CN108779129A

CN108779129A - 长春瑞滨单酒石酸盐及其药物用途

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Publication number: CN108779129A
Application number: CN201680083098.9A
Authority: CN
Inventors: O·扎布基; V·马特维延科; V·马塔; C·席坎德; I·马特维因科; V·西琴科
Original assignee: Synbias Pharma AG
Current assignee: Synbias Pharma AG
Priority date: 2016-03-09
Filing date: 2016-03-09
Publication date: 2018-11-09
Also published as: JP2019508436A; AR107829A1; TW201734023A; BR112018067637A2; UY37139A; CA3014473A1; US20190092792A1; RU2730521C2; RU2018129465A3; RU2018129465A; EP3426665A1; WO2017152972A1

Abstract

本发明涉及结晶长春瑞滨单酒石酸盐及其用于预防和治疗癌症，特别是非小细胞肺癌或乳腺癌的用途。本发明还涉及一种用于制备结晶长春瑞滨单酒石酸盐的相应方法。

Description

长春瑞滨单酒石酸盐及其药物用途

技术领域

背景技术

长春花生物碱，包括天然化合物长春新碱(vincristine)和长春碱(vinblastine)，以及半合成衍生物如长春地辛和长春瑞滨，是广泛用于癌症再治疗的抗有丝分裂药物。通常，已知长春花生物碱是有丝分裂和细胞增殖的抑制剂。特别地，已显示长春花生物碱类药物的抗增殖活性是由于它们结合微管蛋白的能力。

长春碱和长春新碱首次从长春花(Catharanthus roseus G.Don)或长春花(Vincarosea L.)的叶子中分离出来。这些生物碱是由两个吲哚单元(长春质碱(catharanthine)和文多灵(vindoline))组成的二聚体。长春碱和长春新碱分别在1963年和1964年首次以品牌名和在法国上市。

长春瑞滨最初由Pierre Potier及其同事在20世纪80年代合成。该化合物是细胞周期特异性的，并且干扰细胞的复制能力。长春瑞滨通常用于治疗晚期非小细胞肺癌(单一药剂或作为联合治疗的一部分)和标准一线化疗失败后或基于蒽环类药物辅助治疗6个月内复发后的转移性乳腺癌和侵袭性纤维瘤。

在所有已知的药物制剂中，长春瑞滨以酒石酸氢盐的形式使用。长春瑞滨酒石酸氢盐为白色至黄色或浅棕色无定形粉末，其固体形式特别不稳定，对湿度和光敏感。因此，必须将其保存在密闭、耐光的容器中，并储存在-15℃以下的冰箱中。不过，长春瑞滨酒石酸氢盐的溶液可以保存在3-5℃的温度。对于用于注射制剂的水基溶液和由液态聚乙二醇、甘油、乙醇和水组成的软胶囊填充溶液都是这样。

长春瑞滨的注射制剂于1989年在法国以品牌名推出。然而，为了避免与静脉内药物递送途径相关的问题，仍然需要与静脉内制剂功效相似的口服长春瑞滨剂型。然而，结果证明开发这种口服剂型是困难的，主要是由于长春瑞滨的不稳定性。

国际专利公开WO 2003/101383 A2描述了第一种上市的口服制剂，一种含有溶解在赋形剂混合物中的长春瑞滨酒石酸氢盐的软明胶胶囊，所述赋形剂混合物包含聚乙二醇、甘油、乙醇和水。该制剂的品牌名为Navelbine尽管在商业上成功，但填充有液态长春瑞滨组合物的软明胶胶囊要求相当有挑战性且昂贵的技术，需要将活性成分持续保持在胶囊内的溶液中。这种胶囊在环境条件下具有低稳定性，必须储存在5℃的冰箱中。此外，在该温度长期储存后，已显示出杂质总量的显著增加。

如国际专利公开WO 2006/069938 A1中所描述，稳定长春瑞滨酒石酸氢盐的另一种方法是将其分散在与聚乙二醇的混合物中，优选以1:3至1:6的质量比例分散。分散体可以作为分开的小丸或与片剂形式的压片赋形剂相联合分布在硬明胶胶囊中。但同样地，在长期储存后可以看出这种制剂在杂质的量方面起到的作用，因此导致在长春瑞滨的持续供应方面的复杂物流。

国际专利公开WO 2009/007389 A1描述了一种由常规赋形剂和水溶性长春瑞滨盐制成的固体剂型，以便于制备。制备方法可以包括湿法制粒或不同组分的干混，然后将它们填充到硬明胶胶囊中或将它们压制成薄膜包衣片剂。根据WO 2009/007389 A1的口服剂型除了长春瑞滨盐以外还包含至少一种稀释剂和至少一种润滑剂。然而，这些固体剂型在正常条件下仍然具有低稳定性，并且在5℃仅稳定12个月的时间。

然而，尽管在药物制剂方面取得了这些成就，但由于化合物在稳定性、溶解性和/或生物利用度上的长期问题，作为活性药物成分用于生产稳定的口服剂型的长春瑞滨酒石酸氢盐的临床适用性仍然受到阻碍。因此，仍然需要长春瑞滨酒石酸氢盐的替代方案，即，一种水溶性长春瑞滨盐，其固体形式是稳定的，从而可以以相对简单且划算的方式将其直接配制为药物组合物，而不损害活性成分的溶解性和/或生物利用度。

因此，本发明的目的是提供长春瑞滨单酒石酸盐的药学上可接受的形式，在其作为活性药物成分的制备期间以及在含有长春瑞滨的药物组合物的制备中，其都具有良好的化学稳定性和/或物理稳定性和/或良好的可加工性。

已发现如下面所描述的结晶长春瑞滨单酒石酸盐形式可以提供有益的性质，尤其是在稳定性问题方面，并且其可以进一步增强包含所述长春瑞滨单酒石酸盐结晶形式的口服剂型的性能。此外，结合合适的赋形剂，结晶长春瑞滨可以为口服药物制剂及方法的开发提供良好的手段。

因此，本发明的一个目的是提供一种克服了上述限制的稳定的长春瑞滨盐及其相应的制备方法。

发明内容

本发明涉及包括不同溶剂化物和水合物形式的结晶长春瑞滨单酒石酸盐形式，其制备方法，以及包含所述结晶形式的药物组合物和制剂。

另一方面，本发明涉及长春瑞滨的稳定结晶形式，其作为活性成分包含在药物组合物，优选用于口服施用的药物组合物中，其中长春瑞滨的结晶形式为以溶剂化物或水合物表示的单酒石酸盐。

本发明的药物组合物可以包含一种或多种赋形剂的混合物。

另一方面，所述药物组合物由结晶长春瑞滨单酒石酸盐和一种赋形剂组成，特别是由结晶长春瑞滨单酒石酸盐和一种复合(co-processed)赋形剂组成。

另一方面，本发明涉及如本文所定义的药物组合物，其用于预防和/或治疗癌症，特别是非小细胞肺癌和乳腺癌的用途。

从以下详细描述和附图中，本发明的其他实施方案将变得显而易见。

附图说明

图1描述结晶长春瑞滨单酒石酸盐丙酮溶剂化物的X射线粉末衍射分析的结果。

图2描述结晶长春瑞滨单酒石酸盐二乙基酮溶剂化物的X射线粉末衍射分析的结果。

图3描述结晶长春瑞滨单酒石酸盐乙酸乙酯溶剂化物的X射线粉末衍射分析的结果。

图4描述结晶长春瑞滨单酒石酸盐异丙醇溶剂化物的X射线粉末衍射分析的结果。

图5描述结晶长春瑞滨单酒石酸盐水合物的X射线粉末衍射分析的结果。

图6描述无定形长春瑞滨单酒石酸盐的X射线粉末衍射分析的结果。

图7描述根据本发明的结晶长春瑞滨单酒石酸盐水合物的代表性的热重分析(TGA)。

图8描述根据本发明的结晶长春瑞滨单酒石酸盐水合物的代表性的差示扫描量热法(DSC)分析(封闭的CSC室)。

图9描述包含结晶长春瑞滨单酒石酸盐丙酮溶剂化物的HG胶囊在三种不同的溶出介质中的溶出测试的结果。

图10描述包含结晶长春瑞滨单酒石酸盐水合物的HG胶囊在三种不同的溶出介质中的溶出测试的结果。

图11描述根据本发明填充在胶囊中的结晶长春瑞滨单酒石酸盐水合物和赋形剂的混合物的代表性的X射线粉末衍射分析的结果。

具体实施方式

本发明基于意外的发现，即，长春瑞滨单酒石酸盐可以容易地以结晶形式提供，并且这种结晶长春瑞滨单酒石酸盐代表一种用于治疗癌症，特别是非小细胞肺癌或乳腺癌的出色的活性成分(与常用的长春瑞滨酒石酸氢盐相比)，其显示出显著的热稳定性和光稳定性，而不损害溶解度和/或生物利用度，从而有利于长期储存。此外，已经发现结晶长春瑞滨单酒石酸盐可以被直接加工并配制成药物组合物，这带来了一种用于提供含有长春瑞滨的药物，优选口服剂型的简单且划算的制备方法。

下面将根据特定的实施方案并参考某些附图来描述本发明，但是本发明应被理解为不限于此，而是仅由所附权利要求限定。所描述的附图仅是示意性和代表性的，并且被认为是非限制性的。

当在本说明书和权利要求中使用术语“包含”时，不排除其他元素或步骤。出于本发明的目的，术语“由……组成”被认为是术语“包含”的优选实施方案。如果在下文中将一个组定义为包含至少一定数量的实施方案，则也被理解为公开一个组，其优选仅由这些实施方案组成。

在提及单数名词时使用不定冠词或定冠词时，例如：“一(a)”、“一(an)”或“所述(the)”，除非另有说明，其包括该名词的复数。

在本发明的上下文中指出数值的情况下，技术人员将理解，在精确度的区间内确保所述特征的技术效果，所述区间通常涵盖给出的数值±10％，优选±5％的偏差。

此外，说明书和权利要求中的术语第一、第二、第三、(a)、(b)、(c)等用于区分相似的元素，而不一定用于描述顺序次序或时间次序。应理解，这样使用的术语在适当的情况下是可互换的，并且本文描述的本发明的实施方案能够以除本文描述或阐明的其他顺序操作。

术语的进一步定义将在下面使用术语的文本中给出。提供以下术语或定义仅用于帮助理解本发明。这些定义不应被解释为具有比本领域普通技术人员所理解的范围更小的范围。

除非另有说明，本文所用的术语“溶剂化物”是指在晶体结构中掺入溶剂的晶形。当溶剂为水时，溶剂化物被称为“水合物”。溶剂化物中的溶剂可以以化学计量的或非化学计量的量存在。

典型地，结晶长春瑞滨单酒石酸盐溶剂化物在晶体结构中包含小于25％(w/w)或小于20％(w/w)的残余溶剂(即，基于结晶形式总重量的总残余溶剂的重量)，即，溶剂分子被整合在晶体结构中或与晶体结构相关联。

在特别的实施方案中，结晶长春瑞滨单酒石酸盐溶剂化物包含小于15％(w/w)或小于13％(w/w)或小于11％(w/w)的残余溶剂，如14.5％、14.0％、13.5％、13.0％、12.5％、12.0％、11.5％、11.0％、10.5％或10.0％(均为w/w)的残余溶剂。在优选的实施方案中，结晶长春瑞滨单酒石酸盐溶剂化物包含小于10％(w/w)或小于7％(w/w)或小于3％(w/w)的残余溶剂，如9.5％、9.0％、8.5％、8.0％、7.5％、7.0％、6.5％、6.0％、5.5％、5.0％、4.5％、4.0％、3.5％、3.0％、2.5％、2.0％、1.5％、1.0％或0.5％(均为w/w)的残余溶剂。溶剂通常是水或有机溶剂，如醇、酯、醚或酮或其混合物。在优选的实施方案中，有机溶剂选自丙酮、二乙基酮、乙酸乙酯或异丙醇或其混合物。

在具体的实施方案中，长春瑞滨单酒石酸盐溶剂化物中长春瑞滨单酒石酸盐与溶剂的摩尔比为4:1至1:6，或2:1至1:5，并且优选1:1至1:3。

如本文所使用，术语“结晶”应按公知常识理解，即，长春瑞滨单酒石酸盐以结晶(即，非无定形)形式存在，所述结晶形式例如通过将化合物从溶剂中结晶而获得。

如本文所使用，术语“光稳定性”应被理解为将约14mg的量的待分析产品的样品置于10ml透光玻璃容量瓶中，并将其在光照室中暴露于氙灯(波长300-800nm；光通量250-765W/m2)。在特定量的暴露时间后，利用HPLC(高效液相色谱法)测定已知的光降解产物3,6-环氧长春瑞滨的量。所描述的光稳定性测试程序对应于欧洲药典7.0中描述的光稳定性确定方法，使用2小时的曝光时间。

如本文所使用，术语“热稳定性”应被理解为将待分析的产物样品在特定温度下温育。利用HPLC在特定量的温育时间后确定降解杂质。

如本文所使用，术语“降解杂质”应被理解为对相关产物的样品进行HPLC分析，并根据欧洲药典7.0中描述的方法进行长春瑞滨中杂质含量的计算。

本领域仅报道了一种用于制备固态的长春瑞滨单酒石酸盐的方法(CN1437942A)，即通过用乙醚从含有长春瑞滨单酒石酸盐的丙酮溶液中沉淀。重复CN 1437942A中描述的方法产生无定形固体。向长春瑞滨单酒石酸盐在有机溶剂中的溶液中加入不同的反溶剂也导致形成无定形固体。

已经发现，无定形的长春瑞滨单酒石酸盐在长时间暴露于升高的温度和湿度时是不稳定的，因此无定形的长春瑞滨单酒石酸盐不能用于制备稳定的口服制剂。

已经出人意料地发现，与长春瑞滨酒石酸氢盐相比，长春瑞滨单酒石酸盐可以形成多种晶形。这些晶形包括有机溶剂化物和水合物形式。长春瑞滨单酒石酸盐的结晶形式可以被用作优异的活性成分(以有机溶剂化物的形式或以水合物的形式)用于制备药物组合物，所述药物组合物具有显著的热稳定性和光稳定性，而不影响活性成分的溶解度和/或生物利用度。

可以通过方法制备结晶长春瑞滨单酒石酸盐有机溶剂化物(例如丙酮溶剂化物、二乙基酮溶剂化物、异丙醇溶剂化物、乙酸乙酯溶剂化物)，所述方法包含：

(a)提供在含有至少一种有机溶剂(例如二氯甲烷)的液体中的长春瑞滨单酒石酸盐的溶液；

(b)将在含有至少一种有机溶剂的液体中的长春瑞滨单酒石酸盐的溶液干燥，直至获得干燥残余物；

(c)将干燥残余物溶解在含有至少一种有机溶剂的液体中，以获得混合物；

(d)将混合物保持在加热和搅拌下，以获得固体沉淀物；

(e)分离固体沉淀物；

(f)干燥固体沉淀物。

所得的结晶溶剂化物含有化学计量的或非化学计量的量的有机溶剂，并且其在60℃真空干燥期间不会去溶剂化。

结晶长春瑞滨单酒石酸盐溶剂化物的特征在于粉末X射线衍射图，其包含位于平均衍射角(2θ)的峰。一些结晶长春瑞滨单酒石酸盐溶剂化物的XRD数据示于表1中。

表1一些结晶长春瑞滨单酒石酸盐溶剂化物的XRD数据

已经令人惊讶地发现，所得的结晶长春瑞滨单酒石酸盐溶剂化物具有高稳定性。

在另一个优选的实施方案中，根据本发明的结晶长春瑞滨单酒石酸盐溶剂化物的特征在于其稳定性，即，该化合物可以在通常储存条件下储存至少三个月或至少六个月，并且没有明显的降解(特别是热降解和/或光降解)。在具体的实施方案中，化合物可以储存至少24个月而没有明显的降解。

在特别的实施方案中，根据本发明的结晶长春瑞滨单酒石酸盐丙酮溶剂化物的特征在于在5℃±3℃6个月后降解小于0.10％的热稳定性。

如本文所使用，术语“降解”应被理解为涉及在特定的温育时间后，在样品中形成的已确认的(例如3,6-环氧长春瑞滨、4-O-脱乙酰基长春瑞滨和长春瑞滨N-氧化物)和未确认的降解产物的总量。

典型地，在5℃±3℃3个月后的降解小于0.02％或小于0.01％。优选地，在5℃±3℃6个月后的降解小于0.10％或小于0.05％。

在优选的实施方案中，根据本发明的结晶长春瑞滨单酒石酸盐丙酮溶剂化物的特征进一步在于在25℃±2℃6个月后降解小于0.10％的热稳定性。特别优选地，结晶长春瑞滨单酒石酸盐的特征进一步在于在40℃±2℃2个月后降解小于0.20％的热稳定性。

特别优选地，根据本发明的结晶长春瑞滨单酒石酸盐的特征进一步在于在25℃±2℃6个月后降解小于0.10％或小于0.05％的热稳定性。典型地，在25℃±2℃6个月后的降解小于0.05％或小于0.02％。

在另一个优选的实施方案中，根据本发明的结晶长春瑞滨单酒石酸盐的特征进一步在于在40℃±2℃2个月后降解小于0.20％或小于0.15％的热稳定性。

各种类型的长春瑞滨单酒石酸盐溶剂化物即使在60℃的压力条件下也保持稳定。将丙酮溶剂化物和异丙醇溶剂化物在60℃储存一周后，与长春瑞滨酒石酸氢盐相比，它们没有显示出任何化学降解。

然而，有机溶剂化物很少被用于药物中，因为药学上可接受的溶剂的数量非常少，并且溶剂是挥发性的，因此难以将溶剂维持在晶体中。

令人惊讶地发现，通过将溶剂化物形式暴露于具有不同相对湿度水平和温度的空气中，可以由任何长春瑞滨单酒石酸盐溶剂化物获得结晶长春瑞滨单酒石酸盐水合物。具有不同相对湿度水平和温度的空气或惰性气体也被称为“水蒸气”。

本发明提供一种用于通过将溶剂化物形式暴露于水蒸气来制备长春瑞滨单酒石酸盐水合物的方法。由不同溶剂化物制备的水合物形式具有相同的晶体结构，并且发现残留溶剂的含量在ICH限度以内。

在不同的受控条件下进行溶剂化物向水合物的转化。转化期间的温度在20至70℃，优选40至60℃的区间，相对湿度为30％RH至75％RH，优选40至60％RH。转化时间为8至48小时，优选16至32小时。

用水取代有机溶剂而获得长春瑞滨单酒石酸盐水合物。这种取代后的水含量为0.5至10w/w％之间，优选3至7w/w％之间。

根据本发明的结晶长春瑞滨单酒石酸盐水合物的特征在于X射线粉末衍射图，其包含位于7.9°、9.5°、10.3°、10.8°和13.4°、13.6°、14.5°和(每个±0.2°)的平均衍射角(2θ)的显著峰。

在一个具体的实施方案中，结晶长春瑞滨单酒石酸盐水合物的特征在于如表2和图5所示的粉末X射线衍射图。

表2

本发明的结晶长春瑞滨单酒石酸盐水合物的特征还在于如图8所描述的差示扫描量热法(DSC)热谱图，其在179.4℃具有尖锐的吸热信号。本发明的结晶长春瑞滨单酒石酸盐水合物的特征在于如图7所描述的热重分析(TGA)热谱图。

稳定性研究令人惊讶地证实结晶长春瑞滨单酒石酸盐水合物的非常高的稳定性。

根据本发明的结晶长春瑞滨单酒石酸盐水合物的特征在于其稳定性，即，所述化合物可以在通常储存条件下储存至少三个月或至少六个月，并且没有明显的降解(特别是热降解和/或光降解)。在具体的实施方案中，化合物可以储存至少24个月而没有明显的降解。

在特别的实施方案中，根据本发明的结晶长春瑞滨单酒石酸盐水合物的特征在于在25℃6个月后降解小于0.05％的热稳定性。

典型地，在25℃3个月后的降解小于0.10％或小于0.05％。优选地，在25℃6个月后的降解小于0.05％或小于0.02％。

在优选的实施方案中，结晶长春瑞滨单酒石酸盐的特征进一步在于在40℃±2℃2个月后降解小于0.15％的热稳定性。

各种类型的长春瑞滨单酒石酸盐溶剂化物和水合物即使在60℃的压力条件下也保持稳定。长春瑞滨单酒石酸盐水合物的特征在于在60℃储存一周后降解小于0.10％的热稳定性。

在另一个特别的实施方案中，根据本发明的结晶长春瑞滨单酒石酸盐溶剂化物或水合物的特征进一步在于光稳定性(通过产生的3,6-环氧长春瑞滨的量确定)，如表11所示与长春瑞滨酒石酸氢盐相比，样品照射30min后降解小于0.3％或小于0.2％，或者样品照射120min后降解小于0.7％或小于0.5％。

另一方面，本发明涉及本发明的结晶长春瑞滨单酒石酸盐，其用于预防和/或治疗癌症的用途。在优选的实施方案中，本发明的结晶长春瑞滨单酒石酸盐用于预防和/或治疗非小细胞肺癌或乳腺癌。

另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明的结晶长春瑞滨单酒石酸盐。

可以使用常规固体或液体载体或稀释剂和适合于期望的施用方式的药物添加剂，来配制药物组合物。

由于长春瑞滨单酒石酸盐的结晶性质，药物组合物通常为固体组合物，其中活性药物成分长春瑞滨单酒石酸盐以结晶形式提供(图11)。可以经由任何施用途径，局部或全身，如肠胃外、局部和口服施用药物组合物，其中特别优选口服施用。在其他优选的实施方案中，药物组合物作为剂型提供，即，作为即用制剂提供。

特别优选地，根据本发明的药物组合物为固体口服剂型，即，用于口服施用的即用制剂。在优选的实施方案中，固体口服剂型选自胶囊、片剂、丸剂(pills)、颗粒剂、小丸(pellets)和粉末剂，其中最优选胶囊和片剂。在特别优选的实施方案中，胶囊为明胶羟丙基甲基纤维素或pullan胶囊，其中特别优选硬明胶胶囊。在其他特别优选的实施方案中，通过直接压片或干压实获得片剂。

胶囊和片剂均可以是未包衣的或包衣的，包括片剂核心和涂布在片剂核心上的内部密封包衣层。

所有这些口服剂型都是本领域中熟知的(参见例如Gennaro,A.L.和Gennaro,A.R.(2000),Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Ed.,LippincottWilliams&Wilkins,费城,PA；Crowder,T.M.等人(2003)A Guide to PharmaceuticalParticulate Science.Interpharm/CRC,博卡拉顿,FL；Niazi,S.K.(2004)Handbook ofPharmaceutical Manufacturing Formulations,CRC Press,博卡拉顿,FL；Podczeck,F.和Jones,B.E.(2004)Pharmaceutical Capsules,2nd Ed.,Pharmaceutical Press,伦敦)。

存在于药物组合物中的结晶长春瑞滨单酒石酸盐的量通常相当于5-250mg长春瑞滨碱或10-200mg长春瑞滨碱的当量，优选相当于15-150mg长春瑞滨碱的当量。在特别的实施方案中，药物组合物中存在的活性成分的量相当于20-100mg长春瑞滨碱的当量，如相当于20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或100mg长春瑞滨碱的当量的量。长春瑞滨碱的分子量为778.93，而长春瑞滨单酒石酸盐的分子量为929.03。

根据本发明，应理解，活性成分以任何量存在于药物组合物中，所述量有效达到期望的药理学作用，如当施用至患者时阻止肿瘤进展或在肿瘤细胞中诱导细胞凋亡作用。有效量通常根据许多因素来选择，例如患者的年龄、体型和一般状况以及待治疗的医疗情况，并且其通过多种手段来确定，例如，剂量范围试验，其是本领域普通技术人员所熟知且容易实施的。施用至受试者的结晶长春瑞滨单酒石酸盐的每日剂量通常相当于5-1000mg长春瑞滨碱或10-500mg长春瑞滨碱或10-200mg长春瑞滨碱的当量，优选相当于20-100mg长春瑞滨碱的当量。

在其他优选的实施方案中，本发明的药物组合物(如固体口服剂型)的特征在于在25℃±2℃2个月后降解小于0.15％或小于0.10％或小于0.05％的热稳定性。特别地，六个月后的降解小于0.2％或小于0.15％或小于0.10％，特别优选六个月后的降解小于0.15％或小于0.10％。

在另一个特别优选的实施方案中，本发明的药物组合物(如固体口服剂型)的特征在于在40℃±2℃3个月后降解小于0.2％或小于0.15％或小于0.10％的热稳定性。

本发明的药物组合物可以包含至少一种赋形剂，特别是至少一种复合赋形剂。典型地，本发明的药物组合物包含单一赋形剂，但也可以包含两种或更多种赋形剂的混合物，例如复合赋形剂的形式的混合物。在优选的实施方案中，药物组合物不含聚乙二醇。

如本文所使用，术语“赋形剂”是指药物组合物中除活性成分以外的任何物质，其已被适当地评价安全性，并且其包括在药物递送系统中，以辅助加工或辅助制备、保护、支持、增强稳定性、生物利用度或患者可接受性、帮助产品识别，或在储存或使用期间增强药物递送系统的整体安全性和有效性的任何其他特性。

如本文所使用，术语“复合赋形剂”可以被定义为组合两种或多种已有的赋形剂。与它们组分的简单物理混合物相比，赋形剂的复合可以形成具有出色性质的赋形剂，例如更好的流动性、改善的可压缩性、更好的稀释潜力、可再加工性、稳定性、更小的填充重量变化和受控的颗粒尺寸。复合的目的是获得产品，其具有与其功能/价格比例相关的增加的价值。

复合赋形剂的开发始于选择要组合的赋形剂，它们的目标比例，选择制备方法以获得具有期望的物理化学参数的优化产品，并尽量避免批次间的变化。价格合理的赋形剂需要与最佳量的功能性材料相组合以获得完整的产品，其功能优于组分的简单混合物。复合是令人感兴趣的，因为产品以特殊方式被物理改性，而不改变化学结构。通过将组分嵌入微型颗粒中来实现其固定且均匀的分布。通过将活性物质附着在多孔颗粒上减少了分离，使得工艺验证和加工控制变得容易和可靠(尤其在Gohel,M.C.和Jogani,P.D.(2005)J.Pharm.Pharmaceut.Sci.8,76-93中综述)。

用于本发明的药物组合物的“复合赋形剂”的市售可得的示例尤其包括果糖/淀粉(Advantose FS-95；SPI Polyols,法国)、微晶纤维素/瓜尔胶(Avicel CE-15；FMC,美国)、微晶纤维素/乳糖(Cellactose；Meggle,德国)、蔗糖/糊精(DI-PAC；American Sugar,美国)、乳糖/PVP/交联聚维酮(Ludipress；BASF,路德维希港)、颗粒甘露醇(Pearlitol SD；Roquette,法国)、无水乳糖/乳糖醇(Pharmatose DCL40；DMV,荷兰)、乙酸乙烯酯/乙烯基吡咯烷酮(Plasdone S-630；ISP,美国)、微晶纤维素/胶体二氧化硅(Prosolv,Pen West,美国)、和乳糖/玉米淀粉(Starlac；Roqette,法国)。各种商标名称和示例性制造商在“复合赋形剂”的示例中给出，其特别适用于口服剂型的生产，尤其包括甘露醇/纤维素(例如，50:50(w/w)、60:40(w/w)或70:30(w/w))、磷酸二钙/淀粉(例如，25:75(w/w))、乳糖/甘露醇(例如，1:1、1:2、2:1、1:3或3:1)、甘露醇/微晶纤维素/气溶胶(例如70:29:1或30:69:1)、交联聚维酮/羟基乙酸淀粉钠(例如，1:1、1:2或1:3)和壳聚糖/气溶胶(例如1:1)。

在另一个优选的实施方案中，复合赋形剂为玉米淀粉和预胶化淀粉的混合物。玉米淀粉和预胶化淀粉可以以任何比例混合(基于最终混合物的总重量)。然而，优选地，玉米淀粉的比例大于50％(w/w)，例如60％(w/w)、70％(w/w)、80％(w/w)、85％(w/w)、90％(w/w)或95％(w/w)。特别优选地，复合赋形剂表示85-95％(w/w)玉米淀粉和5-15％(w/w)预胶化淀粉的混合物。例如，可以通过共喷雾干燥来制备这种混合物。后一种混合物可以通过不同供应商商购，例如Colorcon，West Point，PA，美国以商品名StarCap 1500销售的。在一个具体的实施方案中，结晶长春瑞滨单酒石酸盐与StarCap 1500的重量比为1:1(w/w)至1:10(w/w)，优选1:1(w/w)至1:5(w/w)。

在另一方面，本发明涉及本发明的药物组合物特别是固体口服剂型，其用于预防和/或治疗癌症的用途。在优选的实施方案中，本发明的药物组合物特别是固体口服剂型用于预防和/或治疗非小细胞肺癌或乳腺癌。

在另一方面，本发明涉及一种用于制备如本文所定义的药物组合物特别是固体口服剂型的方法，其包括：

(a)提供结晶长春瑞滨单酒石酸盐；和

(b)将结晶长春瑞滨单酒石酸盐配制成固体口服剂型。

特别优选地，将结晶长春瑞滨单酒石酸盐以粉末形式配制在胶囊中，尤其是硬明胶胶囊中。可选地，通过直接压制或干压实将结晶长春瑞滨单酒石酸盐配制成片剂。在本领域中所有这些技术都是熟知的。

通过附图和以下实施例进一步描述本发明，其目的仅在于阐明本发明的具体实施方案，而不应被解释为以任何方式限制所要求保护的主题。

实施例

材料和方法

使用STOE-STADI P透射衍射仪根据以下设置进行X射线粉末衍射分析：nCu-Kα₁辐射()；U＝40kV；I＝35mA；主光束单色器(弧形Ge(111))；线性位置敏感检测器；狭缝：1mm；d＝8mm；角度区域：2θ＝2至38；步宽Δ2θ＝0.02°；25s/0.2°步。粉末最初填充在两个聚酯薄膜(Mylar)箔之间，然后放入具有d＝8mm掩模(mask)的样品架中。

通过使用经校准的超微量天平，通过在氧化铝坩埚(100μl，用氧化铝盖密封，所述盖具有激光钻出的50μm孔)中精确称量样品来进行热重分析(TGA；用于确定残余溶剂的含量)。测量：Mettler TGA/DSC1，大型烘箱；气体控制箱(吹扫气体：N₂，80ml/min，受控的质量-流量)。

通过使用经校准的超微量天平，通过在氧化铝坩埚(70μl，用氧化铝盖密闭)中精确称量样品来进行差示扫描量热法(DSC；用于测定熔点)。测量：具有DSC30模块的MettlerTC11-TA-处理器，或者具有银烘箱和陶瓷传感器晶体的Mettler DSC 25，和MettlerTC15A-TA-控制器(25℃至250℃，10℃/min)。吹扫气体：N₂，80ml/min，受控的质量-流量。校准：在样品测量前立即进行，使用超纯铟(In)作为参考材料(温度刻度，热流刻度)。

根据欧洲药典7.0中描述的方法进行长春瑞滨中杂质含量的HPLC分析和计算。

实施例1：由长春瑞滨酒石酸氢盐制备结晶长春瑞滨单酒石酸盐丙酮溶剂化物。

将长春瑞滨酒石酸氢盐(1000g)溶解在水(10L)中，并用NaOH将pH调节至6.0。将混合物用CH₂Cl₂(10L)处理并继续搅拌10min。分离有机相，并用水(3L)处理。继续搅拌10min，并分离有机相(8-12L)。蒸发溶剂(40℃，380-400托，然后降至≤25托)。将残余物溶解于丙酮(7L)中。加入用于制备长春瑞滨单酒石酸盐所需的计算量的L(+)-酒石酸(根据滴定结果)。将所得的长春瑞滨单酒石酸盐溶液加热至回流，并继续搅拌约1h。将混合物真空浓缩(70-100托；蒸发约1L丙酮)。过滤所得的混合物，用丙酮(1L)洗涤沉淀物，并真空干燥(40-50℃，25托，2-4h)。产量-905g，HPLC纯度-99.9％，丙酮含量-9.5％(GC(气相色谱法))。

通过粉末X射线衍射表征获得的样品，并获得如图1所描述的PXRD图，其具有如表3中列出的峰。

表3

实施例2：结晶长春瑞滨单酒石酸盐二乙基酮溶剂化物的制备。

将1.5g实施例1中制备的长春瑞滨单酒石酸盐丙酮溶剂化物溶解于20mL二氯甲烷中。将所得的溶液在减压下在40℃蒸发至干。将残余物在40℃在搅拌下溶解于17mL二乙基酮中。将所得的混合物在50-55℃搅拌2小时，直至结晶完成。冷却至室温后，过滤晶体，用二乙基酮洗涤，并在约55℃真空干燥2小时。获得1.4g长春瑞滨单酒石酸盐二乙基酮溶剂化物，HPLC纯度-99.9％，二乙基酮含量-9.4％(GC)。通过粉末X射线衍射表征获得的样品，并获得如图2所描述的PXRD图，其具有如表4中列出的峰。

表4

实施例3：结晶长春瑞滨单酒石酸盐乙酸乙酯溶剂化物的制备。

将1.5g实施例1中制备的长春瑞滨单酒石酸盐丙酮溶剂化物溶解于20mL二氯甲烷中。将所得的溶液在减压下在40℃蒸发至干。将残余物在40℃在搅拌下溶解于40mL乙酸乙酯中。将所得的混合物在50-55℃搅拌2小时，直至结晶完成。冷却至室温后，过滤晶体，用乙酸乙酯洗涤，并在约55℃真空干燥2小时。获得1.2g长春瑞滨单酒石酸盐乙酸乙酯溶剂化物，HPLC纯度-99.9％，乙酸乙酯含量-14.2％(GC)。通过粉末X射线衍射表征获得的样品，并获得如图3所描述的PXRD图，其具有如表5中列出的峰。

表5

实施例4：结晶长春瑞滨单酒石酸盐异丙醇溶剂化物的制备。

将1.5g实施例1中制备的长春瑞滨单酒石酸盐丙酮溶剂化物溶解于20mL二氯甲烷中。将所得的溶液在减压下在40℃蒸发至干。将残余物在45-50℃在搅拌下溶解于40mL异丙醇中。将混合物在45-50℃在减压下缓慢蒸发至初始体积的50％。将所得的混合物在50-55℃搅拌2小时，直至结晶完成。冷却至室温后，过滤晶体，用异丙醇洗涤，并在约55℃真空干燥2小时。获得1.3g长春瑞滨单酒石酸盐异丙醇溶剂化物，HPLC纯度-99.9％，异丙醇含量-8.4％(GC)。通过粉末X射线衍射表征获得的样品，并获得如图4所描述的PXRD图，其具有如表6中列出的峰。

表6

实施例5：结晶长春瑞滨单酒石酸盐水合物的制备。

将150g如实施例1中所述获得的长春瑞滨单酒石酸盐丙酮溶剂化物在60℃和约40％的相对湿度下温育16小时。最后，获得140g结晶长春瑞滨单酒石酸盐水合物，HPLC纯度-99.9％，残余丙酮含量-0.16％(GC)。通过粉末X射线衍射表征所得的样品，并获得如图5所描述的PXRD图，其具有如表7中列出的峰。

表7

实施例6：由乙酸乙酯溶剂化物制备结晶长春瑞滨单酒石酸盐水合物。

将1.0g如实施例3中所述获得的长春瑞滨单酒石酸盐乙酸乙酯溶剂化物在30℃和约60％的相对湿度下温育120小时。最后，获得0.9g结晶长春瑞滨单酒石酸盐水合物，HPLC纯度-99.9％，残余乙酸乙酯含量-0.05％(GC)。通过粉末X射线衍射表征所得的样品，PXRD图与图5所描述的由丙酮溶剂化物获得的长春瑞滨单酒石酸盐水合物相同。

实施例7：通过在含水乙醇中的结晶制备结晶长春瑞滨单酒石酸盐水合物。

将1.5g实施例1中制备的长春瑞滨单酒石酸盐丙酮溶剂化物溶解于20mL二氯甲烷中。将所得的溶液在减压下在40℃蒸发至干。将残余物在40℃在搅拌下溶解于30mL绝对乙醇中。将获得的溶液真空蒸发至10mL，并加入0.2mL水。然后，加入20mg结晶长春瑞滨单酒石酸盐水合物的晶种，并将所得的混合物在室温搅拌2小时。过滤形成的沉淀，用绝对乙醇洗涤，并在约55℃真空干燥1小时。最后，获得0.8g结晶长春瑞滨单酒石酸盐水合物，HPLC纯度-99.9％。通过粉末X射线衍射表征所得的样品，PXRD图与图5所描述的根据实施例5获得的长春瑞滨单酒石酸盐水合物相同。

实施例8：结晶长春瑞滨单酒石酸盐有机溶剂化物的稳定性。

进一步分析三批代表性的根据实施例1制备的结晶长春瑞滨单酒石酸盐丙酮溶剂化物的稳定性(即批号011213、021213和010414)。将样品分别暴露于5℃和25℃的温度持续三个月和六个月。还将批号010414分别暴露于40℃的温度(相对湿度60％±2％)持续15天、1个月和两个月。

示例性结果总结在下表8中。

表8：结晶长春瑞滨单酒石酸盐丙酮溶剂化物在5℃、25℃和40℃的稳定性数据

测试的所有三批结晶长春瑞滨单酒石酸盐丙酮溶剂化物在5℃±3℃和25℃±2℃储存六个月后几乎没有降解，并且在40℃储存两个月后仅有极少的降解。

因此，与表9中所示的长春瑞滨酒石酸氢盐相比，结晶长春瑞滨单酒石酸盐溶剂化物的稳定性显著提高。

表9长春瑞滨单酒石酸盐有机溶剂化物和长春瑞滨酒石酸氢盐在60℃的可比的压力稳定性研究

实施例9：结晶长春瑞滨单酒石酸盐水合物的稳定性。

分析根据实施例5制备的结晶长春瑞滨单酒石酸盐水合物的稳定性。将样品分别暴露于25℃和40℃的温度持续三个月和六个月。

结晶长春瑞滨单酒石酸盐水合物的降解杂质的总累积在40℃6个月后不超过0.15％，并且在25℃不超过0.02％(表10)。

表10：结晶长春瑞滨单酒石酸盐水合物在25℃和40℃的稳定性数据

此外，进行根据本发明的结晶长春瑞滨单酒石酸盐水合物与长春瑞滨酒石酸氢盐的对比光降解分析。

将样品(各约14mg)置于10ml透光玻璃容量瓶中，并将其在光照室中暴露于氙灯(波长300-800nm；光通量250-765W/m²)下。利用HPLC在不同的时间点测定已知的光降解产物3,6-环氧长春瑞滨的量。

所得的结果如表11所示。在所有经照射的样品的溶液所得的色谱图中，检测到已知的光降解产物(3,6-环氧长春瑞滨)的峰。在长春瑞滨酒石酸氢盐中，观察到的3,6-环氧长春瑞滨的累积明显更高。

表11长春瑞滨酒石酸氢盐和结晶长春瑞滨单酒石酸盐水合物的样品在照射期间的光降解产物累积

实施例10：无定形的长春瑞滨单酒石酸盐的制备

作为比较实施例，根据以下程序制备无定形的长春瑞滨单酒石酸盐：将2.0g长春瑞滨单酒石酸盐溶解于5ml二氯甲烷(DCM)中，并在40℃真空蒸发至干持续30min。然后，将残余物溶解于5ml DCM中。将溶液加入到50ml庚烷中，并搅拌约5min。过滤沉淀物，用庚烷洗涤，并在40℃真空干燥20min。最后，通过HPLC分析样品。图6描述了代表性批次的无定形长春瑞滨单酒石酸盐的示例性X射线粉末衍射分析的结果。未检测到峰。

为了评价化合物的热稳定性和光稳定性，将样品暴露于40℃的温度持续2周，通过HPLC分析。结果总结在表12中。

表12：无定形的长春瑞滨单酒石酸盐在40℃的稳定性数据

从数据可以看出，无定形的长春瑞滨单酒石酸盐(与本发明的结晶形式相比)在40℃温育两周后已显示出显著的降解。因此，上面显示的改进的热稳定性和光稳定性数据可以具体地归因于根据本发明的长春瑞滨单酒石酸盐的结晶形式。

实施例11.长春瑞滨单酒石酸盐丙酮溶剂化物/StarCap 40mg HGC(硬明胶胶囊)的制备。胶囊制剂

将长春瑞滨单酒石酸盐与约一半的分配的StarCap 1500预混合，过筛并收集在中间散装容器中。筛网用剩余的StarCap 1500冲洗(flush)并收集。将中间散装容器的内容物混合，直至内容物均匀。用长春瑞滨单酒石酸盐和玉米淀粉与预胶化淀粉的复合混合物填充2号硬明胶。胶囊含有约48mg长春瑞滨单酒石酸盐(相当于40.00mg长春瑞滨)和约72.00mg StarCap 1500。散状体(bulk)特征如下：响应角24，堆积密度0.581g/ml，振实密度0.714g/ml，豪斯纳比1.229，LoD测定3.79％。散状体颗粒分布数据显示约60％的颗粒的尺寸为0.08mm，18％的尺寸为0.125mm。

已经在37℃，在900ml 0.1N HCl中以75rpm测试了长春瑞滨单酒石酸盐HGC的溶出，并与市售批次的Navelbine Oral 30mg SGC(软明胶胶囊)作比较。溶出曲线显示，长春瑞滨单酒石酸盐HGC在45min后达到约98％的释放，而长春瑞滨SGC在45min后达到97％的释放(表13)。

表13：Navelbine Oral和根据本发明的硬明胶胶囊的溶出动力学的比较

时间(min)	0	10	20	30	45
						溶解的API的量(％)Navelbine Oral	0	93	95	95	97
溶解的API的量(％)硬明胶胶囊	0	93	95	97	98

当比较30mg HGC在三种不同溶出介质中的溶出曲线时，未发现显著差异。在所有三种介质中，HGC溶出符合在NMT(不大于)15min内NLT(不小于)85％的一般要求(图9)。

实施例12.长春瑞滨单酒石酸盐水合物/StarCap 30mg HGC的制备。胶囊制剂

将长春瑞滨单酒石酸盐水合物与约一半的分配的StarCap 1500预混合，过筛并收集在中间散装容器中。筛网用剩余的StarCap 1500冲洗并收集。将中间散装容器的内容物混合，直至内容物均匀。用长春瑞滨单酒石酸盐和玉米淀粉与预胶化淀粉的复合混合物填充3号硬明胶。胶囊含有约36.00mg长春瑞滨单酒石酸盐(相当于30.00mg长春瑞滨碱)和约114.00mg StarCap 1500。散状体特征如下：流动性1.2-2sec/100g，响应角26，堆积密度0.51g/ml，振实密度0.66g/ml，豪斯纳比1.29，LoD测定1.0％。散状体颗粒分布数据显示约20％的颗粒的尺寸为0.2mm，18％的尺寸为0.31mm，50％以上的尺寸为0.5mm。

已经在37℃，在900ml 0.1N HCl中以75rpm测试了长春瑞滨单酒石酸盐HGC的溶出，并与市售批次的Navelbine Oral 30mg SGC作比较。溶出曲线显示，长春瑞滨单酒石酸盐HGC在45min后达到约97％的释放，而长春瑞滨SGC在45min后达到98％的释放(表13)。

当比较30mg HGC在三种不同溶出介质中的溶出曲线时，未发现显著差异。在所有三种介质中，HGC溶出符合在NMT 15min内NLT 85％的一般要求(图10)。

从表14和表15中可以看出，分析数据显示制剂符合所有研究的要求，包括含量均匀度、测试/纯度、水崩解。

表14含量均匀度(限度142.5至157.5mg)

表15在水中的崩解

实施例11和12的结果显示，可以将结晶长春瑞滨单酒石酸盐与复合淀粉一起配制，提供简单且稳定的(robust)制剂，不含其他赋形剂，适合于按比例放大。

实施例13：含有结晶长春瑞滨单酒石酸盐水合物的胶囊制剂的稳定性。

分别在25℃和40℃的温度测定含有长春瑞滨单酒石酸盐水合物的胶囊制剂的稳定性。所得的结果总结于表16中。从表中可以看出，产品在25℃6个月期间和在40℃3个月期间保持稳定。

表16：胶囊制剂在25℃和40℃的稳定性

表17显示了Navelbine Oral软明胶胶囊和本发明的硬明胶胶囊的稳定性比较结果。如上所述，在25℃±2℃和60％±2％的相对湿度下进行温育持续六个月。

表17：Navelbine Oral软明胶胶囊和根据本发明的硬明胶胶囊在25℃的长期稳定性的比较

所得的结果再次揭示了硬明胶胶囊制剂事实上不存在降解，而对于已有的软明胶胶囊观察到显著的降解。

实施例14：片剂制剂

14.1直接压片

利用直接压片制备用长春瑞滨单酒石酸盐作为活性成分的片剂。制备片剂核心，其含有约36mg结晶长春瑞滨单酒石酸盐(相当于30mg长春瑞滨碱)、85mg微晶纤维素(Avicel PH 102；Sigma-Aldrich，慕尼黑，德国)、10mg StarCap 1500(Colorcon，WestPoint，PA，美国)、0.5mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酸镁。经测定片剂的崩解时间约为两分钟，15分钟的溶出度>85％。此外，使用Opadry Film Coating System(Colorcon，West Point，PA，美国)制备薄膜包衣片剂。

14.2滚筒压实

使用滚筒压实干法制粒制备长春瑞滨片剂。将36mg结晶长春瑞滨单酒石酸盐(相当于30mg长春瑞滨碱)、85mg微晶纤维素(Avicel PH 102；Sigma-Aldrich，慕尼黑，德国)和10mg StarCap 1500(Colorcon，West Point，PA，美国)混合持续10min。将颗粒内的硬脂酸镁通过250μm筛子纯化，加入到混合物中并混合另外5min。将所得的混合物在滚筒压实机上压实。通过使胶体二氧化硅和几克颗粒通过30目筛网使其去团块化。将混合物加入到颗粒中，并混合另外5min。将颗粒外的硬脂酸镁如上所述纯化，加入并混合另外五分钟，然后压片。经测定片剂的崩解时间小于三分钟，15分钟的溶出度>85％。

在本文中说明性地描述的本发明可以在缺少任何一个或多个元素、一个或多个限制的情况下适当地实施，在本文中没有具体地公开。因此，例如，术语“包含(comprising)”、“包括(including)”、“含有(containing)”等应该被广义地理解而没有限制。此外，在本文中使用的术语和表述已经被用作描述性的而不是限制性的术语，并且不旨在使用这样的术语和表述来排除所显示和描述的特征或者其部分的任何等价物，但是应当认识到，在所要求保护的本发明的范围内，不同的修饰是可能的。因此，应该理解的是，尽管本发明已经通过实施方案和任选的特征被具体地公开，但是本领域技术人员可以采取其中实施的本发明的修饰和变化，并且这样的修改和变化被认为是在本发明的范围内。

在本文中已经广泛地且一般性地描述了本发明。落入一般性公开中的每个较窄的种类和亚属组别也形成本发明的一部分。这包括对本发明的一般性描述，其中附带条件或负面限制从种类中除去任何主题，而不管在本文中是否具体地列举了所摘取的材料。

Claims

1.一种结晶长春瑞滨单酒石酸盐。

2.根据权利要求1所述的结晶长春瑞滨单酒石酸盐，其中结晶长春瑞滨单酒石酸盐作为溶剂化物存在。

3.根据权利要求2所述的结晶长春瑞滨单酒石酸盐，其中结晶长春瑞滨单酒石酸盐溶剂化物含有有机溶剂和/或水。

4.根据权利要求3所述的结晶长春瑞滨单酒石酸盐，其中所述有机溶剂为醇、酯、酮、醚或其混合物。

5.根据权利要求4所述的结晶长春瑞滨单酒石酸盐，其中所述有机溶剂为丙酮、二乙基酮、乙酸乙酯、异丙醇或其混合物。

6.根据权利要求2至5中任一项所述的结晶长春瑞滨单酒石酸盐，其中结晶长春瑞滨单酒石酸盐溶剂化物在结晶长春瑞滨单酒石酸盐的晶体结构中含有小于25％(w/w)，优选小于20％(w/w)，更优选小于15％(w/w)，更优选小于10％(w/w)，更优选小于5％(w/w)，更优选小于2.5％(w/w)，最优选小于1.5％(w/w)的有机溶剂。

7.根据权利要求5或6所述的结晶长春瑞滨单酒石酸盐，其中有机溶剂为丙酮、异丙醇或其混合物。

8.根据权利要求2至7中任一项所述的结晶长春瑞滨单酒石酸盐，其中结晶长春瑞滨单酒石酸盐溶剂化物为水合物。

9.根据权利要求8所述的结晶长春瑞滨单酒石酸盐，其中结晶长春瑞滨单酒石酸盐水合物在结晶长春瑞滨单酒石酸盐的晶体结构中含有0.5-10％(w/w)，优选3-7％(w/w)的水，和小于2.5％(w/w)，更优选小于1.5％(w/w)，最优选小于0.75％(w/w)的有机溶剂。

10.根据权利要求8或9所述的结晶长春瑞滨单酒石酸盐，其中结晶长春瑞滨单酒石酸盐水合物的特征在于粉末X射线衍射图，所述粉末X射线衍射图包含位于7.9°、9.5°、10.3°、10.8°和13.4°、13.6°和14.5°(每个±0.2°)的平均衍射角(2θ)处的峰。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的结晶长春瑞滨单酒石酸盐，其中结晶长春瑞滨单酒石酸盐的特征在于显示热稳定性，该热稳定性产生：

在25℃±2℃2周后长春瑞滨的降解杂质小于0.1％，优选在25℃±2℃1个月后长春瑞滨的降解杂质小于0.1％，更优选在25℃±2℃3个月后长春瑞滨的降解杂质小于0.1％，更优选在25℃±2℃6个月后长春瑞滨的降解杂质小于0.1％，

更优选在40℃±2℃2周后长春瑞滨的降解杂质小于0.1％，更优选在40℃±2℃1个月后长春瑞滨的降解杂质小于0.1％，更优选在40℃±2℃3个月后长春瑞滨的降解杂质小于0.1％，最优选在40℃±2℃6个月后长春瑞滨的降解杂质小于0.1％。

12.根据权利要求7所述的结晶长春瑞滨单酒石酸盐，其中结晶长春瑞滨单酒石酸盐的特征在于显示热稳定性，该热稳定性产生：

在60℃±2℃1周后长春瑞滨的降解杂质小于0.1％，和/或在60℃±2℃8周后长春瑞滨的降解杂质小于0.3％。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的结晶长春瑞滨单酒石酸盐，其中结晶长春瑞滨单酒石酸盐的特征在于显示光稳定性，该光稳定性产生：

暴露15分钟后3,6-环氧长春瑞滨小于0.1％，暴露30分钟后3,6-环氧长春瑞滨小于0.2％，暴露60分钟后3,6-环氧长春瑞滨小于0.3％，和/或暴露120分钟后3,6-环氧长春瑞滨小于0.5％。

14.一种用于制备根据权利要求1至13中任一项所述的结晶长春瑞滨单酒石酸盐的方法，其包括以下步骤：

(a)提供在含有至少一种有机溶剂的液体中的长春瑞滨单酒石酸盐的溶液；

(d)将混合物保持在加热和搅拌下，以获得固体沉淀物；

(e)分离固体沉淀物；

(f)干燥固体沉淀物。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述方法进一步包含步骤：

(g)将干燥的固体沉淀物暴露于水蒸气中。

16.根据权利要求14或15所述的方法，其中步骤(a)和(b)中含有至少一种有机溶剂的液体为二氯甲烷。

17.根据权利要求14至16中任一项所述的方法，其中步骤(c)中的液体为可与水混溶的有机溶剂和水的混合物。

18.根据权利要求14至17中任一项所述的方法，其中结晶长春瑞滨单酒石酸盐溶剂化物用作起始材料。

19.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至13中任一项所述的结晶长春瑞滨单酒石酸盐。

20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含根据权利要求1至13中任一项所述的结晶长春瑞滨单酒石酸盐和至少一种药学上可接受的赋形剂，优选至少一种药学上可接受的赋形剂为复合赋形剂。

21.根据权利要求19或20所述的药物组合物，其中药物制剂为口服剂型。

22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中口服剂型为固体剂型，优选自胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、颗粒剂、小丸和粉末剂。

23.根据权利要求19至22中任一项所述的药物组合物，其中药物组合物中的结晶长春瑞滨单酒石酸盐的特征在于显示热稳定性，所述热稳定性产生：

在25℃±2℃2周后长春瑞滨的降解杂质小于0.1％，优选在25℃±2℃1个月后长春瑞滨的降解杂质小于0.1％，更优选在25℃±2℃2个月后长春瑞滨的降解杂质小于0.1％，更优选在25℃±2℃6个月后长春瑞滨的降解杂质小于0.1％，

更优选在40℃±2℃2周后长春瑞滨的降解杂质小于0.1％，更优选在40℃±2℃1个月后长春瑞滨的降解杂质小于0.1％，更优选在40℃±2℃2个月后长春瑞滨的降解杂质小于0.1％，最优选在40℃±2℃3个月后长春瑞滨的降解杂质小于0.1％。

24.根据权利要求19至23中任一项所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗癌症的用途。

25.根据权利要求19至24中任一项所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗癌症的用途，其中所述癌症为非小细胞肺癌和/或乳腺癌。

26.根据权利要求1至13中任一项所述的结晶长春瑞滨单酒石酸盐在制备药物组合物中的用途。

27.根据权利要求26所述的结晶长春瑞滨单酒石酸盐的用途，其中所述药物组合物为根据权利要求19至25中任一项所述的药物组合物。