CZ2013985A3 - Stabilní farmaceutická kompozice obsahující tenofovir disoproxil fumarát - Google Patents
Stabilní farmaceutická kompozice obsahující tenofovir disoproxil fumarát Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2013985A3 CZ2013985A3 CZ2013-985A CZ2013985A CZ2013985A3 CZ 2013985 A3 CZ2013985 A3 CZ 2013985A3 CZ 2013985 A CZ2013985 A CZ 2013985A CZ 2013985 A3 CZ2013985 A3 CZ 2013985A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- acid
- tenofovir disoproxil
- disoproxil fumarate
- Prior art date
Links
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 title claims abstract description 78
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 229960004693 tenofovir disoproxil fumarate Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims abstract description 39
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims abstract description 32
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 32
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims abstract description 21
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 16
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 14
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 14
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 13
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 13
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 claims description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 11
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 9
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 7
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 7
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 claims description 7
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 7
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 claims 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 13
- 229960001355 tenofovir disoproxil Drugs 0.000 abstract description 8
- JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N tenofovir disoproxil Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 13
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 9
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940008349 truvada Drugs 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 4
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 229940068561 atripla Drugs 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N tenofovir (anhydrous) Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(O)(O)=O)C=NC2=C1N SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 2
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002691 malonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- VERWQPYQDXWOGT-LVJNJWHOSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one;[[(2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-(propan-2-yloxycarbonyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl propan-2-yl carbonate;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VERWQPYQDXWOGT-LVJNJWHOSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- -1 croscarmellose sodium cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L indigo carmine Chemical compound [Na+].[Na+].N/1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C(=O)C\1=C1/NC2=CC=C(S(=O)(=O)[O-])C=C2C1=O KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L 0.000 description 1
- 229960003988 indigo carmine Drugs 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Řešení se týká stabilní farmaceutické kompozice obsahující jako účinnou látku tenofovir disoproxil fumarát, případně kombinaci tenofoviru disoproxilu fumarátu s další účinnou látkou a dále obsahuje desintegrant vybraný ze skupiny zahrnující krospovidon, kukuřičný škrob a hydroixypropylecelulózu. Dalším řešením je stabilní farmaceutické kompozice obsahující tenofovir disoproxil fumarát a další účinnou látku. Použitím dispergantu nebo kombinace sodné soli kroskarmelózy a kyseliny se zabrání konverzi tenofoviru disoproxil fumarátu na tenofovir disoproxil hemifumarát (TDF na TDHF).
Description
Stabilní farmaceutická kompozice obsahující tenofovir disoproxil fumarát
Oblast techniky
Vynález se týká stabilní farmaceutické kompozice obsahující jako účinnou látku tenofovir disoproxil fumarát, případně kombinaci tenofoviru disoproxilu fumarátu s další účinnou látkou.
Tenofovir disoproxil fumarát (TDF, forma I) je hojně používanou farmaceutickou solí. Je přítomen v monoterapeutickém přípravku Viread, v kombinaci s emtricitabinem v přípravku Truvada a v trojkombinaci s emtricitabinem a efavirenzem v přípravku Atripla. Používá se k léčbě AIDS a hepatitidy typu B.
Dosavadní stav techniky
Přestože je API registrována jako tenofovir disoproxil fumarát (sůl) a v této formě vstupuje do procesu přípravy farmaceutické formulace, bylo zjištěno, že v jednotlivých přípravcích se nacházejí různé pevné formy API. Zejména pak hemifumarát (TDHF), který odpovídá kokrystalu tenofovir disoproxilu a kys. fumarové, jak bylo popsáno v několika publikacích, např. v patentové publikaci W02008143500A1 včetně vyřešení struktury. Tenofovir disoproxil fumarát (1:1) a tenofovir disoproxil hemifumarát (2:1) se liší ve stechiometrii a tyto formy nemohou být vůči sobě považovány za polymorfy.
Fázová analýza originálních přípravků ukázala, že API je přítomna v různých krystalových modifikacích (viz tabulka 1).
Tabulka 1. Porovnání složení originálních přípravků s tenofovirem
| Přípravek | Viread | Truvada | Atripla |
| API | tenofovir | tenofovir, emtricitabin | tenofovir, emtricitabin, efavirenz |
| Forma tenofoviru | TDF+TDHF | TDHF | TDF |
TDF může být převeden na formu TDHF prostým mícháním v isopropylalkohol nebo ve vodě, jak je popsáno např. v patentové publikaci W02008143500A1. Pozorované fázové změny v analyzovaných originálních přípravcích naznačují možnou souvislost s použitým technologickým postupem při formulaci lékové formy.
Tato souvislost je už diskutována v registrační dokumentaci léčiv obsahujících TDF, např. v EMEA Scientifíc Discussion k léčivu Truvada (emtricitabin-TDF) se píše, že emtricitabin i tenofovir disoproxil fumarát jsou náchylné k rozkladu při vysoké vlhkosti a teplotě. Řízením množství použité vody během výrobního procesu a obsahu nevázavé vody v konečném produktu se minimalizuje riziko degradace.
Léčivo Viread (TDF) má následující složení (excipienty):
Jádro tablety
Sodná sůl kroskarmelosy
Monohydrát laktosy i
• · • ·
Magnesium-stearát (E572)
Mikrokrystalické celulosa (E460)
Předbobtnalý škrob
Potahová vrstva tablety
Triacetin (E1518)
Hypromelosa (E464)
Monohydrát laktosy
Oxid titaničitý (E171)
Léčivo Truvada (emtricitabin-TDF) má následující složení (excipienty):
Jádro tablety:
Sodná sůl kroskarmelosy
Monohydrát laktosy
Magnesium-stearát (E572)
Mikrokrystalické celulosa (E460)
Předbobtnalý škrob (bez lepku)
Potah:
Glycerol triacetát (E1518)
Hypromelosa (E464)
Hlinitý lak indigokarmínu (E132)
Monohydrát laktosy
Oxid titaničitý (E171)
Zatímco farmaceutické formulace Viread a Truvada jsou připravené technologií vlhké granulace, farmaceutická formulace Atripla zahrnuje technologii vlhké granulace (efavirenz) i suché granulace (emtricitabin aTDF).
Z výše uvedeného je zjevné, že léčiva Viread a Truvada se během formulačního procesu potýkají s přeměnou vstupní API, tenofovir disoproxil fumarátu TDF, na TDHF.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je stabilní farmaceutická kompozice pro přípravu tablet vlhkou granulací, která zahrnuje tenofovir disoproxil fumarát, případně kombinaci tenofoviru disoproxilu fumarátu a další účinné látky, a desintegrant vybraný ze skupiny zahrnující krospovidon, kukuřičný škrob a hydroxypropylcelulózu. Použitím desintegrantu ze skupiny zahrnující krospovidon, kukuřičný škrob a hydroxypropylcelulózu namísto sodné soli kroskarmelózy se zabrání konverzi TDF na TDHF.
Vynález dále zahrnuje farmaceutickou kompozici pro přípravu tablet vlhkou granulací, která zahrnuje tenofovir disoproxil fumarát, případně kombinaci tenofoviru disoproxilu fumarátu a další účinné látky, sodnou sůl kroskarmelózy a kyselinu ze skupiny zahrnující kyselinu fumarovou, citrónovou, jablečnou, maleinovou, L-vinnou a malonovou v 25 až 100% hm. přebytku vůči množství sodné soli kroskarmelózy. Použitím kombinace sodné soli kroskarmelózy a kyseliny z výše uvedené skupiny se zabrání konverzi TDF na TDHF.
• ·
Podrobný popis vynálezu
Byly nalezeny podmínky, za kterých nedochází ve formulaci ke konverzi TDF na TDHF, i když se využije technologie vlhké granulace.
Ukázalo se, že stabilita TDF souvisí kromě vlhkosti s pH prostředí. Stabilita forem TDF a TDHF v prostředí různého pH byla studována přímo sAPI. Konverze tenofoviru TDF v přítomnosti pufru byla sledována pomocí Ramanovy spektroskopie. V prostředí o pH 2 byl vzorek zcela rozpuštěn a po odpaření rozpouštědla pevný podíl neodpovídal žádné z dříve popsaných forem, tenofovir byl pravděpodobně chemicky rozložen. V prostředí o pH 3,2 zůstal tenofovir ve formě TDF. V prostředí o pH 3,8 došlo během 6 h ke konverzi na TDHF a po několika dnech k disociaci na volnou bázi. V prostředí o pH 4,8 došío během 15 min ke konverzi na TDHF a po jednom dni k disociaci na volnou bázi. V prostředí o pH 6,8 došlo během 10 min ke konverzi na TDHF a po několika hodinách k disociaci na volnou bázi. Zdá se, že při vyšším pH dochází ke konverzi TDF na TDHF rychleji. Po setrvání v prostředí s vyšším pH po delší dobu dochází k disociaci TDHF na volnou bázi. Jednotlivé excipienty mohou přispívat ke zvýšení pH a přispívat tím ke konverzi TDF na TDHF.
Z použitých excipientů je nejzásaditějším excipientem kroskarmelóza sodná, která v lékové formě zastává roli desintegrantu a patří mezi neutrální excipienty. Vliv kroskarmelózy sodné na pH byl studován na směsích excipientů: Avicel pH 101 + polyvinylpyrrolidon (K-25) + laktóza monohydrát (dále jen placebo) a placeba s kroskarmelózou sodnou (viz tabulka). Je zřejmé, že kroskarmelóza sodná zvyšuje pH směsi.
Možným řešením je nahrazení kroskarmelózy sodné jiným desintegrantem jako je např. karboxymetylškrob, kroskarmelóza vápenatá, kukuřičný škrob, krospovidon či hydroxypropylcelulóza (např. typ LH21). Bylo změřeno pH i těchto směsí a bylo zjištěno, že desintegranty kroskarmelóza vápenatá i karboxymetylškrob (obsahující sodné ionty) také zvyšují pH (viz tabulka 2).
Po granulaci všech těchto směsí s různými desintegranty spolu s TDF se ukázalo, že desintegranty obsahující sodné či vápenaté ionty (kroskarmelóza sodná, kroskarmelóza vápenatá, karboxymetylškrob) přispívají ke konverzi na TDHF (viz obrázek 1).
Tabulka 2. Výsledná pH směsí excipientů s různými desintegranty.
| Směs | PH |
| Placebo (Avicel pH 101, polyvinylpyrrolidon (K-25), laktóza monohydrát) | 4,7 |
| Placebo s kroskarmelózou sodnou | 6,0 |
| Placebo s kroskarmelózou vápenatou | 5,2 |
| Placebo s karboxymetylškrobem | 6,4 |
| Placebo s kukuřičným škrobem | 5,1 |
• ·
| Placebo s hydroxypropylcelulózou (typ LH21) | 4,9 |
| Placebo s krospovidonem | 4,4 |
Dalším možným řešením k zabránění nežádoucí konverze TDF na TDHF při zachování kroskarmelózy sodné jako desintegrantu se ukázalo přidání kyseliny ze skupiny kyseliny fumarové, citrónové, jablečné, maleinové, l-vinné či malonové, které interagují se sodnými kationty kroskarmelózy namísto kyseliny fumarové vázané v TDF.
Ktabletovině s kroskarmelózou sodnou bylo přimícháno 10-27 mg kyseliny citrónové, fumarové, jablečné, maleinové, l-vinné nebo malonové v pevném stavu; vzorky tak obsahovaly přidanou kyselinu v 25, 50 a 100% přebytku vůči kroskarmelóze sodné. Ve všech případech (se všemi kyselinami) se podařilo zabránit konverzi na TDHF (viz obrázek 2).
Chemická čistota směsí s přidanou kyselinou bez zatížení byla srovnatelná s čistotou směsí bez kyseliny. Po zatížení (80°C po sedm hodin) nebyl pozorován vliv kyseliny fumarové na degradaci tenofoviru. Při více než 55% přebytku kyseliny citrónové probíhá degradace již po třech hodinách při 80°C (suma nečistot 1%).
V případě vzorků s kyselinou malonovou, maleinovou a L-vinnou sice nedocházelo ke konverzi na TDHF, ale na difraktográmech byly patrné píky odpovídající neznámé nové pevné fázi TDF. Tato nová fáze vykazuje podobný difraktogram jako TDF (viz obr. 3) Polohy a intenzity difrakčních píků se však mírně odlišují od TDF a objevuje se několik zcela nových reflexí. ssNMR spektrum této nové fáze je také velmi podobné ssNMR spektru TDF (obr. 4). Teplota tání této nové fáze je o cca 12°C nižší než teplota tání TDF (obr. 5). Tato nová fáze může být hydrátem TDF, obsah vody je cca 1,2 % stanovené metodou Carl Fischer. Vzhledem ktomu, že TDF krystalizuje v příliš malých krystalkách pro rentgeno-strukturní analýzu z monokrystalu a protože struktura TDF je pro vyřešení z práškových dat příliš velká s velkým počtem torzních úhlů, charakter nové fáze bylo možno studovat pouze nepřímo.
Přehled obrázků
Obrázek 1. Dikfraktogramy granulovaných směsí (shora): s kroskarmelózou sodnou, kroskarmelózou vápenatou, s karboxymetylškrobem (difrakční píky v poloze 8° 2Θ jsou charakteristické pro TDHF) a s ostatními desintegranty - krospovidon, kukuřičný škrob, hydroxypropyl celulóza (překrývající se záznamy dole, charakteristické píky TDHF nedetekovány)
Obrázek 2. Difraktogramy směsí (TDF + excipienty) s přidanými kyselinami (citrónová, fumarová, jablečná) a difraktogram referenční směsi TDF s excipienty bez přidané kyseliny (nahoře), na kterém jsou patrné píky odpovídající TDHF
Obrázek 3. Porovnání difraktogramů formy TDF a nové pevné formy TDF (hydrátu)
Obrázek 4. ssNMR spektra TDF (nahoře) a nové pevné formy TDF (dole)
Obrázek 5. DSC křivka tání nové pevné formy TDF (hydrátu)
Analytické metody
RTG prášková difrakce
Difraktogramy byly získány na práškovém difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ=1.542 A), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: Ο,ΟΓ 2Θ při setrvání na reflexi 0,05 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorku je 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.
ss NMR
Instrumentace ke studiu polymorfie: Bruker Avance 400 MHz WB (wide bore); metoda: 13C CP/MAS, 4 mm sonda, 13 kHz spinning.
Ramanova spektroskopie
Vzorky byly měřeny ve skleněných HPLC vialkách na spektrometru FT-Raman RFS100/S, s germaniovým detektorem (Bruker Optics, Germany), při vlnové délce Nd.YAG laseru 1064 nm, v rozsahu měření od 4000 do -2000 cm'1, se spektrálním rozlišením 4,0 cm’1. Data byla získána při počtu akumulací spektra 64. Ke zpracování spekter byl použit software OMNIC.
Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)
Záznamy byly měřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního Al kelímku byla mezi 2,7-3,9 mg a rychlost ohřevu 10°C/min. Teplotní program, který byl použit je složen ze stabilizace vzorku po dobu 1 min při teplotě 20°C a poté z ohřevu do 150°C rychlostí ohřevu 10°C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
Příprava vzorků
MěřenípH směsí s desintegranty. Směsi byly naváženy dle tabulky 3 a jemně rozetřeny v achátové misce. Jednotlivé směsi byly převrstveny 4 mL čištěné vody a po odfiltrování pevného podílu bylo změřeno pH filtrátu pomocí digitálního pH-metru.
Granulace směsí s desintegranty. Ke směsím dle tabulky 3 bylo naváženo 300 mg TDF. Navážené směsi byly homogenizovány roztíráním v achátové misce. Následně bylo přidáno 150 pL čištěné vody. Směsi byly hněteny ve vialkách pomocí kopista po • · • · · ·
• · · · · dobu 5 minut a ponechány na Petriho misce. Na vzduchu vysušený granulát byl rozetřen v achátové misce a připraven k práškové rentgenové analýze.
Dodatečné přidání kyseliny. Ke směsi s kroskarmelózou sodnou (viz tabulka 3) bylo naváženo 300 mg TDF a příslušná kyselina (citrónová, malonová, jablečná, vinná, maleinová, fumarová, l-vinná) v 25, 50 a 100% přebytku vůči kroskarmelóze sodné. Navážené směsi byly homogenizovány roztíráním v achátové misce. Následně bylo přidáno 150 yL čištěné vody. Směsi byly hněteny ve vialkách pomocí kopista po dobu 5 minut a ponechány na Petriho misce. Na vzduchu vysušený granulát byl rozetřen v achátové misce a připraven k práškové rentgenové analýze.
Tabulka 3. Složení směsí pro měření pH. Zastoupení API a excipientů ve směsích odpovídají hmotnosti v jedné tabletě.
| desintegranty: | desintegrant y(mg) | laktóza monohydrá t(mg) | mikrokrystalick á celulóza Avicel (mg) | polyvinylpyrrolido n K-25 (mg) |
| kroskarmelóza sodná | 17 | 206 | 50 | 20 |
| kroskarmelóza vápenatá | 47 | 176 | 50 | 20 |
| hydropropylcelulóz a LH21 | 59 | 164 | 50 | 20 |
| Krospovidon | 21 | 202 | 50 | 20 |
| Karboxymethylškro b | 27 | 196 | 50 | 20 |
| Kukuřičný škrob | 89 | 134 | 50 | 20 |
Příklady provedení
Příprava léčivého přípravku
Příklad 1 - Nahrazení kroskarmelózy sodné jiným dezintegrantem
Do granulátoru byly předloženy suroviny tenofovir disoproxil fumarát (300 g), laktóza monohydrát (202 g), mikrokrystalická celulóza Avicel pH 101 (50 g), krospovidon (21 g) a polyvinylpyrolidon K-25 (20 g), které byly každá zvlášť předem prosítovány přes síto o velikosti ok 0,5 mm. Směs byla homogenizována 10 min, poté byl zahájen postřik čištěnou vodou (150 g) a směs byla granulována. Poté byl vzniklý granulát sušen v sušárně při 60 °C. Vysušený granulát byl podroben mletí ve vibračním mlýnu a prosítován přes síto o velikosti ok 0,63 mm. Ke granulátu (593 g) byly postupně prosítovány další pomocné látky krospovidon (21 g), mikrokrystalická celulóza Avicel pH 112 (50 g) a směs byla homogenizována 10 min při 19 otáčkách za minutu. Nakonec byl přidán stearan hořečnatý (10 g) a směs byla homogenizována další 3 min při 19 otáčkách za minutu. Výše popsaným způsobem vzniklá tabletovina byla stlačena na rotační tabletovačce a použita tak pro výrobu jader. Tato jádra byla pak • ♦ · · ···· ·· · • · · · · · · · ······ · « · · · • · · · · · · · ·· ·· ······· · · · ·» potažena předem připravenou potahovací suspenzí Opadry II Light Blue Y-30-10671A. V takto připravených tabletách byla detekována Forma I TDF.
Krospovidonu může být nahrazen kukuřičným škrobem (89 g) nebo hydroxypropylcelulózou LH21 (59 g).
Příklad 2 - Přidání kys. fumarové (citrónové, jablečné) do formulace s kroskarmelózou sodnou
Do granulátoru byly předloženy suroviny tenofovir disoproxil fumarát (300 g), laktóza monohydrát (206 g), mikrokrystalická celulóza Avicel pH 101 (50 g), kroskarmelóza sodná (17 g), kyselina fumarová (10 g) a polyvinylpyrolidon K-25 (20 g), které byly každá zvlášť předem prosítovány přes síto o velikosti ok 0,5 mm. Směs byla homogenizována 10 min, poté byl zahájen postřik čištěnou vodou (150 g) a směs byla granulována. Vzniklý granulát byl sušen v sušárně při 60 °C. Vysušený granulát byl podroben mletí ve vibračním mlýnu a prosítován přes síto o velikosti ok 0,63 mm. Ke granulátu (603 g) byly postupně prosítovány další pomocné látky kroskarmelóza sodná (17 g), mikrokrystalická celulóza Avicel pH 112 (50 g) a směs byla homogenizována 10 min při 19 otáčkách za minutu. Nakonec byl přidán stearan hořečnatý (10 g) a směs byla homogenizována další 3 min při 19 otáčkách za minutu. Výše popsaným způsobem vzniklá tabletovina byla stlačena na rotační tabletovačce a použita pro výrobu jader. Tato jádra byla pak potažena předem připravenou potahovací suspenzí Opadry II Light Blue Y-30-10671-A. V takto připravených tabletách byla detekována Forma I TDF.
Kyselina fumarová může být nahrazena kyselinou citrónovou (17 g) či jablečnou (12 g)·
Příklad 3 - Přidání kys. malonové do formulace s kroskarmelózou sodnou
Do granulátoru byly předloženy suroviny tenofovir disoproxil fumarát (300 g), laktóza monohydrát (206 g), mikrokrystalická celulóza Avicel pH 101 (50 g), kroskarmelóza sodná (17 g), kyselina malonová (14 g) a polyvinylpyrolidon K-25 (20 g), které byly každá zvlášť předem prosítovány přes síto o velikosti ok 0,5 mm. Směs byla homogenizována 10 min, poté byl zahájen postřik čištěnou vodou (150 g) a směs byla granulována. Vzniklý granulát byl sušen v sušárně při 60 °C. Vysušený granulát byl podroben mletí ve vibračním mlýnu a prosítován přes síto o velikosti ok 0,63 mm. Ke granulátu (607 g) byly postupně prosítovány další pomocné látky kroskarmelóza sodná (17 g), mikrokrystalická celulóza Avicel pH 112 (50 g) a směs byla homogenizována 10 min při 19 otáčkách za minutu. Nakonec byl přidán stearan hořečnatý (10 g) a směs byla homogenizována další 3 min při 19 otáčkách za minutu. Výše popsaným způsobem vzniklá tabletovina byla stlačena na rotační tabletovačce a použita tak pro výrobu jader. Tato jádra byla pak potažena předem připravenou potahovací suspenzí Opadry II Light Blue Y-30-10671-A. V takto připravených tabletách byla detekována Forma I TDF s příměsí nové pevné formy TDF (hydrátu).
• ·
Kyselina malonová může být nahrazena kyselinou maleinovou (16 g) či kyselinou Lvinnou (20 g).
Příklad 4 - Příprava nové fáze Tenofovir disoproxil fumarátu
Tenofovir disoproxil fumarát Forma I (3 g) byl smíchán s kyselinou malonovou (0,2 g) a čištěnou vodou (1,5 g). Směs byla sušena za laboratorní teploty. RTG záznam odpovídal nové pevné formě TDF (hydrátu).
Kyselina malonová může být nahrazena kyselinou maleinovou (0,22 g) či kyselinou L-vinnou (0,29 g).
Claims (17)
- I PATENTOVÉ NÁROK Y1. Farmaceutická kompozice pro přípravu tablet vlhkou granulací, zahrnující tenofovir disoproxil fumarát, případně kombinaci tenofoviru disoproxilu fumarátu a další účinné látky, vyznačující se tím, že dále obsahuje desintegrant vybraný ze skupiny zahrnující krospovidon, kukuřičný škrob a hydroxypropylcelulózu.
- 2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje desintegrant krospovidon.
- 3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje desintegrant kukuřičný škrob.
- 4. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje desintegrant hydroxypropylcelulózu.
- 5. Farmaceutická kompozice podle nároku nároku 1 - 4, vyznačující se tím, že zahrnuje další účinnou látku emtricitabin.
- 6. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 - 5, vyznačující se tím, že dále zahrnuje monohydrát laktózy, stearan hořečnatý, mikrokrystalickou celulózu a předbobtnalý škrob.
- 7. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 - 5, vyznačující se tím, že dále zahrnuje monohydrát laktózy, stearan hořečnatý, mikrokrystalickou celulózu a polyvinylpyrolidon.
- 8. Farmaceutická kompozice pro přípravu tablet vlhkou granulací, zahrnující tenofovir disoproxil fumarát, případně kombinaci tenofoviru disoproxilu fumarátu a další účinné látky, vyznačující se tím, že dále obsahuje sodnou sůl kroskarmelózy a kyselinu vybranou ze skupiny zahrnující kyselinu fumarovou, citrónovou, jablečnou, maleinovou, L-vinnou a malonovou.
- 9. Farmaceutická kompozice podle nároku 8, vyznačující se tím, že množství kyseliny se volí v rozsahu 25 až 100% hm. přebytku vůči množství sodné soli kroskarmelózy.
- 10. Farmaceutická kompozice podle nároku 8-9, vyznačující se tím, že obsahuje kyselinu fumarovou.
- 11. Farmaceutická kompozice podle nároku 8-9, vyznačující se tím, že obsahuje kyselinu citrónovou.
- 12. Farmaceutická kompozice podle nároku 8-9, vyznačující se tím, že obsahuje kyselinu jablečnou.
- 13. Farmaceutická kompozice podle nároku 8-9, vyznačující se tím, že obsahuje kyselinu maleinovou.
- 14. Farmaceutická kompozice podle nároku 8-9, vyznačující se tím, že obsahuje kyselinu L-vinnou.
- 15. Farmaceutická kompozice podle nároku 8-9, vyznačující se tím, že obsahuje kyselinu malonovou.
- 16. Farmaceutická kompozice podle nároku 8-15, vyznačující se tím, že dále zahrnuje monohydrát laktózy, stearan horečnatý, mikrokrystalickou celulózu a předbobtnalý škrob.
- 17. Farmaceutická kompozice podle nároku 8-15, vyznačující se tím, že dále zahrnuje monohydrát laktózy, stearan hořečnatý, mikrokrystalickou celulózu a polyvinylpyrolidon.• · • · • · · • · · · ·Obrázek 1. Dikfraktogramy granulovaných směsí (shora): s kroskarmelózou sodnou, kroskarmelózou vápenatou, s karboxymetylškrobem (difrakční píky v poloze 8° 20 jsou charakteristické pro TDHF) a s ostatními desintegranty (překrývající se záznamy dole, charakteristické píky TDHF nedetekovány)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-985A CZ2013985A3 (cs) | 2013-12-09 | 2013-12-09 | Stabilní farmaceutická kompozice obsahující tenofovir disoproxil fumarát |
| PCT/CZ2014/000150 WO2015085976A1 (en) | 2013-12-09 | 2014-12-09 | A stable pharmaceutical composition containing tenofovir disoproxil fumarate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-985A CZ2013985A3 (cs) | 2013-12-09 | 2013-12-09 | Stabilní farmaceutická kompozice obsahující tenofovir disoproxil fumarát |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2013985A3 true CZ2013985A3 (cs) | 2015-06-17 |
Family
ID=52354635
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2013-985A CZ2013985A3 (cs) | 2013-12-09 | 2013-12-09 | Stabilní farmaceutická kompozice obsahující tenofovir disoproxil fumarát |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2013985A3 (cs) |
| WO (1) | WO2015085976A1 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20170003063A (ko) * | 2015-06-30 | 2017-01-09 | 한미약품 주식회사 | 테노포비어 디소프록실 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법 |
| PL3316868T3 (pl) * | 2015-06-30 | 2020-10-19 | Gilead Sciences, Inc. | Formulacje farmaceutyczne zawierające tenofowir i emtrycytabinę |
| KR101820084B1 (ko) * | 2016-03-31 | 2018-01-18 | 한미약품 주식회사 | 테노포비어 디소프록실 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법 |
| KR101777564B1 (ko) * | 2016-05-30 | 2017-09-12 | 영남대학교 산학협력단 | 테노포비어 디소프록실 유리염기를 함유한 정제 조성물 및 이의 제조방법 |
| TR201617448A2 (tr) | 2016-11-29 | 2018-06-21 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Tenofovi̇r ve emtri̇si̇tabi̇n i̇çeren kati oral farmasöti̇k bi̇leşi̇mler |
| CN113456651A (zh) * | 2021-06-30 | 2021-10-01 | 无锡道科森医药有限公司 | 替诺福韦酯的稳定药物组合物 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1583542T3 (da) * | 2003-01-14 | 2008-09-22 | Gilead Sciences Inc | Sammensætninger og fremgangsmåder til antiviral kombinationsterapi |
| WO2008096369A2 (en) * | 2007-02-05 | 2008-08-14 | Matrix Laboratories Limited | Pharmaceutical formulation for use in hiv therapy |
| CN101778855A (zh) | 2007-05-22 | 2010-07-14 | 阿尔迪默菲克斯技术有限责任公司 | 替诺福韦酯半富马酸共晶体 |
| WO2009037449A1 (en) * | 2007-09-18 | 2009-03-26 | Cipla Limited | Solid pharmaceutical compositions comprising one or more herpes virus inhibitors and one or more reverse transcriptase inhibitors |
| WO2009106954A1 (en) * | 2008-02-27 | 2009-09-03 | Aurobindo Pharma Limited | Stable dosage forms of lamivudine and tenofovir |
| WO2010059038A2 (en) * | 2008-11-21 | 2010-05-27 | Ultimorphix Technologies B.V | Wet granulation of tenofovir, emtricitabine and efavirenz |
| KR101923103B1 (ko) * | 2010-11-19 | 2018-11-28 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 릴피비린 hcl 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트를 포함하는 치료 조성물 |
-
2013
- 2013-12-09 CZ CZ2013-985A patent/CZ2013985A3/cs unknown
-
2014
- 2014-12-09 WO PCT/CZ2014/000150 patent/WO2015085976A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2015085976A1 (en) | 2015-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2013985A3 (cs) | Stabilní farmaceutická kompozice obsahující tenofovir disoproxil fumarát | |
| US20230149411A1 (en) | Oral capsule and preparation method therefor | |
| JP2020500925A (ja) | ｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝酢酸の新規結晶形及びその製造方法 | |
| EP3156406A1 (en) | Crystalline forms of ribociclib free base | |
| CZ2016276A3 (cs) | Pevné formy volné báze ibrutinibu | |
| MX2009002336A (es) | Composiciones de imatinib. | |
| CZ2016196A3 (cs) | Pevné formy Ibrutinibu | |
| US9867829B2 (en) | Stable pharmaceutical composition containing 8-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-7-(2-butyn-1-yl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2-quinazolinyl)methyl]-1H-purine-2,6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| WO2014026073A1 (en) | Compositions with increased stability for inhibiting transient receptor potential ion channel trpa1 | |
| EP3658122B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising sacubitril and valsartan | |
| US10053427B2 (en) | Crystalline forms of cabozantinib phosphate and cabozantinib hydrochloride | |
| KR20070009851A (ko) | 클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물 | |
| CA3087392A1 (en) | Crystalline forms of niraparib tosylate | |
| JP6887506B2 (ja) | ドネペジル又はその薬学的に許容可能な塩及びメマンチン又はその薬学的に許容可能な塩を含む認知症（ｄｅｍｅｎｔｉａ）及び認知機能障害の予防又は治療用薬学組成物及びその製造方法 | |
| EA002953B1 (ru) | ФОРМА VI 5,6-ДИХЛОР-2-(ИЗОПРОПИЛАМИНО)-1-(β-L-РИБОФУРАНОЗИЛ)-1H-БЕНЗИМИДАЗОЛА | |
| CZ2016240A3 (cs) | Soli lenvatinibu | |
| AU2006303000A1 (en) | Polymorph transformation of Zolpidem in tablet matrix | |
| CN108779129A (zh) | 长春瑞滨单酒石酸盐及其药物用途 | |
| EP2860184B1 (en) | Dihydrogenphosphate salt of Tenofovir disoproxil | |
| CZ2015442A3 (cs) | Ibrutinib hemisulfát | |
| JP2011126857A (ja) | パロキセチン塩酸塩含有経口用錠剤 | |
| US20240217985A1 (en) | CRYSTALLINE FORM OF AN MDM2-p53 INHIBITOR AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS | |
| JP7391521B2 (ja) | 勃起不全治療用医薬組成物 | |
| CN111012748B (zh) | 维生素b12制剂及其制备方法 | |
| WO2011088820A1 (de) | Feste pharmazeutische zusammensetzung umfassend lercanidipin |