EA025852B1 - ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ РИЛПИВИРИН HCl И ТЕНОФОВИРА ДИЗОПРОКСИЛФУМАРАТ - Google Patents

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ РИЛПИВИРИН HCl И ТЕНОФОВИРА ДИЗОПРОКСИЛФУМАРАТ Download PDF

Info

Publication number
EA025852B1
EA025852B1 EA201390651A EA201390651A EA025852B1 EA 025852 B1 EA025852 B1 EA 025852B1 EA 201390651 A EA201390651 A EA 201390651A EA 201390651 A EA201390651 A EA 201390651A EA 025852 B1 EA025852 B1 EA 025852B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
layer
tablet
tablet according
rilpivirin
microcrystalline cellulose
Prior art date
Application number
EA201390651A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201390651A1 (ru
Inventor
Реза Олияй
Лорен Вайсер
Марк Меннинг
Original Assignee
Джилид Сайэнс, Инк.
Дженссен Сайенсиз Айэлэнд Юс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45094284&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA025852(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Джилид Сайэнс, Инк., Дженссен Сайенсиз Айэлэнд Юс filed Critical Джилид Сайэнс, Инк.
Publication of EA201390651A1 publication Critical patent/EA201390651A1/ru
Publication of EA025852B1 publication Critical patent/EA025852B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении предложены многослойные таблетки, содержащие гидрохлорид рилпивирина, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксилфумарат. Указанные таблетки подходят для лечения ВИЧ.

Description

Приоритет изобретения
Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/415600, поданной 19 ноября 2010 г. Содержание указанной предварительной заявки включено в настоящий документ в полном объеме посредством ссылки.
Область техники
Рилпивирин НС1 (КРУ), экспериментальное новое лекарственное средство для лечения ВИЧ-инфекции, имеет следующую формулу I:
Он представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) второго поколения с более длительным периодом полувыведения и лучшим профилем побочного действия по сравнению с другими коммерческими ННИОТ, включая эфавиренц.
Эмтрицитабин (РТС) представляет собой нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, имеющий следующую формулу II:
II
Эмтрицитабин присутствует в качестве активного ингредиента в имеющихся в продаже для лечения ВИЧ-инфекции капсулах Эмтрива (ЕМТК1УА®) (эмтрицитабин), таблетках Трувада (ТКИУАОА®) (эмтрицитабин и тенофовир ДФ) и Атрипла (АТК1РЬА®) (эфавиренц, эмтрицитабин и тенофовир ДФ).
Тенофовира дизопроксил фумарат (Тенофовир ДФ, или ТОР) представляет собой ингибитор обратной транскриптазы, имеющий следующую формулу III:
Тенофовир ДФ также присутствует в качестве активного ингредиента в таблетках Виреад (У1КЕАО®) (тенофовир ДФ), таблетках Трувада (ТКИУАОА®) (эмтрицитабин и тенофовир ДФ) и таблетках Атрипла (АТЫРЬА®) (эфавиренц, эмтрицитабин и тенофовир ДФ).
В настоящее время проводятся клинические исследования комбинации рилпивирина НС1, эмтрицитабина и тенофовира ДФ для лечения ВИЧ (например, ТМС278-ТГОР6-С209: А СНшса1 Тпа1 ίη Тгеа1теи1 №нус ШУ-1 РаИеи18 Сотрагтд ТМС278 1о ЕГауйен/ ίη СотЫиаНои νίΐΐι ТеиоГоуй + ЕтйгсйаЫие, по ссылке №№№.с1^η^саЙ^^а1δ.доν/сΐ2/δйо№/-NСТ00540449?ΐе^т=ТМС278&^аηк=10. В текущих клинических исследованиях указанную комбинацию вводят в виде двух таблеток: одна таблетка содержит рилпивирин НС1, а вторая таблетка представляет собой коммерческий продукт Трувада (ТКИУАОА®) (эмтрицитабин 200 мг/тенофовир ДФ 300 мг).
Желательно получение комбинированного продукта с фиксированными дозами, содержащего рилпивирин НС1, эмтрицитабин и тенофовир ДФ, в виде твёрдой пероральной лекарственной формы. Такая комбинация с фиксированными дозами обеспечит удобство дозирования при однократном ежедневном введении пациенту. Клинические исследования продемонстрировали высокие уровни комплаентности и удовлетворенности лечением при простом однократном ежедневном применении высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), приводящей к долговременному угнетению РНК ВИЧ-1.
В публикации международной заявки νθ 2005/021001 описан способ совместного влажного гранулирования для получения единой таблетки, содержащей рилпивирин НС1, эмтрицитабин и тенофовир ДФ. К сожалению, присутствие рилпивирина НС1 влияет на химическую стабильность тенофовира ДФ. Таким образом, состав, получаемый с помощью способа совместного влажного гранулирования, описанного в νθ 2005/021001, не идеален для клинического применения у человека.
В настоящее время существует потребность в комбинированном продукте с фиксированными доза- 1 025852 ми, содержащем рилпивирин НС1, эмтрицитабин и тенофовир ДФ. В идеале, указанный комбинированный продукт с фиксированными дозами должен обеспечивать подходящую химическую стабильность активных ингредиентов и быть представлен единичной лекарственной формой приемлемого размера. Кроме того, было бы полезно, если бы указанная форма с фиксированными дозами обеспечивала концентрации каждого из указанных трех агентов в плазме человека, эквивалентные концентрациям в плазме, обеспечиваемым введением указанных агентов по отдельности.
Краткое описание изобретения
Заявителем разработан единый многослойный состав рилпивирина НС1, эмтрицитабина и тенофовира ДФ, обеспечивающий подходящую химическую стабильность активных ингредиентов, а также концентрации в плазме указанных трех агентов, эквивалентные концентрациям в плазме, достигаемым при введении капсул Эмтрива (эмтрицитабин 200 мг), таблеток Вирид (тенофовир ДФ 300 мг) и третьей таблетки, содержащей рилпивирин НС1, в настоящее время проходящей клинические исследования. Кроме того, указанные единые многослойные составы, предложенные заявителем, обеспечивают сходное воздействие лекарственного средства, определяемое по оценке площади под кривой (ЛИС, англ. агеа ипбег (Не сигуе) концентраций в плазме, при дозировании с пищей и без пищи по сравнению с дозированием индивидуальными компонентами с пищей. При дозировании индивидуальными компонентами без пищи наблюдается снижение воздействия рилпивирина (ЛИС) на 21% по сравнению с дозированием индивидуальными компонентами с пищей. Ограничение, заключающееся в необходимости дозирования исключительно при приеме пищи, может усложнять режим дозирования и негативно сказываться на соблюдении режима дозирования пациентом.
Соответственно, согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, содержащая первый слой и второй слой, в которой:
a) указанный первый слой содержит рилпивирин НС1;
b) указанный второй слой содержит тенофовир ДФ и
c) указанная таблетка содержит также эмтрицитабин.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения ВИЧ-инфекции у человека, включающий введение указанному человеку таблетки согласно настоящему изобретению и отличающийся тем, что ЛИС рилпивирина, достигаемая после введения человеку при принятии пищи, не более чем приблизительно на 25% больше, чем ЛИС рилпивирина, достигаемая при введении человеку натощак.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения ВИЧ-инфекции у человека, включающий введение указанному человеку таблетки согласно настоящему изобретению и отличающийся тем, что Стах рилпивирина, достигаемая после введения человеку при принятии пищи, не более чем приблизительно на 25% выше, чем Стах рилпивирина, достигаемая при введении человеку натощак.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению для применения в профилактическом или терапевтическом лечении ВИЧинфекции, отличающаяся тем, что ЛИС рилпивирина, достигаемая после введения человеку при принятии пищи, не более чем приблизительно на 25% больше, чем ЛИС рилпивирина, достигаемая при введении человеку натощак.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению для применения при профилактическом или терапевтическом лечении ВИЧинфекции, отличающаяся тем, что Стах рилпивирина, достигаемая после введения человеку при принятии пищи, не более чем приблизительно на 25% выше, чем Стах рилпивирина, достигаемая при введении человеку натощак.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению для применения при профилактическом или терапевтическом лечении ВИЧинфекции.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложено применение таблетки согласно описанию в любом из пп. формулы изобретения 1-32 для получения медикамента для лечения ВИЧ-инфекции у человека.
В настоящем изобретении также предложены описываемые в настоящей заявке способы получения таблеток согласно настоящему изобретению, а также новых промежуточных смесей, которые подходят для приготовления таблеток согласно настоящему изобретению.
Таблетки согласно настоящему изобретению демонстрируют прогресс в развитии множественной лекарственной терапии для лечения вирусных инфекций, таких как ВИЧ.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 изображена таблетка согласно настоящему изобретению.
На фиг. 2 изображена таблетка согласно настоящему изобретению.
На фиг. 3 изображена таблетка согласно настоящему изобретению.
Фиг. 4 представляет собой блок-схему, иллюстрирующую способ получения типовой таблетки согласно настоящему изобретению, описанной в примере 1.
- 2 025852
Фиг. 5 представляет собой блок-схему, иллюстрирующую способ получения типовой таблетки согласно настоящему изобретению, описанной в примере 2.
Фиг. 6 представляет собой блок-схему, иллюстрирующую способ получения типовой таблетки согласно настоящему изобретению, описанной в примере 3.
На фиг. 7 представлен общий процент разложения ΤΌΡ с течением времени, измеренный в сравнительном примере 1.
На фиг. 8 представлен общий процент разложения ΤΌΡ с течением времени, измеренный в сравнительном примере 4.
На фиг. 9 представлен процент растворенного КРУ, измеренный в примере 5.
Подробное описание изобретения
В настоящей заявке в соответствии со способами, предлагаемыми в настоящем изобретении, введение человеку при принятии пищи означает введение таблетки согласно настоящему изобретению человеку в течение 5 мин после потребления указанным человеком стандартизированной пищи, содержащей приблизительно от 300 до 600 калорий и приблизительно от 10 до приблизительно 15 г жиров.
В контексте настоящей заявки в соответствии со способами, предлагаемыми в настоящем изобретении, введение человеку натощак включает введение таблетки, предложенной в настоящем изобретении, человеку, который не потреблял пищи на протяжении периода времени от приблизительно 8 ч до введения указанной таблетки до приблизительно 4 ч после введения указанной таблетки.
Согласно настоящему описанию в том случае, если таблетка, предложенная в настоящем изобретении, включает слой, который по существу не содержит определенного компонента, это означает, что в этом слое обнаруживается менее чем 5% от общей массы указанного определенного присутствующего в таблетке компонента. Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения в том случае, если таблетка, предложенная в настоящем изобретении, включает слой, который по существу не содержит определенного компонента, это означает, что в этом слое обнаруживается менее чем 1% от общей массы указанного определенного присутствующего в таблетке компонента.
Приведенные ниже конкретные диапазоны значений и термины служат исключительно иллюстративной цели; они не исключают других значений.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, в которой второй слой содержит эмтрицитабин.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, которая содержит 27,5 ± 1,4 мг рилпивирина НС1.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, которая содержит 200 ± 10,0 мг эмтрицитабина.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, которая содержит 300 ± 15,0 мг тенофовира ДФ.
Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения первый слой содержит также один или более разбавитель, дезинтегрант, связующее вещество или смазывающее вещество.
Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения общая масса первого слоя в таблетке согласно настоящему изобретению составляет 275 ± 75 мг.
Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения общая масса первого слоя в таблетке составляет более 225 мг.
Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения общая масса первого слоя в таблетке согласно настоящему изобретению составляет 275 ± 50 мг.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению, в которой первый слой содержит моногидрат лактозы, повидон, кроскармеллозу натрия, полисорбат 20, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению, в которой первый слой содержит подщелачивающий агент. Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения указанный подщелачивающий агент выбран из кроскармеллозы натрия, карбоната кальция, гидроксида натрия, оксида алюминия, гидроксидов щелочных металлов (например, таких как гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид лития), гидроксидов щелочноземельных металлов (например, гидроксид кальция и гидроксид магния), гидроксида алюминия, дигидроалюминия, карбоната натрия, гидроксида сульфата алюминия-магния, гидроксида карбоната алюминия-магния, гидроксидов аммония, карбоната магния, стеарата магния, пиперазина, ацетата натрия, цитрата натрия, тартрата натрия, малеата натрия и сукцината натрия и их смесей.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению, в которой первый слой содержит кроскармеллозу натрия и полисорбат 20.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению, в которой первый слой содержит моногидрат лактозы, повидон, кроскармеллозу натрия, полисорбат 20, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно
- 3 025852 настоящему изобретению, в которой второй слой содержит микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению, в которой второй слой содержит моногидрат лактозы, прежелатинизированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия и стеарат магния.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению, в которой первый слой соприкасается со вторым слоем.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению, которая содержит также третий слой, располагающийся между указанными первым слоем и вторым слоем и разделяющий их. Согласно одному из вариантов реализации указанный третий слой содержит моногидрат лактозы или микрокристаллическую целлюлозу, либо их смесь.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению, в которой первый слой представляет собой пленочное покрытие, покрывающее второй слой.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению, в которой первый слой представляет собой полимерное пленочное покрытие, полностью покрывающее второй слой.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, которая содержит также пленочное покрытие. Согласно одному из вариантов реализации указанное пленочное покрытие содержит 34 ± 12 мг Оратбу II пурпурный 330100000.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, в которой по меньшей мере приблизительно 5,4% от массы первого слоя представлено кроскармеллозой натрия и по меньшей мере приблизительно 63,3% от массы первого слоя представлено моногидратом лактозы.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, в которой менее чем приблизительно 12,2% от массы первого слоя представлено гидрохлоридом рилпивирина.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, в которой менее чем приблизительно 12% от массы первого слоя представлено гидрохлоридом рилпивирина.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, в которой первый слой содержит 27,5 ±1,4 мг гидрохлорида рилпивирина и общая масса первого слоя составляет по меньшей мере приблизительно 230 мг.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, в которой первый слой содержит 27,5 ±1,4 мг гидрохлорида рилпивирина и общая масса первого слоя составляет по меньшей мере приблизительно 240 мг.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, в которой первый слой содержит 27,5 ±1,4 мг гидрохлорида рилпивирина и общая масса первого слоя составляет по меньшей мере приблизительно 250 мг.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, в которой первый слой содержит 27,5 ±1,4 мг гидрохлорида рилпивирина и общая масса первого слоя составляет по меньшей мере приблизительно 260 мг.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, в которой первый слой содержит 27,5 ±1,4 мг гидрохлорида рилпивирина и общая масса первого слоя составляет по меньшей мере приблизительно 270 мг.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, в которой первый слой содержит 27,5 ±1,4 мг гидрохлорида рилпивирина и общая масса первого слоя составляет по меньшей мере приблизительно 280 мг.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, в которой первый слой содержит 27,5 ±1,4 мг гидрохлорида рилпивирина и общая масса первого слоя составляет по меньшей мере приблизительно 290 мг.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, в которой первый слой содержит 27,5 ±1,4 мг гидрохлорида рилпивирина и общая масса первого слоя составляет по меньшей мере приблизительно 300 мг.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, в которой первый слой содержит 27,5 ±1,4 мг гидрохлорида рилпивирина и общая масса первого слоя составляет по меньшей мере приблизительно 230 мг и менее чем приблизительно 325 мг.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, в которой первый слой содержит 27,5 ±1,4 мг гидрохлорида рилпивирина и общая масса первого слоя составляет по меньшей мере приблизительно 300 мг и менее чем приблизительно 325 мг.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, в которой первый слой содержит 27,5 ±1,4 мг гидрохлорида рилпивирина и общая масса первого слоя составляет по меньшей мере приблизительно 290 мг и менее чем приблизительно 310 мг.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, полу- 4 025852 ченная согласно описанию в настоящей заявке.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению, в которой первый слой содержит
Ингредиент Состав единицы дозирования таблеток (мг/таблетка)
Рилпивирин НС1 27,5 ± 1,4
Микрокристаллическая целлюлоза 60,0 ± 3
Полисорбат 20 0,4 ± 0,02
Кроскармеллоза натрия 16,1 ±0,8
второй слой содержит
Ингредиент Состав единицы дозирования таблеток (мг/таблетка)
Эмтрицитабин 200 ± 10
Тенофовир ДФ 300 ± 15
Микрокристаллическая целлюлоза 150 ±7,5
Кроскармеллоза натрия 60±3
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению, в которой первый слой содержит_
Ингредиент Слей (% по массе) Таблетка полностью (% по массе) Состав единицы дозирования таблеток (мг/таблетка)
Рилпивирин НС1 9,2 2,4 27,5
Микрокристаллическая целлюлоза 20,0 5,2 60,0
Моногидрат лактозы 63,3 16,5 189,8
Повидон 1,1 0,3 3,3
Полисорбат 20 0,1 0,03 0,4
Кроскармеллоза натрия 5.4 1.4 16,1
Стеарат магния 1,0 0,3 3,0
второй слой содержит
Ингредиент Слон (% по массе) Таблетка полностью (% по массе) Состав единицы дозирования таблеток (мг/таблетка)
Эмтрицитабин 23,5 17,4 200,0
Тенофовир ДФ 35,3 26,1 300.0
Микрокристаллическая целлюлоза 17,6 13,0 150,0
Моногидрат лактозы 9,4 7,0 80,0
Прежелатинизированный крахмал 5,9 4,3 50,0
Кроскармеллоза натрия 7,1 5,2 60,0
Стеарат магния 1.2 0.9 10,0.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, включающая первый слой, который содержит_
Ингредиент Слой (% но массе) Таблетка полностью (% по массе) Состав единицы дозирования таблеток (мг/таблетка)
Рилпивирин НС1 9,2 2,4 27,5
Микрокристаллическая целлюлоза 20,0 5,2 60,0
Моногидрат лактозы 63,3 16,5 189.8
Повидон 1,1 0,3 3,3
Полисорбат 20 0,1 0,03 0,4
Кроскармеллоза натрия 5,4 1,4 16,1
Стеарат магния 1.0 0.3 3.0
- 5 025852 второй слои, который содержит
Ингредиент Слой (% по массе) Таблетка полностью (% по массе) Состав единицы дозирования таблеток (мг/таблетка)
Эмтрицитабин Тенофовир ДФ Микрокристаллическая целлюлоза Моногидрат лактозы Прежелатинизированный крахмал Кроскармеллоза натрия Стеарат магния 23.5 35,3 17.6 9,4 5,9 7.1 1.2 17,4 26,1 13,0 7,0 4,3 5,2 0.9 200,0 300,0 150,0 80,0 50,0 60,0 10,0
и третий слои, который находится между указанными первым слоем и вторым слоем и разделяет их, содержащий 150 ± 8,0 мг микрокристаллической целлюлозы или моногидрата лактозы, либо их смеси.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению, в которой первый слой состоит из
Ингредиент Слой (% но массе) Таблетка полностью (% по массе) Состав единицы дозирования таблеток (мг/таблетка)
Рилпивирин НС1 9,2 2,4 27,5
Микрокристаллическая целлюлоза 20.0 5,2 60,0
Моногидрат лактозы 63,3 16,5 189.8
Повидон 1, 1 0, 3 3,3
Полисорбат 20 0. 1 0, 03 0,4
Кроскармеллоза натрия 5,4 1, 4 16,1
Стеарат магния 1,0 0, 3 3,0
и второй слой состоит из
Ингредиент Слой (% по массе) Таблетка полностью (% по массе) Состав дозирования (мг/таблетка)
Эмтрицитабин 23,5 17,4 200,0
Тенофовир ДФ 35,3 26, 1 300,0
Микрокристаллическая целлюлоза 17,6 13,0 150,0
Моногидрат лактозы 9.4 7,0 80,0
Прежелатинизированный крахмал 5,9 4,3 50,0
Кроскармеллоза натрия 7,1 5.2 60,0
Стеарат магния 1,2 0,9 10, 0.
единицы таблеток
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, содержащая первый слой, который состоит из
Ингредиент Слой (% по массе) Таблетка полностью (% по массе) Состав единицы дозирования таблеток (мг/таблетка)
Рилпивирин НС1 9,2 2.4 27,5
Микрокристаллическая целлюлоза 20,0 5,2 60,0
Моногидрат лактозы 63,3 16,5 189,8
Повидон 1, 1 0,3 3,3
Полисорбат 20 0, 1 0, 03 0,4
Кроскармеллоза натрия 5,4 1,4 16,1
Стеарат магния 1,0 0,3 3,0
второй слой, который состоит из
Ингредиент Слой (% по массе) Таблетка полностью (% по массе) Состав единицы дозирования таблеток (мг/таблетка)
Эмтрицитабин Тенофовир ДФ Микрокристаллическая целлюлоза Моногидрат лактозы Прежелатинизированный крахмал Кроскармеллоза натрия Стеарат магния 23.5 35, 3 17.6 9,4 5,9 7.1 1.2 17,4 26, 1 13,0 7, 0 4,3 5, 2 0, 9 200,0 300,0 150,0 80,0 50,0 60,0 10,0
- 6 025852 и третий слой, который находится между указанными первым слоем и вторым слоем и разделяет их, содержащий 150 ± 8,0 мг микрокристаллической целлюлозы или моногидрата лактозы, либо их смеси.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению, в которой первый слой представляет собой пленочное покрытие, покрывающее второй слой, и тем, что указанный первый слой содержит 27,5 ± 1,4 мг рилпивирина НС1; а второй слой содержит_
Ингредиент Слой (% по массе) Таблетка полностью (% по массе) Состав единицы дозирования таблеток (мг/таблетка)
Эмтрицитабин 23, 5 17,4 200, 0
Тенофовир ДФ 35, 3 26, 1 300, 0
Микрокристаллическая целлюлоза 17,6 13,0 150, 0
Моногидрат лактозы 9,4 7,0 80,0
Прежелатинизированный крахмал 5,9 4,3 50,0
Кроскармеллоза натрия 7,1 5,2 60, 0 и
Стеарат магния 1,2 0.9 10,0.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению, в которой первый слой представляет собой пленочное покрытие, покрывающее второй слой, и тем, что указанный первый слой содержит 27,5 ± 1,4 мг рилпивирина НС1; а второй слой состоит из
Ингредиент Слой (% по массе) Таблетка полностью (% по массе) Состав единицы дозирования таблеток (мг/таблетка)
Эмтрицитабин 23,5 17,4 200,0
Тенофовир ДФ 35,3 26,1 300,0
Микрокристаллическая целлюлоза 17,6 13,0 150,0
Моногидрат лактозы 9,4 7.0 80,0
Прежелатинизированный крахмал 5,9 4,3 50,0
Кроскармеллоза натрия 7,1 5,2 60,0
Стеарат магния 1,2 0,9 10,0.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению, в которой первый слой содержит
Ингредиент % по массе Состав единицы дозирования таблеток (мг/таблетка)
Рилпивирин НС1 2,4 27,5
Микрокристаллическая целлюлоза 5,2 60,0
Моногидрат лактозы 16,5 189,8
Повидон 0,3 3,3
Полисорбат 20 0,03 0,4
Кроскармеллоза натрия 1.4 16,1
Стеарат магния 0,3 3,0
и второй слой содержит
Ингредиент % по массе Состав единицы дозирования таблеток (мг/таблетка)
Эмтрицитабин 17,4 200.0
Тенофовир ДФ 26,1 300,0
Микрокристаллическая целлюлоза 13,0 150,0
Моногидрат лактозы 7,0 80,0
Прежелатинизированный крахмал 4,3 50,0
Кроскармеллоза натрия 5,2 60,0
Стеарат магния 0,9 10,0,
- 7 025852
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, содержащая первый слой, который содержит_
Ингредиент % по массе Состав единицы дозирования таблеток (мг/таблетка)
Рилпивирин НС1 2.4 27,5
Микрокристаллическая целлюлоза 5.2 60,0
Моногидрат лактозы 16,5 189.8
Повидон 0,3 3,3
Полисорбат 20 0,03 0,4
Кроскармеллоза натрия 1,4 16,1
Стеарат магния 0.3 3.0
второй слой, который содержит
Ингредиент % по массе Состав единицы дозирования таблеток (мг/таблетка)
Эмтрицнтабин 17,4 200.0
Тенофовир ДФ 26,1 300,0
Микрокристаллическая целлюлоза 13,0 150,0
Моногидрат лактозы 7,0 80,0
Прежелатинизированный крахмал 4,3 50,0
Кроскармеллоза натрия 5,2 60,0
Стеарат магния 0,9 10,0
и третий слой, который находится между указанными первым слоем и вторым слоем и разделяет их, содержащий 150 ± 8,0 мг микрокристаллической целлюлозы или моногидрата лактозы, либо их смеси.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению, в которой первый слой состоит из
Ингредиент % по массе Состав единицы дозирования таблеток (мг/таблетка)
Рилпивирин НС1 2,4 27,5
Микрокристаллическая целлюлоза 5,2 60,0
Моногидрат лактозы 16,5 189,8
Повидон 0,3 3,3
Полисорбат 20 0,03 0,4
Кроскармеллоза натрия 1,4 16,1
Стеарат магния 0,3 3,0
а второй слой состоит из
Ингредиент % по массе Состав единицы дозирования таблеток (мг/таблетка)
Эмтрицнтабин 17,4 200,0
Тенофовир ДФ 26,1 300,0
Микрокристаллическая целлюлоза 13,0 150,0
Моногидрат лактозы 7.0 80,0
Прежелатинизированный крахмал 4.3 50,0
Кроскармеллоза натрия 5,2 60,0
Стеарат магния 0,9 10,0.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, содержащая первый слой, который состоит из
- 8 025852
Состав единицы
дозирования таблеток
Ингредиент % по массе (мг/таблетка)
Рилпивирин НС1 2,4 27,5
Микрокристаллическая целлюлоза 5,2 60,0
Моногидрат лактозы 16,5 189,8
Повидон 0,3 3,3
Полисорбат 20 0,03 0,4
Кроскармеллоза натрия 1,4 16,1
Стеарат магния 0,3 3,0
второй слои, который состоит из
Ингредиент % по массе Состав единицы дозирования таблеток (мг/таблетка)
Эмтрицитабин Тенофовир ДФ Микрокристаллическая целлюлоза Моногидрат лактозы Прежелатинизированный крахмал Кроскармеллоза натрия Стеарат магния 17,4 26,1 13,0 7,0 4,3 5,2 0,9 200.0 300,0 150,0 80,0 50,0 60,0 10,0
и третий слои, который находится между указанными первым слоем и вторым слоем и разделяет их, содержащий 150 ± 8,0 мг микрокристаллической целлюлозы или моногидрата лактозы, либо их смеси.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению, в которой первый слой представляет собой пленочное покрытие, покрывающее второй слой, и тем, что указанный первый слой содержит 27,5 ± 1,4 мг рилпивирина НС1; а второй слой содержит _
Состав единицы
дозирования таблеток
Ингредиент % по массе (мг/таблетка)
Эмтрицитабин 17,4 200,0
Тенофовир ДФ 26,1 300,0
Микрокристаллическая целлюлоза 13,0 150,0
Моногидрат лактозы 7,0 80,0
Прежелатинизированный крахмал 4,3 50,0
Кроскармеллоза натрия 5,2 60,0 и
Стеарат магния 0,9 10,0.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению, в которой первый слой представляет собой пленочное покрытие, покрывающее второй слой, и тем, что указанный первый слой содержит 27,5 ± 1,4 мг рилпивирина НС1; а второй слой состоит из
Состав единицы
дозирования таблеток
Ингредиент % по массе (мг/таблетка)
Эмтрицитабин 17,4 200,0
Тенофовир ДФ 26,1 300,0
Микрокристаллическая целлюлоза 13,0 150,0
Моногидрат лактозы 7.0 80,0
Прежелатинизированный крахмал 4,3 50,0
Кроскармеллоза натрия 5,2 60,0 и
Стеарат магния 0,9 10,0,
Таблетки согласно настоящему изобретению могут включать один или более приемлемый носи- 9 025852 тель. Указанный(е) носитель(и) должны быть приемлемыми в отношении совместимости с другими ингредиентами состава и физиологически безвредны для реципиента. В настоящей заявке термин носитель включает вспомогательные вещества, скользящие вещества, наполнители, связующие вещества, смазывающее вещество, разбавители, консерванты, поверхностно-активные агенты, диспергирующие агенты и т.п. Например, см. справочник НаийЬоок о£ РЬагтасеиИса1 Εχείρίβηΐδ (АРКА РиЬКсайоик, ^акЫидХои, ЭС), полностью включенный в настоящую заявку посредством ссылки. Термин носитель также включает такие агенты, как подсластители, вкусовые агенты, красящие агенты и консерванты. Кроме того, указанные термины включают упоминаемые в настоящей заявке значения, а также значения, соответствующие общепринятым.
Таблетки согласно настоящему изобретению могут также содержать пленочное покрытие, покрывающее указанную таблетку частично либо полностью. Пленочные покрытия известны в данной области техники и могут состоять из гидрофильных полимерных материалов, но не ограничиваются ими, полисахаридных материалов, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС/ГПМЦ), метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), поли(виниловый спирт-ко-этиленгликоль) и другие водорастворимые полимеры. Хотя водорастворимый материал, включенный в пленочное покрытие согласно настоящему изобретению, может включать один полимерный материал, он также может быть получен из смеси, состоящей более чем из одного полимера. Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения указанное пленочное покрытие содержит Орайгу II пурпурный 330100000, который можно приобрести у Со1огсои.
Таблетки согласно настоящему изобретению могут быть удобным образом представлены в виде единичной лекарственной формы и могут быть получены любым из способов, общеизвестных в области фармацевтики. Методики и составы, как правило, можно найти в руководстве Кетшдои'к РЬагтасеи1юа1 Бшеисек (Маск РиЬйкЫид Со., Еа81ои, РА), включенном в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки. Такие способы включают этап связывания активного(ых) ингредиента(ов) с носителем, который состоит из одного или более вспомогательного ингредиента.
Таблетка может быть изготовлена прессованием или формованием, необязательно с одним или более вспомогательным ингредиентом. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием в подходящем аппарате активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим агентом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным агентом или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены формованием в подходящем аппарате смеси активного ингредиента в форме порошка, увлажненного инертным жидким разбавителем. Указанные таблетки могут необязательно быть покрыты, например, полимерным пленочным покрытием, которое может необязательно содержать соединение формулы I.
На фиг. 1 показан поперечный срез таблетки (101) согласно настоящему изобретению. Указанная таблетка включает первый слой (103), который содержит рилпивирин НС1. Указанная таблетка также включает второй слой (105), который содержит тенофовир ДФ. Каждый из указанных первого и второго слоев может также содержать эмтрицитабин.
На фиг. 2 показан поперечный срез таблетки (101) согласно настоящему изобретению. Указанная таблетка включает первый слой (103), который содержит рилпивирин НС1. Указанная таблетка также включает второй слой (105), который содержит тенофовир ДФ, и третий слой (107), который является инертным. Каждый из указанных первого и второго слоев может также содержать эмтрицитабин.
На фиг. 3 показан поперечный срез таблетки (101) согласно настоящему изобретению. Указанная таблетка включает первый слой (109), который содержит рилпивирин НС1, и второй слой (105), который содержит тенофовир ДФ и эмтрицитабин, при этом первый слой (109) представляет собой покрытие, покрывающее второй слой (105).
Сравнительные примеры
Сравнительный пример 1. Получение совместным влажным гранулированием и оценка стабильности состава РТС, КРУ и ΤΌΡ.
Для получения состава с РТС, КРУ и ΤΌΡ на основе состава ТКИУАЭА® (эмтрицитабин 200 мг/тенофовир ДФ 300 мг) и состава КРУ, находящегося на стадии 3 клинических испытаний, использовали способ однократного совместного влажного гранулирования. Поскольку способ совместного влажного гранулирования обладает преимуществом с точки зрения простоты производства, часто он представляет собой оптимальный вариант получения продуктов с РОС. Низкая дозировка КРУ и применение вспомогательных веществ, характерные для УШЕАЭ® (тенофовир ДФ), ТКИУАЭА® (эмтрицитабин 200 мг/тенофовир ДФ 300 мг) и ЕМТК1УА® (эмтрицитабин), позволяют проводить однослойное влажное гранулирование РТС/КРУ/ТЭР. Одной из задач было сохранение стабильности ТОР в присутствии поверхностно-активного вещества.
Композиции и технологические параметры оцениваемых полученных совместным влажным гранулированием составов обобщены в табл. СЕ1.1 и СЕ1.2 соответственно. Влажное гранулирование проводили в присутствии и в отсутствие неионогенных ПАВ (полоксамера 188 и полисорбата 20).
- 10 025852
Таблица СЕ1.1 % по массе
3639- 3639- 3866- 3866- 3866-
182 183 1 2 22
Внутригранулярные ингредиенты
Рилпивирин НС1 3,6 3,6 3,6 3,6 2,75
Эмтрицитабин 26,3 26,3 26,3 26,3 20,0
Тенофовира дизопроксил фумарат 39,5 39.5 39.5 39,5 30.0
Микрокристаллическая целлюлоза.
НФ (102) 14.2 22.2 22.2 22,6 15.0
Полисорбат 20 0,4 0,4
Полоксамер 188 0,4
Г идроксипропилцеллюлоза 2,0 2,0 2,0
Кроскармеллоза натрия, НФ 2,5 2,5 2,5 2.5 3.0
Моногидрат лактозы (ОСЬ-11) 5,0
Моногидрат лактозы, НФ, 310
Обычный/Молотый 8,0
Прежелатинизированный крахмал.
НФ 5,0 5,0
Экстрагранулярные ингредиенты
Микрокристаллическая целлюлоза.
НФ (102) 12,25
Кроскармеллоза натрия, НФ 2,5 2,5 2,5 2.5 3.0
Стеарат магния. НФ 1,0 1,00 1,00 1.0 1,0
Всего 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Общая масса таблетки 760 мг 760 мг 760 мг 760 мг 1000 мг
Таблица СЕ1.2
Размер Внутри гранула рное Вода гранулн для Гранул яция Геометрия еское среднее Диаметра
|рования Момент - добавле
Номер партии партии (г) количес тво (г) (О (%) ния воды влажно й массы частиц {мкм) ьоо (%)
3639-182 800 772 277,5 36 8:30 1 169 0,74
3639-183 800 772 277,6 38 7:49 1 187 0,56
3866-1 800 772 275,0 36 8:27 1 226 0,49
3866-2 800 772 275,0 36 8:00 1 204 0,56
3866-22 800 670 175,0 41 5:19 0 207 0,96
Таблетки без покрытия упаковывали с 3 г влагопоглотителя силикагеля и хранили при 50°С и 40°С/75% КН в климатических камерах для испытания образцов таблеток и увеличения скорости разложения для подтверждения более длительной стабильности указанных таблеток в обычных условиях (25°С/60% КН). Испытания предварительного состава показали, что ТОР подвергается гидролизу в водном растворе и в меньшей степени в твердом состоянии при воздействии влажности и тепла. Продукты распада представляют собой моно-РОС РМРА, изопропанол, диоксид углерода и формальдегид. Скорость и степень разложения ТОР в полученных совместным влажным гранулированием составах были существенно выше, чем в коммерчески доступных таблетках ТКИУАОА® (эмтрицитабин 200 мг/тенофовир ДФ 300 мг). Общее количество связанных с ТОР примесей и продуктов распада вырастало до более чем 4% через 2 недели при 50°С. В ряде попыток повысить химическую стабильность ТОР в полученных совместным влажным гранулированием составах путем удаления поверхностно-активного вещества или путем увеличения концентраций микрокристаллической целлюлозы и прежелатинизированного крахмала не удалось увеличить стабильность состава. Эти результаты показывают, что способ совместного влажного гранулирования не идеален для клинического применения у человека. Данные по стабильности при 50°С обобщены на фиг. 7. Все составы демонстрируют существенно более высокую скорость разложения ТЭР по сравнению с таблетками ТКИУАОА® (эмтрицитабин 200 мг/тенофовир ДФ 300 мг).
Как показано ниже в примере 6, в типовых таблетках согласно настоящему изобретению преодолена проблема пониженной стабильности ТОР, присутствующая в описанных выше полученных совместным влажным гранулированием составах.
- 11 025852
Сравнительный пример 2. Получение состава 1.
Состав 1 получали смешиванием РТС, КРУ и ТОР вместе со вспомогательными веществами и последующим совместным сухим гранулированием с применением способа сухого гранулирования, в котором задействованы роликовый пресс и мельница. Гранулы перемешивали с экстрагранулярными вспомогательными веществами и спрессовывали с получением сердцевины таблеток, на которую затем наносили пленочное покрытие. Параметры композиции для состава, получаемого совместным сухим грану-
лированием (состав 1), обобщены в табл. СЕ2.1. Таблица СЕ2.1
Ингредиент Состав единицы дозирования ГТС/ΚΡν/ΤΟΓ таблеток (мг/таблетка)
Эмтрицитабин 200,0
Гидрохлорид рилпивирина 27,5а
Тенофовира дизопроксил фумарат 300,оь
Микрокристаллическая целлюлоза 218,4
Кроскармеллоза натрия 85,0
Стеарат магния 19,1
Масса сердцевины таблетки 850,0
Компоненты пленочного покпытия ОраАу II пурпурный 330100000 25,5
Общая масса таблетки 875,5
а Эквивалент 25,0 мг рилпивирина в форме свободного основания. ь Эквивалент 245 мг тенофовира дизопроксила.
Сравнительный пример 3. Получение состава 2.
Состав 2 получали с применением двух отдельных способов гранулирования, в ходе которых получали влажный гранулят рилпивирина НС1 с помощью способа гранулирования псевдоожиженного слоя и совместного гранулирования эмтрицитабина и тенофовира ДФ с помощью способа влажного гранулирования с высокой скоростью сдвига. Указанный состав был разработан для применения состава с внутригранулярным рилпивирином НС1 и способа гранулирования псевдоожиженного слоя, используемых для получения таблеток КРУ, в настоящее время проходящих стадию 3 клинических испытаний. Порошковую смесь эмтрицитабина/тенофовира ДФ получали с применением способа получения и внутригранулярной композиции, используемых для производства ТКИУАОА® (эмтрицитабин 200 мг/тенофовир ДФ 300 мг). Затем указанные два гранулята смешивали вместе со смазывающим веществом, прессовали в однослойные таблетки, после чего наносили пленочное покрытие. Параметры композиции состава 2 обобщены в табл. СЕ3.1 _Таблица СЕ3.1
Ингредиент Состав единицы дозирования таблеток РТС/ΚΡν/ΤΟΓ (мг/таблетка)
Эмтрицитабин 200,0
Гидрохлорид рилпивирина 27,51
Тенофовира дизопроксил фумарат зоо,оь
Микрокристаллическая целлюлоза 212,7
Моногидрат лактозы 135,1
Повидон 3,3
Прежелатинизированный крахмал 50,0
Полисорбат 20 0,4
Кроскармеллоза натрия 61Д
Стеарат магния 10,0
Масса сердцевины таблетки 1000,0
Компоненты пленочного покпытия Ора4гу 11 пурпурный 330100000 30,0
Общая масса таблетки 1030,0
а Эквивалент 25,0 мг рилпивирина в форме свободного основания. ь Эквивалент 245 мг тенофовира дизопроксила.
Сравнительный пример 4. Стабильность состава 1 и состава 2
Идентичность и активность АФИ и продукты распада определяли с применением метода ВЭЖХ, используя 4,6х250-мм С-12 колонку (размер частиц 4 мкм) для хроматографического разделения с помощью обращенно-фазовой хроматографии с применением подвижной фазы, состоящей из аммонийацетатного буфера и ацетонитрила, с градиентным элюированием на протяжении приблизительно 60 мин. Смешанные образцы из 10 таблеток растворяли и разбавляли до конечных концентраций, составлявших приблизительно 0,08 мг/мл КРУ, 0,64 мг/мл РТС и 0,96 мг/мл ТОР раствором фосфатного буфера:ацетонитрила:метанола 4:3:3 с рН 3. Силу действия и содержание продуктов распада РТС, КРУ и ТОР определяли с помощью ВЭЖХ с применением метода нормализации площадей и внешних контрольных
- 12 025852 стандартов, на длине волны 262 нм. Данные о стабильности для 30 таблеток, хранившихся при 40°С/75% КН в индукционно запечатанных бутылках, содержащих 3 г влагопоглотителя силикагеля, обобщены на фиг. 8.
В нижеприведенном сравнительном примере 5 оценивали биодоступность состава 1 и состава 2 из сравнительных примеров 2 и 3. Ни состав 1, ни состав 2 не проявили биоэквивалентности рилпивирину, демонстрируя существенно большие площади под кривой (ЛИС) и уровни Стах, чем полученные для таблеток рилпивирина, проходящих на настоящий момент клинические испытания. Соответственно, концентрация рилпивирина в плазме человека, достигаемая при применении состава 1 и состава 2, не эквивалентна концентрации рилпивирина в плазме, достигаемой в ходе текущих клинических испытаний. Типовая таблетка согласно настоящему изобретению действительно обладает благоприятными свойствами, обеспечивая концентрацию рилпивирина в плазме, эквивалентную уровню в плазме, достигаемому в ходе текущих клинических испытаний (см. пример 5 ниже).
Сравнительный пример 5. Биодоступность состава 1 и состава 2.
Проводили клиническое исследование для оценки биодоступности и биоэквивалентности составов 1 и 2 по сравнению с совместным введением индивидуальных компонентов, при этом все лекарства вводили при потреблении пищи. Ни состав 1, ни состав 2 не проявили биоэквивалентности рилпивирину, демонстрируя существенно большие площади под кривой (ЛИС) и уровни Стах, чем достигаемые при применении таблеток рилпивирина, проходящих в настоящий момент 3 клинические испытания. С другой стороны, ЛИС и уровни Стах как эмтрицитабина, так и тенофовира в составах 1 и 2 были биоэквивалентны коммерчески доступным составам ΕΜΤΚίνΑ® (Эмтрицитабин) и νίΚΕΑΌ® (тенофовир ДФ), соответственно. Существенно более высокие уровни силы действия рилпивирина, наблюдаемые для составов 1 и 2 при исследовании биоэквивалентности, могут быть обусловлены непосредственным физикохимическим взаимодействием между рилпивирином НС1 и либо эмтрицитабином, либо тенофовиром ДФ. Эти результаты указывают на то, что для достижения необходимой экспозиции рилпивирина требуются значительные модификации состава и способа получения._
ФК параметр КРУ Эксперимент Контроль % смк (90% Д.И.)
Состав 1
Стах 166(25%) 109 (28%) 154 (147, 161)
Аис,а51 3685 (22%) 2742 (29%) 136 (130, 143)
лисы 4005 (23%) 3021 (32%) 135 (129, 142)
Состав 2
Стах 163 (24%) 109 (28%) 151 (144,158)
АиС|а(й 3659 (24%) 2742 (29%) 135 (129, 141)
лис,,. 3983 (24%) 3021 (32%) 134 (128,141)
Стах: нг/мл, АиС: нг-ч/мл
Далее изобретение будет проиллюстрировано нижеследующими неограничивающими примерами. Примеры
Пример 1. Синтез типовой двуслойной таблетки согласно настоящему изобретению.
Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения способ производства может быть разбит на несколько этапов: гранулирование псевдоожиженного слоя и высушивание рилпивирина НС1; влажное гранулирование эмтрицитабина и тенофовира ДФ с высокой скоростью сдвига; перемалывание и смешивание каждого гранулята; двуслойное таблетирование; нанесение пленочного покрытия на таблетки ангро и упаковка. Этапы способа получения подробно описаны ниже. В зависимости от возможностей оборудования, продукт в способе получения может подвергаться гранулированию и высушиванию, будучи разделен на несколько частей, которые затем объединяют перед этапами финального перемалывания и смешивания. Как показано на фиг. 4, типовая таблетка согласно настоящему изобретению может быть получена следующим образом.
Гранулирование псевдоожиженного слоя рилпивирина НС1.
1) Взвесить рилпивирин НС1 и вспомогательные вещества (моногидрат лактозы и кроскармеллозу натрия). Скорректировать массу рилпивирина НС1 на основании индекса содержания лекарства, с одновременным уменьшением массы моногидрата лактозы.
2) Взвесить очищенную воду, полисорбат 20 и повидон. Смешать в 2 этапа в емкости из нержавеющей стали с получением грануляционной связующей жидкости. Сначала добавить повидон, затем добавить полисорбат 20 и перемешивать до полного растворения.
3) Добавить рилпивирин НС1, моногидрат лактозы и кроскармеллозу натрия в гранулятор/сушилку с псевдоожиженным слоем и флюидизировать слой для предварительного смешивания компонентов.
4) Распылить весь объем связующего раствора, поддерживая порошковый слой в псевдоожиженном
- 13 025852 состоянии.
5) После добавления раствора высушить гранулы в грануляторе/сушилке с псевдоожиженным слоем до достижения подходящего влагосодержания на основании оценки потери в массе при высушивании (ЬОБ).
Перемалывание и смешивание смеси с рилпивирином.
6) Пропустить высушенный гранулят через мельницу для уменьшения размера частиц.
7) Добавить высушенные размолотые гранулы, а также экстрагранулярные моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия, и перемешать в смесителе.
8) Добавить экстрагранулярный стеарат магния и перемешать.
Влажное гранулирование эмтрицитабина/тенофовира ДФ.
9) Взвесить эмтрицитабин, тенофовир ДФ, и вспомогательные вещества (прежелатинизированный крахмал, кроскармеллоза натрия, моногидрат лактозы, микрокристаллическая целлюлоза и стеарат магния). Скорректировать массу тенофовира ДФ и эмтрицитабин на основании индекс содержания лекарства и соответствующим образом скорректировать массу моногидрата лактозы.
10) Добавить эмтрицитабин, тенофовир ДФ, и внутригранулярные вспомогательные вещества (прежелатинизированный крахмал, кроскармеллозу натрия, микрокристаллическую целлюлозу и моногидрат лактозы) в гранулятор/смеситель с большой скоростью сдвига и перемешать мешалкой, установленной на низкую скорость.
11) Добавить воду к сухой смеси при перемешивании мешалкой (смесителем) и гранулятором (измельчителем) с получением влажного гранулята. После добавления воды увлажнить массу для завершения формирования гранул.
12) Перемолоть влажный гранулированный материал. Высушивание псевдоожиженного слоя.
13) Перенести влажный гранулят в сушилку с псевдоожиженным слоем и высушить гранулы до достижения подходящего влагосодержания на основании оценки потери в массе при высушивании (ЬОО).
Перемалывание и смешивание смеси эмтрииитабина/тенофовира ДФ.
14) Перенести высушенные гранулы и экстрагранулярное вспомогательное вещество (кроскармеллозу натрия) через мельницу для уменьшения размера частиц.
15) Перемешать смесь.
16) Добавить стеарат магния к смеси и перемешать. Таблетирование.
17) Спрессовать готовую смесь эмтрицитабина/тенофовира ДФ в виде порошка, а затем готовую смесь рилпивирина в виде порошка до нужных массы и твердости в прессе для двуслойных таблеток.
Нанесение пленочного покрытия.
18) На сердцевину таблеток без покрытия наносят пленочное покрытие с применением водной суспензии Орабгу II пурпурного 330100000 до достижения необходимой массы.
Пример 2. Синтез типовой трехслойной таблетки согласно настоящему изобретению.
Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения производство может быть разбито на несколько этапов: гранулирование псевдоожиженного слоя и высушивание рилпивирина НС1; влажное гранулирование с высокой скоростью сдвига эмтрицитабина и тенофовира ДФ; перемалывание и смешивание каждого гранулята; трехслойное таблетирование; нанесение пленочного покрытия на таблетки ангро; упаковка. Этапы способа получения подробно описаны ниже. В зависимости от возможностей оборудования, продукт при указанном способе получения может подвергаться гранулированию и высушиванию, будучи разделен на несколько частей, которые затем объединяют перед этапами финального перемалывания и смешивания. Как показано на фиг. 5, типовая таблетка согласно настоящему изобретению может быть получена описанным ниже образом.
Гранулирование псевдоожиженного слоя рилпивирина НС1.
1) Взвесить рилпивирин НС1 и вспомогательные вещества (моногидрат лактозы и кроскармеллозу натрия). Скорректировать массу рилпивирина НС1 на основании индекс содержания лекарства, с одновременным уменьшением массы моногидрата лактозы.
2) Взвесить очищенную воду, полисорбат 20 и повидон. Смешать в 2 этапа в емкости из нержавеющей стали с получением грануляционной связующей жидкости. Сначала добавить повидон, затем добавить полисорбат 20 и перемешивать до полного растворения.
3) Добавить рилпивирин НС1, моногидрат лактозы и кроскармеллозу натрия в гранулятор/сушилку с псевдоожиженным слоем и флюидизировать слой для предварительного смешивания компонентов.
4) Распылить полностью связующий раствор, поддерживая порошковый слой в псевдоожиженном состоянии для обеспечения равномерного роста гранул.
5) После добавления раствора высушить гранулы в грануляторе/сушилке с псевдоожиженным слоем до достижения подходящего влагосодержания на основании оценки потери в массе при высушивании (ЬОО, англ. 1о55 оп йгушд).
Перемалывание и смешивание смеси с рилпивирином.
6) Пропустить высушенный гранулят через мельницу для уменьшения размера частиц.
7) Добавить высушенные размолотые гранулы, а также экстрагранулярные моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлоза и кроскармеллозу натрия, и перемешать в смесителе.
- 14 025852
8) Добавить экстрагранулярный стеарат магния и перемешать. Влажное гранулирование эмтрииитабина/тенофовира ДФ.
9) Взвесить эмтрицитабин, тенофовир ДФ и вспомогательные вещества (прежелатинизированный крахмал, кроскармеллоза натрия, моногидрат лактозы, микрокристаллическая целлюлоза и стеарат магния). Скорректировать массу тенофовира ДФ и эмтрицитабин на основании индекса содержания лекарства и соответствующим образом скорректировать массу моногидрата лактозы.
10) Добавить эмтрицитабин, тенофовир ДФ и внутригранулярные вспомогательные вещества (прежелатинизированный крахмал, кроскармеллозу натрия, микрокристаллическую целлюлозу и моногидрат лактозы) в гранулятор/смеситель с большой скоростью сдвига и перемешать с помощью мешалки на низкой скорости.
11) Добавить воду к сухой смеси при перемешивании мешалкой (смесителем) и гранулятором (измельчителем) с получением влажного гранулята. После добавления воды увлажнить массу для завершения формирования гранул.
12) Перемолоть влажный гранулированный материал. Высушивание псевдоожиженного слоя.
13) Перенести влажный гранулят в сушилку с псевдоожиженным слоем и высушить гранулы до достижения подходящего влагосодержания на основании оценки потери в массе при высушивании (ЬОО).
Перемалывание и смешивание смеси эмтрииитабина/тенофовира ДФ.
14) Пропустить высушенные гранулы и экстрагранулярное вспомогательное вещество (кроскармеллозу натрия) через мельницу для уменьшения размера частиц.
15) Перемешать смесь.
16) Добавить стеарат магния к смеси и перемешать. Таблетирование.
17) Спрессовать готовую смесь эмтрицитабина/тенофовира ДФ в виде порошка, а затем готовую смесь рилпивирина в виде порошка до нужных массы и твердости на прессе для трехслойных таблеток с моногидратом лактозы или микрокристаллической целлюлозой в качестве промежуточного слоя.
Нанесение пленочного покрытия.
18) На сердцевину таблеток без покрытия наносят пленочное покрытие с применением водной суспензии Орабгу II пурпурного 330100000 до достижения необходимой массы
Пример 3. Синтез типовой двуслойной таблетки согласно настоящему изобретению.
В зависимости от возможностей оборудования, продукт при указанном способе получения может подвергаться гранулированию и высушиванию, будучи разделен на несколько частей, которые затем объединяют до этапов финального перемалывания и смешивания. Как показано на фиг. 6, типовая таблетка согласно настоящему изобретению может быть получена следующим образом.
Влажное гранулирование эмтрицитабина/тенофовира ДФ.
1) Взвесить эмтрицитабин, тенофовир ДФ и вспомогательные вещества (прежелатинизированный крахмал, кроскармеллозу натрия, моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния). Скорректировать массу тенофовира ДФ и эмтрицитабин на основании индекса содержания лекарства и соответствующим образом скорректировать массу моногидрата лактозы.
2) Добавить эмтрицитабин, тенофовир ДФ и внутригранулярные вспомогательные вещества (прежелатинизированный крахмал, кроскармеллозу натрия, микрокристаллическую целлюлозу и моногидрат лактозы) в гранулятор/смеситель с большой скоростью сдвига и перемешать мешалкой на низкой скорости.
3) Добавить воду к сухой смеси при перемешивании мешалкой (смесителем) и гранулятором (измельчителем) с получением влажного гранулята. После добавления воды увлажнить массу для завершения формирования гранул.
4) Перемолоть влажный гранулированный материал. Высушивание псевдоожиженного слоя.
5) Перенести влажный гранулят в сушилку с псевдоожиженным слоем и высушить гранулы до достижения подходящего влагосодержания на основании оценки потери в массе при высушивании (ЬОО).
Перемалывание и смешивание смеси эмтрииитабина/тенофовира ДФ.
6) Пропустить высушенные гранулы и экстрагранулярное вспомогательное вещество (кроскармеллозу натрия) через мельницу для уменьшения размера частиц.
7) Перемешать смесь.
8) Добавить стеарат магния к смеси и перемешать. Таблетирование.
9) Спрессовать готовую смесь эмтрицитабина/тенофовира ДФ в виде порошка до нужных массы и твердости в прессе для изготовления однослойных таблеток
Нанесение пленочного КРУ-покрытия.
10) Приготовить раствор или суспензию КРУ в органическом растворителе или водной среде. Указанные раствор или суспензия могут содержать дополнительные вспомогательные вещества, такие как повидон, полиэтиленгликоль, гипромеллоза, моногидрат лактозы, и/или смачивающий агент, способствующий адгезии пленочного покрытия к поверхности таблетки.
11) На сердцевину таблеток без покрытия наносят пленочное покрытие с применением раствора/суспензии полимера и рилпивирина НС1 для получения нужной для эффективности массы.
- 15 025852
Пример 4. Получение типовых таблеток согласно настоящему изобретению.
Были исследованы двуслойные составы, в которых один слой содержал рилпивирин НС1 (далее именуемый рилпивириновым слоем), а другой слой содержал эмтрицитабин и тенофовир ДФ. Указанный метод применялся для минимизации любых потенциальных физико-химических взаимодействий между рилпивирином НС1 и эмтрицитабином и тенофовиром ДФ. Метод двуслойного состава включал два отдельных способа гранулирования, в ходе которых рилпивирин НС1 подвергали влажному гранулированию с применением способа гранулирования псевдоожиженного слоя, а эмтрицитабин и тенофовир ДФ совместно гранулировали с применением способа влажного гранулирования с высокой скоростью сдвига. Указанные два способа гранулирования физически разделяли прессованием двух смесей в двуслойную таблетку (составы 3 и 4). Количественные составы составов 3 и 4 приведены в табл. 4.1 и 4.2 соответственно. Хотя при получении составов 3 и 4 применялся один и тот способ, композиция гранулята рилпивирина НС1 в каждом из указанных составов различается относительным содержанием используемых вспомогательных веществ.
Таблица 4.1. Количественный состав таблеток с составом 3
Ингредиент Состав единицы дозирования таблеток РТС/КРУ/ТОР (мг/таблетка)
КРУ-слой
Рилпивирин НС1 27,5а
Микрокристаллическая целлюлоза 60,0
Моногидрат лактозы 189,8
Повидон 3,3
Полисорбат 20 0,4
Кроскармеллоза натрия 16.1
Стеарат магния 3,0
Общая масса слоя 300,0
РТС/ГОР-слой
Эмтрицитабин Тенофовир ДФ Микрокристаллическая целлюлоза Моногидрат лактозы Прежелатинизированныи крахмал Кроскармеллоза натрия Стеарат магния 200,0 300,0ъ 150,0 80,0 50,0 60,0 10.0
Общая масса слоя 850,0
Компоненты пленочного покрытия
Ора<йу И пурпурный 330100000 34,5
Общая масса таблетки 1184,5
а Эквивалент 25,0 мг рилпивирина в форме свободного основания. ь Эквивалент 245 мг тенофовира дизопроксила.
Таблица 4.2. Количественный состав таблеток состава 4
Ингредиент Состав единицы дозирования таблеток РТС/КРУ/ТОР (мг/таблетка)
КРУ-слой*
Рилпивирин НС1 27.53
Микрокристаллическая целлюлоза 45,0
Моногидрат лактозы 134,3
Повидон 3,3
Полисорбат 20 0,4
Кроскармеллоза натрия 12,4
Стеарат магния 2,3
Общая масса слоя 225,0
- 16 025852
РТС/ТИР-слой
Эмтрицитабин 200,0
Тенофовир ДФ 300,0”
Микрокристаллическая целлюлоза 150,0
Моногидрат лактозы 80,0
Прежелатинизированный крахмал 50,0
Кроскармеллоза натрия 60,0
Стеарат магния 10,0
Общая масса слоя 850,0
Компоненты пленочного покрытия
ОраАу И пурпурный 330100000 32,3
Общая масса таблетки 1107,3
а Эквивалент 25,0 мг рилпивирин в форме свободного основания. ь Эквивалент 245 мг тенофовира дизопроксила.
Составы 3 и 4 были разработаны для минимизации различий состава и способа производства между комбинированными таблетками с фиксированными дозами и составом, на настоящий момент проходящим клинические испытания, за счет применения существующих состава с внутригранулярным КРУ и способа гранулирования псевдоожиженного слоя. Кроме того, рилпивирин НС1 отделяли от эмтрицитабина и тенофовира ДФ. Это достигалось за счет получения таблеток с применением способа двуслойного прессования. Порошковую смесь эмтрицитабина/тенофовира ДФ получали с помощью того же способа получения и с применением такого же внутригранулярного состава, что и для ΤΡυνΆΌΆ® (эмтрицитабин 200 мг/тенофовир ДФ 300 мг). Из-за разности масс рилпиривинового слоя и слоя эмтрицитабина/тенофовира ДФ требовалось разбавление гранулята рилпивирина НС1, чтобы обеспечить получение прочных таблеток. Массы слоев в составах 3 и 4 регулировали, корректируя концентрации вспомогательных веществ в рилпивириновом слое с применением микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лактозы, кроскармеллозы натрия и стеарата магния.
Пример 5. Биодоступность составов 3 и 4.
В этом исследовании оценивали биоэквивалентность состава 3 из примера 4 и совместного введения трех индивидуальных лекарственных форм (РТС+РРУ+ТИР, контроль).
Стадия 1 рандомизированного открытого исследования однократного введения на здоровых взрослых людях при потреблении пищи. После перорального введения каждого лекарства на протяжении 192 ч отбирали серийные образцы крови и рассчитывали параметры ФК. Биоэквивалентность состава оценивали по 90% доверительным интервалам (ДИ) для отношения рассчитанных по методу наименьших квадратов геометрических средних значений (СМР) Стах, ЛиС1а81 и ЛиСт£ для каждого испытываемого лекарственного средства и для контрольного лечения.
Результаты: 36 пациентов включено в исследование, 34 полностью прошли исследование. Все лекарства, как правило, переносились хорошо; большая часть наблюдаемых нежелательных явлений отличалась легкой степенью тяжести. Отношения арифметических средних значений и геометрических средних значений (СМР) для параметров ФК, а также 90% доверительный интервал, приведены ниже.
- 17 025852
Было обнаружено, что состав 3 обеспечивает концентрации каждого из трех указанных агентов в плазме человека, эквивалентные концентрациям в плазме, обеспечиваемым введением указанных агентов по отдельности. Состав 4 из примера 4 не обеспечивал концентраций в плазме человека каждого из трех указанных агентов, эквивалентных концентрациям в плазме, обеспечиваемым введением указанных агентов по отдельности.
Состав 3 и состав 4 различаются массой экстрагранулярных вспомогательных веществ и количеством присутствующей кроскармеллозы натрия. В биоэквивалентном составе (состав 3) присутствовали существенно большие (38%) по сравнению с составом 4 количества экстрагранулярных вспомогательных веществ (микрокристаллической целлюлозы и моногидрата лактозы) и кроскармеллозы натрия в рилпивириновом слое. Данные лабораторных исследований указывают на то, что собственная скорость растворения рилпивирина увеличивается в присутствии эмтрицитабина и/или тенофовира ДФ; это предположительно означает, что повышенная растворимость может способствовать более высокой биодоступности рилпивирина при введении в комбинированный состав с эмтрицитабином и тенофовиром ДФ. Можно предположить, что большие количества разбавителей в рилпивириновом слое состава 3, биоэквивалентного контрольной таблетке, содержащей единственный агент - рилпивирин, могут способствовать уменьшению полноты контакта и взаимодействия между рилпивирином и эмтрицитабином и/или тенофовиром ДФ, и достижению биоэквивалентности.
Кроме того, большее количество кроскармеллозы натрия, супердезинтегранта, приводит к более быстрому распаду слоя и отделению рилпивиринового слоя от слоя эмтрицитабина/тенофовира ДФ, минимизируя любые потенциальные взаимодействия между рилпивирином и эмтрицитабином и/или тенофовиром ДФ. Концентрация кроскармеллозы натрия, подщелачивающего вспомогательного вещества, в рилпивириновом слое также неожиданным образом влияет на скорость растворения рилпивирина. Более
- 18 025852 высокие концентрации указанного супердезинтегранта неожиданным образом снижали скорость растворения, как показано на фиг. 9. Возможно, это обусловлено подщелачивающими свойствами этого вспомогательного вещества.
Пример 6. Стабильность компонентов состава 3.
Идентичность и активность АФИ и продукты распада определяли с применением метода ВЭЖХ, используя 4,6х250-мм С-12 колонку (размер частиц 4 мкм) для хроматографического разделения с помощью обращенно-фазовой хроматографии с применением подвижной фазы, состоящей из аммонийацетатного буфера и ацетонитрила, с градиентным элюированием на протяжении приблизительно 60 мин. Смешанные образцы из 10 таблеток растворяли и разбавляли до конечных концентраций, составлявших приблизительно 0,08 мг/мл КРУ, 0,64 мг/мл РТС и 0,96 мг/мл ТОР раствором для хроматографического разделения с помощью обращенно-фазовой хроматографии с применением подвижной фазы, состоящей из аммоний-ацетатного буфера и ацетонитрила, с градиентным элюированием на протяжении приблизительно 60 мин. Смешанные образцы из 10 таблеток растворяли и разбавляли до конечных концентраций, составляющих приблизительно 0,08 мг/мл КРУ, 0,64 мг/мл РТС и 0,96 мг/мл ТОР, раствором фосфатного буфера:ацетонитрила:метанола4:3:3 с рН 3. Силу действия и содержание продуктов распада РТС, КРУ и ТОР определяли с помощью ВЭЖХ с применением метода нормализации площадей и внешних контрольных стандартов на длине волны 262 нм. Данные о стабильности для 30 таблеток, хранившихся при 40°С/75% КН в индукционно запечатанных бутылках, содержащих 3 г влагопоглотителя силикагеля, обобщены в приведенной ниже таблице и указывают на приемлемую химическую стабильность в условиях ускоренного старения._
Момснт времени Номер партии 1 2 3
Сила действия рилпивирина (%) / Общая степень разложения (%)
0 месяцев 100,2/0,0 100,8/0,0 99,5/0,0
1 месяц 100,4/0,0 100,8/0,0 99,6/0,0
3 месяца 100,3/0,0 99,5 / 0,0 99,2/0,0
Сила действия эмтрицнтабина (%) / Общая степень разложения (%)
0 месяцев 99,1/0,0 99,1 /0,0 102,6/0,0
1 месяц 99,5 / 0,0 100,2/0,0 102,6/0,0
3 месяца 98,5 / 0,0 97,1 /0,1 100,5/0,1
Сила действия тенофовнра дизопроксила фумарата (%) / Общая степень разложения (%)
0 месяцев 101,0/0,6 102,1 /0,7 102,0/0,8
1 месяц 101,1 /0,7 102,7/0,9 101,5/1,0
3 месяца 100,5/0,9 99,9/1,2 99,7/1,3
Пример 7. Стабильность компонентов состава 4.
Данные о стабильности для 30 таблеток, хранившихся при 40°С/75% КН в индукционно запечатанных бутылках, содержащих 3 г влагопоглотителя силикагеля, обобщены в приведенной ниже таблице и указывают на приемлемую химическую стабильность в условиях ускоренного старения по сравнению с составом 3.
Момент времени Номер партии
1 2 3
Сила действия рилпивирина (%) / Общая степень разложения (%)
0 месяцев 100,3/0,2 99,4/0,1 100,7/0,1
1 месяц 100,9/0,2 99,1/0,1 97,6/0,1
Сила действия эмтрицитабнна (%) / Общая степень разложения (%)
0 месяцев 98,0/0,0 103,1/0,0 100,3/0,0
1 месяц 99,6/0,0 104,4/0,0 100,8/0,0
Сила действия тенофовнра дизопроксила фу Марата (%) / Общая степень разложения (%)
0 месяцев 101,7/0,6 99,4 / 0,7 102,6/0,8
1 месяц 103,2/0,7 100,2/0,9 102,7/0,9
Пример 8. Воздействие пищи.
Проводили исследование сравнительной биодоступности состава 3 для оценки воздействия пищи на экспозицию рилпивирина НС1 при дозировании контрольной группы в форме трех индивидуальных таблеток, содержащих эмтрицитабин, рилпивирин НС1 и тенофовир ДФ.
Состояние при потреблении пищи или с пищей относится к введению исследуемых лекарственных средств на протяжении 5 мин после завершения стандартизированного приема пищи (завтрака). Пациенты должны были воздерживаться от потребления пищи на протяжении приблизительно 4 ч после дозирования. Пациентам обеспечивали прием пищи (стандартизированный обед) после взятия проб крови через 4 ч после дозирования. Все приемы пищи и/или перекусы были стандартизированы для всех
- 19 025852 пациентов, должны были иметь одинаковую калорийность и содержание жиров, и употреблялись приблизительно в одно и то же время ежедневно. Стандартизированный завтрак в дни дозирования содержал приблизительно 400 калорий (ккал) и приблизительно 13 г жиров.
Состояние натощак относится к введению исследуемых лекарственных средств в отсутствие пищи. Пациенты не принимали пищи с вечера, им вводили исследуемые лекарственные средства, и затем они воздерживались от потребления пищи на протяжении приблизительно 4 ч после дозирования. Прием пищи (стандартизированный обед) обеспечивали пациентам после взятия проб крови через 4 ч после дозирования.
Сравнение средних значений фармакокинетических параметров представлено ниже наряду со средними значениями для контрольной группы при потреблении пищи. Значения ЛИС для состава 3 в состоянии натощак идентичны значениям для Контрольной группы при потреблении пищи. Контрольная группа в состоянии натощак демонстрирует 26% снижение значений ЛИС по сравнению со значениями при потреблении пищи._
ФК параметр Контроль С (п=34) Состав 3 пищейНатощак (п=15) Контроль Натощак (п=15)
КРУ
с„т 55 77 63
Аис:1ь1 2467 2510 1960
Аис|гЯ 2739 2730 2170
Стах: нг/мл, ЛИС: нг-ч/мл
Все публикации, патенты и патентные документы включены в настоящую заявку посредством ссылок, как если бы каждый из них был включен посредством индивидуальной ссылки. В описании изобретения использованы ссылки на различные конкретные и предпочтительные варианты реализации и методики. Тем не менее, следует понимать, что возможна реализация многочисленных вариантов и модификаций без отступления от существа и объёма настоящего изобретения.

Claims (28)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Таблетка для терапевтического лечения ВИЧ, содержащая первый слой и второй слой, в которой:
    a) указанный первый слой содержит 27,5±1,4 мг рилпивирина НС1 и менее чем 1 мас.% тенофовира дизопроксилфумарата относительно общей массы тенофовира дизопроксилфумарата, присутствующего в таблетке, причем менее чем 12,2% от массы первого слоя составляет рилпивирин НС1;
    b) указанный второй слой содержит тенофовира дизопроксилфумарат, эмтрицитабин и менее чем 1 мас.% рилпивирина НС1 относительно общей массы рилпивирина НС1, присутствующего в таблетке.
  2. 2. Таблетка по п.1, содержащая 200±10,0 мг эмтрицитабина.
  3. 3. Таблетка по п. 1 или 2, содержащая 300±15,0 мг тенофовира дизопроксилфумарата.
  4. 4. Таблетка по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что указанный первый слой дополнительно содержит один или более разбавителей, дезинтегрантов, связующих веществ или смазывающих веществ.
  5. 5. Таблетка по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что общая масса первого слоя составляет 275±75 мг.
  6. 6. Таблетка по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что общая масса первого слоя составляет более 225 мг.
  7. 7. Таблетка по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что общая масса первого слоя составляет 275±50 мг.
  8. 8. Таблетка по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что указанный первый слой дополнительно содержит подщелачивающий агент.
  9. 9. Таблетка по п.8, отличающаяся тем, что указанный подщелачивающий агент выбран из кроскармеллозы натрия, карбоната кальция, гидроксида натрия, оксида алюминия, гидроксидов щелочных металлов, гидроксидов щелочно-земельных металлов, гидроксида алюминия, дигидроалюминия, карбоната натрия, гидроксидов аммония, карбоната магния, стеарата магния, пиперазина, ацетата натрия, цитрата натрия, тартрата натрия, малеата натрия, сукцината натрия и их смесей.
  10. 10. Таблетка по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что указанный первый слой дополнительно содержит кроскармеллозу натрия и полисорбат 20.
  11. 11. Таблетка по любому из пп.1-10, отличающаяся тем, что указанный первый слой дополнительно содержит моногидрат лактозы, повидон, кроскармеллозу натрия, полисорбат 20, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния.
  12. 12. Таблетка по любому из пп.1-11, отличающаяся тем, что указанный второй слой дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия.
  13. 13. Таблетка по любому из пп.1-11, отличающаяся тем, что указанный второй слой дополнительно содержит моногидрат лактозы, прежелатинизированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу,
    - 20 025852 кроскармеллозу натрия и стеарат магния.
  14. 14. Таблетка по любому из пп.1-13, отличающаяся тем, что указанный первый слой находится в контакте с указанным вторым слоем.
  15. 15. Таблетка по любому из пп.1-13, дополнительно содержащая третий слой, расположенный между указанными первым и вторым слоями и разделяющий их.
  16. 16. Таблетка по п.15, отличающаяся тем, что указанный третий слой содержит моногидрат лактозы и/или микрокристаллическую целлюлозу.
  17. 17. Таблетка по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что указанный первый слой представляет собой полимерное пленочное покрытие, контактирующее со вторым слоем.
  18. 18. Таблетка по п.17, отличающаяся тем, что указанный первый слой представляет собой полимерное пленочное покрытие, полностью покрывающее второй слой.
  19. 19. Т аблетка по п.1, отличающаяся тем, что указанный первый слой содержит_
    Ингредиент Состав единицы дозирования таблеток (мг/таблетка) Рилпивирин НС1 27,5 ± 1,4 Микрокристаллическая целлюлоза 60,0 ± 3 Полисорбат 20 0,4 ± 0.02 Кроскармеллоза натрия 16,1 ±0,8
    и второй слой содержит
    Ингредиент Состав единицы дозирования таблеток (мг/таблетка) Эмтрицитабин 200 ± 10 Тенофовира дизо прокси лфу марат 300 ± 15 Микрокристаллическая целлюлоза 150 ±7,5 Кроскармеллоза натрия 60 ±3.
  20. 20. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что указанный первый слой состоит из
    Ингредиент Состав единицы дозирования таблеток (мг/таблетка) Рилпивирин НС1 27.5 Микрокристаллическая целлюлоза 60.0 Моногидрат лактозы 189,8 Повидон 3,3 Полисорбат 20 0,4 Кроскармеллоза натрия 16,1
    Стеарат магния 3,0 и указанный второй слой состоит из
    Ингредиент Состав единицы дозирования таблеток (мг/таблетка) Эмтрицитабин 200,0 Тенофовира дизопроксилфумарат 300,0 Микрокристаллическая целлюлоза 150,0 Моногидрат лактозы 80,0 Прежелатинизированный крахмал 50,0 Кроскармеллоза натрия 60,0 Стеарат магния 10.0.
  21. 21. Таблетка по п.15, отличающаяся тем, что указанный первый слой состоит из
    - 21 025852
    Ингредиент Состав единицы дозирования таблеток (мг/таблетка) Рилпивирин НС1 27.5 Микрокристаллическая целлюлоза 60.0 Моногидрат лактозы 189,8 Повидон 3,3 Полисорбат 20 0,4 Кроскармеллоза натрия 16.1
    Стеарат магния 3,0 указанный второй слой состоит из_
    Ингредиент Состав единицы дозирования таблеток (мг/таблетка) Эмтрицитабин 200,0 Тенофовира дизопроксилфумарат 300,0 Микрокристаллическая целлюлоза 150,0 Моногидрат лактозы 80.0 Прежелатинизированный крахмал 50.0 Кроскармеллоза натрия 60.0 Стеарат магния 10,0
    а третий слой содержит 150+8,0 мг микрокристаллической целлюлозы или моногидрата лактозы, либо их смеси.
  22. 22. Таблетка по любому из пп.1-16 и 19-21, дополнительно содержащая пленочное покрытие.
  23. 23. Таблетка по п.22, отличающаяся тем, что указанное пленочное покрытие содержит 34+12 мг Орабгу II пурпурного 330100000.
  24. 24. Таблетка, содержащая первый слой, который состоит из
    Ингредиент МГ Рилпивирин НС1 27,5 Микрокристаллическая целлюлоза 60.0 Моногидрат лактозы 189.8 Повидон 3,3 Полисорбат 20 0,4 Кроскармеллоза натрия 16,1 Стеарат магния 3,0 Общая масса слоя 300,0
    второй слой, который состоит из
    Ингредиент МГ Эмтрицитабин 200,0 Тенофовир ДФ 300,0 Микрокристаллическая целполоза 150,0 Моногидрат лактозы 80,0 Прежелатинизированный крахмал 50,0 Кроскармеллоза натрия 60,0 Стеарат магния 10,0 Общая масса слоя 850,0
    и покрытие, которое состоит из
    - 22 025852
    Ингредиент МГ Орайгу II пурпурный ЗЗС100000 34,5 Общая масса таблетки 1184,5.
  25. 25. Таблетка по любому из пп.1-16, отличающаяся тем, что по меньшей мере 5,4% от массы первого слоя составляет кроскармеллоза натрия и по меньшей мере 63,3% от массы первого слоя составляет моногидрат лактозы.
  26. 26. Таблетка по любому из пп.1-18, отличающаяся тем, что менее чем 12% от массы первого слоя составляет гидрохлорид рилпивирина.
  27. 27. Способ лечения ВИЧ-инфекции у человека, включающий введение указанному человеку таблетки по любому из пп.1-26, при этом площадь под кривой (ЛИС) рилпивирина или Стах рилпивирина, достигаемая после введения человеку не натощак, не более чем на 25% больше, чем площадь под кривой (ЛИС) рилпивирина или Стах рилпивирина, достигаемая при введении человеку натощак.
  28. 28. Применение таблетки по любому из пп.1-26 для лечения ВИЧ-инфекции у человека.
EA201390651A 2010-11-19 2011-11-18 ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ РИЛПИВИРИН HCl И ТЕНОФОВИРА ДИЗОПРОКСИЛФУМАРАТ EA025852B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41560010P 2010-11-19 2010-11-19
PCT/US2011/061515 WO2012068535A1 (en) 2010-11-19 2011-11-18 Therapeutic compositions comprising rilpivirine hcl and tenofovir disoproxil fumarate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201390651A1 EA201390651A1 (ru) 2013-11-29
EA025852B1 true EA025852B1 (ru) 2017-02-28

Family

ID=45094284

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691695A EA201691695A1 (ru) 2010-11-19 2011-11-18 Терапевтические композиции, содержащие рилпивирин hcl и тенофовира дизопроксилфумарат
EA201390651A EA025852B1 (ru) 2010-11-19 2011-11-18 ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ РИЛПИВИРИН HCl И ТЕНОФОВИРА ДИЗОПРОКСИЛФУМАРАТ

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691695A EA201691695A1 (ru) 2010-11-19 2011-11-18 Терапевтические композиции, содержащие рилпивирин hcl и тенофовира дизопроксилфумарат

Country Status (35)

Country Link
US (1) US10857102B2 (ru)
EP (2) EP2826466A1 (ru)
JP (2) JP2014500261A (ru)
KR (1) KR101923103B1 (ru)
CN (2) CN106511357A (ru)
AP (1) AP3816A (ru)
AR (2) AR084500A1 (ru)
AU (3) AU2011329642B2 (ru)
BR (1) BR112013012245B1 (ru)
CA (1) CA2818097C (ru)
CL (1) CL2013001402A1 (ru)
CO (1) CO6761300A2 (ru)
CR (1) CR20130293A (ru)
DK (1) DK2640362T4 (ru)
EA (2) EA201691695A1 (ru)
EC (2) ECSP13012700A (ru)
ES (1) ES2524408T5 (ru)
HK (2) HK1190064A1 (ru)
HR (1) HRP20140946T1 (ru)
IL (1) IL226300B (ru)
MA (1) MA34735B1 (ru)
ME (1) ME01980B (ru)
MX (1) MX347512B (ru)
MY (1) MY185604A (ru)
NZ (1) NZ610729A (ru)
PE (3) PE20140163A1 (ru)
PL (1) PL2640362T5 (ru)
PT (1) PT2640362E (ru)
RS (1) RS53691B1 (ru)
SG (3) SG190333A1 (ru)
SM (1) SMT201400150B (ru)
TW (1) TWI556840B (ru)
UA (1) UA114075C2 (ru)
WO (1) WO2012068535A1 (ru)
ZA (1) ZA201304481B (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE398455T1 (de) 2003-01-14 2008-07-15 Gilead Sciences Inc Zusammensetzungen und verfahren zur antiviralen kombinationstherapie
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
ME01980B (me) 2010-11-19 2015-05-20 Gilead Sciences Inc Terapeutske kompozicije koje sadrže rilpivirin hcl i tenofovir dizoproksil fumarat
US8754065B2 (en) 2011-08-16 2014-06-17 Gilead Sciences, Inc. Tenofovir alafenamide hemifumarate
CA2779052A1 (en) * 2012-05-31 2013-11-30 Pharmascience Inc. Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing
ES2926068T3 (es) 2012-12-21 2022-10-21 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridona policíclicos y su uso farmacéutico
WO2015014737A1 (en) * 2013-07-29 2015-02-05 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Multilayer tablet formulations comprising tenofovir and entecavir
CZ2013985A3 (cs) * 2013-12-09 2015-06-17 Zentiva, K.S. Stabilní farmaceutická kompozice obsahující tenofovir disoproxil fumarát
WO2015152433A1 (en) * 2014-03-31 2015-10-08 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Amorphous solid dispersion comprising paclitaxel, tablet comprising the same, and method for preparing the same
RS62434B1 (sr) 2014-12-26 2021-11-30 Univ Emory Antivirusni n4-hidroksicitidin derivati
US9839212B2 (en) 2015-04-16 2017-12-12 Bio-Lab, Inc. Multicomponent and multilayer compacted tablets
CA2921336A1 (en) * 2015-06-30 2016-12-30 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations
KR20170003063A (ko) * 2015-06-30 2017-01-09 한미약품 주식회사 테노포비어 디소프록실 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법
SG11201802983TA (en) 2015-11-09 2018-05-30 Gilead Sciences Inc Therapeutic compositions for treatment of human immunodeficiency virus
US20190060325A1 (en) * 2016-04-08 2019-02-28 Shionogi & Co., Ltd. Stabilized solid dosage form
TR201617448A2 (tr) * 2016-11-29 2018-06-21 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Tenofovi̇r ve emtri̇si̇tabi̇n i̇çeren kati oral farmasöti̇k bi̇leşi̇mler
US10561614B2 (en) * 2017-01-27 2020-02-18 Steerlife India Private Limited Tenofovir granules
US12011506B2 (en) 2017-06-30 2024-06-18 Viiv Healthcare Company Combination and uses and treatments thereof
CN111372592A (zh) 2017-12-07 2020-07-03 埃默里大学 N4-羟基胞苷及衍生物和与其相关的抗病毒用途
US20210000823A1 (en) * 2019-07-03 2021-01-07 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Methods of treating hiv
CN112137981A (zh) * 2020-11-02 2020-12-29 成都晶富医药科技有限公司 富马酸丙酚替诺福韦片及其制备工艺

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005021001A1 (en) * 2003-09-03 2005-03-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
WO2006135932A2 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Gilead Sciences, Inc. Stable fixed-dose formulations containing a combination of antivirals, method for producing thereof using dry granulation
WO2006135933A2 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Bristol-Myers Squibb & Gilead Sciences, Llc Stable fixed-dose unitary formulations containing tenofovir, a surfactant, efavirenz and emtricitabine

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ241625A (en) 1991-02-22 1996-03-26 Univ Emory 1,3-oxathiolane derivatives, anti-viral compositions containing such and method of resolving racemic mixture of enantiomers
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US20030124186A1 (en) 2001-11-27 2003-07-03 Hussain Munir A. Efavirenz tablet formulation having unique biopharmaceutical characteristics
ATE398455T1 (de) 2003-01-14 2008-07-15 Gilead Sciences Inc Zusammensetzungen und verfahren zur antiviralen kombinationstherapie
EP1632232B3 (en) 2004-09-02 2022-03-30 Janssen Pharmaceutica NV Salt of 4[[4-[[4-(2-Cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-Pyrimidinyl]amino]benzonitrile
PL1632232T6 (pl) 2004-09-02 2022-06-27 Janssen Pharmaceutica Nv Sól 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu
EP1933815A2 (en) 2005-10-14 2008-06-25 Microdose Technologies Inc. Pharmaceutical packaging of an oral dosage combination
SI2051703T1 (sl) 2005-12-14 2011-01-31 Cipla Ltd Farmacevtski sestavki, ki vsebujejo inhibitorje nukleotidne in nukleozidne reverzne transkriptaze (kot tenofovir in lamivudin) v različnih delih dozirne oblike
LT2487166T (lt) * 2007-02-23 2016-11-10 Gilead Sciences, Inc. Terapinių agentų farmakokinetinių savybių moduliatoriai
WO2008140461A1 (en) 2007-05-16 2008-11-20 Fmc Corporation Solid form
US20080286344A1 (en) 2007-05-16 2008-11-20 Olivia Darmuzey Solid form
US20090270352A1 (en) 2007-05-22 2009-10-29 Ultimorphix Technologies B.V. Tenofovir Disoproxil Hemi-Fumaric Acid Co-Crystal
WO2009037449A1 (en) 2007-09-18 2009-03-26 Cipla Limited Solid pharmaceutical compositions comprising one or more herpes virus inhibitors and one or more reverse transcriptase inhibitors
WO2009106960A2 (en) 2008-02-27 2009-09-03 Aurobindo Pharma Limited Stable compositions of lamivudine, tenofovir and efavirenz
SG190618A1 (en) 2008-05-02 2013-06-28 Gilead Sciences Inc The use of solid carrier particles to improve the processability of a pharmaceutical agent
SG10201706215UA (en) 2009-02-06 2017-08-30 Gilead Sciences Inc Tablets for combination therapy
EP2480552B1 (en) 2009-09-21 2016-11-09 Gilead Sciences, Inc. 2' -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
WO2011077100A1 (en) 2009-12-24 2011-06-30 Cipla Limited Antiretroviral composition
ME01980B (me) 2010-11-19 2015-05-20 Gilead Sciences Inc Terapeutske kompozicije koje sadrže rilpivirin hcl i tenofovir dizoproksil fumarat

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005021001A1 (en) * 2003-09-03 2005-03-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
WO2006135932A2 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Gilead Sciences, Inc. Stable fixed-dose formulations containing a combination of antivirals, method for producing thereof using dry granulation
WO2006135933A2 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Bristol-Myers Squibb & Gilead Sciences, Llc Stable fixed-dose unitary formulations containing tenofovir, a surfactant, efavirenz and emtricitabine

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. MATHIAS, M. MENNING, X. WEI, A. DAVE, S. CHUCK, B.P. KEARNEY: "Bioequivalence of the co-formulation of emtricitabine/rilpivirine/tenofovir DF", XVIII INTERNATIONAL AIDS CONFERENCE, JULY 18-23, 2010, VIENNA, AUSTRIA, 18 July 2010 (2010-07-18) - 23 July 2010 (2010-07-23), XP009151551 *
REPORTED BY JULES LEVIN: "Bioequivalence of the Co-Formulation of Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir DF", XVIII INTERNATIONAL AIDS CONFERENCE, JULY 18-23, 2010, VIENNA, AUSTRIA, 18 July 2010 (2010-07-18), XP009151549, Retrieved from the Internet <URL:http://www.natap.org/2010/IAS/IAS_99.htm> [retrieved on 20110825] *
S. COLLINS: "Rilpivirine vs. efavirenz in treatment naive patients: phase 3 results", HIV TREATMENT BULLETIN, WORLD AIDS VIENNA, vol. Conference reports, 26 August 2010 (2010-08-26), pages 1 - 3, XP002666571, Retrieved from the Internet <URL:http://i-base.info/htb/13816> [retrieved on 20120104] *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2011329642A1 (en) 2013-05-02
PL2640362T5 (pl) 2022-05-02
US20130243857A1 (en) 2013-09-19
CL2013001402A1 (es) 2013-12-27
AP2013006931A0 (en) 2013-06-30
CN103491948B (zh) 2016-11-02
HRP20140946T1 (hr) 2015-02-13
PL2640362T3 (pl) 2015-03-31
SMT201400150B (it) 2015-01-15
WO2012068535A1 (en) 2012-05-24
CO6761300A2 (es) 2013-09-30
KR101923103B1 (ko) 2018-11-28
PE20211657A1 (es) 2021-08-24
EA201390651A1 (ru) 2013-11-29
KR20140037799A (ko) 2014-03-27
AR084500A1 (es) 2013-05-22
AR123409A2 (es) 2022-11-30
DK2640362T4 (da) 2022-03-07
ECSP19078196A (es) 2019-11-30
SG10201509521WA (en) 2015-12-30
JP2015131853A (ja) 2015-07-23
MY185604A (en) 2021-05-25
AU2016208417B2 (en) 2018-04-05
SG10201912527XA (en) 2020-02-27
TW201238612A (en) 2012-10-01
ZA201304481B (en) 2022-03-30
SG190333A1 (en) 2013-06-28
BR112013012245A2 (pt) 2016-08-09
CR20130293A (es) 2013-10-03
AU2018202635A1 (en) 2018-05-10
HK1206592A1 (en) 2016-01-15
EP2640362B2 (en) 2021-12-01
CA2818097C (en) 2019-07-30
CN103491948A (zh) 2014-01-01
HK1190064A1 (en) 2014-06-27
EA201691695A1 (ru) 2017-11-30
BR112013012245B1 (pt) 2022-09-27
TWI556840B (zh) 2016-11-11
MX347512B (es) 2017-04-28
PE20140163A1 (es) 2014-02-08
JP2014500261A (ja) 2014-01-09
ES2524408T5 (es) 2022-04-25
RS53691B1 (en) 2015-04-30
US10857102B2 (en) 2020-12-08
NZ610729A (en) 2015-10-30
UA114075C2 (xx) 2017-04-25
JP6138851B2 (ja) 2017-05-31
ME01980B (me) 2015-05-20
MX2013005669A (es) 2013-11-04
IL226300B (en) 2019-05-30
PE20170521A1 (es) 2017-05-27
AU2011329642B2 (en) 2016-08-11
ECSP13012700A (es) 2013-08-30
DK2640362T3 (en) 2014-12-01
EP2640362A1 (en) 2013-09-25
AP3816A (en) 2016-09-30
CA2818097A1 (en) 2012-05-24
EP2826466A1 (en) 2015-01-21
ES2524408T3 (es) 2014-12-09
EP2640362B1 (en) 2014-09-10
AU2016208417A1 (en) 2016-08-18
PT2640362E (pt) 2014-11-28
MA34735B1 (fr) 2013-12-03
CN106511357A (zh) 2017-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2016208417B2 (en) Therapeutic compositions comprising rilpivirine HCl and tenofovir disoproxil fumarate
AU2014265327B2 (en) Cenicriviroc compositions and methods of making and using the same
JP2020180123A (ja) デフェラシロクスの経口製剤
ZA200408441B (en) High drug load tablet
AU2014332200B2 (en) HIV treatment formulation of atazanavir and cobicistat
CN110913843B (zh) 药物组合物
TW202224681A (zh) 用於治療或預防高血壓及高膽固醇血症之單一劑型的醫藥組成物
OA17316A (en) Therapeutic compositions comprising Rilpivirine HCL and Tenofovir Disoproxil Fumarate.
NZ760868B2 (en) A solid oral fixed dose composition comprising metformin, valsartan and atorvastatin