CN113350309A - 一种难溶性药物渗透泵控释片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种难溶性药物渗透泵控释片剂及其制备方法，所述渗透泵控释片剂包括片芯、半透膜包衣和释药孔，所述片芯包含难溶性药物固体分散体和促渗剂，所述难溶性药物固体分散体包含难溶性药物和载体，所述难溶性药物选自尼卡地平、硝苯地平、非洛地平及它们的可药用盐，所述载体选自有机酸类物质。与现有技术相比，本发明的难溶性药物渗透泵控释片剂的药物溶解度大大提高，无需在片芯中使用大量促渗剂或其他赋形剂，载药量提高，且片芯不会过大；体内释放度大大改善；制备工艺简单，设备要求和成本低，易于产业化。

Description

一种难溶性药物渗透泵控释片剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体而言，本发明涉及一种难溶性药物渗透泵控释片剂及其制备方法。
背景技术
缓控释制剂能够大大减少患者的服药次数，降低血药浓度的波动，减少峰谷现象带来的不适，降低毒副作用，同时能够提高患者依从性。其中，渗透泵控释制剂因能够持续稳定地恒速释药，不受胃肠道可变因素如蠕动，pH值，胃排空时间等影响，被誉为最理想的口服缓控释剂型。针对不同药物溶解度的特点，渗透泵可分为单室渗透泵、推-拉渗透泵（多室渗透泵）、微孔膜渗透泵等形式，其中单室渗透泵适用于水溶性药物（5~10%），具有制备工艺简单，释药速率稳定等优势，但对药物溶解度有较高的要求，目前上市产品极少；难溶性药物一般设计成多室渗透泵，包括含药片芯和推拉层，以增加释药动力，例如早期上市的代表产品“硝苯地平渗透泵片”，即为多室渗透泵片，但该剂型制备工艺复杂，需要多次压片和激光识别打孔，并且对辅料和工艺设备要求极高，产业化难度较大。因此，如何有效提高难溶药物溶解度，开发成单室渗透泵给药系统，具有重要意义。
由于溶解度原因，难溶性药物直接制备成单室渗透泵的累积释放度较低（盐酸尼卡地平渗透泵控释片研究，郑启兰，沈阳药科大学，硕士学位论文），所以多采用药物增溶和促渗手段，如采用固体分散体，环糊精包合等技术，提高难溶性药物的溶解度，进一步选择适宜的促渗剂，提高室内渗透压和粘度，实现难溶药物单室渗透泵制剂开发。目前研究中，固体分散体、环糊精包合等增溶技术常采用高分子载体材料，如PVPK30，PEG，泊洛沙姆，环糊精等，用量一般为药物的1~5倍，制备成中间体后，还需要加入促渗剂、填充剂等压制片芯再包衣制备渗透泵片。例如有学者以姜黄素和PVPK30按重量比1:4制备成固体分散体，并加入促渗剂NaCl和助悬剂CMC-Na制备成累积释放度大于90%的单层渗透泵制剂（姜黄素固体分散体单层渗透泵控释片的制备和处方优化，严巍，胡春霞，张智强，中成药，2019，1768-1772）；又如有学者采用包合技术，将黄芩素制备成包合物，黄芩素与二甲基-β-环糊精的重量比为1:5，进一步加入促渗剂NaCl和助悬剂CMC-Na制备单层渗透泵，累积释放度80%以上（黄芩素包合物单层渗透泵片制备工艺研究，郑向涛，郝海军，韩茹等，第二军医大学学报，2015,513-517）。然而，提高药物溶解度而添加的大量的功能性辅料会造成片芯重量过大，不利于后续包衣及上市后的服用，而且渗透泵制剂中药物的剂量比一般制剂大，过多使用辅料不太现实。因此在提高药物溶解性的同时，能够控制功能辅料用量，对于制剂的工艺可行性至关重要。
虽然早期曾报道过以一定比例的难溶性药物、助悬剂、渗透剂直接制备单室渗透泵得到了较好的释放效果，但其对具体药物晶型是否适用并不明确；同时，发明人前期研究发现，有机酸类物质对某些难溶性药物可以起到很好的增溶和促渗效果，以有机酸为促渗剂制备含难溶性药物的片芯，采用简单的单层渗透泵技术，可使药物在水中的释放度得到明显提高，24小时释药达90%以上（专利号：ZL200510065906.2；盐酸尼卡地平单层渗透泵片的制备及其体外释放行为的考察，马锐，王洪亮，刘玉玲等，2011，中国药房，1967-1969），然而，对于一些药物或者药物晶型而言，按照上述方法仍然不能有效提高溶解度，只能采用较为复杂的双层渗透泵制剂等工艺，添加助推层，需要大量功能性辅料，增加了片芯的重量，造成制剂的处方及制备工艺难度增大。因此需要更为合适的方法进一步提高药物的溶解性。
发明内容
针对上述问题，本发明人在研究中意外发现，以有机酸类物质为载体将难溶性药物制成固体分散体后，其溶解度在有机酸类物质的溶液中进一步提高。此外，相较于采用高分子载体材料，以有机酸类物质为载体可以大大减少载体材料的用量，更有利于控制制剂的辅料用量，提高工艺可行性。
鉴于此，本发明一方面提供了一种难溶性药物渗透泵控释片剂，所述渗透泵控释片剂包括片芯、半透膜包衣和释药孔，所述片芯包含难溶性药物固体分散体和促渗剂，所述难溶性药物固体分散体包含难溶性药物和载体；
所述难溶性药物选自尼卡地平、硝苯地平、非洛地平及它们的可药用盐，所述载体选自有机酸类物质。由此得到的渗透泵控释片剂溶解度大大提高，无需在片芯中使用大量促渗剂或其他赋形剂，载药量提高，且片芯不会过大；体内释放度大大改善；制备工艺简单，设备要求和成本低，易于产业化。
本发明所述渗透泵控释片剂包括单层、双层或多层等多种渗透泵控释片剂。
根据本发明的一些实施例，所述促渗剂选自有机酸类物质或有机酸类物质与氯化钠、甘露醇、乳糖中的任意一种或多种的组合。发明人通过大量实验研究发现，促渗剂采用有机酸类物质可大大提高药物溶解度，然而一些药物溶解度过高可能会使药物释放过快从而降低用药效果，在一些实施例中，选择有机酸类物质或有机酸类物质与氯化钠、甘露醇、乳糖中的任意一种或多种的组合作为促渗剂，可控制药物释放速率在适当范围内，从而达到控释目的。
根据本发明的一些实施例，所述载体中的有机酸类物质选自枸橼酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、卵磷脂或去氧胆酸，优选选自枸橼酸、富马酸或琥珀酸，进一步优选枸橼酸。
根据本发明的一些实施例，所述促渗剂中的有机酸类物质选自枸橼酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、卵磷脂或去氧胆酸，优选选自枸橼酸、富马酸或琥珀酸，进一步优选枸橼酸。
根据本发明的一些实施例，所述载体和所述促渗剂中的有机酸类物质为同一种有机酸，例如所述载体和所述促渗剂中的有机酸类物质均为枸橼酸，或者可选地，所述载体和所述促渗剂中的有机酸类物质为不同种有机酸。
根据本发明的一些实施例，本发明所述难溶性药物为盐酸尼卡地平，进一步优选α晶型尼卡地平、β晶型尼卡地平或两者的混晶。
根据本发明的一些实施例，所述固体分散体中难溶性药物与载体的重量比为1:（0.1-1），或者1：（0.1-0.8），或者1:（0.1-0.6），或者1：（0.1-0.4），或者1:（0.1-0.3），或者1:（0.1-0.25），或者1：（0.1-0.2）；或者1:（0.15-1），或者1：（0.15-0.8），或者1:（0.15-0.6），或者1:（0.15-0.4），或者1:（0.15-0.3），或者1：（0.15-0.25）；或者1：（0.19-0.6）；或者1：（0.19-0.56）；或者1：（0.2-0.56）；或者1:（0.2-1），或者1：（0.2-0.8），或者1:（0.2-0.6），或者1:（0.2-0.4），或者1:（0.2-0.3），或者1：（0.2-0.25）；或者1:（0.25-1），或者1：（0.25-0.8），或者1:（0.25-0.6），或者1:（0.25-0.4），或者1:（0.25-0.3）；或者1:（0.3-1），或者1：（0.3-0.8），或者1:（0.3-0.6），或者1:（0.3-0.4）。发明人通过大量实验发现，本发明中采用上述较小的载体重量就能大大提高难溶性药物的溶解度，从而可大大减少片剂中赋形剂的用量。
根据本发明的一些实施例，所述促渗剂选自有机酸类物质，优选地，所述有机酸类物质为枸橼酸。根据本发明的一些实施例，所述促渗剂占片芯总重量的10-70%，优选20-60%。
本发明的难溶性药物渗透泵控释片剂中，所述片芯还可进一步包含选自填充剂、崩解剂、稀释剂、粘合剂或润滑剂等的赋形剂。
根据本发明的一些实施例，所述半透膜包衣占片剂重量的5-12%，优选为5-10%。
根据本发明的一些实施例，所述半透膜包衣由成膜材料和增塑剂组成，优选地，所 述成膜材料与增塑剂的重量比为9
Figure 623944DEST_PATH_IMAGE001
99:1。
另一方面，本发明提供一种难溶性药物固体分散体，包含难溶性药物和载体材料；所述难溶性药物选自尼卡地平、硝苯地平、非洛地平及它们的可药用盐，所述载体材料选自有机酸类物质；
可选地，所述有机酸类物质选自枸橼酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、卵磷脂或去氧胆酸；优选选自枸橼酸、富马酸或琥珀酸，进一步优选为枸橼酸。
另一方面，本发明提供一种难溶性药物渗透泵控释片剂的制备方法，包括以下步骤：
a）采用溶剂法制备难溶性药物固体分散体；
b）将所述固体分散体与促渗剂混合，任选地加入适量其它赋形剂；
c）直接压片或制粒后压制片芯；
d）外包半透膜，通过激光或机械打孔。
优选地，所述溶剂法的步骤包括：将所述药物与载体溶于有机溶剂，减压除去所述有机溶剂至发泡，旋转蒸发，过筛，真空干燥，即得，
优选地，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇和叔丁醇，更优选甲醇。
可选地，所述溶剂法的步骤包括：将所述药物与载体溶于有机溶剂，喷雾干燥除去所述有机溶剂，真空干燥，即得，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、叔丁醇，优选甲醇。
可选地，所述溶剂法的步骤包括：将所述药物与载体溶于有机溶剂，冷冻干燥方法除去所述有机溶剂，即得，所述有机溶剂选自叔丁醇。
本发明提供的渗透泵片剂的制备工艺将难溶性药物与有机酸类物质组成固体分散体，并加入有机酸与其它适宜辅料制备成片芯，再进一步加工得到渗透泵控释片剂。处方中难溶性药物与有机酸类物质制备成固体分散体，同时采用有机酸作为促渗剂，可以极大提高难溶性药物的溶解度，同时可以将载体和促渗剂等辅料的用量控制在较低水平，克服了载药量不足或片芯过大的问题。同时该制备工艺简便易行，具有质量可控性好，设备要求低，易于产业化等优点。
附图说明
图1是Nic（盐酸尼卡地平）药物的XRD衍射图谱，图1A：α-Nic的XRD衍射图谱；图1B：β-Nic的XRD衍射图谱。
图2是Nic/枸橼酸（w/w1:0.37）固体分散体XRD衍射图谱，图2A：α-Nic/枸橼酸固体分散体XRD衍射图谱，图2B：β-Nic/枸橼酸固体分散体XRD衍射图谱。
图3是β-Nic/PVPK30固体分散体的XRD衍射图谱，a，β-Nic的XRD衍射图谱；b，PVPK30XRD衍射图谱；c，β-Nic/ PVPK30（w/w1:1）物理混合物XRD衍射图谱，d，β-Nic/PVPK30（w/w1:3）物理混合物XRD衍射图谱；e, β-Nic/ PVPK30（w/w1:5）物理混合物XRD衍射图谱；f, β-Nic/ PVPK30（w/w1:1）固体分散体XRD衍射图谱；g，β-Nic/ PVPK30（w/w1:3）固体分散体XRD衍射图谱；h，β-Nic/ PVPK30（w/w1:5）固体分散体XRD衍射图谱。
图4是β-Nic/PEG6000固体分散体的XRDXRD衍射图谱，a,Nic的β晶型；b，PEG6000XRD衍射图谱；c，β-Nic/PEG6000（w/w1:1）物理混合物XRD衍射图谱，d，β-Nic/PEG6000（w/w1:3）物理混合物XRD衍射图谱；e, β-Nic/PEG6000（w/w1:5）物理混合物XRD衍射图谱；f, β-Nic/PEG6000（w/w1:1）固体分散体XRD衍射图谱；g，β-Nic/PEG6000（w/w1:3）固体分散体XRD衍射图谱；h，β-Nic/PEG6000（w/w1:5）固体分散体XRD衍射图谱。
图5是β-Nic/SDF68固体分散体的XRD衍射图谱，a,Nic的β晶型XRD衍射图谱；b，SDF68XRD衍射图谱；c，β-Nic/SDF68（w/w1:1）物理混合物XRD衍射图谱，d，β-Nic/SDF68（w/w1:3）物理混合物XRD衍射图谱；e, β-Nic/SDF68（w/w1:5）物理混合物XRD衍射图谱；f, β-Nic/SDF68（w/w1:1）固体分散体XRD衍射图谱；g，β-Nic/SDF68（w/w1:3）固体分散体XRD衍射图谱；h，β-Nic/SDF68（w/w1:5）固体分散体XRD衍射图谱。
图6是本发明的Nic渗透泵片与佩尔缓释胶囊的释放曲线图。
图7是使用不同促渗剂的Nic固体分散体单层渗透泵片的释放曲线图。
图8是使用不同促渗剂组合的Nic固体分散体渗透泵片的释放曲线图。
图9是不同比例的枸橼酸促渗剂制备的Nic固体分散体渗透泵片的释放曲线图。
图10是不同包衣组成的Nic固体分散体渗透泵的释放曲线图。
图11是不同包衣增重的Nic固体分散体渗透泵片的释放曲线图。
图12是本发明的Nic渗透泵片与佩尔缓释胶囊在比格犬体内血药浓度的药时曲线图。
图13是以盐酸尼卡地平为原料和盐酸尼卡地平固体分散体为原料制备的渗透泵片的释放曲线图。
具体实施方式
下面通过附图和实施例对本发明进一步详细说明。通过这些示例性说明，本发明的特点和优点将变得更为清楚明确。这里作为示例性所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。
实施例1 盐酸尼卡地平（Nic）固体分散体的制备及固体分散体XRD分析
固体分散体的制备
以盐酸尼卡地平为模型药物，选择有机酸（包括琥珀酸、富马酸和枸橼酸），PVPK30，PEG6000和普朗尼克F68为载体材料，采用溶剂法（载体材料为有机酸和PVPK30）和溶剂-熔融法（载体材料为PEG6000和普朗尼克F68）制备固体分散体。Nic固体分散体的制备方法如下：
溶剂法：按倍量称取盐酸尼卡地平原料药和载体材料，加入5-20倍量甲醇，减压除去有机溶剂至发泡，继续旋转蒸发（40℃水浴，60 rpm）3 h，过100目筛，40℃真空干燥12 h，即得；
溶剂-熔融法：称取药物，采用5-20倍量甲醇溶解药物，按比例将载体材料水浴熔融，将药液加入载体溶液中，快速搅拌，挥干甲醇，-20℃固化，常温真空干燥48h，固体干燥研磨即得。
固体分散体XRD分析
分别取适量的Nic的 β或α晶型和固体分散体和对应的物理混合物进行 XRD 分析，观察晶体衍射峰。检测条件：Cu-Kα 辐射源，石墨单色器，测定管压 40 kV，管流200 mA，衍射范围为3°< 2θ < 60°，步长 0.02，每步停留0.2s。
图1和2的结果显示，Nic（α，β晶型）有许多特征晶体衍射尖峰，表明其为结晶态，而与载体形成的固体分散体中，药物的晶态衍射峰均完全消失，提示药物与载体形成固体分散体后，Nic自身晶体特征被抑制，以无定形状态存在。
图3结果显示Nic有许多特征晶体衍射尖峰，表明其为结晶态，载体材料 PVP K30为无定形态；物理混合物中药物的晶体衍射峰可见，且无新生成峰，表明二者之间只是简单物理混合。而在药物与载体材料PVP K30 按不同用量比例形成的固体分散体中， 药物的晶态衍射峰均完全消失，呈现出与载体材料类似的特征峰，Nic自身晶体特征被抑制，以无定形状态存在，提示当药物与PVP K30在3种比例下均可形成固体分散体。
图4结果显示Nic 有许多特征晶体衍射尖峰，表明其为结晶态，载体材料PEG 6000呈现结晶态；物理混合物中药物的晶体衍射峰和载体材料的特征峰均可见，且无新生成峰。而药物与载体以不同比例形成的固体分散体中，药物的晶态衍射峰均完全消失，呈现出与载体材料类似的特征峰，提示药物与载体形成固体分散体后，Nic自身晶体特征被抑制，以无定形状态存在。
图5结果显示，Nic有许多特征晶体衍射尖峰，表明其为结晶态，载体材料SDF68呈现结晶态；物理混合物中药物的晶体衍射峰和载体材料的特征峰均可见，且无新生成峰。而药物与载体以不同比例形成的固体分散体中，药物的晶态衍射峰均完全消失，呈现出与载体材料类似的特征峰，提示药物与载体形成固体分散体后，Nic自身晶体特征被抑制，以无定形状态存在。
实施例2 盐酸尼卡地平（Nic）固体分散体溶解度测定
分别称取实施例1制备的固体分散体粉末适量（相当于药物量20mg），加入1mL水或1mL饱和枸橼酸溶液中，立即置于37℃空气振荡器中振荡2h，药物溶解后，继续加入等量的固体分散体粉末，振荡2h，重复以上操作，直至溶液出现不溶性固体。分别测定固体分散体在37℃水及饱和枸橼酸中的溶解性能。
表1盐酸尼卡地平药物及固体分散体在水和有机酸溶剂中溶解度
Figure 478767DEST_PATH_IMAGE002
结果表明，以不同载体制备得到的盐酸尼卡地平固体分散体在水或枸橼酸中的溶解度明显高于药物本身在水或枸橼酸中的溶解度，Nic/枸橼酸固体分散体在枸橼酸中的溶解度明显高于Nic/高分子材料固体分散体在枸橼酸中的溶解度。以有机酸类物质为载体的固体分散体的药载比更高。
实施例3 固体分散体制备溶剂考察
以β-盐酸尼卡地平为模型药物，选择枸橼酸为载体材料，分别使用乙醇、95%乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇作为溶剂，按照上述溶剂法制备Nic-枸橼酸固体分散体，考察制备的可行性并采用气相色谱法测定残留溶剂含量。结果见下表2：
表2 制备溶剂考察结果
Figure 445455DEST_PATH_IMAGE004
实施例4 渗透泵片剂的制备及释放检测
取盐酸尼卡地平（β晶型）和无水枸橼酸，以药载比（w/w）1:0.37，按照实施例1中的溶剂法制得Nic/枸橼酸固体分散体，以下表3所列处方1进行渗透泵片制剂1的制备。
表3 处方1的片芯组成
Nic/枸橼酸固体分散体 109.6 mg
枸橼酸 130.4 mg
微晶纤维素 160 mg
PVPK30 6 mg
PVPP 6mg
硬脂酸镁 3mg
取盐酸尼卡地平（β晶型）和无水枸橼酸，以药载比（w/w）1:0.19，按照实施例1中的溶剂法制得Nic/枸橼酸固体分散体，以下表4所列处方2进行渗透泵片制剂2的制备。
表4 处方2的片芯组成
Nic/枸橼酸固体分散体 95.2 mg
枸橼酸 144.8 mg
微晶纤维素 160 mg
PVPK30 6 mg
PVPP 6 mg
硬脂酸镁 3 mg
制剂1和制剂2的包衣组成和制备方法相同，具体如下。
包衣组成：包衣液为固含量为8%的欧巴代 CA的丙酮-水(90:10)混合溶液
制备方法：
（1）片芯制备
称取处方量的物料，分别过 100目筛，过筛混匀，加95%乙醇溶液制软材，30目筛制粒，60℃干燥1小时后，30目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，单冲压片机压片，冲头为 10mm，硬度10kgf，即得片芯（盐酸尼卡地平标示量80 mg）。
（2）包衣及打孔
包衣液的配制：8%包衣粉（欧巴代 CA），92%溶液（包含10%水，90%丙酮），搅拌桨搅拌4 h以上，至均匀近澄清，除尘。
包衣参数：热风1200 rpm；排风2500 rpm；包衣温度28℃；主机转速10 rpm/min；流速8 ml/min；雾化压力0.2 MPa；喷枪压力0.2 MPa。
包衣锅法包衣：包衣增重平均为7.5%，40℃恒温箱中干燥固化12 h，用激光打孔仪于片子一侧打一个释药孔，孔径0.6 mm，得规格为80 mg的盐酸尼卡地平渗透泵控释片。
以市售盐酸尼卡地平缓释片（佩尔）为参比制剂，进行体外释放度试验，分别取制剂1、制剂2及参比制剂各6片，照中国药典2015版四部制剂通则0931第一法测定，以水为释放介质，分别于2、4、6、8、10、12、24小时取溶液5ml,经0.45μm滤膜过滤，同时补加相同温度等体积释放介质，取续滤液适量，照如下条件进行检测：
色谱条件：色谱柱Kromasil C18（250×4.6mm，5μm），流动相以0.016mol/L磷酸氢钾与磷酸二氢钾缓冲溶液（pH6.8）为水相，甲醇为有机相，水相：有机相=28：72,检测波长236nm，柱温40℃，流速1.0ml/min，进样量20μL。
对照溶液配制：取盐酸尼卡地平对照品适量，加甲醇超声溶解，分别制备成每1ml含盐酸尼卡地平50μg的对照品溶液。
样品测定方法：分别精密量取样品溶液和对照品溶液，进HPLC检测，记录峰面积，按外标法计算盐酸尼卡地平含量。
根据各取样点的样品含量，计算累积释放度，并绘制释放曲线，结果见图6，结果表明，制剂1和制剂2经过24h释药均完全，12h内释药均平稳。市售Nic缓释胶囊有明显突释，且24h释放低于50%。制剂1、制剂2与市售Nic缓释胶囊相比，体外释放完全且呈良好的缓释特征。
实施例5 不同促渗剂的考察
考察促渗剂为枸橼酸、乳糖、氯化钠的渗透泵片释放度，将处方1片芯中的微晶纤维素和枸橼酸替换为相同重量的枸橼酸、乳糖、氯化钠，其它条件相同，照实施例4中处方1的制备方法制备固体分散体和渗透泵片，并按照实施例4的方法分别测定不同时间点渗透泵片的累积释放度。结果（图7）显示不同促渗剂（占片芯总重量69.98%）的释放曲线差异显著，氯化钠组24h几乎没有释放，乳糖组24h累积释放度约为20%，枸橼酸组24h累积释放度大于80%。
实施例6 不同促渗剂组合的考察
考察枸橼酸与不同促渗剂组合的渗透泵片释放度，将处方1片芯中的微晶纤维素替换为相同重量的甘露醇、一水乳糖，其它条件相同，照实施例4中处方1的制备方法制备固体分散体和渗透泵片，并按照实施例4的方法分别测定不同时间点渗透泵片的累积释放度。结果（图8）显示不同促渗剂组合（占片芯总重量69.98%）的释放曲线相似。
实施例7 促渗剂用量的考察
按照实施例4中处方1的制备方法，微晶纤维素和枸橼酸的总重量不变，其他组分重量不变，将促渗剂枸橼酸的量调整至占片芯重量0%、12.1%、22%、31.3%、40%、60%、69.98%按照实施例4的方法测定释放度，绘制释放曲线如图9所示。结果表明，促渗剂枸橼酸使用比例为 0%时，所制渗透泵片0-24h累积释放度低于80%；比例为12.1%时，渗透泵片释放度大于65%；比例为22%、31.3%、40%、60%、70%时，所制渗透泵片0-24h累积释放度大于80%。制备过程中发现，当枸橼酸比例为70%时所制备的软材粘性较大，不利于制备湿颗粒。
实施例8 衣膜材料中成膜材料与聚乙二醇的比例
采用无水枸橼酸为载体，药物载体重量比为1：0.19，按照实施例1中的制备工艺进行固体分散体的制备，实施例4中的处方1制备片芯，取片芯按照如下包衣组成进行包衣：
包衣组成1：醋酸纤维素与聚乙二醇重量比为90:10，采用90%丙酮水溶液配制成包衣液。
包衣组成2：醋酸纤维素与聚乙二醇重量比为95:5，采用90%丙酮水溶液配制成包衣液。
包衣组成3：醋酸纤维素与聚乙二醇重量比为99:1，采用90%丙酮水溶液配制成包衣液。
包衣增重为7.5%，取不同包衣组成的片剂进行释放度考察，结果（图10）表明，不同包衣组成的渗透泵片，24h累积释放度结果一致，均大于80%。
实施例9 包衣增重的考察
照实施例4中处方1的方法制备渗透泵片片芯，然后采用包衣材料欧巴代CA对渗透泵片芯进行包衣，平均增重分别为5%、7.5%、9.5%。照实施例4的方法测定释放度，绘制释放曲线。
结果（图11）表明，包衣增重9.5%的渗透泵片在0-24h 累积释放率接近 80%；包衣增重5%及7.5%的渗透泵片24h 累积释放率非常接近，均大于80%，且包衣增重7.5%的渗透泵片在0-24h内释放速率更平稳。
实施例10 稳定性考察
取实施例4制备的制剂1，进行影响因素考察和加速试验，分别考察样品中盐酸尼卡地平含量和有关物质的变化，并对加速条件不同时间取样点的释放度进行考察。
影响因素试验：取制剂1置于密封洁净容器中，60℃条件下放置10天，于第5、10天取样，检测含量和有关物质。
取制剂1置恒湿密闭容器中，于25℃、RH90±5%条件下放置，于第5、10天取样，检测含量和有关物质。
取制剂1，置光照箱中，于照度4500Lx±500Lx条件下放置，与第5、10天取样，检测含量和有关物质。
加速试验：取3批制剂1，密封包装，置40℃，干燥条件下放置，于1、2、3月分别取样，检测含量，有关物质及释放度。
性状：目测。
含量和有关物质测定：取制剂1三片，除去包衣，研细，取粉末适量，精密称定(约相当于盐酸尼卡地平25mg)，置50ml棕色量瓶中，加甲醇约30ml，超声15min使分散均匀，放冷至室温，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，去续滤液进样测定有关物质；精密移取续滤液1ml于10ml棕色量瓶中稀释至刻度，摇匀，即得，直接进样测定Nic含量。
释放度测定：取渗透泵片，照《中国药典》2015年版第四部制剂通则0931第一法，以水、pH 2.0溶液、pH 4.0为释放介质，37℃，依法测定，分别于2、4、6、8、10、12、24小时取溶液5ml，经0.45μm微孔滤膜滤过，同时补加相同温度等体积释放介质。取续滤液，照高效液相色谱法（如下），在236nm的波长处测定吸收峰面积，外标法计算盐酸尼卡地平渗透泵片的释放度。
色谱条件：色谱柱Kromasil C18（250×4.6mm，5μm），流动相以0.016mol/L磷酸氢钾与磷酸二氢钾缓冲溶液（pH6.8）为水相，甲醇为有机相，水相：有机相=28：72，检测波长236nm，柱温40℃，流速1.0ml/min，进样量20μL。
对照溶液配制：取盐酸尼卡地平对照品适量，加甲醇超声溶解，分别制备成每1ml含盐酸尼卡地平0.5mg的对照品溶液，用于有关物质测定；将上述溶液稀释成每1ml含盐酸尼卡地平50μg的对照品溶液，用于含量和释放度测定。
表5 样品含量及有关物质测定结果
Figure 840664DEST_PATH_IMAGE006
结果表明，在高温、高湿及光照的条件下，药物含量和有关物质变化不明显。
表6 加速试验结果
Figure 592719DEST_PATH_IMAGE008
以上结果表明，加速3个月，制剂1的药物含量、有关物质及释药度均未发生明显变化，质量稳定。
实施例11药代动力学考察
受试药物
参比制剂：盐酸尼卡地平缓释胶囊(perdipine，佩尔)，40mg/粒。
受试制剂：盐酸尼卡地平渗透泵片(NicT，制剂1)，80mg/片。
受试动物
健康比格犬6只（雌雄各半），7~10kg，分为2组，A组三只，两雄一雌；B组
三只，两雌一雄。
给药与取血
比格犬三周内未给任何药物，给药前禁食12小时，清晨称重、取空白血后给药：
A组给佩尔胶囊1粒，B组给NicT 80mg规格1片， 30ml水送服，给药时注意保持渗透泵片的完整性。A组给药后0.25、 0.5、 1、 1.5、 2、 2.5、 3、 4、 6、 8、 10、 12、 24h分别取血2ml于涂有肝素钠的离心管中，3000r/min离心10min，分离出血浆-70℃冷冻保存；B组给药后采血时间点为1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 10、 12、 24h。清洗期一周后交叉给药(A组给药NicT80mg规格一片，B组给佩尔胶囊一粒)。
血浆样品预处理
取血浆0.2ml于1.5ml具塞离心管中，加内标溶液(1.25μg/ml)20μl，涡旋40s，加叔丁基甲醚0.8ml，涡旋4min混匀后离心12000rpm×10min，取有机层于另一1.5ml离心管中，25℃下离心浓缩至挥干，100μl流动相复溶，涡旋混匀后12000rpm×10min高速离心，取上清液直接进样，采用高效液相-质谱联用技术（HPLC-MS/MS）测定。
HPLC-MS/MS测定
色谱条件：色谱柱为Agilent Eclipse XDB-C18 (4.6×150mm，5μm)； 以甲醇：0.1%甲酸溶液为流动相，梯度洗脱，流速0.6ml/min，梯度见下表， Stop Time：7min；PostTime： 6min；柱温50℃；进样体积：5μl。
表7 色谱柱洗脱条件
Figure 415182DEST_PATH_IMAGE010
质谱条件：采用ESI+离子源，干燥气流速为9L/min，干燥气温度为300℃，毛细管电压为5500V。选择MRM工作方式进行一/二级质谱分析。用于定量、定性分析的检测离子为： F=140,CE=20，盐酸尼卡地平[M+H]+ m/z 480.2→315.1 (定量)，m/z 480.2→148.0(定性);F=80,CE=20, 内标尼莫地平[M+H]+ m/z419.0→301.1(定量)，m/z 419.0→343.0（定性）。
试验结果
根据测得的血药浓度绘制药时曲线（图12）。结果显示，佩尔在比格犬体内血药浓度在0-20ng/ml间波动，呈双峰曲线；制剂1（80mg 规格）的血药浓度在0-15ng/ml间波动，呈单峰曲线，血药浓度相对平稳，可见其在比格犬体内的2-10h内具有控释作用。
根据统计矩法计算得到主要药动学参数见表8。
表8 不同剂量的Nic药动学参数
Figure 682215DEST_PATH_IMAGE012
由数据可见，与市售佩尔缓释胶囊相比，制剂1在比格犬体内达峰时间Tmax延后（由1/3h到7h左右），血药浓度较为平缓，平均滞留时间MRT有明显延长，具有控释特征。生物利用度大大提高。
对比例1 Nic固体分散体和Nic原料制备渗透泵片的释放度对比
以盐酸尼卡地平（α和β晶型）为原料按照如下处方制备渗透泵（组1和组2），同时，取盐酸尼卡地平（α和β晶型）和无水枸橼酸，以药载比（w/w）1:0.37，按照实施例1中的方法，先制得Nic/枸橼酸固体分散体，再按照如下处方制备渗透泵（组3和组4），按照实施例4的方法测定四组样品的释放度曲线如图13所示。
表9 对比例处方
Figure 68066DEST_PATH_IMAGE013
图13结果表明，以α晶型、β晶型原料制备的普通单层渗透泵片释放度均低于25%；而以对应的枸橼酸固体分散体为中间载体制备的改良单层渗透泵片释放度达80%。
以上结合了优选的实施方式对本发明进行了说明，不过这些实施方式仅是范例性的，仅起到说明性的作用。在此基础上，可以对本发明进行多种替换和改进，这些均落入本发明的保护范围内。

Claims (23)

1.一种难溶性药物渗透泵控释片剂，其特征在于，该渗透泵控释片剂包括片芯、半透膜包衣和释药孔，所述片芯包含难溶性药物固体分散体和促渗剂，所述难溶性药物固体分散体包含难溶性药物和载体；
所述难溶性药物选自尼卡地平、硝苯地平、非洛地平及它们的可药用盐，所述载体选自有机酸类物质。
2.根据权利要求1所述的难溶性药物渗透泵控释片剂，其特征在于，所述促渗剂选自有机酸类物质或有机酸类物质与氯化钠、甘露醇、乳糖中的任意一种或多种的组合。
3.根据权利要求1或2所述的难溶性药物渗透泵控释片剂，其特征在于，所述有机酸类物质选自枸橼酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、卵磷脂或去氧胆酸。
4.根据权利要求3所述的难溶性药物渗透泵控释片剂，其特征在于，所述有机酸类物质选自枸橼酸、富马酸或琥珀酸。
5.根据权利要求3所述的难溶性药物渗透泵控释片剂，其特征在于，所述有机酸类物质为枸橼酸。
6.根据权利要求1所述的难溶性药物渗透泵控释片剂，其特征在于，所述促渗剂为枸橼酸。
7.根据权利要求1所述的难溶性药物渗透泵控释片剂，其特征在于，所述难溶性药物为尼卡地平。
8.根据权利要求7所述的难溶性药物渗透泵控释片剂，其特征在于，所述难溶性药物为α晶型尼卡地平、β晶型尼卡地平或两者的混晶。
9.根据权利要求1、7-8任一项所述的难溶性药物渗透泵控释片剂，其特征在于，所述固体分散体中难溶性药物与载体的重量比为1:（0.1-1）。
10.根据权利要求9所述的难溶性药物渗透泵控释片剂，其特征在于，所述固体分散体中难溶性药物与载体的重量比为1：（0.1-0.8）。
11.根据权利要求9所述的难溶性药物渗透泵控释片剂，其特征在于，所述固体分散体中难溶性药物与载体的重量比为1:（0.15-0.6）。
12.根据权利要求1-6任一项所述的难溶性药物渗透泵控释片剂，其特征在于，所述促渗剂占片芯总重量的10-70%。
13.根据权利要求12所述的难溶性药物渗透泵控释片剂，其特征在于，所述促渗剂占片芯总重量的为20-60%。
14.一种难溶性药物固体分散体，其特征在于，包含难溶性药物和载体材料；
所述难溶性药物选自尼卡地平、硝苯地平、非洛地平及它们的可药用盐，所述载体材料选自有机酸类物质。
15.根据权利要求14所述的难溶性药物固体分散体，其特征在于，所述有机酸类物质选自枸橼酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、卵磷脂或去氧胆酸。
16.根据权利要求14所述的难溶性药物固体分散体，其特征在于，所述有机酸类物质选自枸橼酸、富马酸或琥珀酸。
17.根据权利要求14所述的难溶性药物固体分散体，其特征在于，所述有机酸类物质为枸橼酸。
18.权利要求1-13任一项所述的难溶性药物渗透泵控释片剂的制备方法，包括以下步骤：
a）采用溶剂法制备难溶性药物固体分散体；
b）将所述固体分散体与促渗剂混合，任选地加入适量其它赋形剂；
c）直接压片或制粒后压制片芯；
d）外包半透膜，通过激光或机械打孔。
19.根据权利要求18所述的难溶性药物渗透泵控释片剂的制备方法，其特征在于，所述溶剂法的步骤包括：将所述药物与载体溶于有机溶剂，减压除去所述有机溶剂至发泡，旋转蒸发，过筛，真空干燥，即得；
所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、叔丁醇。
20.根据权利要求19所述的难溶性药物渗透泵控释片剂的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇。
21.根据权利要求18所述的难溶性药物渗透泵控释片剂的制备方法，其特征在于，所述溶剂法的步骤包括：将所述药物与载体溶于有机溶剂，喷雾干燥除去所述有机溶剂，真空干燥，即得，
所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、叔丁醇。
22.根据权利要求21所述的难溶性药物渗透泵控释片剂的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇。
23.根据权利要求18所述的难溶性药物渗透泵控释片剂的制备方法，其特征在于，所述溶剂法的步骤包括：将所述药物与载体溶于有机溶剂，冷冻干燥方法除去所述有机溶剂，即得，
所述有机溶剂为叔丁醇。
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