CN117084992B - 一种硝苯地平控释片制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种硝苯地平控释片制剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域，所述控释片包括含药微丸Ⅰ和含药微丸Ⅱ、填充剂和包衣层；其中，所述含药微丸Ⅰ包括：硝苯地平、丸芯、甘露醇和粘合剂；所述含药微丸Ⅱ包括：硝苯地平、丸芯、渗透原、稠化剂、粘合剂、醋酸纤维素、致孔剂和增塑剂。本发明通过制备两种微丸后压片包衣，达到调节前期释放，避免了控释片的时滞现象，同时简化了工艺，减少了多种设备的使用，降低了制造成本，缩短制备时间。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，尤其涉及一种硝苯地平控释片制剂及其制备方法。
背景技术
硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是世界畅销的药物之一，但药效时间短，血压波动大。控释制剂可延长药效时间减少血药浓度峰谷现象，增加病人顺应性，故将硝苯地平制成控释制剂非常必要。国际上著名的医药企业拜耳和辉瑞均开发了硝苯地平控释片，商品名分别为ADALAT ®、PROCARDTA，近年来上海现代制药有限公司、北京红林制药有限公司等国内外医药企业争相仿制，例如使用的推拉式参透泵控释片技术，硝苯地平推拉式渗透泵控释片由含药层及助推层组成的双层片芯和半透膜控释包衣组成，在含药包衣膜上使用激光手段打释药小孔，但是制备工艺复杂，生产设备昂贵精度要求高，操作不便，生产周期长，生产成本高，而且生产过程中要使用色素、丙酮等对身体和环境不利的物料；还有采用渗透泵技术，可使药物以接近恒定的速度释放，从而维持平稳的血药浓度，但是由于渗透泵系统相对复杂，操作工艺复杂、对设备要求高，不利于大生产；
例如专利CN 102227216A中为了获得尽可能均匀分布的活性成分，用空气喷射研磨机(微粉化)进行细磨原料，以获得粒度尽可能小的原料；气流粉碎机能耗大，收率低，且粉碎效率较差，产生较多粉末，危害人员健康；同时根据描述为了制备渗透性两室系统，能混合包含硝苯地平的活性成分层的组分，使其进行湿法或干法制粒，优选干法制粒，混合和制粒渗透层的组分，然后在双层压片机上压制两种颗粒，得到双层片剂；然后，给得到的内芯涂覆以壳层，在活性成分侧，给壳层打一个或多个孔；该工艺复杂且每一步稍有不慎就可能影响该片剂单元的药物释放，如包控释层出现个别片剂黏连、打孔过程漏打等，因出现概率在千分之一~百分之一间，很难被检测到，而流通至患者手中。
专利CN 115969803A中采用将硝苯地平进行微粉化，含药层颗粒制备、助推层颗粒制备、双层压片，进行半透膜包衣、激光打孔和薄膜包衣，形成硝苯地平控释片。该专利采用渗透泵技术，工艺复杂，原料在处方中占比较低，极易造成原料含量均匀度较大的问题。
专利CN 114432254A中采用缓控释骨架材料通过湿法制粒制备硝苯地平缓控释片芯，然后依次进行肠溶包衣和颜色包衣，即得硝苯地平控释片。采用肠溶包衣材料EudragitL100进行包衣，该制剂在高于pH6.0的介质才会释放，会造成在不同介质中释放行为不一致，因此不属于控释片的制剂特点。
专利CN 106344531中将原料微粉化，细度能通过200目筛网，辅料过80-100目筛；粘合剂溶液中加原料药搅拌均匀备用；称取处方量聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、阻滞剂乙基纤维素、填充剂混合均匀加入配制好的粘合剂溶液制软材，制粒、干燥、整粒、加润滑剂总混，压片。该工艺处方其实是缓释骨架片的技术手段，其释放难以达到控释片零级释放。
另外，由于药物延长释放及药物外壳的不溶性，可能会引起胃肠道的刺激甚至堵塞。
为此，能够提供一种硝苯地平控释片制剂生物等效但制备工艺相对简单的非渗透泵型硝苯地平控释片是本领域技术人员亟需解决的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种硝苯地平控释片制剂及其制备方法，通过制备两种微丸后压片包衣，达到调节前期释放，避免了控释片的时滞现象；同时简化了工艺，减少了多种设备的使用，降低了制造成本，缩短制备时间；降低了因工艺复杂存在的个别片剂黏连、漏打孔的现象，提高了制剂的质量，有效避免了因释药小孔吸湿而导致药物析出的问题。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种硝苯地平控释片制剂，所述控释片包括含药微丸Ⅰ和含药微丸Ⅱ、填充剂和包衣层；
其中，所述含药微丸Ⅰ原辅料包括：硝苯地平、丸芯、甘露醇和粘合剂；
所述含药微丸Ⅱ原辅料包括：硝苯地平、丸芯、渗透原、稠化剂、粘合剂、醋酸纤维素、致孔剂和增塑剂。
本发明采用多单元微丸片，含药微丸Ⅰ通过将原料溶于粘合剂后雾化喷至丸芯上，使得更加均匀，并且未进行包控释层可快速释放，含药微丸Ⅱ通过将原料溶于粘合剂后雾化喷至丸芯上，并进行控释包衣，进而达到缓释释放的效果；将两种微丸及填充剂混合压片后包衣，制备的控释片同时兼具片剂和微丸的优点，口服后胃肠道分布均匀，提高了生物利用度，避免因药物局部浓度过高而引起胃肠道的刺激，避免剂量突释的现象。
优选的，所述含药微丸Ⅰ中硝苯地平、丸芯、甘露醇和粘合剂的质量比为6：4：8-12：1.6。
本发明通过制备速释微丸Ⅰ，经口服后硝苯地平快速释放，避免了原研制剂硝苯地平控释片产生的时滞现象，更快地达到血药浓度并起效。
优选的，所述含药微丸Ⅱ中硝苯地平、丸芯、渗透原、稠化剂、粘合剂、醋酸纤维素、致孔剂和增塑剂的质量比为24：16：36-44：10：6.4：9-15：4：1。
本发明通过微丸Ⅱ的制备，可有效控制硝苯地平的释放，使其不受体内外温度、pH、食物的影响，从而达到匀速释放。
优选的，所述含药微丸Ⅰ和所述含药微丸Ⅱ中硝苯地平的质量比为1:4。
本发明通过该配比制备的制剂，既能保证部分药物快速释放，又能避免药物突释造成的局部浓度过高。
优选的，所述丸芯为蔗糖丸芯；
所述渗透原为甘露醇；
所述稠化剂为羟乙纤维素或羟丙纤维素；
所述粘合剂为羟丙甲纤维素或聚维酮k30；
所述致孔剂为羟丙甲纤维素或乳糖；
所述增塑剂为柠檬酸三乙酯；
优选的，所述控释片还包括填充剂，所述填充剂和所述含药微丸Ⅰ的质量比为100:19.6-23.6。
通过该配比，既满足了压片流动性的要求，又避免了微丸在压片过程中被压碎的风险。
优选的，所述填充剂为微晶纤维素。
本发明采用的微晶纤维素具有良好的流动性及可压性。
优选的，所述控释片还包括包衣层，所述包衣层和所述含药微丸Ⅰ的质量比为15:19.6-23.6。
优选的，所述包衣层采用防潮型包衣粉。
本发明采用防潮型包衣粉包衣后，能有效降低制剂的吸湿增重，提高药物稳定性。
上述所述一种硝苯地平控释片制剂的制备方法，包括以下具体步骤：
（1）按质量比称取含药微丸Ⅰ原辅料：硝苯地平、丸芯、甘露醇和粘合剂，含药微丸Ⅱ原辅料：硝苯地平、丸芯、渗透原、稠化剂、粘合剂、醋酸纤维素、致孔剂和增塑剂，填充剂和包衣层；
（2）含药微丸Ⅰ的制备：将所述粘合剂溶于乙醇溶液中，加入所述硝苯地平后搅拌均匀，雾化喷至流化床中的所述丸芯上，并同时通过加料器加入甘露醇离心制丸，干燥后即得含药微丸Ⅰ；
（3）含药微丸Ⅱ的制备：将所述粘合剂溶于乙醇溶液中，加入所述硝苯地平后搅拌均匀，雾化喷至流化床中的所述丸芯上，并同时通过加料器加入所述甘露醇和所述稠化剂离心制丸，干燥后得到含药丸芯；将所述醋酸纤维素、致孔剂和增塑剂加入到甲醇丙酮溶液中搅拌均匀，雾化喷至含药丸芯上，干燥即得含药微丸Ⅱ；
（4）将所述含药微丸Ⅰ、所述含药微丸Ⅱ和所述填充剂混合均匀后压片，将包衣粉包衣到压片后的素片上即得一种硝苯地平控释片制剂。
现有硝苯地平控释片制备工艺非常复杂，主要有粉碎、药物层及推动层制备、干燥、混合、双层压片、控释层包衣、激光打孔、固化、色衣包衣等工序，使用到的制剂设备有气流粉碎机、湿法制粒机、流化床、整粒机、双层压片机、包衣机、激光打孔机、干燥烘箱；本发明大大简化了制备工艺，只需一台流化床、单层压片机、包衣机即可制备出优于市售原研制剂拜新同®的制剂。
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明提供了一种硝苯地平控释片制剂及其制备方法，一方面，通过制备两种微丸压片包衣后，可以达到调节前期释放，避免了控释片的时滞现象的问题，且采用多单位制剂技术避免了因片剂包衣不均导致的药物突释现象，解决了因主药含量较低，造成的含量均匀度较大的问题；另一方面，简化了工艺，减少了多种设备的使用，降低了制造成本，缩短制备时间，降低了因工艺复杂存在的个别片剂黏连、漏打孔的现象，提高了制剂的质量，并解决了“渗透泵片易吸湿从而造成的药物从释药小孔里推出来而失效的问题”。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种硝苯地平控释片制剂的制备方法，具体步骤如下：
（1）按质量比称取含药微丸Ⅰ原辅料：硝苯地平、丸芯、甘露醇和粘合剂；含药微丸Ⅱ原辅料：硝苯地平、丸芯、渗透原、稠化剂、粘合剂、醋酸纤维素、致孔剂和增塑剂；填充剂和包衣层；
（2）含药微丸Ⅰ的制备：将所述粘合剂溶于乙醇溶液中，加入所述硝苯地平后搅拌均匀，雾化喷至流化床中的所述丸芯上，并同时加入所述甘露醇离心制丸，干燥后即得含药微丸Ⅰ；
（3）含药微丸Ⅱ的制备：将粘合剂溶于乙醇溶液中，加入硝苯地平后搅拌均匀，雾化喷至流化床中的丸芯上，并通过加料器同时加入甘露醇和稠化剂离心制丸，干燥得到含药丸芯；将醋酸纤维素、致孔剂和增塑剂加入到甲醇丙酮溶液中搅拌均匀，雾化喷至所述含药丸芯上，干燥即得含药微丸Ⅱ；
（4）将含药微丸Ⅰ、含药微丸Ⅱ和填充剂混合均匀后采用压片机进行压片，最后在包衣机中将包衣粉包衣到压片后的素片上即得一种硝苯地平控释片制剂。
实施例1-4和对比例1-2：
采用上述制备方法，实施例1-4和对比例1-2原辅料相关配比见表1，
表1 实施例1-4和对比例1-2原辅料相关配比
对实施例1-4和对比例1-2制备的硝苯地平控释片进行相关性能检测，如下：
释放度检测：
按照《中国药典》2020年版溶出度与释放度测定方法(通则0931)采用溶出度测定法第二法装置。取实施例1-4和对比例1-2产品以及拜新同®原研制剂，分别以pH6.8磷酸盐-枸橼酸缓冲液900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时、4小时、8小时、12小时、16小时、24小时取溶液10ml，滤过，精密量取续滤液3ml，作为供试品溶液；
另精密称取硝苯地平对照品约12.5mg，精密称定，置25ml量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀；分别精密量取2ml，置100ml量瓶中，并分别加上述溶出介质制成每1ml中约含10ug的对照溶液；
取对照溶液与供试品溶液，精密量取10μl，进高效液相色谱仪，按外标法以峰面积计算每片在不同取样时间点的累计释放度，结果见表2，每次取样后用同样体积和温度的溶出介质补充取样量。
表2 产品累计释放度结果
通过表2结果可知，对比例1的释放非常快，未能达到缓释效果，对比例2在前4h内的释放较慢，未能快速地释放，与原研制剂都可能产生时滞现象；实施例1-4在2h的释放度比原研制剂的释放度快5-8%，4-24h的释放度相似，这样可调节前期释放，使患者的血压更快降低，避免了控释片的时滞现象。
含量均匀度检测：
在避光条件下，分别取实施例1-4和对比例1-2产品以及原研制剂拜新同® 1片，置研钵中，研细，用甲醇分次转移至100ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，过滤，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取硝苯地平对照品适量，用甲醇制成每1ml中含20ug的溶液，作为对照品溶液；分别精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得含量均匀度，结果见表3，其中含量均匀度标准：A+2.2S≤15.0；
表3 含量均匀度检测结果
根据表3含量均匀度结果显示，实施例1-4及对比例1-2的含量均匀度均明显优于原研制剂。
防潮性检测：
将实施例1-4和对比例1-2产品以及原研制剂拜新同®放置于75%RH条件下，分别于5天、10天取样检测性状、吸湿增重情况，相关结果见表4；
表4 性状、吸湿增重结果
由表4相关数据可知，对比例1虽采用防潮型包衣，但含药丸芯未进行包衣，因此其吸湿增重比较明显；原研制剂因采用激光打孔技术，高湿放置10天后小孔处有明显药物凸出；而实施例1-4及对比例2吸湿增重及形状均未发生明显变化。
剂量倾泻试验：
按照《中国药典》2020年版溶出度与释放度测定方法(通则0931)采用溶出度测定法第二法装置，取实施例1-4和对比例1-2产品以及拜新同®原研制剂，以0.1mol/L盐酸含40%乙醇1000ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经30min、60min、90min、120min时取溶液10ml，滤过，精密量取续滤液3ml，作为供试品溶液测定释放度，相关结果见表5；
表5 释放度结果
通过表5数据可知，实施例1-4及对比例2的剂量倾泻实验结果明显优于原研制剂，而对比例1剂量倾泻结果较差；因此采用该技术手段有效地降低了患者饮酒后服药发生剂量倾泻的风险，另外采用增加致孔剂作为释放小孔，并将微丸压片包衣的工艺，意外发现并解决了“渗透泵片易吸湿而造成的药物从释药小孔里推出来失效”的问题。
本发明方案只需一台流化床、单层压片机、普通包衣机即可制备硝苯地平控释片，简化了工艺，降低了因工艺复杂存在的个别片剂黏连、漏打孔的现象，提高了制剂的质量；减少了多种设备（粉碎机、湿法制粒机、整粒机、料斗混合机、双层压片机、激光打孔机、烘箱）的使用，降低了制造成本，缩短制备时间。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (2)
1.一种硝苯地平控释片制剂，其特征在于，所述控释片包括含药微丸Ⅰ和含药微丸Ⅱ、填充剂和包衣层；
其中，所述含药微丸Ⅰ原辅料包括：硝苯地平、丸芯、甘露醇和粘合剂；
所述含药微丸Ⅱ原辅料包括：硝苯地平、丸芯、渗透原、稠化剂、粘合剂、醋酸纤维素、致孔剂和增塑剂；
所述含药微丸Ⅰ中硝苯地平、丸芯、甘露醇和粘合剂的质量比为6：4：8-12：1.6；
所述含药微丸Ⅱ中硝苯地平、丸芯、渗透原、稠化剂、粘合剂、醋酸纤维素、致孔剂和增塑剂的质量比为24：16：36-44：10：6.4：9-15：4：1；
所述含药微丸Ⅰ和所述含药微丸Ⅱ中硝苯地平的质量比为1:4；
所述丸芯为蔗糖丸芯；
所述渗透原为甘露醇；
所述稠化剂为羟乙纤维素或羟丙纤维素；
所述粘合剂为羟丙甲纤维素或聚维酮k30；
所述致孔剂为羟丙甲纤维素或乳糖；
所述增塑剂为柠檬酸三乙酯；
所述填充剂和所述含药微丸Ⅰ的质量比为100:19.6-23.6；
所述填充剂为微晶纤维素；
所述包衣层和所述含药微丸Ⅰ的质量比为15:19.6-23.6；
所述包衣层采用防潮型包衣粉。
2.根据权利要求1所述一种硝苯地平控释片制剂的制备方法，其特征在于，包括以下具体步骤：
（1）按质量比称取含药微丸Ⅰ原辅料：硝苯地平、丸芯、甘露醇和粘合剂；含药微丸Ⅱ原辅料：硝苯地平、丸芯、渗透原、稠化剂、粘合剂、醋酸纤维素、致孔剂和增塑剂；填充剂和包衣粉；
（2）含药微丸Ⅰ的制备：将所述粘合剂溶于乙醇溶液中，加入所述硝苯地平后搅拌均匀，雾化喷至流化床中的所述丸芯上，并同时加入所述甘露醇离心制丸，干燥后即得含药微丸Ⅰ；
（3）含药微丸Ⅱ的制备：将所述粘合剂溶于乙醇溶液中，加入所述硝苯地平后搅拌均匀，雾化喷至流化床中的所述丸芯上，并同时加入所述渗透原和所述稠化剂离心制丸，干燥即得含药丸芯；将所述醋酸纤维素、致孔剂和增塑剂加入到甲醇丙酮溶液中搅拌均匀，雾化喷至所述含药丸芯上，干燥即得含药微丸Ⅱ；
（4）将所述含药微丸Ⅰ、所述含药微丸Ⅱ和所述填充剂混合均匀后压片，将所述包衣粉包衣到所述压片后的素片上，即得一种硝苯地平控释片制剂。
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