, 고체 중심부의 약 3.2%　w/w, 고체 중심부의 약 3.3%　w/w, 고체 중심부의 약 3.4%　w/w, 고체 중심부의 약 3.5%　w/w, 고체 중심부의 약 3.6%　w/w, 고체 중심부의 약 3.7%　w/w, 고체 중심부의 약 3.8%　w/w, 고체 중심부의 약 3.9%　w/w, 또는 고체 중심부의 약 4.0%　w/w의 양으로 존재한다.
존재하는 경우, 결합제는 예를 들어, 규화 미정질 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 부분 전호화 전분, L-하이드록시프로필 셀룰로스(저 치환 하이드록시프로필셀룰로스), 하이드록시프로필 셀룰로스, 코포비돈(폴리비닐피롤리돈), 전호화 옥수수 전분(pregelatinised maize starch), 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 전분, 아카시아, 옥수수 전분, 및 젤라틴으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 결합제는 L-하이드록시프로필 셀룰로스(저 치환 하이드록시프로필셀룰로스)이다. 일부 구현예에서, 결합제는 L-하이드록시프로필 셀룰로스(저 치환 하이드록시프로필셀룰로스) 및 하이드록시프로필 셀룰로스의 혼합물이다. 일부 구현예에서, 결합제는 부분 전호화 전분이다.
결합제는 약학 조성물의 고체 중심부 내에서 상기 고체 중심부의 약 0 내지 30%　w/w의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 결합제는 약학 조성물의 고체 중심부 내에서 상기 고체 중심부의 약 1 내지 30%　w/w, 예를 들어 고체 중심부의 약 5 내지 25%　w/w의 양으로 존재한다. 예를 들어, 결합제는 약학 조성물의 고체 중심부 내에서 상기 고체 중심부의 약 5%　w/w, 고체 중심부의 약 10%　w/w, 고체 중심부의 약 15%　w/w, 고체 중심부의 약 20%　w/w, 고체 중심부의 약 25%　w/w, 고체 중심부의 약 30%　w/w의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 고체 중심부 내에 선택적으로 산화방지제를 포함할 수 있다. 산화방지제는 (a)　산화환원 전위를 낮추거나, (b)　산소를 제거하거나, 또는 (c)　자유 라디칼 반응을 종료함으로써(자유 라디칼 억제제로 작용함) 환원제로 작용한다. 메커니즘 (a) 및 (b)는 메타 아비산 나트륨 또는 메타 아비산 칼륨의 메타 비산 나트륨 또는 메타 비산 칼륨으로의 분해와 가장 관련이 있다. 유리하게는, 산화방지제는 조성물에서 As(III)의 As(V)로의 산화를 감소시키거나 방지하는 작용을 한다.
고체 중심부 내에서 사용될 수 있는 산화방지제의 예에는 아황산 나트륨, 중아황산 나트륨, 메타중아황산 나트륨, 황산 나트륨, 티오황산 나트륨, 시스테인 염산염, 아스코르브산, 프로필 갈레이트, 부틸레이티드하이드록시톨루엔(BHT), 및 부틸레이티드하이드록시아니솔(BHA)이 포함된다.
산화방지제는 고체 중심부 내에서 상기 고체 중심부의 약 0.01 내지 0.2%　w/w, 예를 들어 0.01%　w/w, 0.02%　w/w, 0.03%　w/w, 0.04%　w/w, 0.05%　w/w, 0.06%　w/w, 0.07%　w/w, 0.08%　w/w, 0.09%　w/w, 0.10%　w/w, 0.11%　w/w, 0.12%　w/w, 0.13%　w/w, 0.14%　w/w, 0.15%　w/w, 0.16%　w/w, 0.17%　w/w, 0.18%　w/w, 0.19%　w/w, 또는 0.20%　w/w의 양으로 존재할 수 있다.
당업자라면 고체 중심부 내의 API(메타 아비산 나트륨 또는 메타 아비산 칼륨), 부형제 및 기타 성분의 양을 조절하여 고체 중심부의 100%를 구성한다는 것을 이해할 수 있을 것이다.
유리하게는, 본 발명의 약학 조성물의 고체 중심부는 상술한 바와 같은 적합한 부형제의 사용으로 인해 블렌드 균일성 및 함량 균일성이 우수하다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물의 고체 중심부는 다음 중 하나 이상의 임의의 것을 포함하지 않는다: 규화 미정질 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 황산 칼슘 이수화물, 코포비돈(폴리비닐피롤리돈), 크로스포비돈, 스테아르산, 탈크, 및 메타중아황산 나트륨.
3.3 장용 코팅
본 발명의 약학 조성물은 장용 중합체를 포함하는 장용 코팅을 포함한다. 장용 코팅은 당업계에 알려진 적합한 코팅 기법을 사용하여 적용될 수 있다. 장용 코팅 물질은 물 또는 적합한 유기 용매에 분산되거나 용해될 수 있다.
장용 코팅 중합체로서, 예를 들어 다음 중 하나 이상을 개별적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다: 아크릴산 및 그의 에스테르 또는 메타크릴산 또는 그의 에스테르의 공중합체, 폴리소르베이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 중합체, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 중합체, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 셸락(shellac), 또는 기타 적합한 장용 코팅 중합체(들)의 용액 또는 분산액.
일부 구현예에서, 장용 코팅은, 예를 들어 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체를 포함하는 메타크릴레이트계 코팅이다. 몇몇 유용한 제품이 구매 가능하다.
장용 코팅 중합체 제품은 독일 다름스타트 소재의 Rohm GmbH & Co.의 상품명 EUDRAGIT®(L100, L100-55 및 S100을 포함함)을 이용할 수 있다. 유용한 EUDRAGIT® 제품의 예에는 EUDRAGIT L100-55, EUDRAGIT S100, 및 EUDRAGIT　L30D-55이 포함된다. EUDRAGIT L100-55는 폴리(메타크릴산-코-에틸 아크릴레이트)(1:1)이다. EUDRAGIT　S100는 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체(1:2)이다. EUDRAGIT L30D-55는 십이지장에서 표적 전달을 위한 pH 5.5 이상에서 가용성인 pH 의존성 중합체의 수성 분산액이다. 메타크릴산 공중합체 EUDRAGIT L30D-55는 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트(1:1 비율)의 공중합체이고 화학식은 (C5H2O2·C4H6O2)x이다.
수성 아크릴 장용 시스템인 Colorcon의 Acryl-EZE®는, 고체 투여 형태, 예컨대 정제, 과립 및 비즈에 장용 필름 코팅에 적용하기 위해 물에 분산 가능하다. 유용한 Acryl-EZE® 제품의 예에는 Acryl-EZE II white(493Z180022) 및 Acryl-EZE Green(93O11863)이 포함된다.
장용 코팅은 바람직한 물리적 특성, 예컨대 장용 코팅의 가요성 및 경도를 얻기 위하여 약학적으로 허용되는 가소제를 더 함유할 수 있다. 이러한 가소제는, 예를 들어, 트리아세틴, 시트르산 에스테르, 프탈산 에스테르, 디부틸 세바케이트, 세틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 또는 기타 가소제이지만, 이에 제한되지 않는다. 또한 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 이산화티탄, 탈크, 및 기타 첨가제와 같은 점착 방지제가 장용 코팅 내에 포함될 수 있다.
일부 구현예에서, 장용 코팅은 고체 중심부의 약 7 내지 17% w/w의 중량 증가, 예를 들어 고체 중심부의 약 8 내지 14%　w/w의 중량 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 장용 코팅은 약 8%　w/w의 중량 증가, 약 8.5%　w/w의 중량 증가, 약 9%　w/w의 중량 증가, 약 9.5%　w/w의 중량 증가, 약 10%　w/w의 중량 증가, 약 10.5%　w/w의 중량 증가, 약 11%　w/w의 중량 증가, 약 11.5%　w/w의 중량 증가, 약 12%　w/w의 중량 증가, 약 12.5%　w/w의 중량 증가, 약 13%　w/w의 중량 증가, 약 13.5%　w/w의 중량 증가, 또는 약 14%　w/w의 중량 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 장용 코팅은 고체 중심부의 약 12%　w/w의 중량 증가를 제공한다.
일부 구현예에서, 고체 중심부는 서브-코팅에 적합한 것으로 당업계에 알려진 중합체를 사용하여 장용 코팅으로 코팅하기 전에 서브-코팅될 수 있다.
3.4 본 발명의 약학 조성물의 형태
본 발명의 약학 조성물은 고체이고, 장용 코팅되고, 그리고 경구 투여에 적합하며, 예를 들어 장용 코팅 정제 또는 장용 코팅 캡슐이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 고체 중심부의 직경이 약 5 내지 8　mm인 장용 코팅 정제이다. 직경은 고체 중심부의 가장 넓은 치수의 직경이다. 일부 구현예에서, 고체 중심부 직경은 약 5.5 내지 7.5　mm이다. 일부 구현예에서, 고체 중심부 직경은 약 6.0 내지 7　mm, 예를 들어 약 6　mm, 약 6.5　mm 또는 약 7　mm이다. 바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물은 고체 중심부의 직경이 6.5　mm인 장용 코팅 정제이다. 더 바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물은 고체 중심부의 직경이 6.5　mm이고, 메타 아비산 나트륨을 포함하는 장용 코팅 정제이다.
일부 구현예에서, 장용 코팅 정제의 고체 중심부의 두께는 약 2　mm 내지 6　mm, 예를 들어 약 2　mm 내지 5　mm일 수 있다. 장용 코팅 정제의 고체 중심부의 두께는 고체 중심부의 깊이, 즉 고체 중심부가 편평한 표면 상에 놓여 있을 때 측정된 고체 중심부의 높이이다. 일부 구현예에서, 장용 코팅 정제의 고체 중심부의 두께는 약 3 내지 4.5　mm이다. 일부 구현예에서, 장용 코팅 정제의 고체 중심부의 두께는 약 3.1 내지 4.2　mm, 예를 들어 약 3.1　mm, 약 3.2　mm, 약 3.3　mm, 약 3.4　mm, 약　3.5　mm, 약　3.6　mm, 약　3.7　mm, 약　3.8　mm, 약　3.9　mm, 약　4.0　mm, 약　4.1　mm, 또는 약 4.2　mm이다. 바람직하게는, 장용 코팅 정제의 고체 중심부의 두께는 약 3.4　mm, 약　3.5　mm, 약　3.6　mm, 약　3.7　mm, 약　3.8　mm, 또는 약　3.9　mm이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 고체 중심부의 길이가 약 8.0 내지 16　mm인 장용 코팅 캡슐이다. 일부 구현예에서, 고체 중심부 길이는 약 8.5 내지 15　mm이다. 일부 구현예에서, 고체 중심부 길이는 약 8.5 내지 14.5　mm, 예를 들어 약 8.5　mm, 약 9.0　mm, 약 9.5　mm, 약 10.0　mm, 약 10.5　mm, 약 11.0　mm, 약 11.5　mm, 약 12.0　mm, 약 12.5　mm, 약 13.0　mm, 약 13.5　mm, 약 14　mm, 또는 약 14.5　mm이다. 바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물은 고체 중심부의 길이가 약 14.3　mm인 장용 코팅 캡슐이다. 더 바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물은 고체 중심부의 길이가 약 14.3　mm이고, 메타 아비산 나트륨을 포함하는 장용 코팅 캡슐이다.
일부 구현예에서, 장용 코팅 캡슐의 고체 중심부의 두께는 약 3　mm 내지 8　mm, 예를 들어 약 4.0　mm 내지 7.0　mm일 수 있다. 장용 코팅 캡슐의 고체 중심부의 두께는 고체 중심부의 깊이, 즉 고체 중심부가 편평한 표면 상에 놓여 있을 때 측정된 고체 중심부의 높이이다. 일부 구현예에서, 고체 중심부의 두께는 약 4.5 내지 6.5　mm, 예를 들어 약 4.5　mm, 약 4.6　mm, 약 4.7　mm, 약 4.8　mm, 약　4.9　mm, 약　5.0　mm, 약　5.1　mm, 약　5.2　mm, 약　5.3　mm, 약　5.4　mm, 약　5.5　mm, 약 5.6　mm, 약 5.7　mm, 약 5.8　mm, 약 5.9　mm, 약 6.0　mm, 약 6.1　mm, 약 6.2　mm, 약 6.3　mm, 약 6.4　mm, 또는 약 6.5　mm이다. 바람직하게는, 장용 코팅 캡슐의 고체 중심부의 두께는 약 5.31　mm이다.
일부 구현예에서, 고체 중심부의 경도는 약 50　N 내지 약 200　N, 예를 들어 약 50 내지 약 150　N 또는 약 70 내지 약 120　N이다. 일부 구현예에서, 고체 중심부의 경도는 약 80　N 내지 약 115　N, 예를 들어 약 85　N, 약 90　N, 약 95　N, 약 100　N, 약 105　N, 또는 약 110　N이다. 일부 구현예에서, 고체 중심부의 경도는 적어도 약 50　N, 적어도 약 55　N, 적어도 약 60　N, 적어도 약 65　N, 적어도 약 70　N, 적어도 약 75　N, 적어도 약 80　N, 적어도 약 85　N, 적어도 약 90　N, 적어도 약 95　N, 적어도 약 100　N, 적어도 약 105　N, 적어도 약 110　N, 적어도 약 115　N, 적어도 약 120　N, 적어도 약 125　N, 적어도 약 130　N, 적어도 약 135　N, 적어도 약 140　N, 적어도 약 145　N, 적어도 약 150　N, 적어도 약 155　N, 적어도 약 160　N, 적어도 약 165　N, 적어도 약 170　N, 적어도 약 175　N, 적어도 약 180　N, 적어도 약 185　N, 적어도 약 190　N, 적어도 약 195　N, 또는 약 200　N이다. 바람직하게는, 고체 중심부의 경도는 적어도 약 85　N, 더 바람직하게는 적어도 약 90　N, 더욱더 바람직하게는 적어도 약 100　N, 가장 바람직하게는 적어도 약 110　N이다. 통상적으로, 고체 중심부의 경도는 약 210　N을 초과하지 않는다.
일부 구현예에서, 고체 중심부의 마손도(friability)는 약 0.5% 미만, 바람직하게는 약 0.45% 미만, 더 바람직하게는 약 0.4% 미만, 더욱더 바람직하게는 약 0.35% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.3% 미만이다. 일부 구현예에서, 고체 중심부의 마손도는 약 0.25% 미만이다. 일부 구현예에서, 고체 중심부의 마손도는 0.2% 미만이다. 일부 구현예에서, 고체 중심부의 마손도는 0.15% 미만이다. 일부 구현예에서, 고체 중심부의 마손도는 0.1% 미만, 예를 들어 약 0.08%이다.
일부 구현예에서, 고체 중심부의 질량은 약 50　mg 내지 250　mg이다. 일부 구현예에서, 고체 중심부의 질량은 약 80　mg 내지 220　mg이다. 일부 구현예에서, 고체 중심부의 질량은 약 100　mg 내지 200　mg이다. 일부 구현예에서, 고체 중심부의 질량은 약 120　mg 내지 180　mg이다. 일부 구현예에서, 고체 중심부의 질량은 약 140　mg 내지 160　mg, 예를 들어 약 140　mg, 약 145　mg, 약 150　mg, 약 155　mg 또는 약 160　mg이다. 바람직하게는, 고체 중심부의 질량은 150　mg이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 하기에서 선택되는 고체 중심부를 포함한다:
· 메타 아비산 나트륨, 이염기성 인산칼슘 무수물, L-하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함하는 고체 중심부;
· 메타 아비산 나트륨, 이염기성 인산칼슘 무수물 분말, 부분 전호화 전분, 이염기성 인산칼슘 무수물, 전분 글리콜산 나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함하는 고체 중심부;
· 메타 아비산 나트륨, 이염기성 인산칼슘 무수물 분말, 이염기성 인산칼슘 무수물, L-하이드록시프로필 셀룰로스, 전분 글리콜산 나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함하는 고체 중심부;
· 메타 아비산 나트륨, 이염기성 인산칼슘 무수물, 부분 전호화 전분, 전분 글리콜산 나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함하는 고체 중심부; 및
· 메타 아비산 나트륨, 이염기성 인산칼슘 무수물, 규화 미정질 셀룰로스, 전분 글리콜산 나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함하는 고체 중심부.
일부 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 1.67%　w/w 메타 아비산 나트륨의 고체 중심부를 포함하고, 약 6.5　mm의 고체 중심부 직경, 150　mg의 고체 중심부 질량, 및 고체 중심부의 약 12%　w/w만큼 첨가된 장용 코팅을 갖는 장용 코팅 정제이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 1.67%　w/w 메타 아비산 나트륨의 고체 중심부를 포함하고, 약 6.5　mm의 고체 중심부 직경, 150　mg의 고체 중심부 질량, 및 코팅 두께가 약 0.2　mm인 장용 코팅을 갖는 장용 코팅 정제이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물의 투여 후, 약학 조성물은 45분 내에 75% 이상, 바람직하게는 30분 내에 75% 이상의 용해 특성을 갖는다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물의 용해, 및 소장에서의 API의 방출은 급속하게 발생하거나 장기간(예를 들어 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6시간, 바람직하게는 2시간 이내)에 걸쳐 발생한다.
일부 구현예에서, 장용 코팅의 용해 시, 고체 중심부는 약 10분 미만, 바람직하게는 약 8분 미만, 더 바람직하게는 약 6분 미만, 더욱더 바람직하게는 약 5분 미만, 가장 바람직하게는 약 4분 미만에 붕해된다.
본 발명의 약학 조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제공된다. 단위 투여 형태는 패키징된 제형일 수 있으며, 패키지는 개별적인 양의 약학 조성물, 예컨대 패킷화된 정제 또는 캡슐을 포함한다. 또한, 단위 투여 형태는 정제 또는 캡슐 자체일 수 있거나, 또는 패키징된 형태로 이들 중 임의의 적절한 개수의 것일 수 있다. 패키징된 형태는 예를 들어, 금속 또는 플라스틱 포일, 예컨대 블리스터 팩, 예컨대 불투과성이거나 산소에 대해 덜 투과성인 Alu-Alu 블리스터를 포함할 수 있다. 패키징된 형태는 투여 지침이 함께 제공될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 상온 또는 실온에서 적어도 3개월, 바람직하게는 적어도 6개월, 더 바람직하게는 적어도 1년 동안, 가장 바람직하게는 18 내지 24개월 동안 저장될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물 냉장(예를 들어 약 2 내지 8°C에서)될 수 있다.
3.5 투여량
메타 아비산 나트륨 또는 메타 아비산 칼륨의 적합한 투여량은 당업자가 쉽게 결정할 수 있다.
대상체에게 투여되는 메타 아비산 나트륨 또는 메타 아비산 칼륨의 적절한 투여량 수준은 일반적으로 1일당 약 0.01 내지 0.8　mg/kg 대상체 체중, 예를 들어 1일당 약　0.05 내지 0.7　mg/kg 대상체 체중, 1일당 약 0.1 내지 0.6　mg/kg 대상체 체중, 또는 1일당 약 0.2 내지 0.5　mg/kg 대상체 체중일 것이며, 이는 1일당 단회 또는 수회 투여로 투여될 수 있다.
예를 들어, 환자(예를 들어 암 환자)에게 투여되는 메타 아비산 나트륨 또는 메타 아비산 칼륨의 적절한 투여량 수준은 약 2.0 내지 30 mg/일(day)/인(person), 예를 들어 약 2.5 내지 20.0 mg/일/인 또는 약 2.5 내지 17.5 mg/일/인일 수 있다. 바람직하게는, 투여되는 메타 아비산 나트륨 또는 메타 아비산 칼륨의 투여량 수준은 약 5.0 내지 12.5　mg/일/인, 더 바람직하게는 약 10.0 내지 12.5　mg/일/인, 예를 들어 5.0　mg/일/인, 5.5　mg/일/인, 6.0　mg/일/인, 6.5　mg/일/인, 7.0　mg/일/인, 7.5　mg/일/인, 8.0　mg/일/인, 8.5　mg/일/인, 9.0　mg/일/인, 9.5　mg/일/인, 10.0　mg/일/인, 10.5　mg/일/인, 11.0　mg/일/인, 11.5　mg/일/인, 12.0　mg/일/인, 또는 12.5　mg/일/인이다.
임의의 특정 대상체에 대한 특정 용량 수준 및 투여량의 빈도는 대상체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식단, 투여 방식 및 투여 시간, 분비 속도, 약물 조합, 및 특정 상태의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명의 약학 조성물은 식사 전(예를 들어 30분 전), 식사 동안, 또는 식사 후(예를 들어 30분 후)에 복용할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물은 식사 직후에 복용한다.
2.5　mg의 메타 아비산 나트륨(SMA)을 갖는 본 발명의 정제에 대한 예시적인 투여 방식이 아래에 제시되어 있다:
· 5.0　mg SMA 섭취: 아침식사 직후 1x 정제, 저녁식사 직후 1x 정제;
· 7.5　mg SMA 섭취: 아침식사 직후 2x 정제, 저녁식사 직후 1x 정제;
· 10.0　mg SMA 섭취: 아침식사 직후 2x 정제, 저녁식사 직후 2x 정제.
3.6 적용
본 발명의 약학 조성물은 다양한 질병 및 상태를 치료하기 위한 임상 적용에 유용하다.
본 발명의 약학 조성물은, 예를 들어, 하기 질병 및 상태의 치료에 사용될 수 있다:
· 고형 악성종양, 예컨대 대장 종양, 위 종양, 유선 종양, 난소 종양, 전립선 종양, 및 신장 종양(대장 종양, 유선 종양, 전립선 종양, 및 신장 종양으로 이루어지는 군에 속하는 고형 악성종양은 메타 아비산 나트륨에 의한 치료에 특히 민감함); 본 명세서에 참조로 포함된 WO　2003/086424 참조;
· 고형 종양(예를 들어 상피 조직; 림프 조직; 결합 조직; 뼈; 또는 중추신경계의 고형 종양, 예컨대 신경모세포종, 망막모세포종, 교모세포종 또는 희소돌기아교세포종(oligodendroglioma)); 골전이; 전이성 신생물병(예를 들어 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 여포성 림프종, 미만성 림프종, 림프모구 림프종, 대세포 림프종 또는 소세포 림프종을 포함하는 림프 조직의 암); 원발성 또는 전이성 폐 종양; 비뇨생식기 암, 예컨대 전립선, 방광, 신장 및 고환의 암; 백혈병(예를 들어 급성 전골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 및 급성 림프아구성 백혈병); 본 명세서에 참조로 포함된 WO　2006/121280 참조;
· 통증(암 통증 및 비암 관련 통증, 예를 들어 내장 통증, 수술 후 통증 또는 수술 중 통증(peri-surgical pain), 중추 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 척추 통증, 감염성 질병 관련 통증, 수술 절차 관련 통증, 두통, 화상, 협심증, 헤르페스 신경통, 치아 질환, 당뇨병성 신경병증, 섬유근육통, NSAID-내성 질환, 신체형 장애, 방광염, 근육 손상, 월경통, 골관절염, 및 뇌졸중을 포함함); 염증(비암 관련 염증, 예컨대 천식, 폐 질병, 자가면역 질병, 관절염, 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 만성 폐쇄성 폐질환, 및 제I형 당뇨병과 관련된 것을 포함함), 자가면역 장애, 및 면역학적 장애(예를 들어 조직 거부 반응 또는 기관(organ) 거부 반응); 당뇨병성 망막증; 당뇨병성 혈관병증; 당뇨병성 신경통; 췌도염, 궤양성 대장염과 관련된 증상; 본 명세서에 참조로 포함된 WO　2008/097824 참조;
· 긴 텔로미어를 갖는 염색체를 함유하는 암세포와 관련된 암(예를 들어 폐암, 예컨대 비소세포 폐암, 및 전립선 암)을 포함하는 암; 본 명세서에 참조로 포함된 WO　2009/120697 참조;
· 혈액 암, 전이성 암, 암 통증, 또는 만성 통증.
3.7 기타 성분과 함께 투여
일부 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 기타 제제와 조합하여 사용될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 다른 치료제, 예컨대 진통제, 마취제, 항협심증제, 항진균제, 항생제, 항암제(예를 들어, 비-비소 항암제, 예컨대 미토마이신　C, 시스플라틴, 파클리탁셀 및 도세탁셀), 항염증제(예를 들어, 이부프로펜 및 인도메타신), 구충제, 항우울제, 해독제, 진토제(antiemetics), 항히스타민제, 항고혈압제, 항말라리아제, 미세소관 억제제(예를 들어, 콜히친 또는 빈카 알칼로이드), 항편두통제, 항균제, 항정신병제(antiphsychotics), 해열제, 방부제, 항신호제(anti-signalling agent)(예를 들어, 단백질 키나제 C 억제제 또는 세포내 칼슘 동원 억제제), 항관절염제(antiarthritics), 항트롬빈제, 항결핵제, 진해제, 항바이러스제, 식욕 억제제, 심장 활성 약물, 화학 의존성 약물, 하제, 화학 요법제, 관상동맥, 뇌 또는 말초혈관 확장제, 피임제, 억제제(depressant), 이뇨제, 거담제, 성장 인자, 호르몬제, 최면제, 면역억제제, 마약 길항제, 부교감신경흥분제(parasympathomimetics), 진정제, 각성제, 교감신경흥분제, 독소(예를 들어, 콜레라 독소), 신경안정제(tranquilliser) 및 비뇨기 항감염제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물과 하나 이상의 다른 제제의 조합 투여는 동시 투여, 순차적인 투여 또는 개별적인 투여일 수 있음을 이해할 것이다.
4. 본 발명의 약학 조성물의 제조 방법
제3 양태에서, 본 발명은 제1 양태의 약학 조성물의 제조 방법으로서,
(a) 분말 블렌드를 형성하도록 메타 아비산 나트륨 및 메타 아비산 칼륨으로부터 선택되는 활성 약학 성분(API)을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 블렌딩하는 단계(상기 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제는 메타 아비산염의 메타 비산염으로의 산화가 최소화되도록 선택됨):
(b) 고체 중심부를 형성하도록 단계 (a)에서 형성된 상기 분말 블렌드를 압착하는 단계;
및
(c) 상기 고체 중심부를 장용 중합체를 포함하는 장용 코팅으로 코팅하는 단계
를 포함하며; 상기 장용 코팅의 중량 백분율은 상기 약학 조성물의 총 중량에 대하여 약 6% w/w 내지 약 20% w/w이고, 상기 장용 코팅의 두께는 상기 약학 조성물의 두께의 약 6.5% 내지 약 15%인, 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
제4 양태에서, 본 발명은 제2 양태의 약학 조성물의 제조 방법으로서,
(a) 분말 블렌드를 형성하도록 메타 아비산 나트륨 및 메타 아비산 칼륨으로부터 선택되는 활성 약학 성분(API)을 하기 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 블렌딩하는 단계:
(i) 약 5 내지 95% w/w 범위의 충전제 또는 희석제,
(ii) 약 10 내지 90% w/w 범위의 붕해제,
(iii) 약 0.1 내지 5% w/w 범위의 활택제,
(iv) 약 0.1 내지 5% w/w 범위의 윤활제, 및
(v) 선택적으로 0 내지 약 30% w/w 범위의 결합제;
(b) 고체 중심부를 형성하도록 단계 (a)에서 형성된 상기 분말 블렌드를 압착하는 단계;
및
(c) 상기 고체 중심부를 장용 중합체를 포함하는 장용 코팅으로 코팅하는 단계
를 포함하며; 상기 약학적으로 허용되는 부형제는 메타 아비산염의 메타 비산염으로의 산화가 최소화되도록 선택되고,
상기 장용 코팅의 중량 백분율은 상기 약학 조성물의 총 중량에 대하여 약 6% w/w 내지 약 20% w/w이고,
상기 장용 코팅의 두께는 상기 약학 조성물의 두께의 약 6.5% 내지 약 15%인, 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 방법의 일부 구현예에서, 고체 중심부의 제조는 물 또는 용매의 첨가를 수반하지 않으며, 즉 고체 중심부의 제조 동안 물 또는 용매가 첨가되지 않는다. 따라서, 일부 구현예에서, 상술한 제3 및 제4 양태의 블렌딩 단계 (a)는 물 또는 용매를 사용하지 않고 수행되고, 상술한 제3 및 제4 양태의 압착 단계 (b)는 물 또는 용매를 사용하지 않고 수행된다.
본 발명의 약학 조성물은 통상적인 장비를 사용하여 당업계에 알려진 기법으로 제조될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 약학 조성물은 조성물의 성분(API 및 부형제)을 블렌딩하여 블렌딩된 분말을 형성함으로써 제조할 수 있다. API의 농도가 매우 낮을 수 있으므로, 2상 또는 3상 블렌딩 공정(“API 프리믹스” 및 “주요 믹스”)이 블렌드 균일성을 개선하기 위해 사용될 수 있다. 블렌딩 시간은 성분에 따라 달라질 수 있다. 윤활제는 주요 믹스의 다른 성분과 동시에 첨가될 수 있거나, 과도한 윤활로 인한 가능한 문제(예를 들어 정제 경도의 감소 또는 용해 문제)를 피하기 위해 나중의 개별 단계에 첨가될 수 있다. 일반적으로, 블렌딩 단계는 물 또는 용매를 사용하지 않고 수행되며, 즉 블렌딩 단계 동안 물 또는 용매가 첨가되지 않는다. 블렌딩 후, 블렌딩된 분말은 압착되어 고체 중심부를 형성한다. 일반적으로, 압착 단계는 물 또는 용매를 사용하지 않고 수행되며, 즉 압착 단계 동안 물 또는 용매가 첨가되지 않는다. 이어서 고체 중심부는 장용 중합체로 코팅된다.
따라서, 본 발명의 방법의 일부 구현예에서, 블렌딩 단계(단계　(a))는 다음 두 단계를 포함한다: API 프리믹스를 형성하도록 API(바람직하게는 스크리닝/체질됨)를 충전제의 일부(및 선택적으로 산화방지제)와 블렌딩하는 단계를 포함하는 제1 단계; 및 활택제(바람직하게는 스크리닝/체질됨), 붕해제, 윤활제, 및 선택적으로 결합제를 API 프리믹스와 블렌딩하는 단계를 포함하는 제2 단계. 일부 구현예에서, 블렌딩 단계는 물 또는 용매를 사용하지 않으며, 즉 블렌딩 단계 동안 물 또는 용매가 첨가되지 않는다.
본 발명의 방법의 일부 구현예에서, 블렌딩 단계(단계　(a))는 다음 세 단계를 포함한다: API 프리믹스를 형성하도록 API(바람직하게는 스크리닝/체질됨)를 충전제의 일부(및 선택적으로 산화방지제)와 블렌딩하는 단계를 포함하는 제1 단계; 주요 블렌드를 형성하도록 활택제(바람직하게는 스크리닝/체질됨), 붕해제, 및 선택적으로 결합제를 API 프리믹스와 블렌딩하는 단계를 포함하는 제2 단계; 및 윤활제(바람직하게는 주요 블렌드의 일부와 공동 스크리닝됨)를 주요 블렌드에 첨가하고 이어서 생성된 혼합물을 블렌딩하는 단계를 포함하는 제3 단계. 일부 구현예에서, 블렌딩 단계는 물 또는 용매를 사용하지 않으며, 즉 블렌딩 단계 동안 물 또는 용매가 첨가되지 않는다.
3상 블렌딩 단계를 사용하는 통상적인 제조 방법은 이하에 더 상세하게 설명된다. 통상적으로, 3상 블렌딩 단계는 물 또는 용매를 사용하지 않으며, 즉 3상 블렌딩 단계 동안 물 또는 용매가 첨가되지 않는다.
API는 먼저 체(예를 들어 수동 스크린)을 통해 스크리닝된다. API를 함유하는 프리믹스(“API 프리믹스”)는 스크리닝된 API를 충전제의 일부와 블렌딩함으로써 제조된다. 산화방지제가 성분의 하나인 경우, 산화방지제는 API 프리믹스 내로 블렌딩되어 산화방지제가 API와 완전히 혼합되도록 할 수 있다.
활택제는 체를 통해 스크리닝되어 탈응집한다(de-agglomerate). 이어서 윤활제를 제외한 체질된 활택제를 포함하는 모든 다른 성분을 첨가하고, API 프리믹스를 분말 매스의 중간에 끼운다. 생성된 혼합물(“주요 믹스”)은 블렌딩되어 블렌딩된 분말(“주요 블렌드”)을 형성한다.
윤활제는 주요 블렌드의 작은 부분과 공동 스크리닝되고, 이어서 공동 스크리닝된 혼합물은 주요 블렌드에 첨가된다. 이 윤활 단계는 과도한 윤활로 인한 가능한 문제(예를 들어 정제 경도의 감소 또는 용해 문제)를 피하기 위해 별도로 수행될 수 있다.
생성된 혼합물을 혼합하여 분말 블렌드를 형성한다. 블렌딩 후, 블렌딩된 분말은 압착되어 고체 중심부를 형성한다.
일부 구현예에서, 고체 중심부의 경도는 약 50　N 내지 약 200　N, 예를 들어 약 50 내지 약 150　N 또는 약 70 내지 약 120　N이다. 통상적으로, 경도의 목표 수준은 적어도 약 80　N, 바람직하게는 적어도 약 85　N, 더 바람직하게는 적어도 약 90　N, 가장 바람직하게는 적어도 약 100　N이다. 일부 구현예에서, 고체 중심부의 경도는 적어도 약 110　N이다.
일부 구현예에서, 고체 중심부의 경도는 약 80　N 내지 약 115　N, 예를 들어 약 85　N, 약 90　N, 약 95　N, 약 100　N, 약 105　N, 또는 약 110　N이다. 일부 구현예에서, 고체 중심부의 경도는 적어도 약 50　N, 적어도 약 55　N, 적어도 약 60　N, 적어도 약 65　N, 적어도 약 70　N, 적어도 약 75　N, 적어도 약 80　N, 적어도 약 85　N, 적어도 약 90　N, 적어도 약 95　N, 적어도 약 100　N, 적어도 약 105　N, 적어도 약 110　N, 적어도 약 115　N, 적어도 약 120　N, 적어도 약 125　N, 적어도 약 130　N, 적어도 약 135　N, 적어도 약 140　N, 적어도 약 145　N, 적어도 약 150　N, 적어도 약 155　N, 적어도 약 160　N, 적어도 약 165　N, 적어도 약 170　N, 적어도 약 175　N, 적어도 약 180　N, 적어도 약 185　N, 적어도 약 190　N, 적어도 약 195　N, 또는 약 200　N이다. 바람직하게는, 고체 중심부의 경도는 적어도 약 85　N, 더 바람직하게는 적어도 약 90　N, 더욱더 바람직하게는 적어도 약 100　N, 가장 바람직하게는 적어도 약 110　N이다. 통상적으로, 고체 중심부의 경도는 약 210　N을 초과하지 않는다.
고체 중심부는 서브-코팅에 적합한 것으로 당업계에 알려진 중합체를 사용하여, 장용 코팅으로 코팅하기 전에 서브-코팅될 수 있다.
고체 중심부는 예를 들어, 장용 코팅 분산액으로 분무 코팅함으로써 장용 코팅으로 코팅된다. 장용 코팅 분산액은 예를 들어, 탈이온수 또는 유기 용매 중에 장용 코팅 중합체를 분산시키는 단계, 분산액을 혼합하는 단계, 및 이어서 체를 통해 스크리닝하는 단계에 의해 제조될 수 있다. 고체 중심부 상의 장용 코팅의 바람직한 양 또는 두께는 당업계의 표준 방법에 의해, 예를 들어 장용 코팅 분산액의 분무 속도를 제어하는 단계, 고체 중심부가 코팅 팬에 남아 있는 시간 길이를 제어하는 단계, 주입구 온도를 제어하는 단계, 드럼 속도를 제어하는 단계, 또는 공기압 아토마이징하는 단계에 의해 달성된다.
실시예
본 발명은 하기 비제한적인 실시예를 참조하여 이하에 추가로 설명된다.
재료 및 방법
이하에 예시된 약학 조성물 제조에 사용되는 모든 재료는 상업적 공급원에서 구입하였다.
메타 아비산 나트륨(“SMA”)은 Sigma Aldrich Fine Chemicals에서 입수하였다. 공급된 SMA 약물 성분은 매우 높은 순도(>98% As(III)) 및 최소 수준의 As(V)를 나타내었다. 아래 표 1에는 공급된 SMA 약물 성분의 특성이 제공되어 있다.
표　1: 공급된 SMA 약물 성분의 특성
Figure pct00003
아래 표 2에 나열된 재료를 사용하여 2.5　mg 메타 아비산 나트륨(“SMA”) 장용 코팅 정제를 제조하였다. 가능한 경우, SMA(대부분의 부형제에 비해 매우 밀도가 높은, 추정 참밀도가 대략 2.1 내지 2.3 g/cm-3인 무기 재료)의 밀도와 일치시키기 위해 주요 부형제의 고밀도 버전이 선택되었다.
표 2: 재료 목록
Figure pct00004
아래 표 3에 나열된 장비를 SMA 장용 코팅 조성물의 제조 및 분석에 사용하였다.
표　3: 장비 목록
Figure pct00005
제조예 1
활성 제약 성분(API)으로서 메타 아비산 나트륨(“SMA”)을 포함하는 제형예 1.1 내지 1.4의 장용 코팅 정제를 이하에 설명된 절차에 따라 제조하였다.
일반적으로, 그리고 이하에 상세하게 설명된 바와 같이, 메타 아비산 나트륨(“SMA”) 및 부형제를 함께 블렌딩하여(물 또는 용매를 사용하지 않는 3상 블렌딩 공정에서) 분말 블렌드를 형성하였다. 이어서 분말 블렌드를 압착하여 정제의 고체 중심부를 형성하였다. 이어서 정제의 고체 중심부를 장용 코팅으로 코팅하였다.
블렌딩
이하에 설명된 블렌딩 공정을 사용하여 성분을 블렌딩하였다.
조성물에 대해 API 및 다른 성분을 분산시키고 칭량하였다. API의 농도가 매우 낮기 때문에, 블렌드 균일성을 개선하기 위해 3상 블렌딩 공정("API 프리믹스" 및 "주요 믹스"를 사용함)을 사용하였다.
200　μm 체(수동 스크린)를 통해 API를 스크리닝하였다. 체질 시간은 5 내지 8분이었다.
API를 함유하는 프리믹스(“API 프리믹스”)를 Turbula 블렌더를 사용하여 49　rpm에서 10분 동안 적절한 용기(500　g 배치 크기의 경우 100　ml 용기 및 700　g 배치 크기의 경우 150　ml)에서 스크리닝된 API를 충전제의 몇 그램(500　g 배치 크기의 경우 20　g 및 700　g 배치 크기의 경우 30　g)과 블렌딩하여 제조하였다.
활택제(콜로이드성 이산화규소)를 500　μm 체를 통해 스크리닝하여 탈응집시켰다. 이어서 윤활제(나트륨 스테아릴 푸마레이트)를 제외하고 체질된 활택제를 포함하는 모든 다른 분산된 성분을 2　L 유리 Turbula 자에 첨가하고, API 프리믹스를 분말 매스 중간에 끼웠다.
생성된 혼합물(“주요 믹스”)를 Turbula 블렌더를 사용하여 49　rpm에서 약 10 내지 약 20분 동안 블렌딩하여 블렌딩된 분말(“주요 블렌드”)을 형성하였다.
윤활제(나트륨 스테아릴 푸마레이트)를 500　μm 체를 사용하여 주요 블렌드의 작은 부분과 공동 스크리닝하고, 이어서 공동 스크리닝된 혼합물을 주요 블렌드에 첨가하였다. 이 윤활 단계는 과도한 윤활로 인한 가능한 문제(예를 들어 정제 경도의 감소 또는 용해 문제)를 피하기 위해 개별적으로 수행되었다.
생성된 혼합물을 Turbula 블렌더에서 49　rpm으로 2분 동안 혼합하여 분말 블렌드를 형성하였다. 분말 블렌드는 유동 특성에 대해 특성화되었다.
압착
분말 블렌드를 6.5　mm 정규 오목 플레인(normal concave plain)(NCCP) 툴링을 사용하여 Manesty F3 단일 펀치 정제 프레스 상에 150　mg의 목표 정제 중량으로 압착하였다. Manesty F3는 압착력에 대한 임의의 단위(AU)만을 가지며 적용된 힘을 직접 측정하는 것은 불가능하다. 목표 경도 수준은 90　N 초과이었다.
장용 코팅
탈이온수에 Acryl-EZE　II　white(493Z180022)를 분산시켜 20%　w/w 고체 함량 장용 코팅 분산액을 제조하였다. 패들 교반기를 사용하여 45분 동안 사용 전 및 코팅 공정 전체에 걸쳐 분산액을 교반하였다. 분산액을 사용 전에 250　μm 체를 통해 스크리닝하였다.
15” 코팅 팬(Thai 코터)을 정제의 고체 중심부로 충전하기 전에 설정점 온도까지 평형이 유지되도록 하였다. 배치 크기가 작기 때문에, 코팅 팬에 대한 로딩 요건을 충족하기 위해 API 고체 중심부에 '벌킹 비활성물질(bulking inert)'을 첨가하였다. 정제의 고체 중심부를 코팅 전에 건조 팬에서 10분 동안 평형이 유지되도록 하였다. 가열, 코팅 및 건조 단계에 대해 동일한 온도 및 기류가 사용되었다. 코팅된 정제를 코팅 후 팬에서 10분 동안 건조시켰다. 8, 10 및 12%　w/w 중량 증가 후에 샘플을 수집하였다.
용해 연구
500　mL의 매질 및 USP 방법　2(패들)을 초기에 100　rpm 패들 속도로 사용하여 용해 연구를 수행하였다. 6개의 장용 코팅 정제(n=6)의 단일 세트를 시험하였다. 용해 매질의 샘플은 산에서 2시간 후에 회수되었고 메타 아비산 나트륨의 수준은 위 저항성을 평가하기 위해 결정되었다. 매질을 pH 6.8의 인산염 완충액으로 교체하고 샘플을 15분 간격으로 회수하여 용해 프로파일을 생성하였다.
이 방법은 아래 표 4에 나타낸 바와 같은 장용 투여 형태에 대한 약전 방법(EP.2.9.3 및 USP <711>)에 기초한다.
표　4: 용해 연구 조건
Figure pct00006
제형예 1.1
상기 제조예 1에 설명된 방법을 사용하여 활성 약학 성분(API)으로서 메타 아비산 나트륨(SMA)을 포함하는 고체 약학 조성물(P63)을 제조하였다.
조성물은 700　g 규모로 제조되었다. 20분의 주요 블렌딩 시간 후의 균질성을 평가하기 위해 블렌드 균일성 및 함량 균일성 샘플을 수집하였다.
2.53　mg의 메타 아비산 나트륨(코팅 단계 전)을 포함하는 정제의 고체 중심부의 조성이 아래 표 5에 제공되어 있다. (아래 표　5.1에는 2.50　mg의 메타 아비산 나트륨(코팅 단계 전)을 포함하는 정제의 고체 중심부의 또 다른 가능한 조성이 제공되어 있다.)
표　5: P63 정제의 고체 중심부의 조성
Figure pct00007
블렌딩 단계 후, 분말 블렌드는 Carr's Index에 표시된 바와 같은 우수한 유동 특성을 나타내었다(29.3%). 압착 전 분말 블렌드는 하기 특성을 가졌다:
· 통기 밀도(aerated density): 0.64 g/cm3
· 탭 밀도(tapped density): 0.91 g/cm3
· Carr's index: 29.3%
· 하우스너 비(Hausner ratio): 1.30
분말 블렌드는 매우 잘 압착되었고 중량 변화 및/또는 시각적 분리가 실행 전체에 걸쳐 관찰되지 않았다. 높은 정제 경도(104.8　N) 및 낮은 마손도(0.08%)가 달성되었고, 붕해 시간(34초)은 비교적 빨랐다. 정제의 고체 중심부의 평균 두께는 3.63　mm이었다.
블렌드 균일성 샘플을 20분 동안 블렌딩한 후 취하였고, 함량 균일성 샘플은 압착 실행의 시작, 중간 및 종료 시에 수집하였다. 블렌드 균일성 결과는 % 상대표준편차(RSD) 값이 1.3인 뛰어난 균질성을 나타내었다. 압착 실행 전반에 걸친(시작, 중간 및 종료) 정제의 고체 중심부의 함량 균일성은 7.4 미만의 값의 최대 허용 값(AV)을 달성하여 우수한 균질성을 나타내었다(15 미만의 AV 값이 허용됨).
압착 단계 후에, 정제의 고체 중심부를 제조예 1에 설명된 바와 같이 제조된 Acryl-EZE　II white(493Z180022) 장용 코팅 중합체 시스템으로 코팅하였다. 코팅 파라미터는 아래 표 6에 나타나 있다.
표　6: 코팅 파라미터
Figure pct00008
장용 코팅 정제는 허용 가능한 용해 프로파일(500　ml 매질, 패들 속도 100 rpm)을 나타내었다. 120분 후, 조성물은 0% API 방출로 산성 매질(pH　1.0)에서 손상되지 않았다. pH　6.8에서 135분 후, API의 91%가 방출되었다. pH　6.8에서 150분 후, API의 98%가 방출되었다. pH　6.8에서 165분 후, API의 100%가 방출되었다.
장용 코팅 정제는 만족스러운 위 저항성을 나타내었고 장용 투여 형태에 대해 45분 내에 75% 이상 방출이라는 제안된 예비 사양을 충족시켰다.
아래 표　5.1에는 2.50　mg의 메타 아비산 나트륨(코팅 전 단계)을 포함하는 정제의 고체 중심부의 또 다른 가능한 조성이 제공되어 있다. 표 5.1에 기재된 성분을 갖는 고체 중심부는 표 5에 기재된 성분을 갖는 고체 중심부에 대해 상술한 바와 같은 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
표　5.1: P63 정제의 고체 중심부의 대안적인 조성
Figure pct00009
제형예 1.2
활성 약학 성분(API)으로서 메타 아비산 나트륨(SMA)을 포함하는 고체 약학 조성물(P23)을 상기 제조예　1에 설명된 방법을 사용하여 제조하였다.
조성물은 500　g 규모로 제조되었다. 블렌드 균일성 샘플을 10, 15 및 20분의 주요 블렌딩 시간 후 수집하였다. 블렌드를 압착하여 정제의 고체 중심부를 형성하고, 이어서 정제의 고체 중심부를 코팅하였다.
아래 표　7에는 2.50　mg의 메타 아비산 나트륨(코팅 단계 전)을 포함하는 정제의 고체 중심부의 조성이 제공되어 있다.
표　7: P23 정제의 고체 중심부의 조성
Figure pct00010
블렌딩 단계 후, 분말 블렌드는 Carr's Index에 표시된 바와 같은 우수한 유동 특성을 나타내었다(26.37%). 압착 전 분말 블렌드는 하기 특성을 가졌다:
· 통기 밀도: 0.67 g/cm3
· 탭 밀도: 0.91 g/cm3
· Carr's index: 26.37%
· 하우스너 비: 1.36
· 안식각(angle of repose): 24.32°
블렌드 균일성 샘플을 10, 15 및 20분의 주요 블렌딩 시간 동안 블렌딩한 후 수집하였다. 조성물은 20분 블렌드 시간에서 우수한 균질성을 나타내었다.
Manesty F3 단일 펀치 기계 상에서 6.5　mm NCCP 도구를 사용하여 압착을 수행하였다. 평균 고체 중심부 경도는 94.3　N이고, 평균 두께는 3.62　mm이고, 마손도는 0.33%이고, 붕해 시간은 39초이었다.
고체 중심부의 중량은 압착 실행 전체에 걸쳐 유지되었으며 허용 가능한 고체 중심부가 생성되었다. 시각적 분리는 관찰되지 않았다. 샘플(복제된 10개의 고체 중심부)을 압착 실행의 시작, 중간 및 종료 시에 수집하여 함량 균일성 시험에 보냈다.
압착 단계 후, 정제의 고체 중심부를 제조예 1에 설명된 바와 같이 제조된 Acryl-EZE　II white(493Z180022) 장용 코팅 중합체 시스템으로 코팅하고, 샘플을 8, 10 및 12%　w/w 중량 증가 후 수집하였다. 코팅 파라미터는 아래 표 8에 나타나 있다.
표　8: 코팅 파라미터
Figure pct00011
중량 증가가 8%, 10% 및 12%　w/w인 장용 코팅 정제는 장용 코팅의 적합한 수준을 확인하기 위해 용해 시험(500　ml 용해 매질, 패들 속도 75　rpm)을 거쳤다. 용해 결과는 아래 표 9에 제시되어 있다.
표　9: 용해 결과
Figure pct00012
장용 코팅 정제는 120분 후 산성 매질에서 손상되지 않았다. 장용 코팅 정제는 만족스러운 위 저항성을 나타내었고 장용 투여 형태에 대해 45분 내에 75% 이상 방출이라는 제안된 예비 사양을 충족시켰다.
용해 결과에 따라, 12% w/w가 최적의 코팅 중량 증가인 것으로 확인되었다.
제형예 1.3
상기 제조예 1에 설명된 방법을 사용하여 활성 약학 성분(API)으로서 메타 아비산 나트륨(SMA)을 포함하는 고체 약학 조성물(P31)을 제조하였다.
조성물은 500　g 규모로 제조되었다. 블렌드 균일성 샘플을 10, 15 및 20분의 주요 블렌딩 시간 후에 수집하였다. 블렌드를 압착하여 정제의 고체 중심부를 형성하고, 이어서 정제의 고체 중심부를 코팅하였다. L-하이드록시프로필 셀룰로스(L-HPC; 저 치환 하이드록시프로필 셀룰로스 LH-B1 등급)가 결합제 및 붕해제 역할을 하기 때문에 사용되었다. L-HPC는 물에 불용성이기 때문에 견고한 정제가 될 것으로 예상되었다.
아래 표　10에는 2.50　mg의 메타 아비산 나트륨(코팅 단계 전)을 포함하는 정제의 고체 중심부의 조성이 제공되어 있다.
표　10: P31 정제의 고체 중심부의 조성
Figure pct00013
블렌딩 단계 후, 분말 블렌드는 Carr's Index에 표시된 바와 같은 우수한 유동 특성을 나타내었다(23.68%). 압착 전 분말 블렌드는 하기 특성을 가졌다:
· 통기 밀도: 0.58 g/cm3
· 탭 밀도: 0.76 g/cm3
· Carr's index: 23.68%
· 하우스너 비: 1.31
· 안식각: 27.96°
블렌드 균일성 샘플을 10, 15 및 20분의 주요 블렌딩 시간 동안 블렌딩한 후 수집하였다. 조성물은 20분 블렌드 시간에서 우수한 균질성을 나타내었다.
Manesty F3 단일 펀치 기계 상에서 6.5　mm NCCP 도구를 사용하여 압착을 수행하였다. 평균 고체 중심부 경도는 104.3　N이고, 평균 두께는 3.52　mm이고, 마손도는 0.23%이고, 붕해 시간은 30초이었다.
고체 중심부의 중량은 압착 실행 전체에 걸쳐 유지되었고 허용 가능한 고체 중심부가 생성되었다. 시각적 분리는 관찰되지 않았다. 샘플(복제된 10개의 고체 중심부)을 압착 실행의 시작, 중간 및 종료 시에 수집하여 함량 균일성 시험에 보냈다.
압착 단계 후, 정제의 고체 중심부를 제조예 1에 설명된 바와 같이 제조된 Acryl-EZE　II white(493Z180022) 장용 코팅 중합체 시스템으로 코팅하고, 8, 10 및 12%　w/w 중량 증가 후에 샘플을 수집하였다. 코팅 파라미터는 아래 표 11에 나타나 있다.
표　11: 코팅 파라미터
Figure pct00014
중량 증가가 8%, 10% 및 12%　w/w인 장용 코팅 정제는 장용 코팅의 적합한 수준을 확인하기 위해 용해 시험(500　ml 용해 매질, 패들 속도 75　rpm)을 거쳤다. 용해 결과는 아래 표 12에 제시되어 있다.
표　12: 용해 결과
Figure pct00015
8%　w/w 중량 증가 장용 코팅 정제는 내산성 시험에 실패하였다. 10%　w/w 중량 증가 장용 코팅 정제 및 12%　w/w 중량 증가 장용 코팅 정제는 만족스러운 위 저항성을 나타내었고 장용 투여 형태에 대해 45분 내에 75% 이상 방출이라는 제안된 예비 사양을 충족시켰다.
용해 결과에 따라, 12% w/w가 최적의 코팅 중량 증가인 것으로 확인되었다.
제형예 1.4
상기 제조예 1에 설명된 방법을 사용하여 활성 약학 성분(API)으로서 메타 아비산 나트륨(SMA)을 포함하는 고체 약학 조성물(P66)을 제조하였다.
조성물은 700　g 규모로 제조되었다. 20분의 주요 블렌딩 시간 후의 균질성을 평가하기 위해 블렌드 균일성 및 함량 균일성 샘플을 수집하였다.
2.53　mg의 메타 아비산 나트륨(코팅 단계 전)을 포함하는 정제의 고체 중심부의 조성이 아래 표 13에 제공되어 있다.
표　13: P66 정제의 고체 중심부의 조성
Figure pct00016
블렌딩 단계 후, 분말 블렌드는 Carr's Index에 표시된 바와 같은 우수한 유동 특성을 나타내었다(25.74%). 압착 전 분말 블렌드는 하기 특성을 가졌다:
· 통기 밀도: 0.75 g/cm3
· 탭 밀도: 1.01 g/cm3
· Carr's index: 25.74%
· 하우스너 비: 1.35
분말 블렌드는 매우 잘 압착되었고 중량 변화 및/또는 시각적 분리가 실행 전체에 걸쳐 관찰되지 않았다. 높은 고체 중심부 경도(87.4　N) 및 낮은 마손도(0.11%)가 달성되었고, 붕해 시간(2분 52초)은 비교적 빨랐다. 고체 중심부의 평균 두께는 3.66 mm이었다.
블렌드 균일성 샘플을 20분 동안 블렌딩한 후 취하였고, 함량 균일성 샘플은 압착 실행의 시작, 중간 및 종료 시에 수집하였다. 블렌드 균일성 결과는 % 상대표준편차(RSD) 값이 2.1인 뛰어난 균질성을 나타내었다. 압착 실행 전반에 걸친(시작, 중간 및 종료) 고체 중심부의 함량 균일성은 6.3 미만의 값의 최대 허용 값(AV)을 달성하여 우수한 균질성을 나타내었다(15 미만의 AV 값이 허용됨).
압착 단계 후에, 정제의 고체 중심부를 제조예 1에 설명된 바와 같이 제조된 Acryl-EZE　II white(493Z180022) 장용 코팅 중합체 시스템으로 코팅하였다. 코팅 파라미터는 아래 표 14에 나타나 있다.
표　14: 코팅 파라미터
Figure pct00017
장용 코팅 정제는 허용 가능한 용해 프로파일(500　ml 매질, 패들 속도 100 rpm)을 나타내었다. 120분 후, 조성물은 0% API 방출로 산성 매질(pH　1.0)에서 손상되지 않았다. pH　6.8에서 135분 후, API의 21%가 방출되었다. pH　6.8에서 150분 후, API의 86%가 방출되었다. pH　6.8에서 165분 후, API의 96%가 방출되었다. pH　6.8에서 195분 후, API의 98%가 방출되었다.
장용 코팅 정제는 만족스러운 위 저항성을 나타내었고 장용 투여 형태에 대해 45분 내에 75% 이상 방출이라는 제안된 예비 사양을 충족시켰다.
제조예 2
아래 표　15에는 활성 약학 성분(API)으로서 2.5　mg의 메타 아비산 나트륨을 포함하는 장용 코팅 정제의 조성이 제공되어 있다. 장용 코팅 정제를 이하에 설명된 방법을 사용하여 제조하였다.
표　15: 제조예 2의 장용 코팅 정제의 조성
Figure pct00018
일반적으로, 그리고 이하에 상세하게 설명된 바와 같이, 메타 아비산 나트륨(“SMA”) 및 부형제를 함께 블렌딩하여(물 또는 용매를 사용하지 않는 2상 블렌딩 공정) 분말 블렌드를 형성하였다. 이어서 분말 블렌드를 압착하여 정제의 고체 중심부를 형성하였다. 이어서 정제의 고체 중심부를 장용 코팅으로 코팅하였다.
블렌딩
이하에 설명된 블렌딩 공정을 사용하여 성분을 블렌딩하였다.
조성물에 대해 API 및 다른 성분을 분산시키고 칭량하였다. API의 농도가 매우 낮기 때문에, 블렌드 균일성을 개선하기 위해 2상 블렌딩 공정("API 프리믹스" 및 "주요 믹스"를 사용함)을 사용하였다.
106　μm 체를 통해 API를 스크리닝하였다(체질 시간은 약 5 내지 8분이었음).
이염기성 인산 칼슘의 일부를 체질된 API에 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 블렌딩하여 "API 프리믹스"를 제공하였다.
이어서 API 프리믹스를 잔여 이염기성 인산 칼슘 및 다른 부형제(규화 미정질 셀룰로스, 전분 글리콜산 나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트)와 블렌딩하여 "주요 믹스"를 제공하였다. 주요 믹스를 강화 바(intensifier bar)와 4분 동안 블렌딩하여 분말 블렌드를 제공하였다.
압착
분말 블렌드를 0.25 인치 툴링을 사용하여 Key International 정제 기계 상에 150　mg + 5%(142.5 내지 157.5　mg의 범위)의 목표 정제 중량까지 압착하였다. 고체 중심부는 먼지가 제거되었다.
최종 고체 중심부는 의미 있는 마손도를 나타내지 않았고(0.00%) 경도는 156.9 N(16 kp)이었다.
장용 코팅
탈이온수에 Acryl-EZE　green 분말을 분산시켜 25%　w/w 고체 함량 장용 코팅 분산액을 제조하였다. 분산액을 약 30분 동안(균질해질 때까지) 교반하였다.
먼지가 제거된 고체 중심부를 약 10 내지 12% w/w의 중량 증가로 분산액으로 분무 코팅하였다(350 g/분). 팬 속도는 약 6 내지 8 rpm이었다. 코팅 정제는 코팅 후 건조되었다.
임의의 선행 기술 간행물이 본 명세서에서 언급되는 경우, 그러한 참조는 간행물이 호주 또는 임의의 기타 국가에서 해당 기술 분야의 통상적인 일반 지식의 일부를 형성한다는 인정을 구성하지 않음을 이해하여야 한다.
본 발명의 하기 청구 범위 및 전술한 설명에서, 문맥이 표현 언어 또는 필요한 함축으로 인해 달리 요구하는 경우를 제외하고, 용어 “포함하다(comprise)”, 또는 변형, 예컨대 “포함하다(comprises)” 또는 “포함하는(comprising)”는 포괄적인 의미로 사용되며, 즉 언급된 특징의 존재를 명시하지만 본 발명의 다양한 구현예에서 추가의 특징의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다.

Claims (33)

  1. 경구 투여에 적합한 약학 조성물로서,
    (a) 메타 아비산 나트륨 또는 메타 아비산 칼륨, 및 하기 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 중심부(solid core):
    (i) 약 5 내지 95% w/w 범위의 충전제 또는 희석제,
    (ii) 약 10 내지 90% w/w 범위의 붕해제(disintegrant),
    (iii) 약 0.1 내지 5% w/w 범위의 활택제(glidant),
    (iv) 약 0.1 내지 5% w/w 범위의 윤활제, 및
    (v) 선택적으로 0 내지 약 30% w/w 범위의 결합제;
    및
    (b) 장용(enteric) 중합체를 포함하는 장용 코팅
    을 포함하고; 상기 약학적으로 허용되는 부형제는 메타 아비산염의 메타 비산염으로의 산화가 최소화되도록 선택되고,
    상기 장용 코팅의 중량 백분율은 상기 약학 조성물의 총 중량에 대하여 약 6% w/w 내지 약 20% w/w이고,
    상기 장용 코팅의 두께는 상기 약학 조성물의 두께의 약 6.5% 내지 약 15%인, 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 고체 중심부 내 메타 아비산 나트륨 또는 메타 아비산 칼륨의 양은 상기 고체 중심부의 약 0.1 내지 5.0%　w/w인, 약학 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 고체 중심부는 메타 아비산 나트륨을 포함하는, 약학 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 충전제 또는 희석제는 상기 약학 조성물의 상기 고체 중심부 내에서 상기 고체 중심부의 약 10 내지 90%　w/w의 양으로 존재하는, 약학 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 충전제 또는 희석제는 이염기성 인산칼슘 무수물, 부분 전호화 전분(partially pregelatinised starch), 규화 미정질 셀룰로스(silicified microcrystalline cellulose), 미정질 셀룰로스, 황산 칼슘 이수화물(calcium sulphate dihydrate), 락토스, 인산 수소 칼슘, 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 인산 칼슘, 인산 나트륨, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는, 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 충전제 또는 희석제는 이염기성 인산칼슘 무수물, 부분 전호화 전분, 또는 이들의 혼합물인, 약학 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 붕해제는 상기 약학 조성물의 상기 고체 중심부 내에서 상기 고체 중심부의 약 10 내지 50%　w/w의 양으로 존재하는, 약학 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 붕해제는 L-하이드록시프로필 셀룰로스, 부분 전호화 전분, 크로스포비돈, 감자 전분, 옥수수 전분, 전분 글리콜산 나트륨, 및 알긴산으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 붕해제는 L-하이드록시프로필 셀룰로스, 부분 전호화 전분, 전분 글리콜산 나트륨, 또는 이들의 2종 이상의 혼합물인, 약학 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활택제는 상기 약학 조성물의 상기 고체 중심부 내에서 상기 고체 중심부의 약 0.3 내지 4.0%　w/w의 양으로 존재하는, 약학 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활택제는 콜로이드성 이산화규소 및 탈크로부터 선택되는, 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 활택제는 콜로이드성 이산화규소인, 약학 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 윤활제는 상기 약학 조성물의 상기 고체 중심부 내에서 상기 고체 중심부의 약 0.3 내지 4.0%　w/w의 양으로 존재하는, 약학 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 및 실리카로부터 선택되는, 약학 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트인, 약학 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 상기 고체 중심부의 약 1 내지 30%　w/w의 양의 결합제를 더 포함하며, 상기 결합제는 규화 미정질 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 부분 전호화 전분, L-하이드록시프로필 셀룰로스(저 치환 하이드록시프로필셀룰로스), 하이드록시프로필 셀룰로스, 코포비돈(폴리비닐피롤리돈), 전호화 옥수수 전분(pregelatinised maize starch), 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 전분, 아카시아, 옥수수 전분, 및 젤라틴으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 결합제는 L-하이드록시프로필 셀룰로스(저 치환 하이드록시프로필셀룰로스), L-하이드록시프로필 셀룰로스(저 치환 하이드록시프로필셀룰로스) 및 하이드록시프로필 셀룰로스, 또는 부분 전호화 전분의 혼합물인, 약학 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장용 코팅은 고체 중심부의 약 7 내지 17%　w/w의 중량 증가를 제공하는, 약학 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장용 코팅 중합체는 아크릴산 및 그의 에스테르 또는 메타크릴산 또는 그의 에스테르의 공중합체, 폴리소르베이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 중합체, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 중합체, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 및 셸락(shellac)으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 장용 코팅 중합체는 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체(1:1)인, 약학 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 중심부는 메타 아비산 나트륨, 이염기성 인산 칼슘 무수물, L-하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함하는, 약학 조성물.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 중심부는 메타 아비산 나트륨, 이염기성 인산 칼슘 무수물 분말, 부분 전호화 전분, 이염기성 인산 칼슘 무수물, 전분 글리콜산 나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함하는, 약학 조성물.
  23. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 중심부는 메타 아비산 나트륨, 이염기성 인산 칼슘 무수물 분말, 이염기성 인산 칼슘 무수물, L-하이드록시프로필 셀룰로스, 전분 글리콜산 나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함하는, 약학 조성물.
  24. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 중심부는 메타 아비산 나트륨, 이염기성 인산 칼슘 무수물, 부분 전호화 전분, 전분 글리콜산 나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함하는, 약학 조성물.
  25. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 중심부는 메타 아비산 나트륨, 이염기성 인산 칼슘 무수물, 규화 미정질 셀룰로스, 전분 글리콜산 나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함하는, 약학 조성물.
  26. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물은, 1.67%　w/w의 메타 아비산 나트륨의 상기 고체 중심부를 포함하고, 약 6.5　mm의 고체 중심부 직경, 150　mg의 고체 중심부 질량, 및 상기 고체 중심부의 약 12%　w/w만큼 첨가된 장용 코팅을 갖는 장용 코팅 정제인, 약학 조성물.
  27. 질병 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물로서, 상기 질병 또는 상태는 고형 악성종양, 골전이, 전이성 신생물병(metastatic neoplastic disease), 원발성 또는 전이성 폐 종양, 비뇨생식기 암(urogenital cancer), 백혈병, 통증, 혈액 암, 전이성 암, 암 통증, 만성 통증, 염증, 자가면역 장애, 면역학적 장애, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 혈관병증, 당뇨병성 신경통, 췌도염(insulitis)과 관련된 증상, 및 궤양성 대장염으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 제조 방법으로서,
    (a) 분말 블렌드를 형성하도록 메타 아비산 나트륨 및 메타 아비산 칼륨으로부터 선택되는 활성 약학 성분(API)을 하기 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 블렌딩하는 단계:
    (i) 약 5 내지 95% w/w 범위의 충전제 또는 희석제,
    (ii) 약 10 내지 90% w/w 범위의 붕해제,
    (iii) 약 0.1 내지 5% w/w 범위의 활택제,
    (iv) 약 0.1 내지 5% w/w 범위의 윤활제, 및
    (v) 선택적으로 0 내지 약 30% w/w 범위의 결합제;
    (b) 고체 중심부를 형성하도록 단계 (a)에서 형성된 상기 분말 블렌드를 압착하는 단계;
    및
    (c) 상기 고체 중심부를 장용 중합체를 포함하는 장용 코팅으로 코팅하는 단계
    를 포함하고; 상기 약학적으로 허용되는 부형제는 메타 아비산염의 메타 비산염으로의 산화가 최소화되도록 선택되고,
    상기 장용 코팅의 중량 백분율은 상기 약학 조성물의 총 중량에 대하여 약 6% w/w 내지 약 20% w/w이고,
    상기 장용 코팅의 두께는 상기 약학 조성물의 두께의 약 6.5% 내지 약 15%인, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 단계 (a)는 하기 2개의 단계를 포함하는, 방법:
    (i) API 프리믹스를 형성하도록 상기 API를 상기 충전제의 일부와 블렌딩하는 단계; 및
    (ii) 상기 활택제, 상기 붕해제, 상기 윤활제, 및 선택적으로 상기 결합제를 상기 API 프리믹스와 블렌딩하는 단계.
  30. 제28항에 있어서, 단계 (a)는 하기 3개의 단계를 포함하는, 방법:
    (i) API 프리믹스를 형성하도록 상기 API를 상기 충전제의 일부와 블렌딩하는 단계;
    (ii) 상기 활택제, 상기 붕해제, 및 선택적으로 상기 결합제를 상기 API 프리믹스와 블렌딩하는 단계; 및 이어서
    (iii) 상기 윤활제(선택적으로 단계 (ii)의 혼합물의 일부와 혼합됨)를 첨가하고, 이어서 블렌딩하는 단계.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a) 및/또는 단계 (b)는 물 또는 용매의 첨가를 수반하지 않는, 방법:
  32. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서의 질병 또는 상태의 치료 방법으로서, 상기 질병 또는 상태는 고형 악성종양, 골전이, 전이성 신생물병, 원발성 또는 전이성 폐 종양, 비뇨생식기 암, 백혈병, 통증, 혈액 암, 전이성 암, 암 통증, 만성 통증, 염증, 자가면역 장애, 면역학적 장애, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 혈관병증, 당뇨병성 신경통, 췌도염과 관련된 증상, 및 궤양성 대장염으로부터 선택되는, 치료 방법.
  33. 질병 또는 상태를 치료하기 위한 경구 약제의 제조에서의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 용도로서, 상기 질병 또는 상태는 고형 악성종양, 골전이, 전이성 신생물병, 원발성 또는 전이성 폐 종양, 비뇨생식기 암, 백혈병, 통증, 혈액 암, 전이성 암, 암 통증, 만성 통증, 염증, 자가면역 장애, 면역학적 장애, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 혈관병증, 당뇨병성 신경통, 췌도염과 관련된 증상, 및 궤양성 대장염으로부터 선택되는, 약학 조성물의 용도.
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