TW201605442A - 包含異菸鹼醯胺（ｉｓｏｎｉａｚｉｄ）顆粒及利福噴丁（ｒｉｆａｐｅｎｔｉｎｅ）顆粒之包衣錠劑型態的抗肺結核穩定醫藥組合物及其製備方法 - Google Patents

包含異菸鹼醯胺（ｉｓｏｎｉａｚｉｄ）顆粒及利福噴丁（ｒｉｆａｐｅｎｔｉｎｅ）顆粒之包衣錠劑型態的抗肺結核穩定醫藥組合物及其製備方法 Download PDF

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Abstract

本發明係關於用於肺結核治療之固定劑量口服醫藥組合物，該口服醫藥組合物包含：a)包含異菸鹼醯胺及至少一種顆粒內賦形劑之顆粒，b)包含利福噴丁及至少一種顆粒內賦形劑之顆粒，及c)至少一種顆粒外賦形劑，以及該口服醫藥組合物之製備方法。

Description

包含異菸鹼醯胺(ISONIAZID)顆粒及利福噴丁(RIFAPENTINE)顆粒之包衣錠劑型態的抗肺結核穩定醫藥組合物及其製備方法
本發明係關於包含兩種在獨立顆粒中之有效成分(即利福噴丁(rifapentine)及異菸鹼醯胺(isoniazid))之包衣錠劑型態的化學穩定抗肺結核固定劑量醫藥組合物。本發明亦提供該抗肺結核醫藥組合物之製備方法。
傳染性疾病肺結核(TB)為世界範圍內由單獨人類病原體死亡之主要原因，與諸如獲得性免疫缺陷症候群(AIDS)、瘧疾、痢疾、麻風及所有其他熱帶疾病之組合相比，較多成年人患有肺結核(Zumla A,Grange J.B M J(1998)316,1962-1964)。目前，世界人口約三分之一受致病原結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis,Mtb)感染；彼等受感染者中之10%將發展成臨床疾病。根據WHO統計數字，儘管人們發生TB之比率已下降，但病例之數目持續緩慢增加。受災最嚴重之地區為發展中國家，其中貧窮、其他疾病、及衛生保健不足為因素。每年致死約一百六十萬人，TB為繼HIV/AIDS之後全球死亡之第二主要傳染性原因。
目前，對於TB之有效治療，在治療之初始階段向患者給予至少以下藥物之組合：異菸鹼醯胺、利福平及吡嗪醯胺，持續8週，在此期間將藥物組合使用以殺死Mtb之迅速繁殖種群以及防止耐藥性出現。治療之此初始階段之後為24週之持續階段，在此期間向患者給予至少以下藥物之組合：異菸鹼醯胺及利福噴丁。該長時間之組合治療並非總為成功的，尤其在發展出耐藥性菌株之患者中。另外，與相對長期治療之順應性通常不佳。該不順應可能導致治療失敗，導致耐藥性之發展。
為控制耐藥性肺結核之出現，WHO建議使用錠劑型態之固定劑量組合(FDC)，其在相同調配物中包含固定比例之兩種不同有效成分，即異菸鹼醯胺及利福噴丁。先前已揭示錠劑型態之FDC。
以SUKA PHARMACEUTICAL CO.,LTD名義之WO 2007/43542揭示用於肺結核治療之醫藥組合物及套組。該醫藥組合物包含噁唑化合物、利福噴丁及異菸鹼醯胺，其可為錠劑型態。
以GUANXIN CEN名義之CN 1717912揭示包含利福噴丁及異菸鹼醯胺之醫藥組合物，其可為錠劑型態。
以SHUAIHUA MEDICINE SCI TECH CO名義之CN 185728揭示包含利福噴丁及異菸鹼醯胺之緩釋調配物(植入物)，其可為錠劑型態。
然而，熟習此項技術者熟知，由於與異菸鹼醯胺之非所需化學反應，尤其在酸性胃環境之催化條件中，使用該等FDC可能降低利福噴丁之生物可用性(Prasad B.等人；J.Pharm.Biomed.Anal.2006；41：1438-1441.)。
因此，仍需要能夠防止利福噴丁之生物可用性降低及與異菸鹼醯胺之非所需化學反應的包含利福噴丁及異菸鹼醯胺兩者之化學穩定抗肺結核口服醫藥組合物。
申請人已發現，可藉由將該兩種有效成分分別造粒且藉由將其 引入醫藥組合物中來提供兩種有效成分之生物可用性均令人滿意的該類口服醫藥組合物。
本發明之一個目標為一種用於肺結核治療之化學穩定固定劑量口服醫藥組合物，該口服醫藥組合物包含：a)包含異菸鹼醯胺及至少一種顆粒內賦形劑之顆粒，b)包含利福噴丁及至少一種顆粒內賦形劑之顆粒，及c)至少一種顆粒外賦形劑。
本發明之另一個目標為一種用於製備本發明之口服醫藥組合物的方法，該方法包含將異菸鹼醯胺造粒及將利福噴丁造粒之不同步驟。
本發明之醫藥組合物為化學穩定且適合於藉由口服投藥來治療肺結核。
「化學穩定」意謂在60%RH與75%RH之間，在維持恆溫之溫度(涵蓋通常及常規工作環境25℃至30℃)下儲存不到6個月之後，相對於錠劑中初始存在之利福噴丁的重量，由利福噴丁形成之雜質的總量小於8重量%，且相對於錠劑中初始存在之異菸鹼醯胺的重量，由異菸鹼醯胺形成之雜質的總量小於2重量%。
在不與任何理論相聯繫之情況下，咸信由於該口服醫藥組合物之特定構造而限制胃條件下利福噴丁與異菸鹼醯胺之間的反應，因此本發明之錠劑允許兩種活性物質之良好可用性。
該口服醫藥組合物為固定劑量組合物。「固定劑量組合物」意謂存在於單獨劑量單位(亦即錠劑)中的兩種藥物或活性成分之組合。
該口服醫藥組合物包含兩種有效成分，即利福噴丁及異菸鹼醯胺，以及醫藥學上可接受之賦形劑。
更準確地，該口服醫藥組合物包含：包含異菸鹼醯胺及至少一種顆粒內賦形劑之顆粒(異菸鹼醯胺顆粒)，包含利福噴丁及至少一種顆粒內賦形劑之顆粒(利福噴丁顆粒)，及至少一種顆粒外賦形劑。
該口服醫藥組合物為包衣錠劑型態。薄膜包衣為習知包衣，其不使得有效成分控釋，但有助於吞咽且增強外觀。
包衣錠劑可為包衣單層或包衣雙層錠劑。
根據一個其中口服醫藥組合物為包衣雙層錠劑之實施例，該口服醫藥組合物之一個層包含異菸鹼醯胺顆粒及顆粒外賦形劑之至少一部分。該口服醫藥組合物之另一層包含利福噴丁顆粒及至少其餘顆粒外賦形劑。
顆粒外賦形劑包含穩定劑。穩定劑係選自包含以下之群：抗壞血酸鈉、偏亞硫酸氫鈉、EDTA二鈉、丁基羥基甲苯、檸檬酸、生育酚、丁基羥基茴香醚、抗壞血酸、酒石酸及其混合物。較佳地，顆粒外係選自抗壞血酸鈉、偏亞硫酸氫鈉、EDTA二鈉及其混合物。
顆粒外賦形劑亦可包含選自包含以下之群的化合物：稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、增溶劑及其混合物。
作為稀釋劑，可提及微晶纖維素、預糊化澱粉、磷酸二鈣、甘露醇及其混合物，較佳微晶纖維素。
作為崩解劑，可提及交聚維酮(交聯聚乙烯基吡咯啶酮)、交聯羧甲纖維素、澱粉羥乙酸鈉、玉米澱粉、低取代羥基丙基纖維素、藻酸及其混合物，較佳澱粉羥乙酸鈉。
作為潤滑劑，可提及粉狀潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂酸鋅、山崳酸甘油酯及其混合物，較佳硬脂酸鈣。
作為增溶劑，可提及月桂基硫酸鈉、Tween 80、PEG 4000及其混合物，較佳月桂基硫酸鈉。
根據一個具體實施例，異菸鹼醯胺顆粒中存在之顆粒內賦形劑不同於利福噴丁顆粒中存在之彼等顆粒內賦形劑。
顆粒內賦形劑選自包含以下之群：稀釋劑、崩解劑、增溶劑、穩定劑、造粒黏合劑及其混合物。
稀釋劑、增溶劑、穩定劑及崩解劑如上所述。其可與用作顆粒外賦形劑之稀釋劑、增溶劑、穩定劑及崩解劑相同，或其可不同。
造粒黏合劑可選自聚維酮(諸如聚維酮K30及聚維酮K90)、羥基丙基纖維素、聚乙烯醇、玉米澱粉、預糊化澱粉及其混合物，較佳為聚維酮或預糊化澱粉。
薄膜包衣可包含羥基丙基甲基纖維素、抗壞血酸鈉、EDTA二鈉、聚乙烯基乙酸酯、乳糖一水合物、聚乙二醇、三乙酸甘油酯及色素，較佳為聚乙烯基乙酸酯、羥基丙基甲基纖維素、EDTA二鈉及其混合物。
本發明之口服醫藥組合物可包裝於任何適合之包裝中，例如在利用包裝機所得之雙鋁泡罩包裝中。
根據一個實施例，口服醫藥組合物包含100mg至400mg利福噴丁及50mg至400mg異菸鹼醯胺。
肺結核之治療為長期治療，在此期間之治療方案可變。舉例而言，對於TB治療之初始階段，常見處方給藥劑量為每週兩次每次600mg，持續兩個月，給藥間隔不少於連續3天(72小時)，與其他抗肺結核藥組合多至2個月。該每週一次每次600mg的2個月階段之後為藉由使用異菸鹼醯胺或另一種適當抗肺結核劑直接觀察治療之4個月階段。異菸鹼醯胺之常見處方給藥劑量為每日單次給藥5mg/kg多至300mg，及每天15mg/kg多至900mg，兩至三次/週。
由於該類型之治療，可獲得利福噴丁/異菸鹼醯胺比率彼此不同之不同錠劑非常有用。
根據一個實施例，利福噴丁與異菸鹼醯胺之比率為5：1至1：0.5，較佳地，利福噴丁與異菸鹼醯胺之比率為1：1。
更具體言之，本發明之錠劑可包含300mg利福噴丁及300mg異菸鹼醯胺，300mg利福噴丁及75mg異菸鹼醯胺或225mg利福噴丁及75mg異菸鹼醯胺。
根據一個其中穩定劑為抗壞血酸鈉之較佳實施例，抗壞血酸鈉與利福噴丁之比率為1：100至1：0.1，較佳為1：70至1：50，更佳為1：65至1：55，且甚至更佳為1：60。
百分比以相對於錠劑總重量之重量表示。
根據一個實施例，口服醫藥組合物包含：- 10%至70%，較佳20%至50%，且甚至更佳30%至43%利福噴丁，及- 5%至70%，較佳10%至45%，且甚至更佳11%至36%異菸鹼醯胺。
根據一個實施例，口服醫藥組合物包含0.1%至50%，較佳5%至45%，且更佳13%至42%稀釋劑。
根據一個實施例，口服醫藥組合物包含0.1%至10%，較佳1%至7%，且更佳2%至4%崩解劑。
根據一個實施例，口服醫藥組合物包含0.1%至10%，較佳2%至7.5%，且更佳3%至7%黏合劑。
根據一個實施例，口服醫藥組合物包含0.1%至1%，較佳0.2%至0.9%，且更佳0.25%至0.8%潤滑劑。
根據一個實施例，口服醫藥組合物包含0.1%至1%，較佳0.3%至0.80%，且更佳0.5%至0.7%增溶劑。
根據一個實施例，口服醫藥組合物包含0.1%至2%，較佳0.25%至1.5%，且更佳0.5%至1%穩定劑。
根據一個實施例，口服醫藥組合物包含1%至10%，較佳2.5%至7.5%，且更佳3.7%至5%薄膜包衣。
根據另一個目標，本發明係關於一種用於製備口服醫藥組合物之方法，該方法包含將異菸鹼醯胺造粒及將利福噴丁造粒之不同步驟。
根據一個具體實施例，用於製備單層錠劑之方法包含以下步驟：a)製備異菸鹼醯胺顆粒，b)製備利福噴丁顆粒，c)將步驟a)及b)獲得之顆粒與顆粒外賦形劑混合，d)將步驟c)之混合物壓製以獲得錠劑，及e)藉由熟習此項技術者已知之方法對該等錠劑進行薄膜包衣。
不同造粒步驟藉由濕法造粒進行。
濕法造粒使用造粒組合物進行，其可為含水溶劑、液體黏合劑、有機溶劑(諸如異丙醇、丙酮及氯仿)，較佳為含水溶劑。該造粒組合物亦可包含黏合劑、稀釋劑、崩解劑或其混合物。
在濕法造粒之後，將顆粒乾燥。可將其篩分以改善及增強乾燥度。
隨後可將顆粒過篩以獲得均一顆粒大小且均一地混合。較佳地，異菸鹼醯胺之顆粒及利福噴丁之顆粒的大小為1.3mm至0.1mm，較佳為1.25mm至0.25mm，更佳為1.15mm至0.50mm，以均一地混合。
除潤滑劑以外，將所有的顆粒外賦形劑混合在一起，潤滑劑在混合結束時引入。
在壓製之前，可以將混合物過篩以具有均一大小之顆粒且因此有利於壓製。
當形成錠劑時，藉由熟習此項技術者已知之方法對其進行包衣。包衣並非意欲改變活性物質之釋放，而意欲改善其外觀及有利於其吞咽。
根據一個具體實施例，用於製備雙層錠劑之方法包含以下步驟：a)製備包含異菸鹼醯胺顆粒及顆粒外賦形劑之至少一部分的層，b)製備包含利福噴丁顆粒及其餘部分顆粒外賦形劑的層，e)將步驟a)之層及步驟b)之層壓製以獲得雙層錠劑，及f)藉由熟習此項技術者已知之方法對該等錠劑進行薄膜包衣。
上述單層錠劑之不同步驟的特性也適用於雙層錠劑。
製備層之步驟包含製備有效成分之顆粒，隨後將其與顆粒外賦形劑混合，視情況隨後過篩。將在以下實例中更詳細地說明本發明，該等實例僅出於說明之目的而提供。
實例 實例1：包衣雙層錠劑之組成
*在乾燥期間除去，除痕量外，不出現在最終產品中。
製備包衣雙層錠劑之方法
將微晶纖維素、預糊化澱粉及澱粉羥乙酸鈉分別通過0.425mm、0.250mm及0.180mm篩篩分。隨後通過0.500mm篩將此等物質與利福噴丁共同篩分。
隨後在快速混合器造粒機中，以100rpm將此等經篩分之物質乾混20分鐘。
隨後，使用純化水，在快速混合器造粒機中，初始以125rpm將其造粒，且在切碎機中以1000rpm持續3分鐘。將同一摻合物以175rpm進一步捏合，且在切碎機中以1000rpm持續6分20秒，以得到具有所需一致性之顆粒。
隨後，在流化床乾燥器中，在55℃至60℃之入口溫度下，將所獲得之濕顆粒乾燥4小時。隨後，將所得乾燥顆粒通過0.850mm篩篩分以獲得經篩分之乾燥顆粒。
將抗壞血酸鈉及澱粉羥乙酸鈉通過0.180mm篩篩分，且將月桂基硫酸鈉通過0.425mm篩篩分。隨後將此等經篩分之物質與所獲得的 經篩分之乾燥顆粒在雙錐摻合機中以18rpm速度摻合25分鐘。
最後，使用硬脂酸鈣(通過0.250mm篩過篩)，在雙錐摻合機中以18rpm速度對此摻合物潤滑5分鐘。
首先將異菸鹼醯胺及微晶纖維素通過0.425mm篩過篩，且隨後在快速混合器造粒機中以75rpm乾混15分鐘。在快速混合器造粒機中以初始100rpm使用溶於純化水中之聚維酮K30溶液對此所得摻合物進行造粒，且在切碎機中以280rpm持續1.5分鐘。將同一摻合物以125rpm進一步捏合，且在切碎機中以500rpm持續3分鐘，以得到具有所需一致性之顆粒。
隨後，在流化床乾燥器中，在45℃至50℃之入口溫度下，將所獲得之濕顆粒乾燥15分鐘。隨後，將所得乾燥顆粒通過0.600mm篩篩分以選擇大小小於0.600mm之乾燥顆粒。
將澱粉羥乙酸鈉及微晶纖維素分別地通過0.180mm及0.425mm篩過篩。隨後將此等經篩分之物質與先前選擇之乾燥顆粒在雙錐摻合機中以18rpm速度摻合15分鐘。
最後，使用硬脂酸鈣(藉由0.250mm篩過篩)，在雙錐摻合機中以18rpm速度對此摻合物潤滑5分鐘。
雙層錠劑藉由以下獲得：相繼地將第一摻合物引入第一層料斗中，且隨後將第二摻合物引入第二層料斗中，且使用20mm×10.5mm囊形狀工具壓製為雙層錠劑，獲得5.8mm厚度之雙層錠劑。
隨後使用自動包衣機及以下參數，使用可自Colorcon商購之Opadry II水溶液(PVA聚合物與所需添加劑之即製預混物)對所得雙層錠劑進行包衣：盤速度為12rpm至14rpm，噴霧泵速度為2rpm至3rpm，入口溫度為55℃至65℃，床溫度為36℃，且霧化氣壓為1巴。
最後，將包衣雙層錠劑包裝於鋁-鋁泡罩中。
包裝之包衣雙層錠劑的穩定性資料研究
在加速[40℃/75%RH]及實時[25℃/60%RH及30℃/75%RH]條件下，對包裝之包衣雙層錠劑進行穩定性研究。在製造之後立即(初始)、3個月時及6個月時藉由HPLC進行分析。藉由HPLC方法之分析得到與利福噴丁及異菸鹼醯胺兩者相關之物質的雜質總量。表1表示在此等條件下利福噴丁及異菸鹼醯胺之降解結果。結果表明與利福噴丁及異菸鹼醯胺兩者相關之物質的雜質總量低於規格。
實例2：包衣的單層錠劑之組成
*在乾燥期間除去，除痕量外，不出現在最終產品中。
包衣單層錠劑之製備方法
如實例1中所揭示製備顆粒，但使用上表中提及之成分。
首先將所選擇之利福噴丁及異菸鹼醯胺的乾燥顆粒與顆粒外賦形劑抗壞血酸鈉、澱粉羥乙酸鈉及月桂基硫酸鈉摻合。隨後使用硬脂酸鈣對所得摻合物潤滑。最後，在單層壓製機中使用14mm圓形標準凹面工具將經潤滑之摻合物壓製成為圓形錠劑。所得單層錠劑之直徑及厚度分別為14mm及6.30mm。
隨後使用自動包衣機，使用以下參數用溶解之EDTA二鈉、抗壞血酸鈉及可商購Opadry(Colorcon,India Ltd，HPMC聚合物與所需添加劑之即製預混物)的水溶液對單層錠劑進行包衣：盤速度為4rpm至6rpm，噴霧泵速度為1rpm至6rpm，入口溫度為約70℃，床溫度為約38℃，且霧化氣壓為約1巴。
最後，將包衣單層錠劑包裝於鋁-鋁泡罩中。
對經包裝之包衣單層錠劑進行如實例1中所述之穩定性研究。表2表示在此等條件下利福噴丁及異菸鹼醯胺之降解。結果表明與利福 噴丁及異菸鹼醯胺兩者相關之物質的雜質總量低於規格。

Claims (9)

  1. 一種用於肺結核治療之固定劑量口服醫藥組合物，該口服醫藥組合物包含：a)包含異菸鹼醯胺及至少一種顆粒內賦形劑之顆粒，b)包含利福噴丁及至少一種顆粒內賦形劑之顆粒，及c)至少一種顆粒外賦形劑。
  2. 如請求項1之口服醫藥組合物，其中該口服醫藥組合物為化學穩定的。
  3. 如請求項1或2之口服醫藥組合物，其中該口服醫藥組合物為包衣錠劑型態。
  4. 如請求項1至3中任一項之口服醫藥組合物，其中該口服醫藥組合物為包衣雙層錠劑型態，其包含：包含異菸鹼醯胺顆粒(a)及至少一種顆粒外賦形劑之層，包含利福噴丁顆粒(b)及至少一種顆粒外賦形劑之層，及薄膜包衣。
  5. 如請求項1至4中任一項之口服醫藥組合物，其中利福噴丁與異菸鹼醯胺之比率為5：1至1：0.5，該比率較佳為1：1。
  6. 一種用於製備如請求項1至5中任一項之口服醫藥組合物的方法，其特徵在於該方法包含將異菸鹼醯胺造粒及將利福噴丁造粒之不同步驟。
  7. 如請求項6之方法，其中該等顆粒之製備藉由濕法造粒進行，較佳在含水溶劑中進行。
  8. 如請求項6或7之方法，其中其包含以下步驟：a)製備異菸鹼醯胺顆粒，b)製備利福噴丁顆粒， c)將步驟a)及b)獲得之顆粒與顆粒外賦形劑混合，d)將步驟c)之混合物壓製以獲得錠劑，及e)對該等錠劑進行薄膜包衣。
  9. 如請求項6至8中任一項之方法，其中其包含以下步驟：a)製備異菸鹼醯胺顆粒，b)將步驟a)獲得之顆粒與顆粒外賦形劑之至少一部分混合，c)製備利福噴丁顆粒，d)將步驟c)獲得之顆粒與其餘部分顆粒外賦形劑混合，e)將步驟b)及步驟d)之混合物壓製以獲得雙層錠劑，及f)對該等錠劑進行薄膜包衣。
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