CN107412180A - 一种帕利哌酮包芯片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种帕利哌酮包芯片，所述包芯片包括片芯层和包裹片芯层的包裹层，片芯层和包裹层均含有帕利哌酮；无需进行三层压片，从里到外为片芯层和包裹层。本发明还公开了一种帕利哌酮包芯片的制备方法，包括以下步骤：(1)片芯层的制备：将帕利哌酮与辅料混合，然后压制以形成片芯层；(2)包裹层物料的制备：将帕利哌酮与辅料混合，得到包裹层物料；(3)包芯片的制备：将包裹层物料进行预填充，接着填充片芯层，然后填充包裹层物料，最后进行压制以形成包芯片；生产工艺简单，且不需要进行半透膜包衣，与原研产品采用丙酮作为溶剂来进行包衣相比，避免了有机溶剂的使用，增加了药物的稳定性，降低其毒副作用。

Description

一种帕利哌酮包芯片及其制备方法
技术领域
本发明属于本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种帕利哌酮包芯片及其制备方法。
背景技术
帕利哌酮(paliperidone)，别名9-羟利培酮(9-hydroxy-risperidone)，是利培酮的主要活性代谢产物；其化学名为(±)-3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，分子式为C23H27FN4O3，相对分子质量为426.49。
与其它抗精神分裂症药物一样，帕利哌酮的作用机制尚不清楚，但目前认为是通过对中枢多巴胺2(D2)受体和5-羟色胺2(5HT2A)受体拮抗的联合作用介导的。帕利哌酮也是α1和α2肾上腺素能受体以及H1组胺受体的拮抗剂，这可能是该药物某些其它作用的原因。帕利哌酮与胆碱能毒蕈碱受体或β1-和β2-肾上腺素受体无亲和力。在体外，(+)-和(-)-帕利哌酮对映体的药理学作用是相似的。
帕利哌酮主要通过肾脏排泄。健康受试者单剂量给予帕利哌酮后，血药浓度达峰时间约为24小时，4-5天后达稳态血药浓度。在推荐的临床给药剂量范围为3-12mg内，帕利哌酮的药动学参数与剂量呈线性关系，末端消除相的半衰期约为23小时。帕利哌酮的口服绝对生物利用度为28％。与禁食状态下服药相比，健康受试者在进食高脂、高能量餐后口服12mg帕利哌酮，其平均峰浓度(Cmax)和浓度-时间曲线下面积(AUC)值分别增加了60％和54％。帕利哌酮的表观分布容积为487L，血浆蛋白结合率为74％。
目前上市产品为由Janssen公司生产的三层渗透泵制剂，即原研产品，美国专利US20040092534公开了此原研产品。原研产品整个渗透泵缓释片由三部分构成，从外到里分别是美观包衣、水半透膜包衣和三层囊状片芯；其中片芯从上到下(激光打孔端为上)分别为含药层、含药层、助推层构成。片芯外包醋酸纤维素膜，在含药层处激光打孔使其打穿包衣膜，再经美观包衣所得。由于含药层药物含量小于含药层，因此在释药时，助推层吸水膨胀推动含药层向外释放药物，待含药层释放完全后再开始释放含药层中的药物，后期释放速度大于前期。由于结肠的吸收能力远小于小肠，通过这种方式保证药物在结肠端的有效吸收。原研产品制备工艺复杂，需要三层压片机，激光打孔机等特殊设备，因此生产难度大，影响因素多，成本较高。
中国专利申请CN 102670558A公开了一种新型帕利哌酮渗透泵型控释片，用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料，优选具有不对称的片型，可以克服半透膜老化现象，获得稳定的释放速度。然而其同样需要采用三层压片机和激光打孔设备，并未从根本上解决设备需求及成本问题。
中国专利申请CN 102614132A公开了一种帕利哌酮缓释微丸，解决已有的缓释片制造工艺复杂，成本高，服用有副作用的问题。该缓释微丸结构上由里至外包括含药丸芯及缓释包衣层；其制备方法是制备含药丸芯，再将缓释层包于药丸表面即得，所得微丸粒径为0.48mm-2.5mm。虽能解决工艺复杂，特殊设备需求等问题，但所得缓释微丸的释放曲线与原研产品不一致，无法保证体内生物利用度一致。
中国专利CN 104257622A公开了一种帕利哌酮的控释制剂，该制剂包括含有帕利哌酮的单层片芯，以及包被在该单层片芯上起到控制药物释放作用的由一种或多种包衣聚合物形成的两层包衣，以及可选用可不选用由一种或多种包衣聚合物形成的第三层保护层。虽然有效避免了使用三层压片机和激光打孔设备，然而包衣层数过多，同样增加了工艺的复杂程度，从而增加成本。
发明内容
针对现有技术存在的上述不足，本发明提供一种新型的帕利哌酮包芯片及其制备方法。
为了达到上述发明目的，本发明采用以下技术方案：
一种帕利哌酮包芯片，所述包芯片包括片芯层和包裹片芯层的包裹层，片芯层和包裹层均含有帕利哌酮。
作为优选方案，所述片芯层内帕利哌酮的含量为处方量的40％-80％，所述包裹层内帕利哌酮的含量为处方量的20％-60％。
作为优选方案，所述片芯层按重量份包括帕利哌酮1-10份、填充剂10-60份、崩解剂0-40份、增溶剂0-30份、缓释材料10-80份、粘合剂0-40份和润滑剂1-20份。
作为优选方案，所述包裹层按重量份包括帕利哌酮1-10份、填充剂10-50份、崩解剂0-30份、增溶剂0-20份、缓释材料10-60份、粘合剂0-20份和润滑剂0-10份。
作为优选方案，所述填充剂包括淀粉、乳糖、糊精、蔗糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇中的一种或几种；所述崩解剂包括干淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素中的一种或几种；所述增溶剂包括吐温、卖泽、苄泽、司盘、十二烷基硫酸钠中的一种或几种；所述缓释材料包括乙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、聚氯乙烯中的一种或几种；所述粘合剂包括淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚维酮中的一种或几种；所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂富马酸纳、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种或几种。
作为优选方案，所述片芯层采用直接混合、湿法制粒或干法制粒工艺制得。
作为优选方案，所述包芯片的硬度为20～100牛顿。
本发明还提供一种帕利哌酮包芯片的制备方法，包括以下步骤：
(1)片芯层的制备
将帕利哌酮与辅料混合，然后压制以形成片芯层；
(2)包裹层物料的制备
将帕利哌酮与辅料混合，得到包裹层物料；
(3)包芯片的制备
将包裹层物料进行预填充，接着填充片芯层，然后填充包裹层物料，最后进行压制以形成包芯片。
作为优选方案，所述片芯层的制备还包括：先将帕利哌酮与辅料预先混合，然后通过湿法制粒或干法制粒方法制成颗粒物料，最后将颗粒物料压制以形成片芯层。
作为优选方案，所述包裹层的制备还包括：先将帕利哌酮与辅料预先混合，然后通过湿法制粒或干法制粒方法制得包裹层物料。
作为优选方案，所述辅料包括填充剂和缓释材料。
作为优选方案，所述辅料还包括崩解剂、增溶剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种。
本发明与现有技术相比，有益效果是：
(1)本发明无需进行三层压片，从里到外为片芯层和包裹层；
(2)本发明所需设备为常用的包芯压片机，且不需要激光打孔设备，降低了生产成本；
(3)本发明的生产工艺简单，且不需要进行半透膜包衣，与原研产品采用丙酮作为溶剂来进行包衣相比，避免了有机溶剂的使用，增加了药物的稳定性，降低其毒副作用；
(4)本发明体外释放与原研产品一致，体内与原研产品生物等效。
附图说明
图1是原研制剂及实施例1-4的帕利哌酮包芯片在pH值为1.2的盐酸溶液中的溶出曲线比较。
图2是实施例2的帕利哌酮包芯片与原研制剂体内血药时间曲线。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步描述说明。
实施例1
本实施例的帕利哌酮包芯片，包括片芯层和包裹层，片芯层和包裹层均含有帕利哌酮；通过压制以形成包裹层在外、片芯层在内的包芯片。
表1：实施例1帕利哌酮包芯片的处方
帕利哌酮包芯片的处方如表1所示。其中，处方中的乙醇和纯化水作为溶剂用，在干燥过程中除去。
本实施例帕利哌酮包芯片的制备方法，包括以下步骤：
1.片芯层的制备
a)、将乳糖、预胶化淀粉、羟丙甲纤维素、交联聚维酮、十二烷基硫酸钠粉碎过筛后加入流化床；
b)、以水：乙醇(1：1)为溶剂，将处方量的帕利哌酮和羧甲基纤维素钠分散至溶剂中采用顶喷方式制粒；其中，流化床工艺参数为：风机频率30-35Hz、物料温度40-42℃、雾化气压0.07MPa，喷液速度8mL/min；
c)、制粒溶液喷完后，颗粒于流化床(40℃)中干燥30min，获得干颗粒；
d)、干颗粒加入处方量的硬脂酸镁，混合2min；
e)、采用5mm平斜冲模压片即得缓释片芯。
2.包裹层的制备
a)、将乳糖、预胶化淀粉、羟丙甲纤维素、交联聚维酮、十二烷基硫酸钠粉碎过筛后加入流化床。
b)、以水：乙醇(1：1)为溶剂，将处方量的帕利哌酮和羧甲基纤维素钠分散至溶剂中采用顶喷方式制粒；流化床工艺参数为：风机频率30-35Hz、物料温度40-42℃、雾化气压0.07MPa，喷液速度8mL/min；
c)、制粒溶液喷完后，颗粒于流化床(40℃)中干燥30min，取出得干颗粒。
d)、干颗粒加入处方量的硬脂酸镁，混合2min后即得包裹层颗粒。
3.帕利哌酮包芯片的制备
取1/3处方量的包裹层颗粒，填入冲模中，加入片芯，再取处方量的剩余缓包裹材料，填在片芯的周边，在设定的压力和时间下压制以制得帕利哌酮包芯片，其硬度控制在20-100牛顿。
实施例2
本实施例的帕利哌酮包芯片处方如表2所示：
表2：实施例2帕利哌酮包芯片的处方
其中，处方中的乙醇和纯化水作为溶剂用，在干燥过程中除去。
本实施例的帕利哌酮包芯片的制备方法，包括以下步骤：
1.片芯层的制备
a.将乳糖、预胶化淀粉、羟丙甲纤维素粉碎过筛后加入流化床。
b.以水：乙醇1:1为溶剂，将处方量的帕利哌酮分散至溶剂中采用顶喷方式制粒。流化床工艺参数为：风机频率30-35Hz，物料温度40-42℃，雾化气压0.07MPa，喷液速度8ml/min。
c.制粒溶液喷完后，颗粒于流化床(40℃)中干燥30min，取出得干颗粒。
d.干颗粒加入处方量的硬脂酸镁，混合2min。
e.采用5mm平斜冲模压片即得缓释片芯。
2.包裹层的制备
a.将乳糖、预胶化淀粉、羟丙甲纤维素粉碎过筛后加入流化床。
b.以水：乙醇1:1为溶剂，将处方量的帕利哌酮分散至溶剂中采用顶喷方式制粒。流化床工艺参数为：风机频率30-35Hz，物料温度40-42℃，雾化气压0.07MPa，喷液速度8ml/min。
c.制粒溶液喷完后，颗粒于流化床(40℃)中干燥30min，取出得干颗粒。
d.干颗粒加入处方量的硬脂酸镁，混合2min后即得包裹层颗粒。
3.帕利哌酮包芯片的制备
取1/3处方量的包裹层颗粒，填入冲模中，加入片芯，再取处方量的剩余缓包裹材料，填在片芯周围和上面，在设定的压力和时间下压制即得帕利哌酮包芯片，硬度控制在20-100牛顿。
实施例3
本实施例帕利哌酮包芯片的处方同实施例2。
本实施例帕利哌酮包芯片的制备方法，包括以下步骤：
1.片芯层的制备
a.以水：乙醇1:1为溶剂，将处方量的帕利哌酮分散至溶剂中作为润湿剂。
b.将乳糖、预胶化淀粉、羟丙甲纤维素粉碎过筛后加入湿法混合制粒机中。设置搅拌200rpm，剪切1000rpm，预混5min。
c.设置搅拌200rpm，剪切1500rpm，持续加入润湿剂，待润湿剂加完后，继续搅拌剪切5min，得湿颗粒。
d.湿颗粒在流化床中干燥30min，物料温度控制在50-60℃，整粒后得干颗粒。
e.干颗粒加入处方量的硬脂酸镁，混合2min。
f.采用5mm平斜冲模压片即得缓释片芯。
2.包裹层的制备
a.以水：乙醇1:1为溶剂，将处方量的帕利哌酮分散至溶剂中作为润湿剂。
b.将乳糖、预胶化淀粉、羟丙甲纤维素粉碎过筛后加入湿法混合制粒机中。设置搅拌200rpm，剪切1000rpm，预混5min。
c.设置搅拌200rpm，剪切1500rpm，持续加入润湿剂，待润湿剂加完后，继续搅拌剪切5min，得湿颗粒。
d.湿颗粒在流化床中干燥30min，物料温度控制在50-60℃，整粒后得干颗粒。
e.干颗粒加入处方量的硬脂酸镁，混合2min后即得包裹层颗粒。
3.帕利哌酮包芯片的制备
取1/3处方量的包裹层颗粒，填入冲模中，加入片芯，再取处方量的剩余缓包裹材料，填在片芯周围和上面，在设定的压力和时间下压制即得帕利哌酮包芯片，硬度控制在20-100牛顿。
实施例4
本实施例的帕利哌酮包芯片处方如表3所示：
表3：实施例4帕利哌酮包芯片的处方
本实施例的帕利哌酮包芯片制备方法，包括以下步骤：
1.片芯层的制备
a.将帕利哌酮与乳糖、预胶化淀粉、羟丙甲纤维素粉碎后等量递加进行混合。
b.加入处方量的硬脂酸镁至a混合物中，混合2min。
c.采用5mm平斜冲模压片即得缓释片芯。
2.包裹层的制备
a.将帕利哌酮与乳糖、预胶化淀粉、羟丙甲纤维素粉碎后等量递加进行混合。
b.加入处方量的硬脂酸镁至a混合物中，混合2min后即得包裹层颗粒。
3.帕利哌酮包芯片的制备
取1/3处方量的包裹层颗粒，填入冲模中，加入片芯，再取处方量的剩余缓包裹材料，填在片芯周围和上面，在设定的压力和时间下压制即得帕利哌酮包芯片，硬度控制在20-100牛顿。
实施例5
为研究原研帕利哌酮缓释片和本发明制剂在高温下的稳定性，制备三种片剂、即实施例1、实施例2、实施例3、实施例3同时在放入60℃的密闭容器中，考察5、10天有关物质结果，同时考察原研上市哌酮缓释片在此条件下有关物质结果。
有关物质检测方法如下：
色谱条件：
流动相A：0.05mol/L磷酸二氢铵溶液(用三乙胺调节至pH至5.0)-甲醇(75:25)；
流动相B：甲醇
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱
检测器：UV检测器；检测波长：275nm；柱温45℃；进样量：50μL
梯度洗脱程序如表4所示：
表4：梯度洗脱程序表
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 100 0
5 100 0
30 65 35
40 30 70
45 30 70
供试品溶液配制：取本品5片，每片横向、纵向各切一刀后，置250mL量瓶中，加入甲醇-乙腈(50:50)100ml振摇2.5小时，加水约50ml，摇匀后继续振摇30分钟，积水稀释至刻度，离心，取上清液，即得。
高温稳定性结果如表5所示：
表5：高温稳定性结果
结果表明：本制剂在高温下，有关物质变化与原研片剂一致，实施例2和实施例4的稳定性明显优于原研。
实施例6
实施例2制备的帕利哌酮包芯片和原研帕利哌酮缓释片体外累计释放度测定：
测定方法如下：
取本品(加沉降蓝)，照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法)，分别以pH1.2盐酸溶液500mL为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经2、4、6、8、10、12、14、16、20、24h，分别取溶液5mL离心(转速10000rpm，时间5min)，取上清液作为供试品溶液。采用十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，流动相为磷酸盐溶液(取6.8g磷酸二氢钾溶解在995mL水与5mL三乙胺中，并用磷酸调pH至6.0)-甲醇-乙腈(60:22.5:17.5)(每1000mL中加入己烷磺酸钠一水合物0.5g)，检测波长为275nm，柱温45℃。
采用f2相似因子法进行比较；
释放度结果如表6所示：
表6：释放度结果
结果表明：本制剂与原研体外释一致，但是均一优于原研，说明本发明批间差异性小，产品质量稳定。
实施例7
将实施例2制备的帕利哌酮包芯片与原研片进行体内生物等效性对比研究。
试验设计及样本采集：
采用自身交叉对照双周期试验设计，洗脱期为10d。6只Beagle犬随机分为2组，给药剂量均为6mg。给药前禁食12h。每只动物在给药前和给药后2、4、6、9、12、16、18、20、22、24、26、24、28、30、33、36、48、60、72、84和96h经颈静脉采血约1ml，置含肝素钠的一次性真空采血管内。血样采集后置冰上，并于30分钟之内离心分离血浆(离心条件：(14875×g)，10min，2～8℃)。收集的血浆分析前存放于-80℃。
LC-MS/MS条件：
色谱条件：色谱柱Agilent Zorbax SB-CN 3.5μ(100mm×2.10mm)；流动相A为0.1％甲酸水溶液，B为0.1％甲酸乙腈溶液；流速500μl/min；柱温40℃；进样量3μl，梯度洗脱程序见下表：
表7梯度洗脱程序
分析时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0.01 75 25
0.80 15 85
1.00 15 85
1.01 75 25
3.00 75 25
质谱条件：离子源：电喷雾离子源；Q1分辨率：Low；Q3分辨率：Unit；气帘气(CUR)：18psi；碰撞气(CAD)：10；辅助加热气(Gas2)：65psi；离子源电压(IS)：5500v；离子源温度(TEM)：550℃。
帕利哌酮质谱参数：Q1(m/z)427.8；Q3(m/z)207.2；驻留时间(DT)150ms；去簇电压(DP)102V；射入电压(EP)10.0V；碰撞电压(CE)36V；碰撞室射出电压(CXP)12V。维拉帕米质谱参数：Q1(m/z)455.3；Q3(m/z)165.2；DT 150ms；DP 49V；EP 10.0V；CE 75V；CXP 12V。
血样预处理方法：
血浆样品取出后放至室温，涡旋混匀(若有需要，空白样品在使用前可离)；取50μL样品(标曲/质控)至1.5mL离心管中；加入250μL内标溶液(空白不加内标补加相同体积的甲醇)。涡旋混匀；离心5分钟(14000转/分钟)；取一定量上清液，加入到相应的自动进样小瓶或96孔进样板中；LC-MS/MS进样分析。
主要药动学参数如下：
表8药动学参数表
参数 原研制剂 实施例2 比值/％
t1/2/h 15.03±5.15 16.22±5.17 107
tmax/h 15.22±5.81 14.39±5.68 94.5
cmax/pg·ml-1 76.86±59.80 76.79±67.88 99.9
AUC0→t/pg·ml-1·h 1620.68±1229.53 1605.41±1285.62 99.1
AUC0→∞/pg·ml-1·h 1652.33±1249.45 1643.92±1307.79 99.5
结果表明：实施例2所制备的帕利哌酮包芯片与原研制剂体内生物等效。
在上述实施例及其替换方案中，片芯层内帕利哌酮的量为2.4mg，包裹层内帕利哌酮的量为3.6mg。
在上述实施例及其替换方案中，片芯层内帕利哌酮的量为4.8mg，包裹层内帕利哌酮的量为1.2mg。
在上述实施例及其替换方案中，片芯层按重量份还可以包括帕利哌酮1份、填充剂60份、缓释材料10份和润滑剂1份。
在上述实施例及其替换方案中，片芯层按重量份还可以包括帕利哌酮5份、填充剂40份、崩解剂40份、增溶剂10份、缓释材料30份、粘合剂20份和润滑剂10份。
在上述实施例及其替换方案中，片芯层按重量份还可以包括帕利哌酮10份、填充剂10份、崩解剂40份、增溶剂30份、缓释材料10份、粘合剂40份和润滑剂20份。
在上述实施例及其替换方案中，片芯层按重量份还可以包括帕利哌酮10份、填充剂20份、崩解剂20份、增溶剂20份、缓释材料80份、粘合剂10份和润滑剂15份。
在上述实施例及其替换方案中，片芯层按重量份还可以包括帕利哌酮8份、填充剂30份、崩解剂15份、增溶剂15份、缓释材料50份、粘合剂15份和润滑剂18份。
在上述实施例及其替换方案中，包裹层按重量份还可以包括帕利哌酮1份、填充剂50份、缓释材料60份。
在上述实施例及其替换方案中，包裹层按重量份还可以包括帕利哌酮10份、填充剂10份、崩解剂30份、增溶剂10份、缓释材料40份、粘合剂20份和润滑剂10份。
在上述实施例及其替换方案中，包裹层按重量份还可以包括帕利哌酮5份、填充剂30份、崩解剂20份、增溶剂10份、缓释材料10份、粘合剂10份和润滑剂5份。
在上述实施例及其替换方案中，包裹层按重量份还可以包括帕利哌酮8份、填充剂40份、崩解剂10份、增溶剂15份、缓释材料50份和润滑剂8份。
在上述实施例及其替换方案中，包裹层按重量份还可以包括帕利哌酮5份、填充剂25份、崩解剂15份、增溶剂20份、缓释材料35份和粘合剂15份。
在上述实施例及其替换方案中，填充剂还可以为淀粉、乳糖、糊精、蔗糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇中的一种或几种。
在上述实施例及其替换方案中，崩解剂还可以为干淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素中的一种或几种。
在上述实施例及其替换方案中，增溶剂还可以为吐温、卖泽、苄泽、司盘、十二烷基硫酸钠中的一种或几种。
在上述实施例及其替换方案中，缓释材料还可以为乙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、聚氯乙烯中的一种或几种。
在上述实施例及其替换方案中，粘合剂还可以为淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚维酮中的一种或几种；
在上述实施例及其替换方案中，润滑剂还可以为硬脂酸镁、硬脂富马酸纳、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种或几种。
综上，本发明无需进行三层压片，从里到外为片芯层和包裹层；本发明所需设备为常用的包芯压片机，且不需要激光打孔设备，降低了生产成本；本发明的生产工艺简单，且不需要进行半透膜包衣，与原研制剂采用丙酮作为溶剂来进行包衣相比，避免了有机溶剂的使用，增加了药物的稳定性，降低其毒副作用；本发明体外释放与原研制剂一致，体内与原研制剂生物等效。
以上对本发明的优选实施例及原理进行了详细说明，对本领域的普通技术人员而言，依据本发明提供的思想，在具体实施方式上会有改变之处，而这些改变也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种帕利哌酮包芯片，其特征在于，所述包芯片包括片芯层和包裹片芯层的包裹层，片芯层和包裹层均含有帕利哌酮。
2.根据权利要求1所述的一种帕利哌酮包芯片，其特征在于，所述片芯层内帕利哌酮的含量为处方量的40％-80％，所述包裹层内帕利哌酮的含量为处方量的20％-60％。
3.根据权利要求1所述的一种帕利哌酮包芯片，其特征在于，所述片芯层按重量份包括帕利哌酮1-10份、填充剂10-60份、崩解剂0-40份、增溶剂0-30份、缓释材料10-80份、粘合剂0-40份和润滑剂1-20份。
4.根据权利要求1所述的一种帕利哌酮包芯片，其特征在于，所述包裹层按重量份包括帕利哌酮1-10份、填充剂10-50份、崩解剂0-30份、增溶剂0-20份、缓释材料10-60份、粘合剂0-20份和润滑剂0-10份。
5.根据权利要求3或4所述的一种帕利哌酮包芯片，其特征在于，所述填充剂包括淀粉、乳糖、糊精、蔗糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇中的一种或几种；所述崩解剂包括干淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素中的一种或几种；所述增溶剂包括吐温、卖泽、苄泽、司盘、十二烷基硫酸钠中的一种或几种；所述缓释材料包括乙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、聚氯乙烯中的一种或几种；所述粘合剂包括淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚维酮中的一种或几种；所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂富马酸纳、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种或几种。
6.根据权利要求1-3任一项所述的一种帕利哌酮包芯片，其特征在于，所述片芯层采用直接混合、湿法制粒或干法制粒工艺制得。
7.根据权利要求1-4任一项所述的一种帕利哌酮包芯片，其特征在于，所述包芯片的硬度为20～100牛顿。
8.根据权利要求1-7任一项所述的帕利哌酮包芯片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)片芯层的制备
将帕利哌酮与辅料混合，然后压制以形成片芯层；
(2)包裹层物料的制备
将帕利哌酮与辅料混合，得到包裹层物料；
(3)包芯片的制备
将包裹层物料进行预填充，接着填充片芯层，然后填充包裹层物料，最后进行压制以形成包芯片。
9.根据权利要求书8所述的帕利哌酮包芯片的制备方法，其特征在于，所述片芯层的制备还包括：先将帕利哌酮与辅料预先混合，然后通过湿法制粒或干法制粒方法制成颗粒物料，最后将颗粒物料压制以形成片芯层。
10.根据权利要求书8所述的帕利哌酮包芯片的制备方法，其特征在于，所述包裹层的制备还包括：先将帕利哌酮与辅料预先混合，然后通过湿法制粒或干法制粒方法制得包裹层物料。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110251475A (zh) * 2019-07-25 2019-09-20 沈阳东星医药科技有限公司 一种帕利哌酮片剂及其制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101347413A (zh) * 2008-07-22 2009-01-21 济南百诺医药科技开发有限公司 喹硫平缓释片及其制备方法
CN101433525A (zh) * 2008-12-19 2009-05-20 天津大学 一种结肠定位压制包芯片的制备方法
WO2011107749A2 (en) * 2010-03-05 2011-09-09 University Of Strathclyde Pulsatile drug release
CN102846624A (zh) * 2012-09-21 2013-01-02 天津市嵩锐医药科技有限公司 一种复方替米沙坦氢氯噻嗪药物组合物及其制备方法
US20130017262A1 (en) * 2010-03-05 2013-01-17 University Of Strathclyde Immediate/delayed drug delivery
CN104257622A (zh) * 2014-10-01 2015-01-07 浙江华海药业股份有限公司 一种帕利哌酮控释片及其制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101347413A (zh) * 2008-07-22 2009-01-21 济南百诺医药科技开发有限公司 喹硫平缓释片及其制备方法
CN101433525A (zh) * 2008-12-19 2009-05-20 天津大学 一种结肠定位压制包芯片的制备方法
WO2011107749A2 (en) * 2010-03-05 2011-09-09 University Of Strathclyde Pulsatile drug release
US20130017262A1 (en) * 2010-03-05 2013-01-17 University Of Strathclyde Immediate/delayed drug delivery
CN102846624A (zh) * 2012-09-21 2013-01-02 天津市嵩锐医药科技有限公司 一种复方替米沙坦氢氯噻嗪药物组合物及其制备方法
CN104257622A (zh) * 2014-10-01 2015-01-07 浙江华海药业股份有限公司 一种帕利哌酮控释片及其制备方法

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
OZEKI ET AL.: "Evaluation of novel one-step dry-coated tablets as a platform for delayed-release tablets", 《JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE》 *
俞悦等: "帕利哌酮缓释片的制备及体内外评价", 《中国医院药学杂志》 *
巩传国等: "愈创木酚甘油醚包芯片的研制", 《山东医药工业》 *
李长军等: "多层片释药系统的研究进展", 《中国新药杂志》 *
潘卫三主编: "《工业药剂学》", 31 August 2015, 中国医药科技出版社 *
王玉等: "压制包衣法制备二甲双胍脉冲缓释片", 《西北药学杂志》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110251475A (zh) * 2019-07-25 2019-09-20 沈阳东星医药科技有限公司 一种帕利哌酮片剂及其制备方法
CN110251475B (zh) * 2019-07-25 2021-07-16 沈阳信康药物研究有限公司 一种帕利哌酮片剂及其制备方法

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