CN110251475A - 一种帕利哌酮片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种帕利哌酮片剂及其制备方法，属于医药技术领域。本发明提供了一种具有以递增速率持续释放药物的口服缓释片剂，满足24小时给药一次，提高患者依从性。在空白缓释外层中添加微环境调节剂以确保片剂内部微环境保持相对稳定的pH值并且不受外界环境pH影响情况下实现完全释放。本发明所述片剂不含任何有害的有机溶剂，突破小剂量药物含量均匀度的限制，有利于放大生产；临床上主要用于治疗精神分裂症。

Description

一种帕利哌酮片剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种帕利哌酮压制包衣缓释片及其制备方法。
背景技术
精神分裂症被称为“21世纪的毒瘤”，世界范围内精神分裂症的患病率已达到1％，且发病率和自杀率呈逐年递增的趋势。精神分裂症治疗进程比较缓慢且容易复发，故精神分裂症的防治与康复工作是当下医药工作者亟待解决的问题。精神分裂症需要长期的药物治疗，因此，提高患者的用药依从性十分重要。从全国首次精神分裂症门诊患者调查结果来看，目前有超过30％的患者存在依从性问题。鉴于此，我们迫切的需要开发一种更合适的缓释制剂。帕利哌酮是利培酮的活性代谢物，是一种新型抗精神病药物。帕利哌酮起效快，安全性更好，对肝脏损伤较小，具有血药浓度波动小、不良反应发生率低等特点。帕利哌酮是新型的非典型抗精神病药物，其作用机制可能是主要通过拮抗5-羟色胺和多巴胺受体发挥药效，对肾上腺素α1、α2和组胺H1受体有阻滞作用。2006年帕利哌酮首次获准用于治疗成年精神分裂症，2011年美国FDA批准帕利哌酮用于治疗青少年精神分裂症。对于急性精神分裂症，帕利哌酮是一种安全有效的首选药物。
由于帕利哌酮是难溶性pH依赖型药物，制备成普通剂型存在限制。目前上市产品为由强生公司生产的三层渗透泵制剂，中国专利申请号03822948.X公开了此原研产品。原研产品整个渗透泵缓释片由三部分构成，分别为含药层、含药层、推动层。其原理主要是在胃肠道中，水被渗透活性梯度吸收，并且由于胃肠液离子不穿透半透膜，渗透压是控制释放的主要驱动力，渗透泵的释放速率不受pH的影响。当药物层和推动层水合并膨胀时，药物通过膨胀的底层通过孔排出。第二层的药物浓度高于第一层，第一药物层被释放，并且一旦来自第一药物层的大部分药物释放，第二药物层内的药物开始以递增的速率释放。渗透剂型利用渗透压产生驱动力，解决了难溶性小剂量药物在延长的时间内以递增速率释放药物。实现一天一次的给药方案，减少相关的副作用。
然而，渗透泵制备过程复杂，耗时，成本高，存着突然释放的潜在危险，需要严格的质量控制和工艺要求。CN107412180A公开了一种帕利哌酮包芯片及其制备方法，其中公开的制备方法中是片芯层和包裹层均含有帕利哌酮，该方法虽然解决了帕利哌酮缓释片制备工艺复杂，成本高等问题，但是由于帕利哌酮是小剂量药物，在放大生产中还是会带来含量均匀度的问题。由于帕利哌酮溶出释放具有强烈的pH依赖性，口服给药后体内消化液的pH差异，所以该方法不能保证帕利哌酮完全释放，因此不能达到理想的治疗效果并且不能达到以增长速率释放模式。CN106727392A公开了用于控制释放帕利哌酮的方法和剂型，其中公开的制备方法中是将帕利哌酮溶解于溶剂中，然后在喷到辅料上的方法来制备含药颗粒。该方法解决了小剂量药物含量不均匀的问题。但是该方法的缺点是如果当溶剂挥发，药物再结晶的时候，将改变帕利哌酮原料药原有的粒径分布，并有可能改变帕利哌酮的晶型，从而对片剂的释放行为和治疗效果造成影响。不能保证药物完全释放，生物利用度低。
因此，在本领域中，期望开发一种能够使得帕利哌酮缓释片能够以递增速率释放药物模式，避免使用有机溶剂，有利于放大生产的制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种帕利哌酮片剂及其制备方法。本发明所述片剂为一种具有以递增速率持续释放药物的口服缓释片剂，本发明所述片剂能够以递增速率释放药物，不使用有机溶剂，有利于放大生产；空白缓释部分外层的设置，使溶解速率直接决定药物的释放速率，在给药后，在胃肠道内空白缓释部分外层内外药物浓度差保持恒定，随着空白缓释部分外层的厚度减小，药物能够实现以增加速率释放。
本发明提供了一种帕利哌酮压制包衣缓释片，所述包衣缓释片由空白缓释部分外层和缓释部分片芯组成；所述缓释部分片芯的制备用原料包括：帕利哌酮、填充剂、阻滞剂、缓释材料、粘合剂和润滑剂；所述空白缓释部分外层的制备用原料包括：微环境调节剂、填充剂、阻滞剂、缓释材料、粘合剂和润滑剂。
优选的是，所述缓释部分片芯的制备用原料包括以下重量百分比的组分：帕利哌酮4～20％，填充剂25～75％、阻滞剂5～40％、缓释材料15～25％、粘合剂0～5％和润滑剂0.1～3％。
优选的是，所述空白缓释部分外层的制备用原料包括以下重量百分比的组分：微环境调节剂20～30％，填充剂10～55％、阻滞剂5～40％、缓释材料15～25％、粘合剂0～5％和润滑剂0.1～3％。
优选的是，所述微环境调节剂包括柠檬酸和/或酒石酸。
优选的是，所述填充剂包括乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉和甘露醇中的一种或至少两种的组合。
优选的是，所述阻滞剂包括尤特奇RLPO。
优选的是，所述缓释材料包括聚氧乙烯、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素和乙基纤维素中的一种或至少两种的组合。
优选的是，所述粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮和海藻酸钠中的一种或至少两种的组合。
优选的是，所述润滑剂包括硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、滑石粉和微粉硅胶中的一种或至少两种的组合。
本发明还提供了上述技术方案所述帕利哌酮压制包衣缓释片的制备方法，包括以下步骤：
1)将填充剂和阻滞剂混合，利用粘合剂溶液湿法制粒得到第一颗粒物料；将所述第一颗粒物料和帕利哌酮、润滑剂和缓释材料混合，得到混合物料，压制得到缓释部分片芯；
2)将填充剂、阻滞剂和微环境调节剂混合，利用粘合剂溶液湿法制粒得到第二颗粒物料；将所述第二颗粒物料和润滑剂和缓释材料混合，得到空白缓释部分外层；
3)依次填充空白缓释部分外层、缓释部分片芯和空白缓释部分外层，压制包衣，得到进行填充，帕利哌酮压制包衣缓释片；
所述粘合剂溶液为粘合剂水溶液；
所述步骤1)和步骤2)没有先后顺序的限定。
本发明提供了一种帕利哌酮片剂。本发明所述片剂为帕利哌酮压制包衣缓释片，由空白缓释部分外层和缓释部分片芯组成。通过对各组成部分进行成分上的限定，并将帕利哌酮集中制备于缓释部分片芯，能够保证在不受pH影响的情况下实现加速释放帕利哌酮。本发明制备的片剂与已经公开的渗透泵片相比，制备工序简单，与常规有机溶剂包衣相比，可减少对环境的影响，且避免包衣不均匀的问题。本发明所述片剂还拥有诸多一般片剂所无法比拟的优点：通过缓释部分片芯与空白缓释部分外层的组合，可获得理想的释药速率，缓释材料的使用能够控制释放速率；微环境调节剂的添加能够确保片剂内部相对稳定的pH值并且不受介质pH影响实现完全释放；阻滞剂的使用能够抑制崩解，且压片后能形成具有无数小孔的结构，在水中溶胀后，介质从小孔渗入，药物通过亲水孔道扩散释放，介质和药物扩散阻力增加，凝胶层溶蚀速率减缓。阻滞剂配合缓释材料的使用，可灵活地调节帕利哌酮缓释片的释放，不受pH的影响。本发明将空白缓释部分外层作为压制包衣层，进行空白扩散，溶解速率直接决定了药物的释放速率；给药后，在胃肠道内空白缓释部分外层内外药物浓度差保持恒定，随着空白缓释部分外层的厚度减小，药物实现加速释放，达到预期的血药浓度，并能维持平稳有效的血药浓度，以降低药物毒副作用；本发明所述片剂由两种不同组分压制而成，互不混合，可增加药物的稳定性；压制包衣还可避免释药平行性差等问题。
附图说明
图1为本发明提供的给予患者前的帕利哌酮压制包衣缓释片结构图；
图2为本发明提供的帕利哌酮压制包衣缓释片递增速率释放帕利哌酮的典型释放曲线；
图3为本发明提供的包衣增重对帕利哌酮释放速率的影响；
图4为本发明提供的帕利哌酮血浆浓度。
具体实施方式
本发明提供了一种帕利哌酮压制包衣缓释片，所述包衣缓释片由空白缓释部分外层和缓释部分片芯组成；所述缓释部分片芯的制备用原料包括：帕利哌酮、填充剂、阻滞剂、缓释材料、粘合剂和润滑剂；所述空白缓释部分外层的制备用原料包括：微环境调节剂、填充剂、阻滞剂、缓释材料、粘合剂和润滑剂。
本发明所述包衣缓释片的缓释部分片芯(片芯层)含有帕利哌酮，空白缓释部分外层(包衣层)不含帕利哌酮。本发明所述包衣缓释片能够在延长的时间内以基本上递增的释放速率释放帕利哌酮，即能够产生基本上递增的帕利哌酮血浆浓度。本发明设计的释药系统(包衣缓释片)以在给药后的18～21h之间达到最大血浆浓度，最优选峰浓度出现在18～20h。图1为本发明提供的给予患者前的帕利哌酮压制包衣缓释片结构图；图2为本发明提供的帕利哌酮压制包衣缓释片递增速率释放帕利哌酮的典型释放曲线，证实不同类型高分子粘合剂的作用，由图2可以得出，利用海藻酸钠的pH敏感性，可以延缓帕利哌酮在酸性介质中的释放，达到最好的释放效果；图3为本发明提供的包衣增重对帕利哌酮释放速率的影响，由图3可以看出不同重量的包衣层对帕利哌酮的释药速率有显著影响，随着包衣增重的添加，帕利哌酮的释放速率明显下降，当压制包衣层重量为250mg时，可达到较好的释放效果；图4为本发明提供的帕利哌酮血浆浓度，由图4可以得出结果帕利哌酮压制包衣缓释片平均血药浓度达峰时间为24小时。
在本发明中，所述缓释部分片芯的制备用原料包括以下重量百分比的组分：帕利哌酮4～20％，填充剂25～75％、阻滞剂5～40％、缓释材料15～25％、粘合剂0～5％和润滑剂0.1～3％。
在本发明中，所述缓释部分片芯的制备用原料包括重量百分比为4～20％的帕利哌酮。本发明中，帕利哌酮为苯并异噁唑衍生物，为利培酮的主要活性代谢产物9-羟基利培酮，是新型抗精神病药物，其作用机制可能是主要拮抗多巴胺D2和5-羟色胺2A(5-H2A)的阻滞作用有关，其对肾上腺素α1、α2和组胺H1受体有阻滞作用，对胆碱和肾上腺素β1及β2受体无亲和力。帕利哌酮白色结晶性粉末，无臭，无味。在丙酮中略溶，在盐酸和二氯甲烷中微溶，几乎不溶于水，氢氧化钠溶液。半衰期长，约23小时。本发明对所述帕利哌酮的来源没有特殊限定，采用常规市售产品即可。
在本发明中，所述缓释部分片芯的制备用原料包括重量百分比为25～75％的填充剂，更优选为35～70％，最优选为55％。在本发明中，所述填充剂的作用为使所得到的片剂表面光洁，硬度适宜，成形性好。在本发明中，所述填充剂优选包括乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉和甘露醇中的一种或至少两种的组合。本发明对所述填充剂的来源没有特殊限定，采用常规市售产品即可。
在本发明中，所述缓释部分片芯的制备用原料包括重量百分比为5～40％的阻滞剂，更优选为10％。在本发明中，所述阻滞剂的作用为作为阻滞剂(崩解抑制剂)加入到制剂中，压片后形成具有无数小孔的结构，在水中溶胀，介质从小孔渗入，药物通过季胺盐基团形成的亲水孔道扩散释放。具体的，由于加入了不溶性的尤特奇RLPO，介质和药物扩散阻力增加，凝胶层溶蚀速率减缓，所以还起到了抑制崩解的作用。在本发明中，所述阻滞剂优选包括尤特奇RLPO。本发明对所述阻滞剂的来源没有特殊限定，采用常规市售产品即可。
在本发明中，所述缓释部分片芯的制备用原料包括重量百分比为15～25％的缓释材料，更优选为20％。在本发明中，所述缓释材料的作用为配合阻滞剂使用，能够灵活地调节帕利哌酮缓释片的释放，不受pH的影响。在本发明中，所述缓释材料包括聚氧乙烯、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素和乙基纤维素中的一种或至少两种的组合。本发明对所述缓释材料的来源没有特殊限定，采用常规市售产品即可。
在本发明中，所述缓释部分片芯的制备用原料包括重量百分比为0～5％的粘合剂，更优选为3％。在本发明中，所述粘合剂的作用为利用其pH敏感性，来延缓帕利哌酮在酸性介质中的释放行为，使得帕利哌酮压制包衣缓释片的释放行为与市售制剂保持一致，不受介质pH的影响。在本发明中，所述粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮和海藻酸钠中的一种或至少两种的组合。本发明所述粘合剂优选用水溶剂。本发明对所述粘合剂的来源没有特殊限定，采用常规市售产品即可。
在本发明中，所述缓释部分片芯的制备用原料包括重量百分比为0.1～3％的润滑剂，更优选为1％。在本发明中，所述润滑剂的作用为改善帕利哌酮的粉体性质，减少片重差异，保证压力分布均匀。在本发明中，所述润滑剂包括硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、滑石粉和微粉硅胶中的一种或至少两种的组合。本发明对所述润滑剂的来源没有特殊限定，采用常规市售产品即可。
在本发明中，所述空白缓释部分外层的制备用原料包括以下重量百分比的组分：微环境调节剂20～30％，填充剂10～55％、阻滞剂5～40％、缓释材料15～25％、粘合剂0～5％和润滑剂0.1～3％。
在本发明中，所述空白缓释部分外层的制备用原料包括重量百分比为20～30％的微环境调节剂，优选为25％。在本发明中，所述微环境调节剂能够确保片剂内部相对稳定的pH值并且不受介质pH影响实现完全释放。在本发明中，所述微环境调节剂包括柠檬酸和/或酒石酸。本发明对所述微环境调节剂的来源没有特殊限定，采用常规市售产品即可。
在本发明中，所述空白缓释部分外层的制备用原料包括重量百分比为10～55％的填充剂，更优选为35～50％，最优选为44％。在本发明中，所述填充剂的作用为赋予片剂基本形状，减少片剂间重量差异，调节片剂的崩解和释放时滞。在本发明中，所述填充剂优选包括乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉和甘露醇中的一种或至少两种的组合。本发明对所述填充剂的来源没有特殊限定，采用常规市售产品即可。
在本发明中，所述空白缓释部分外层的制备用原料包括重量百分比为5～40％的阻滞剂，更优选为10％。在本发明中，所述阻滞剂的作用为灵活调节帕利哌酮的释放，抑制片剂快速崩解。在本发明中，所述阻滞剂优选包括尤特奇RLPO。本发明对所述阻滞剂的来源没有特殊限定，采用常规市售产品即可。
在本发明中，所述空白缓释部分外层的制备用原料包括重量百分比为15～25％的缓释材料，更优选为20％。在本发明中，所述缓释材料的作用为防止药物突释效应，调节药物以增长速率释放。在本发明中，所述缓释材料包括聚氧乙烯、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素和乙基纤维素中的一种或至少两种的组合。本发明对所述缓释材料的来源没有特殊限定，采用常规市售产品即可。
在本发明中，所述空白缓释部分外层的制备用原料包括重量百分比为0～5％的粘合剂，更优选为3％。在本发明中，所述粘合剂的作用为利用其pH敏感性，来延缓帕利哌酮在酸性介质中的释放行为，使得帕利哌酮压制包衣缓释片的释放行为与市售制剂保持一致，不受介质pH的影响。在本发明中，所述粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮和海藻酸钠中的一种或至少两种的组合。本发明所述粘合剂优选用水溶剂。本发明对所述粘合剂的来源没有特殊限定，采用常规市售产品即可。
在本发明中，所述空白缓释部分外层的制备用原料包括重量百分比为0.1～3％的润滑剂，更优选为1％。在本发明中，所述润滑剂的作用为保持混合物料流动性良好，易于压片成形，与药物相容性好，安全性高，最后得到片剂片重差异符合要求，片剂表面光洁。在本发明中，所述润滑剂包括硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、滑石粉和微粉硅胶中的一种或至少两种的组合。本发明对所述润滑剂的来源没有特殊限定，采用常规市售产品即可。
本发明所述包衣缓释片通过缓释部分片芯(片芯层)和空白缓释部分外层(包衣层)的组合，可获得增长释药速率。本发明通过将微环境调节剂设置在缓释部分片芯中，能够确保片剂内部相对稳定的pH值并且不受介质pH影响实现完全释放，达到预期的血药浓度，并能维持平稳有效的血药浓度，以降低药物毒副作用。本发明所述包衣缓释片中的空白缓释部分外层和缓释部分片芯，互不混合，可增加药物的稳定性，避免释药平行性差的问题；将帕利哌酮原料药完全包含在片芯内，避免了小剂量药物含量不均匀的问题。
本发明还提供了上述技术方案所述帕利哌酮压制包衣缓释片的制备方法，包括以下步骤：
1)将填充剂和阻滞剂混合，利用粘合剂溶液湿法制粒得到第一颗粒物料；将所述第一颗粒物料和帕利哌酮、润滑剂和缓释材料混合，得到混合物料，压制得到缓释部分片芯；
2)将填充剂、阻滞剂和微环境调节剂混合，利用粘合剂溶液湿法制粒得到第二颗粒物料；将所述第二颗粒物料和润滑剂和缓释材料混合，得到空白缓释部分外层；
3)依次填充空白缓释部分外层、缓释部分片芯和空白缓释部分外层，压制包衣，得到进行填充，帕利哌酮压制包衣缓释片；
所述粘合剂溶液为粘合剂水溶液；
所述步骤1)和步骤2)没有先后顺序的限定。
本发明将填充剂和阻滞剂混合，利用粘合剂溶液湿法制粒得到第一颗粒物料；将所述第一颗粒物料和帕利哌酮、润滑剂和缓释材料混合，得到混合物料，压制得到缓释部分片芯。在本发明中，所述粘合剂溶液为粘合剂水溶液。在本发明中所述湿法制粒优选包括过筛、挤压、干燥、再过筛的过程。在本发明中，所述压制优选进行平冲压片，更优选为5mm平冲压片，片剂的硬度优选控制在40N，质量范围优选为50±2.25mg。
本发明将填充剂、阻滞剂和微环境调节剂混合，利用粘合剂溶液湿法制粒得到第二颗粒物料；将所述第二颗粒物料和润滑剂和缓释材料混合，得到空白缓释部分外层。在本发明中所述湿法制粒优选包括过筛、挤压、干燥、再过筛的过程。
得到空白缓释部分外层和缓释部分片芯后，本发明依次填充空白缓释部分外层、缓释部分片芯和空白缓释部分外层，压制包衣，得到进行填充，帕利哌酮压制包衣缓释片。本发明优选依次填充1/2空白缓释部分外层、缓释部分片芯和1/2空白缓释部分外层。本发明优选将商务填料填入冲模中进行操作。本发明优选浅凹冲压，更优选用9mm浅凹冲压，硬度优选控制在90～100N，质量范围优选为270±4.5mg。
下面结合具体实施例对本发明所述的一种帕利哌酮片剂及其制备方法做进一步详细的介绍，本发明的技术方案包括但不限于以下实施例。
释放度测定方法包括以下步骤：
取帕帕利哌酮压制包衣缓释片，按照释放度测定法FDA标准，进行溶出度的测定，释放介质为pH 6.8的磷酸盐溶液500ml，转速为50r/min，温度为37±0.5℃，依法操作，分别于1、2、4、6、8、10、12和24h时间点取样6ml(取出后迅速补加等量的新鲜介质)，经0.22μm的微孔滤膜滤过，弃去初滤液，取4ml续滤液作为供试品溶液；另称取帕利哌酮对照品20mg，精密称定，置于100ml量瓶中，加甲醇超声溶解并稀释至刻度，精密量取5.0ml至50ml量瓶中，用溶出介质稀释，配制成每1ml中含帕利哌酮约20μg的溶液，作为对照品溶液，在275nm波长下测定吸光度，按外标法计算帕利哌酮缓释片在不同时间的累积释放度。
实施例1
帕利哌酮缓释片3mg系统(以1000片量计)
处方组成如表1。
表1帕利哌酮压制包衣缓释片(3mg)处方组成表
1.片芯制备：按处方量称取尤特奇RLPO和微晶纤维素，混匀后，用3％海藻酸钠溶液制软材，过40目筛网挤压制粒，于40℃干燥2h，过40目筛网整粒，加入羟丙纤维素、山嵛酸甘油酯和帕利哌酮，混合均匀，用5mm平冲压片，片剂硬度控制在40N左右，质量范围为50±2.25mg。
2.压制包衣层制备：按处方量称取尤特奇RLPO、微晶纤维素和柠檬酸，混匀后，用3％海藻酸钠溶液制软材，过40目筛网挤压制粒，于40℃干燥5h，过40目筛网整粒，加入羟丙基甲基纤维素和山嵛酸甘油酯，混合均匀，备用。
3.帕利哌酮压制包衣片的制备
取1/2处方量的包衣层颗粒，填入冲模中，加入片芯，再取剩余处方量的缓释包衣层材料，填在片芯周围和上面，用9mm浅凹冲压制即得帕利哌酮压制包衣片，硬度控制在90～100N，质量范围为270±4.5mg。
释放度测定如表2。
表2帕利哌酮压制包衣缓释片(3mg)在不同pH介质中的累积释放度
备注：每个介质平均3片。
实施例2
帕利哌酮缓释片6mg系统(以1000片量计)
处方组成如表3。
表3帕利哌酮压制包衣缓释片(6mg)处方组成表
1.片芯制备：按处方量称取尤特奇RL PO和微晶纤维素，混匀后，用3％海藻酸钠溶液制软材，过40目筛网挤压制粒，于40℃干燥2h，过40目筛网整粒，加入羟丙纤维素、山嵛酸甘油酯和帕利哌酮，混合均匀，用5mm平冲压片，片剂硬度控制在40N左右，质量范围为50±2.25mg。
2.压制包衣层制备：按处方量称取尤特奇RL PO、微晶纤维素和柠檬酸，混匀后，用3％海藻酸钠溶液制软材，过40目筛网挤压制粒，于40℃干燥5h，过40目筛网整粒，加入羟丙基甲基纤维素和山嵛酸甘油酯，混合均匀，备用。
3.帕利哌酮压制包衣片的制备
取1/2处方量的包衣层颗粒，填入冲模中，加入片芯，再取剩余处方量的缓释包衣层材料，填在片芯周围和上面，用9mm浅凹冲压制即得帕利哌酮压制包衣片，硬度控制在90～100N，质量范围为300±5mg。
释放度测定如表4。
表4帕利哌酮压制包衣缓释片(6mg)在不同pH介质中的累积释放度
备注：每个介质平均3片。
实施例3
帕利哌酮缓释片9mg系统(以1000片量计)
处方组成如表5。
表5帕利哌酮压制包衣缓释片(9mg)处方组成表
1.片芯制备：按处方量称取尤特奇RLPO和微晶纤维素，混匀后，用3％海藻酸钠溶液制软材，过40目筛网挤压制粒，于40℃干燥2h，过40目筛网整粒，加入羟丙纤维素、山嵛酸甘油酯和帕利哌酮，混合均匀，用5mm平冲压片，片剂硬度控制在40N左右，质量范围为50±2.25mg。
2.压制包衣层制备：按处方量称取尤特奇RLPO、微晶纤维素和柠檬酸，混匀后，用3％海藻酸钠溶液制软材，过40目筛网挤压制粒，于40℃干燥5h，过40目筛网整粒，加入羟丙基甲基纤维素和山嵛酸甘油酯，混合均匀，备用。
3.帕利哌酮压制包衣片的制备
取1/2处方量的包衣层颗粒，填入冲模中，加入片芯，再取剩余处方量的缓释包衣层材料，填在片芯周围和上面，用9mm浅凹冲压制即得帕利哌酮压制包衣片，硬度控制在90～100N，质量范围为330±5.5mg。
释放度测定如表6。
表6帕利哌酮压制包衣缓释片(9mg)在不同pH介质中的累积释放度
备注：每个介质平均3片。
实施例4
帕利哌酮缓释片3mg系统
处方组成如表7。
表7帕利哌酮压制包衣缓释片(3mg)处方组成表
1.片芯制备：按处方量称取尤特奇RLPO和微晶纤维素，混匀后，用3％海藻酸钠溶液制软材，过40目筛网挤压制粒，于40℃干燥2h，过40目筛网整粒，加入羟丙纤维素、山嵛酸甘油酯和帕利哌酮，混合均匀，用5mm平冲压片，片剂硬度控制在40N左右，质量范围为50±2.25mg。
2.压制包衣层制备：按处方量称取尤特奇RLPO、微晶纤维素和柠檬酸，混匀后，用3％海藻酸钠溶液制软材，过40目筛网挤压制粒，于40℃干燥5h，过40目筛网整粒，加入羟丙基甲基纤维素和山嵛酸甘油酯，混合均匀，备用。
3.帕利哌酮压制包衣片的制备
取1/2处方量的包衣层颗粒，填入冲模中，加入片芯，再取剩余处方量的缓释包衣层材料，填在片芯周围和上面，用9mm浅凹冲压制即得帕利哌酮压制包衣片，硬度控制在90～100N，质量范围为270±4.5mg。
释放度测定如表8。
表8帕利哌酮压制包衣缓释片(3mg)在不同pH介质中的累积释放度
备注：每个介质平均3片。
实施例5
帕利哌酮缓释片3mg系统
处方组成如表9。
表9帕利哌酮压制包衣缓释片(3mg)处方组成表
1.片芯制备：按处方量称取尤特奇RL PO和微晶纤维素，混匀后，用3％海藻酸钠溶液制软材，过40目筛网挤压制粒，于40℃干燥2h，过40目筛网整粒，加入羟丙纤维素、山嵛酸甘油酯和帕利哌酮，混合均匀，用5mm平冲压片，片剂硬度控制在40N左右，质量范围为50±2.25mg。
2.压制包衣层制备：按处方量称取尤特奇RL PO、微晶纤维素和柠檬酸，混匀后，用3％海藻酸钠溶液制软材，过40目筛网挤压制粒，于40℃干燥5h，过40目筛网整粒，加入羟丙基甲基纤维素和山嵛酸甘油酯，混合均匀，备用。
3.帕利哌酮压制包衣片的制备
取1/2处方量的包衣层颗粒，填入冲模中，加入片芯，再取剩余处方量的缓释包衣层材料，填在片芯周围和上面，用9mm浅凹冲压制即得帕利哌酮压制包衣片，硬度控制在90～100N，质量范围为270±4.5mg。
释放度测定如表10。
表10帕利哌酮压制包衣缓释片(3mg)在不同pH介质中的累积释放度
备注：每个介质平均3片。
实施例6
帕利哌酮缓释片3mg系统
处方组成如表11。
表11帕利哌酮压制包衣缓释片(3mg)处方组成表
1.片芯制备：按处方量称取尤特奇RLPO和微晶纤维素，混匀后，用3％海藻酸钠溶液制软材，过40目筛网挤压制粒，于40℃干燥2h，过40目筛网整粒，加入羟丙纤维素、山嵛酸甘油酯和帕利哌酮，混合均匀，用5mm平冲压片，片剂硬度控制在40N左右，质量范围为50±2.25mg。
2.压制包衣层制备：按处方量称取尤特奇RLPO、微晶纤维素和柠檬酸，混匀后，用3％海藻酸钠溶液制软材，过40目筛网挤压制粒，于40℃干燥5h，过40目筛网整粒，加入羟丙基甲基纤维素和山嵛酸甘油酯，混合均匀，备用。
3.帕利哌酮压制包衣片的制备
取1/2处方量的包衣层颗粒，填入冲模中，加入片芯，再取剩余处方量的缓释包衣层材料，填在片芯周围和上面，用9mm浅凹冲压制即得帕利哌酮压制包衣片，硬度控制在90～100N，质量范围为270±4.5mg。
释放度测定如表12。
表12帕利哌酮压制包衣缓释片(3mg)在不同pH介质中的累积释放度
备注：每个介质平均3片。
实施例7
帕利哌酮缓释片6mg系统(以1000片量计)
处方组成如表13。
表13帕利哌酮压制包衣缓释片(6mg)处方组成表
1.片芯制备：按处方量称取尤特奇RL PO和微晶纤维素，混匀后，用3％海藻酸钠溶液制软材，过40目筛网挤压制粒，于40℃干燥2h，过40目筛网整粒，加入羟丙纤维素、山嵛酸甘油酯和帕利哌酮，混合均匀，用5mm平冲压片，片剂硬度控制在40N左右，质量范围为50±2.25mg。
2.压制包衣层制备：按处方量称取尤特奇RL PO、微晶纤维素和柠檬酸，混匀后，用3％海藻酸钠溶液制软材，过40目筛网挤压制粒，于40℃干燥5h，过40目筛网整粒，加入羟丙基甲基纤维素和山嵛酸甘油酯，混合均匀，备用。
3.帕利哌酮压制包衣片的制备
取1/2处方量的包衣层颗粒，填入冲模中，加入片芯，再取剩余处方量的缓释包衣层材料，填在片芯周围和上面，用9mm浅凹冲压制即得帕利哌酮压制包衣片，硬度控制在90～100N，质量范围为300±5mg。
释放度测定如表。
表14帕利哌酮压制包衣缓释片(6mg)在不同pH介质中的累积释放度
备注：每个介质平均3片。
实施例8
帕利哌酮缓释片3mg系统
处方组成如表15。
表15帕利哌酮压制包衣缓释片(3mg)处方组成表
1.片芯制备：按处方量称取尤特奇RLPO和乳糖，混匀后，用3％海藻酸钠溶液制软材，过40目筛网挤压制粒，于40℃干燥2h，过40目筛网整粒，加入羟丙纤维素、山嵛酸甘油酯和帕利哌酮，混合均匀，用5mm平冲压片，片剂硬度控制在40N左右，质量范围为50±2.25mg。
2.压制包衣层制备：按处方量称取尤特奇RLPO、乳糖和酒石酸，混匀后，用3％海藻酸钠溶液制软材，过40目筛网挤压制粒，于40℃干燥5h，过40目筛网整粒，加入羟丙基甲基纤维素和山嵛酸甘油酯，混合均匀，备用。
3.帕利哌酮压制包衣片的制备
取1/2处方量的包衣层颗粒，填入冲模中，加入片芯，再取剩余处方量的缓释包衣层材料，填在片芯周围和上面，用9mm浅凹冲压制即得帕利哌酮压制包衣片，硬度控制在90～100N，质量范围为270±4.5mg。
实施例9
帕利哌酮缓释片3mg系统
处方组成如表16。
表16帕利哌酮压制包衣缓释片(3mg)处方组成表
1.片芯制备：按处方量称取尤特奇RLPO和预胶化淀粉，混匀后，用3％海藻酸钠溶液制软材，过40目筛网挤压制粒，于40℃干燥2h，过40目筛网整粒，加入羟丙纤维素、山嵛酸甘油酯和帕利哌酮，混合均匀，用5mm平冲压片，片剂硬度控制在40N左右，质量范围为50±2.25mg。
2.压制包衣层制备：按处方量称取尤特奇RLPO、预胶化淀粉和柠檬酸，混匀后，用3％海藻酸钠溶液制软材，过40目筛网挤压制粒，于40℃干燥5h，过40目筛网整粒，加入羟丙基甲基纤维素和山嵛酸甘油酯，混合均匀，备用。
3.帕利哌酮压制包衣片的制备
取1/2处方量的包衣层颗粒，填入冲模中，加入片芯，再取剩余处方量的缓释包衣层材料，填在片芯周围和上面，用9mm浅凹冲压制即得帕利哌酮压制包衣片，硬度控制在90～100N，质量范围为270±4.5mg。
实施例10
帕利哌酮缓释片3mg系统
处方组成如表17。
表17帕利哌酮压制包衣缓释片(3mg)处方组成表
1.片芯制备：按处方量称取尤特奇RLPO和预胶化淀粉，混匀后，用3％海藻酸钠溶液制软材，过40目筛网挤压制粒，于40℃干燥2h，过40目筛网整粒，加入乙基纤维素、硬脂酸镁和帕利哌酮，混合均匀，用5mm平冲压片，片剂硬度控制在40N左右，质量范围为50±2.25mg。
2.压制包衣层制备：按处方量称取尤特奇RLPO、预胶化淀粉和柠檬酸，混匀后，用3％海藻酸钠溶液制软材，过40目筛网挤压制粒，于40℃干燥5h，过40目筛网整粒，加入羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁，混合均匀，备用。
3.帕利哌酮压制包衣片的制备
取1/2处方量的包衣层颗粒，填入冲模中，加入片芯，再取剩余处方量的缓释包衣层材料，填在片芯周围和上面，用9mm浅凹冲压制即得帕利哌酮压制包衣片，硬度控制在90～100N，质量范围为270±4.5mg。
实施例11
将实施例2制备的帕利哌酮包芯片与原研片(西安杨森制药有限公司)进行体内生物等效性对比研究。
试验设计及样本采集：采用双交叉试验方法，两周期间隔为14d。6只受试Beagle犬随机分成两组禁食12h后，于实验当日早晨温水送服制剂1片。给药当日，于给药前(0h)及给药后2、4、8、12、16、18、20、22、24、26、30、32、36、48、60、72、84和96h分别取血3ml，置于经肝素化的离心管中，4000rpm离心10min，取上层血浆，-20℃保存，待测。
1.质谱条件
Waters ACQUITYTMTQD三重四级杆串联质谱仪(Waters Corp.Manchester，UK)；电喷雾电离(ESI)接口；ESI源正离子电离方式；毛细管电压为3.0kv，锥孔电压为30v(帕利哌酮和地西泮)，碰撞能量30v(帕利哌酮和地西泮)，离子源温度为110℃，脱溶剂气温度为400℃，脱溶剂气流速为600L/hr，锥孔反吹气流速为50L/hr，扫描方式为多重反应监测(MRM)，用于定量分析的离子反应分别为m/z 427.13→207.09(帕利哌酮)；m/z 285.17→193.03(地西泮)，扫描时间为0.2s。
2.色谱条件
色谱柱：phenomenex C18，2.6μm柱[2.1mm I.D.×50mm]，流动相为0.1％甲酸水溶液(A)-甲醇(B)系统，进行梯度洗脱，流速：0.3ml/min，柱温：40℃，进样室温度：4℃，进样量：5μl，分析时间：3.0min，梯度洗脱程序，具体参数如表18。
表18梯度洗脱程序表
3.系列标准溶液及内标溶液的配制
对照品溶液配制：精密称量帕利哌酮10.0mg于100ml量瓶中，加甲醇适量溶解并稀释至刻度，摇匀，制得100μg/ml的溶液。精密量取上述溶液1ml至100ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，制得1000ng/ml的储备溶液。分别精密取适量上述储备液，加甲醇稀释制成1，2，5，10，20，50，100，200，400，800，2000ng/ml的系列混合标准溶液，-20℃保存备用。
内标溶液配制：精密称量地西泮10.0mg置100ml量瓶中，加乙腈适量溶解并稀释至刻度，摇匀，制得100μg/ml的内标溶液。精密量取上述溶液0.5ml至100ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，制得浓度为500ng/ml的内标溶液，-20℃保存备用。
4.血浆样品处理
精密量取血浆样品200μl于5ml离心管中，加入内标溶液和甲醇各20μl，涡旋1min混匀，加入提取溶剂二氯甲烷2ml，涡旋震荡15min，12000rpm离心10min后，取1.7ml下清液，于5ml离心管中，40℃下空气流吹干有机溶剂，用200μl甲醇复溶，涡旋震荡15min，12000rpm离心10min，取上清液5μl进样，进行测定。
5.主要药动学参数如表19。
原研制剂与帕利哌酮缓释片的Tmax不存在差异，说明两种制剂在Beagle犬体内血药浓度的达峰时间不存在显著差异。显示了明显的缓释效果，达峰时间一致，释药趋势相似。根据AUC(0-t)值计算，与等剂量原研制剂CR相比，自制缓释片的相对生物利用度为98.60％。
表19帕利哌酮压制包衣缓释片及其原研制剂主要体内药动学参数
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种帕利哌酮压制包衣缓释片，其特征在于，所述包衣缓释片由空白缓释部分外层和缓释部分片芯组成；所述缓释部分片芯的制备用原料包括：帕利哌酮、填充剂、阻滞剂、缓释材料、粘合剂和润滑剂；所述空白缓释部分外层的制备用原料包括：微环境调节剂、填充剂、阻滞剂、缓释材料、粘合剂和润滑剂。
2.根据权利要求1所述的包衣缓释片，其特征在于，所述缓释部分片芯的制备用原料包括以下重量百分比的组分：帕利哌酮4～20％，填充剂25～75％、阻滞剂5～40％、缓释材料15～25％、粘合剂0～5％和润滑剂0.1～3％。
3.根据权利要求1所述的包衣缓释片，其特征在于，所述空白缓释部分外层的制备用原料包括以下重量百分比的组分：微环境调节剂20～30％，填充剂10～55％、阻滞剂5～40％、缓释材料15～25％、粘合剂0～5％和润滑剂0.1～3％。
4.根据权利要求1或3所述的包衣缓释片，其特征在于，所述微环境调节剂包括柠檬酸和/或酒石酸。
5.根据权利要求1或2或3所述的包衣缓释片，其特征在于，所述填充剂包括乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉和甘露醇中的一种或至少两种的组合。
6.根据权利要求1或2或3所述的包衣缓释片，其特征在于，所述阻滞剂包括尤特奇RLPO。
7.根据权利要求1或2或3所述的包衣缓释片，其特征在于，所述缓释材料包括聚氧乙烯、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素和乙基纤维素中的一种或至少两种的组合。
8.根据权利要求1或2或3所述的包衣缓释片，其特征在于，所述粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮和海藻酸钠中的一种或至少两种的组合。
9.根据权利要求1或2或3所述的包衣缓释片，其特征在于，所述润滑剂包括硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、滑石粉和微粉硅胶中的一种或至少两种的组合。
10.权利要求1～9任一项所述帕利哌酮压制包衣缓释片的制备方法，包括以下步骤：
1)将填充剂和阻滞剂混合，利用粘合剂溶液湿法制粒得到第一颗粒物料；将所述第一颗粒物料和帕利哌酮、润滑剂和缓释材料混合，得到混合物料，压制得到缓释部分片芯；
2)将填充剂、阻滞剂和微环境调节剂混合，利用粘合剂溶液湿法制粒得到第二颗粒物料；将所述第二颗粒物料和润滑剂和缓释材料混合，得到空白缓释部分外层；
3)依次填充空白缓释部分外层、缓释部分片芯和空白缓释部分外层，压制包衣，得到进行填充，帕利哌酮压制包衣缓释片；
所述粘合剂溶液为粘合剂水溶液；
所述步骤1)和步骤2)没有先后顺序的限定。
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