JP2019508436A - ビノレルビンモノタルトラートおよびその薬学的使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、結晶ビノレルビンモノタルトラート(vinorelbine monotartrate)、ならびに癌、特に非小細胞肺癌または乳癌の予防および処置のためのその使用に関する。本発明はまた、結晶ビノレルビンモノタルトラートの製造のための対応する方法にも関する。
天然化合物のビンクリスチンおよびビンブラスチン、ならびに、ビンデシンおよびビノレルビンなどの半合成誘導体を含むビンカアルカロイドは、癌の再処置において広く使用されている有糸分裂阻害薬である。概して、ビンカアルカロイドは、有糸分裂および細胞増殖の阻害物質であることが公知である。特に、ビンカアルカロイド類の薬物の抗増殖活性は、チューブリンに結合するそれらの能力によることが示されている。
本発明は、ビノレルビンモノタルトラートを結晶形態において容易に提供できること、ならびに、そのような結晶ビノレルビンモノタルトラートが、溶解性および/または生物学的利用能を損なうことなく、明白な熱安定性および光安定性を呈し、したがって長期保存を容易にする、癌、特に非小細胞肺癌または乳癌の処置のための優れた活性成分に相当する(一般的に使用されるビノレルビンビタルトラートと比較した際に)ことの、予想外の知見に基づく。さらに、結晶ビノレルビンモノタルトラートは、薬学的組成物において直接加工処理して製剤化することができ、ビノレルビン含有薬剤、好ましくは経口剤形を提供するための、単純な、かつ費用対効果の高い製造方法を結果としてもたらすことが見出されている。
(a)少なくとも1種類の有機溶媒を含む液体における(例えば、塩化メチレンにおける)ビノレルビンモノタルトラートの溶液を提供する工程;
(b)乾燥残留物が取得されるまで、少なくとも1種類の有機溶媒を含む液体におけるビノレルビンモノタルトラートの溶液を乾燥する工程;
(c)混合物を取得するために、少なくとも1種類の有機溶媒を含む液体に乾燥残留物を溶解する工程;
(d)固体沈殿物を取得するために、加熱および撹拌下で混合物を維持する工程;
(e)固体沈殿物を単離する工程;
(f)固体沈殿物を乾燥する工程。
(a)結晶ビノレルビンモノタルトラートを提供する工程;および
(b)結晶ビノレルビンモノタルトラートを固体経口剤形において製剤化する工程
を含む、本明細書において定義されるような、薬学的組成物、および特に固体経口剤形の製造のための方法に関する。
粉末X線回折解析を、以下の設定でSTOE-STADI P透過型回折計を用いて行った:nCu-Kα1放射線(λ=1.54056Å);U=40 kV;I=35 mA;一次ビームモノクロメーター(湾曲Ge(111));線形位置感受性検出器;スリット:1 mm;d=8 mm;角度領域:2Θ=2〜38;ステップ幅Δ2Θ=0.02°;25 s/0.2°ステップ。粉末は、元々2つのMylar箔の間に、次いでd=8 mmマスクを有する試料ホルダー中に充填される。
ビノレルビンビタルトラート(1000 g)を水(10 L)に溶解し、pHをNaOHで6.0に調整した。混合物を、CH2Cl2(10 L)で処理し、撹拌をさらに10分間継続した。有機相を分離して、水(3 L)で処理した。撹拌をさらに10分間継続して、有機相(8〜12 L)を分離した。溶媒を蒸発させた(40℃、380〜400 torr、次いで25 torr以下に低下)。残留物をアセトン(7 L)に溶解した。ビノレルビンモノタルトラートの調製のために必要とされる、(滴定結果にしたがって)算出された量のL(+)-酒石酸を添加した。取得されたビノレルビンモノタルトラート溶液を加熱還流して、撹拌を約1時間継続した。混合物を、真空において濃縮した(70〜100 torr;約1 Lのアセトンを蒸発させた)。結果として生じた混合物を濾過し、沈殿物をアセトン(1 L)で洗浄して、真空において乾燥した(40〜50℃、25 torr、2〜4時間)。収量‐905 g、HPLC純度‐99.9%、アセトン含量‐9.5%(GC(ガスクロマトグラフィー))。
実施例1において調製された1.5 gのビノレルビンモノタルトラートアセトン溶媒和物を、20 mLのジクロロメタンに溶解した。結果として生じた溶液を、減圧下、40℃で蒸発させて乾燥状態にした。残留物を、17 mLのジエチルケトンに、撹拌下、40℃で溶解した。結果として生じた混合物を、結晶化が完了するまで、50〜55℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、結晶を濾過し、ジエチルケトンで洗浄して、約55℃で2時間、真空下で乾燥した。HPLC純度‐99.9%およびジエチルケトン含量‐9.4%(GC)を有する、1.4 gのビノレルビンモノタルトラートジエチルケトン溶媒和物を取得した。取得された試料を、粉末X線回折によって特徴決定し、表4に列挙されるようなピークを有する、図2に図示されるようなPXRDパターンを取得した。
実施例1において調製された1.5 gのビノレルビンモノタルトラートアセトン溶媒和物を、20 mLのジクロロメタンに溶解した。結果として生じた溶液を、減圧下、40℃で蒸発させて乾燥状態にした。残留物を、40 mLの酢酸エチルに、撹拌下、40℃で溶解した。結果として生じた混合物を、結晶化が完了するまで、50〜55℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、結晶を濾過し、酢酸エチルで洗浄して、約55℃で2時間、真空下で乾燥した。HPLC純度‐99.9%および酢酸エチル含量‐14.2%(GC)を有する、1.2 gのビノレルビンモノタルトラート酢酸エチル溶媒和物を取得した。取得された試料を、粉末X線回折によって特徴決定し、表5に列挙されるようなピークを有する、図3に図示されるようなPXRDパターンを取得した。
実施例1において調製された1.5 gのビノレルビンモノタルトラートアセトン溶媒和物を、20 mLのジクロロメタンに溶解した。結果として生じた溶液を、減圧下、40℃で蒸発させて乾燥状態にした。残留物を、40 mLのイソプロパノールに、撹拌下、45〜50℃で溶解した。混合物を、減圧下、45〜50℃で、最初の体積の50%までゆっくり蒸発させた。結果として生じた混合物を、結晶化が完了するまで、50〜55℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、結晶を濾過し、イソプロパノールで洗浄して、約55℃で2時間、真空下で乾燥した。HPLC純度‐99.9%およびイソプロパノール含量‐8.4%(GC)を有する、1.3 gのビノレルビンモノタルトラートイソプロパノール溶媒和物を取得した。取得された試料を、粉末X線回折によって特徴決定し、表6に列挙されるようなピークを有する、図4に図示されるようなPXRDパターンを取得した。
実施例1に記載されているように取得された150 gのビノレルビンモノタルトラートアセトン溶媒和物を、60℃、および約40%の相対湿度で、16時間インキュベートした。最終的に、HPLC純度‐99.9%および残留アセトン含量‐0.16%(GC)を有する、140 gの結晶ビノレルビンモノタルトラート水和物を取得した。取得された試料を、粉末X線回折によって特徴決定し、表7に列挙されるようなピークを有する、図5に図示されるようなPXRDパターンを取得した。
実施例3に記載されているように取得された1.0 gのビノレルビンモノタルトラート酢酸エチル溶媒和物を、30℃、および約60%の相対湿度で、120時間インキュベートした。最終的に、HPLC純度‐99.9%および残留酢酸エチル含量‐0.05%(GC)を有する、0.9 gの結晶ビノレルビンモノタルトラート水和物を取得した。取得された試料を、粉末X線回折によって特徴決定して、PXRDパターンは、図5に図示されるアセトン溶媒和物から取得されたビノレルビンモノタルトラート水和物についてと同じである。
実施例1において調製された1.5 gのビノレルビンモノタルトラートアセトン溶媒和物を、20 mLのジクロロメタンに溶解した。結果として生じた溶液を、減圧下、40℃で蒸発させて乾燥状態にした。残留物を、30 mLの無水エタノールに、撹拌下、40℃で溶解した。取得された溶液を、10 mLまで真空蒸発させて、0.2 mLの水を添加した。その後、20 mgの結晶ビノレルビンモノタルトラート水和物の種を添加し、結果として生じた混合物を、室温で2時間撹拌した。形成された沈殿物を濾過し、無水エタノールで洗浄して、約55℃で1時間、真空下で乾燥した。最終的に、HPLC純度‐99.9%を有する、0.8 gの結晶ビノレルビンモノタルトラート水和物を取得した。取得された試料を、粉末X線回折によって特徴決定して、PXRDパターンは、図5に図示される、実施例5にしたがって取得されたビノレルビンモノタルトラート水和物についてと同じである。
実施例1にしたがって生成された結晶ビノレルビンモノタルトラートアセトン溶媒和物の3種類のさらなる代表的なバッチを、安定性について解析した(すなわち、バッチ番号011213、番号021213、および番号010414)。試料を、それぞれ、5℃および25℃の温度に3か月間および6か月間曝露した。バッチ番号010414はまた、それぞれ、40℃の温度に(60%±2%相対湿度で)15日間、1か月間、および2か月間曝露した。
実施例5にしたがって生成された結晶ビノレルビンモノタルトラート水和物を、安定性について解析した。試料を、それぞれ、25℃および40℃の温度に3か月間および6か月間曝露した。
比較実施例として、無定形ビノレルビンモノタルトラートを、以下の手順にしたがって調製した:2.0 gのビノレルビンモノタルトラートを、5 mlのジクロロメタン(DCM)に溶解し、真空において40℃で30分間蒸発させて乾燥状態にした。次いで、残留物を、5 mlのDCMに溶解した。溶液を、50 mlのヘプタンに添加して、約5分間撹拌した。沈殿物を濾過し、ヘプタンで洗浄して、40℃で真空において20分間乾燥した。最終的に、試料をHPLCによって解析した。図6は、無定形ビノレルビンモノタルトラートの代表的なバッチについての例示的な粉末X線回折解析の結果を図示する。いかなるピークも検出できない。
ビノレルビンモノタルトラートを、調剤したStarCap 1500のおよそ半分とあらかじめ混合し、スクリーンを通過させて、中間バルク容器に収集した。スクリーンに残りのStarCap 1500を流して洗い、収集した。中間バルク容器の内容物を、内容物が均一になるまで混ぜ合わせた。硬ゼラチンサイズ2に、ビノレルビンモノタルトラート、およびコーンスターチとアルファ化デンプンとの同時加工混合物を充填した。カプセル剤は、およそ48 mgのビノレルビンモノタルトラート(40.00 mgのビノレルビンに対応)およびおよそ72.00 mgのStarCap 1500を含有していた。バルク特性は、以下のようであった:応答の角度24、かさ密度0.581 g/ml、タップ密度0.714 g/ml、Hausner比1.229、LoD測定3.79%。バルク粒子分布データは、粒子の約60%が0.08 mmのサイズであり、18%がサイズ0.125 mmであることを示した。
ビノレルビンモノタルトラート水和物を、調剤したStarCap 1500のおよそ半分とあらかじめ混合し、スクリーンを通過させて、中間バルク容器に収集した。スクリーンに残りのStarCap 1500を流して洗い、収集した。中間バルク容器の内容物を、内容物が均一になるまで混ぜ合わせた。硬ゼラチンサイズ3に、ビノレルビンモノタルトラート、およびコーンスターチとアルファ化デンプンとの同時加工混合物を充填した。カプセル剤は、およそ36.00 mgのビノレルビンモノタルトラート(30.00 mgのビノレルビン塩基に対応)およびおよそ114.00 mgのStarCap 1500を含有していた。バルク特性は、以下のようであった:流動性1.2〜2秒/100g、応答の角度26、かさ密度0.51 g/ml、タップ密度0.66 g/ml、Hausner比1.29、LoD測定1.0%。バルク粒子分布データは、粒子の約20%が0.2 mmのサイズであり、18%がサイズ0.31 mmであり、50%よりも多くが0.5 mmのサイズであることを示した。
ビノレルビンモノタルトラート水和物含有カプセル製剤の安定性を、それぞれ、25℃および40℃の温度で測定した。取得された結果を、表16に要約する。表から明白であるように、生成物は、25℃で6か月の間、および40℃で3か月の間安定のままであった。
14.1 直接圧縮
活性成分としてビノレルビンモノタルトラートを使用する錠剤を、直接圧縮によって生成した。およそ36 mgの結晶ビノレルビンモノタルトラート(30 mgビノレルビン塩基に対応)、85 mg微結晶性セルロース(Avicel PH 102; Sigma-Aldrich, Munich, Germany)、10 mg StarCap 1500(Colorcon, West Point, PA, USA)、0.5 mgコロイド状二酸化ケイ素、および1 mgステアリン酸マグネシウムを含む錠剤コアを調製した。錠剤の崩壊時間はおよそ2分であり、15分で85%よりも多くが溶解すると測定された。さらに、フィルムコーティング錠剤を、Opadry Film Coating System(Colorcon, West Point, PA, USA)を用いて調製した。
ローラー圧密化乾式造粒法を使用して、ビノレルビン錠剤を調製した。36 mgの結晶ビノレルビンモノタルトラート(30 mgビノレルビン塩基に対応)、85 mg微結晶性セルロース(Avicel PH 102; Sigma-Aldrich, Munich, Germany)、および10 mg StarCap 1500(Colorcon, West Point, PA, USA)を、10分間混合した。顆粒内ステアリン酸マグネシウムを、250μmふるいを通して精製し、混合物に添加して、さらに5分間混合した。結果として生じた混合物を、ローラーコンパクター上で圧密化した。コロイド状二酸化ケイ素および数グラムの顆粒を、それらを30メッシュスクリーンに通過させることによって塊を壊した。混合物を顆粒に添加して、さらに5分間混ぜ合わせた。顆粒外ステアリン酸マグネシウムもまた、上記のように精製し、添加して、圧縮の前にさらに5分間混合した。錠剤の崩壊時間は3分未満であり、15分で85%よりも多くが溶解すると測定された。
Claims (27)
- 結晶ビノレルビンモノタルトラート。
- 溶媒和物として存在する、請求項1に記載の結晶ビノレルビンモノタルトラート。
- 結晶ビノレルビンモノタルトラート溶媒和物が、有機溶媒および/または水を含む、請求項2に記載の結晶ビノレルビンモノタルトラート。
- 有機溶媒が、アルコール、エステル、ケトン、エーテル、またはそれらの混合物である、請求項3に記載の結晶ビノレルビンモノタルトラート。
- 有機溶媒が、アセトン、ジエチルケトン、酢酸エチル、イソプロパノール、またはそれらの混合物である、請求項4に記載の結晶ビノレルビンモノタルトラート。
- 結晶ビノレルビンモノタルトラート溶媒和物が、結晶ビノレルビンモノタルトラートの結晶構造において、25%(w/w)未満、好ましくは20%(w/w)未満、より好ましくは15%(w/w)未満、より好ましくは10%(w/w)未満、より好ましくは5%(w/w)未満、より好ましくは2.5%(w/w)未満、および最も好ましくは1.5%(w/w)未満の有機溶媒を含む、請求項2〜5のいずれか一項に記載の結晶ビノレルビンモノタルトラート。
- 有機溶媒が、アセトン、イソプロパノール、またはそれらの混合物である、請求項5または6に記載の結晶ビノレルビンモノタルトラート。
- 結晶ビノレルビンモノタルトラート溶媒和物が水和物である、請求項2〜7のいずれか一項に記載の結晶ビノレルビンモノタルトラート。
- 結晶ビノレルビンモノタルトラート水和物が、結晶ビノレルビンモノタルトラートの結晶構造において、0.5〜10%(w/w)、好ましくは3〜7%(w/w)の水、ならびに2.5%(w/w)未満、より好ましくは1.5%(w/w)未満、および最も好ましくは0.75%(w/w)未満の有機溶媒を含む、請求項8に記載の結晶ビノレルビンモノタルトラート。
- 結晶ビノレルビンモノタルトラート水和物が、7.9°、9.5°、10.3°、10.8°、および13.4°、13.6°、および14.5°(各々±0.2°)の平均回折角(2Θ)でピークを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項8または9に記載の結晶ビノレルビンモノタルトラート。
- 25℃±2℃で2週間後に0.1%未満のビノレルビンの分解不純物、好ましくは25℃±2℃で1か月後に0.1%未満のビノレルビンの分解不純物、より好ましくは25℃±2℃で3か月後に0.1%未満のビノレルビンの分解不純物、より好ましくは25℃±2℃で6か月後に0.1%未満のビノレルビンの分解不純物、
より好ましくは40℃±2℃で2週間後に0.1%未満のビノレルビンの分解不純物、より好ましくは40℃±2℃で1か月後に0.1%未満のビノレルビンの分解不純物、より好ましくは40℃±2℃で3か月後に0.1%未満のビノレルビンの分解不純物、および最も好ましくは40℃±2℃で6か月後に0.1%未満のビノレルビンの分解不純物
を生成する熱安定性を示すことを特徴とする、請求項1〜10のいずれか一項に記載の結晶ビノレルビンモノタルトラート。 - 60℃±2℃で1週間後に0.1%未満のビノレルビンの分解不純物、および/または60℃±2℃で8週間後に0.3%未満のビノレルビンの分解不純物
を生成する熱安定性を示すことを特徴とする、請求項7に記載の結晶ビノレルビンモノタルトラート。 - 15分の露光後に0.1%未満の3,6-エポキシビノレルビン、30分の露光後に0.2%未満の3,6-エポキシビノレルビン、60分の露光後に0.3%未満の3,6-エポキシビノレルビン、および/または120分の露光後に0.5%未満の3,6-エポキシビノレルビン
を生成する光安定性を示すことを特徴とする、請求項1〜12のいずれか一項に記載の結晶ビノレルビンモノタルトラート。 - 以下の工程を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の結晶ビノレルビンモノタルトラートを製造するための方法:
(a)少なくとも1種類の有機溶媒を含む液体におけるビノレルビンモノタルトラートの溶液を提供する工程;
(b)乾燥残留物が取得されるまで、少なくとも1種類の有機溶媒を含む液体におけるビノレルビンモノタルトラートの溶液を乾燥する工程;
(c)混合物を取得するために、少なくとも1種類の有機溶媒を含む液体に乾燥残留物を溶解する工程;
(d)固体沈殿物を取得するために、加熱および撹拌下で混合物を維持する工程;
(e)固体沈殿物を単離する工程;
(f)固体沈殿物を乾燥する工程。 - (g)乾燥固体沈殿物を水蒸気に曝露する工程
をさらに含む、請求項14に記載の方法。 - 工程(a)および(b)における少なくとも1種類の有機溶媒を含む液体が、塩化メチレンである、請求項14または15に記載の方法。
- 工程(c)における液体が、水混和性有機溶媒と水との混合物である、請求項14〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 結晶ビノレルビンモノタルトラート溶媒和物が、出発物質として使用される、請求項14〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の結晶ビノレルビンモノタルトラートを含む、薬学的組成物。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の結晶ビノレルビンモノタルトラート、および少なくとも1種類の薬学的に許容される賦形剤を含み、好ましくは、該少なくとも1種類の薬学的に許容される賦形剤が、同時加工(co-processed)賦形剤である、請求項19に記載の薬学的組成物。
- 薬学的調製物が経口剤形である、請求項19または20に記載の薬学的組成物。
- 経口剤形が固体剤形であり、好ましくはカプセル剤、錠剤、丸剤、糖剤、顆粒剤、ペレット剤、および粉末剤からなる群より選択される、請求項21に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物における結晶ビノレルビンモノタルトラートが、
25℃±2℃で2週間後に0.1%未満のビノレルビンの分解不純物、好ましくは25℃±2℃で1か月後に0.1%未満のビノレルビンの分解不純物、より好ましくは25℃±2℃で2か月後に0.1%未満のビノレルビンの分解不純物、より好ましくは25℃±2℃で6か月後に0.1%未満のビノレルビンの分解不純物、
より好ましくは40℃±2℃で2週間後に0.1%未満のビノレルビンの分解不純物、より好ましくは40℃±2℃で1か月後に0.1%未満のビノレルビンの分解不純物、より好ましくは40℃±2℃で2か月後に0.1%未満のビノレルビンの分解不純物、および最も好ましくは40℃±2℃で3か月後に0.1%未満のビノレルビンの分解不純物
を生成する熱安定性を示すことを特徴とする、請求項19〜22のいずれか一項に記載の薬学的組成物。 - 癌の予防および/または処置における使用のための、請求項19〜23のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 癌が非小細胞肺癌および/または乳癌である、癌の予防および/または処置における使用のための、請求項19〜24のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 薬学的組成物の調製のための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の結晶ビノレルビンモノタルトラートの使用。
- 前記薬学的組成物が、請求項19〜25のいずれか一項に記載の薬学的組成物である、請求項26に記載の結晶ビノレルビンモノタルトラートの使用。
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Citations (1)
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Non-Patent Citations (4)
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仲井由宣 花野学編, 新製剤学, vol. 第1版第2刷, JPN6016032041, 25 April 1984 (1984-04-25), pages 102 - 104, ISSN: 0004432345 * |
塩路雄作, 固形製剤の製造技術, vol. 普及版第1刷, JPN6016031894, 27 January 2003 (2003-01-27), pages 9 - 14, ISSN: 0004432346 * |
平山令明編著, 有機化合物結晶作製ハンドブック−原理とノウハウ−, JPN6016031902, 25 July 2008 (2008-07-25), pages 37 - 84, ISSN: 0004432347 * |
社団法人日本化学会編, 第4版 実験化学講座1 基本操作I, vol. 第2刷, JPN6016031896, 5 April 1996 (1996-04-05), pages 184 - 186, ISSN: 0004432348 * |
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A521 | Request for written amendment filed |
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C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
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A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
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C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
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A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
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C211 | Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings |
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C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
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C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20221005 |
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C23 | Notice of termination of proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C23 Effective date: 20221019 |
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C03 | Trial/appeal decision taken |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C03 Effective date: 20221117 |
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C30A | Notification sent |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C3012 Effective date: 20221117 |
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A045 | Written measure of dismissal of application [lapsed due to lack of payment] |
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