KR20240024979A - 난용성 약물의 삼투압 펌프 제어 방출 정제 및 그의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 난용성 약물의 삼투압 펌프 제어 방출 정제 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 상기 삼투압 펌프 제어 방출 정제는 정제 코어, 반투막 코팅 및 약물 방출공을 포함하며, 난용성 약물의 고체 분산체 및 삼투 촉진제를 포함하고, 상기 난용성 약물의 고체 분산체는 난용성 약물 및 담체를 포함하며, 약학 적으로 허용되는 염으로부터 선택되며, 상기 담체는 유기산 물질로부터 선택된다. 정제 코어에 대량의 삼투 촉진제 또는 다른 부형제를 사용할 필요가 없고, 담지량이 향상되고, 또한, 정제 코어가 지나치게 크지 않고, 생체 내에서의 방출도가 크게 개선되어 제조 프로세스 가 간단하고, 설비 수요 및 비용이 낮고, 산업화하기 쉽다.
Description
본 발명은 의약품 제제 분야에 관한 것으로, 상세히는 본 발명은 난용성 약물의 삼투압 펌프 제어 방출 정제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
서방출 제제 및 제어 방출 제제는 환자의 복용 횟수를 크게 줄이고, 혈중 농도의 변동을 경감하고, 피크 계곡 현상에 의한 불쾌감을 나타내고, 독부작용(毒副作用)을 경감할 수 있음과 동시에, 환자의 컴플라이언스를 향상시킬 수 있다. 그 중에서도, 삼투압 펌프 방출제어 제제는, 지속적이고 안정적으로 일정 속도로 약물을 방출할 수 있고, 위장의 변동 요인, 예컨대 연동, pH 값, 위 내용 배출시간 등에 영향을 받지 않고, 가장 이상적인 경구 서방·방출제어 제형으로 알려졌다. 다른 약물의 용해도의 특징에 대하여 삼투압 펌프는 단실 삼투압 펌프, 푸시 풀 삼투압 펌프(다실 삼투압 펌프), 미세 다공막 삼투압 펌프 등의 형태로 나뉘며, 그 중, 단실 삼투압 펌프는 수용성 약물(5∼10%)에 적용하며, 제조 프로세스가 간단하고, 약물 방출 속도가 안정하다는 우위성을 가지지만, 약물 용해도에 대한 요구가 비교적 높기 때문에, 현재 시판되고 있는 제품이 극히 적다. 난용성 약물은 일반적으로 다실 삼투압 펌프로 설계되고, 약물 함유 정제 코어 및 푸시 풀 층을 포함함으로써 약물 방출동력을 증가시키고, 예를 들면, 초기에 시판되는 대표적인 제품 "니페디핀 삼투압 펌프정 "은 다실 삼투압 펌프정이지만, 이 제형의 제조 프로세스가 복잡하고, 복수의 타정 및 레이저 식별 드릴링이 필요하며, 더욱이 보조제 및 프로세스 설비에 요구가 극히 높고, 산업화의 난이도가 비교적 크다. 따라서, 난용성 약물의 용해도를 효과적으로 향상시켜 단일실 삼투압 펌프 투약 시스템으로서 개발하는 것은 중요한 의의가 있다.
용해도의 원인으로, 난용성 약물을 단실 삼투압 펌프로 직접 제조했을 경우의 누적 방출도가 비교적 낮기 때문에(염산 니카르디핀 삼투압 펌프 방출 제어정제 연구, 정난란, 선양약학대학, 석사논문) 약물의 용해도 증가 및 삼투 촉진 수단을 사용하는 경우가 많고, 예를 들면 고체 분산체, 시클로덱스트린 포접 등의 기술을 이용하여 난용성 약물의 용해도를 향상시키고, 또한 적절한 삼투 촉진제를 선택하여, 실내 삼투압 및 점도를 향상시켜, 난용성 약물의 단실 삼투압 펌프 제제의 개발을 실현한다. 현재의 연구에서 고체 분산체, 시클로덱스트린 포접 등의 용해도 증가 기술은 고분자 담체 재료, 예를 들어 PVPK30, PEG, 폴록사머, 시클로덱스트린 등을 자주 사용하고, 사용량은 일반적으로 약물의 1∼5배이며, 중간체로 제조한 후, 추가로 삼투 촉진제, 충전제 등을 첨가하여 정제 코어를 타정한 후, 코팅하여 삼투압 펌프정을 제조할 필요가 있다. 예를 들어, 어떤 학자는 커큐민과 PVPK30을 중량비 1:4로 고체 분산체로 제조하고, 삼투 촉진제 NaCl 및 현탁 보조제 CMC-Na를 첨가하여 누적 방출도가 90%를 초과하는 단층 삼투압 펌프 제제를 제조하였다(커큐민 고체 분산체 단층 삼투압 펌프 방출 제어 정제의 제조 및 배합 최적화, 엄숙, 호춘하, 장지강, 중성제, 2019, 1768-1772). 또한, 어떤 학자는 포접 기술을 사용하여 바이칼레인을 포접 화합물로 제조하고, 바이칼레인과 디메틸-β-시클로덱스트린의 중량비가 1:5이며, 또한 삼투 촉진제 NaCl 및 현탁 조제 CMC-Na를 가하여 단층 삼투압 펌프를 제조하고, 누적 방출도가 80% 이상이었다(바이칼레인 포접 화합물 단층 삼투압 펌프정 제조 프로세스 연구, 정향수, 진해군, 한장 등, 제2군 의대학 학보, 2015, 513-517). 그러나 약물 용해도를 향상시키기 위해 첨가된 많은 양의 기능성 보조제는 정제 코어의 중량을 지나치게 크게 하여 후속 코팅 및 시판 후 복용에 불리하여 삼투압 펌프 제제의 약물 투약량은 일반 제형보다도 커서, 과량의 보조제의 사용은 현실적이지 않다. 따라서, 약물 용해성을 향상시키는 동시에 기능성 보조제의 사용량을 제어할 수 있는 것은 제제의 프로세스 실시 가능성에서 매우 중요하다.
초기에는 일정 비율의 난용성 약물, 현탁 조제, 삼투제로 단실 삼투압 펌프를 직접 제조하여 비교적 우수한 방출 효과가 얻어졌다고 보고되었지만, 구체적인 약물 결정형에 적용할 수 있는지 명확하지 않다. 또한, 발명자는 조기 연구에서, 유기산류 물질이 일부 난용성 약물에 대하여 우수한 용해도 증가 및 삼투 촉진의 효과를 발휘하고, 유기산을 삼투 촉진제로 한 난용성 약물 함유 정제 코어의 제조는 간단한 단층 삼투압 펌프 기술을 채택하여 약물의 수중에서의 방출도가 분명히 향상되었으며, 24시간 동안 약물 방출이 90% 이상에 도달하는 것을 발견하였다(특허 번호:ZL200510065906.2; 니카르디핀 염산 단층 삼투압 펌프정의 제조 및 시험관 내 방출 거동의 고려, 마예, 왕홍량, 유옥령 등, 2011, 중국약방, 1967-1969). 그러나, 일부 약물 또는 약물 결정형에 있어서, 상기 방법으로는 여전히 용해도를 효과적으로 향상시킬 수 없고, 비교적 복잡한 2층 삼투압 펌프 제제 등의 프로세스를 이용하여, 푸시 층을 첨가할 수밖에 없고, 대량의 기능성 보조제가 필요하고, 정제 코어의 중량이 증가함에 따라 제제의 배합 및 제조 프로세스의 어려움이 증가한다. 따라서, 보다 적절한 방법으로 약물의 용해성을 더욱 향상시킬 필요가 있다.
상술한 문제점에 대해서, 본 발명자는 연구의 과정에서 의외로, 유기산류 물질을 담체로서 난용성 약물을 고체 분산체로 한 후, 그 용해도가 유기산류 물질의 용액에서 더욱 향상되는 것을 발견하였다. 또한, 고분자 담체 재료를 사용하는 경우와 비교하여, 유기산류 물질을 담체로서 담체 재료의 사용량을 대폭 감소할 수 있어 제제의 보조제의 사용량의 재어, 프로세스 실시 가능성의 향상에 한층 유리하다.
본 발명에 따른 삼투압 펌프정의 제조 프로세스는 난용성 약물과 유기산류 물질을 고체 분산체로 하고, 유기산 및 기타 적절한 보조제를 첨가하여 정제 코어를 제조하고, 다시 가공하여 삼투압 펌프 제어 방출 정제를 얻는다. 배합에 있어서의 난용성 약물과 유기산류 물질을 고체 분산체로 함과 동시에, 유기산을 삼투 촉진제로서 사용함으로써, 난용성 약물의 용해도가 매우 크게 향상시킬 수 있음과 동시에 담체 및 삼투 촉진제 등의 보조제의 사용량을 비교적 낮은 수준으로 억제하고, 담지량이 부족하거나, 정제 코어가 너무 큰 문제를 해결할 수 있다. 동시에, 제조 프로세스는 간편하고, 실행하기 쉽고, 품질 관리성이 우수하고, 설비 수요가 낮고, 산업화하기 쉽다는 이점을 갖는다.
도 1은 Nic (염산 니카르디핀) 약물의 XRD 회절 패턴이고, 도 1A는 α-Nic의 XRD 회절 패턴이고, 도 1B는 β-Nic의 XRD 회절 패턴이다.
도 2는 Nic/시트르산 (w/w 1:0.37) 고체 분산체의 XRD 회절 패턴이고, 도 2A는 α-Nic/시트르산 고체 분산체의 XRD 회절 패턴이고, 도 2B는 β-Nic/시트르산 고체 분산체의 XRD 회절 패턴입니다.
도 3은 β-Nic/PVPK30 고체 분산체의 XRD 회절 패턴이고, a는 β-Nic의 XRD 회절 패턴이고, b는 PVPK30의 XRD 회절 패턴이고, c는 β-Nic/PVPK30(w/w 1:1) 물리적 혼합물의 XRD 회절 패턴이고, d는 β-Nic/PVPK30(w/w 1:3) 물리적 혼합물의 XRD 회절 패턴이고, e는 β-Nic/PVPK30(w/w 1:5) 물리적 혼합물의 XRD 회절 패턴이고, f는 β-Nic/PVPK30(w/w 1:1) 고체 분산체의 XRD 회절 패턴이고, g는 β-Nic/PVPK30(w/w 1:3) 고체 분산체의 XRD 회절 패턴이고, h는 β-Nic/PVPK30(w/w 1:5) 고체 분산체의 XRD 회절 패턴이다.
도 4는 β-Nic/PEG6000 고체 분산체의 XRD 회절 패턴, a는 Nic의 β형 XRD 회절 패턴, b는 PEG6000의 XRD 회절 패턴, c는 β-Nic/PEG6000 (w/w 1:1) 물리적 혼합물의 XRD 회절 패턴이고, d는 β-Nic/PEG6000(w/w 1:3) 물리적 혼합물의 XRD 회절 패턴이고, e는 β-Nic/PEG6000(w/w 1:5) 물리적 혼합물의 XRD 회절 패턴이고, f는 β-Nic/PEG6000(w/w 1:1) 고체 분산체의 XRD 회절 패턴이고, g는 β-Nic/PEG6000(w/w 1:3) 고체 분산체의 XRD 회절 패턴이고, h는 β-Nic/PEG6000(w/w 1:5) 고체 분산체의 XRD 회절 패턴이다.
도 5는 β-Nic/SDF68 고체 분산체의 XRD 회절 패턴이고, a는 Nic의 β형 XRD 회절 패턴이고, b는 SDF68의 XRD 회절 패턴이고, c는 β-Nic/SDF68(w/w 1:1) 물리적 혼합물의 XRD 회절 패턴이고, d는 β-Nic/SDF68(w/w 1:3) 물리적 혼합물의 XRD 회절 패턴이고, e는 β-Nic/SDF68(w/w 1:5) 물리적 혼합물의 XRD 회절 패턴이고, f는 β-Nic/SDF68(w/w 1:1) 고체 분산체의 XRD 회절 패턴이고, g는 β-Nic/SDF68(w/w 1:3) 고체 분산체의 XRD 회절 패턴이고, h는 β-Nic/SDF68(w/w 1:5) 고체 분산체의 XRD 회절 패턴이다.
도 6은 본 발명의 Nic 삼투압 펌프정 및 퍼지핀 서방성 캡슐의 방출 곡선도이다.
도 7은 상이한 삼투 촉진제를 사용한 Nic 고체 분산체 단층 삼투압 펌프정의 방출 곡선도이다.
도 8은 상이한 삼투 촉진제의 조합을 이용한 Nic 고체 분산체 삼투압 펌프정의 방출 곡선도이다.
도 9는 비율이 다른 시트르산 삼투 촉진제로 제조된 Nic 고체 분산체 삼투압 펌프정의 방출 곡선도이다.
도 10은 상이한 코팅으로 구성된 Nic 고체 분산체 삼투압 펌프정의 방출 곡선도이다.
도 11은 상이한 코팅으로 중량을 증가시킨 Nic 고체 분산체 삼투압 펌프정의 방출 곡선도이다.
도 12는 본 발명의 Nic 삼투압 펌프정 및 퍼지핀 서방성 캡슐의 비글견 생체내 혈중 농도의 시간 경과 곡선도이다.
도 13은 니키르디핀 염산염을 원료로 하고, 니카르디핀 염산염 고체 분산체를 원료로 하여 제조된 삼투압 펌프정의 방출 곡선도이다.
도 2는 Nic/시트르산 (w/w 1:0.37) 고체 분산체의 XRD 회절 패턴이고, 도 2A는 α-Nic/시트르산 고체 분산체의 XRD 회절 패턴이고, 도 2B는 β-Nic/시트르산 고체 분산체의 XRD 회절 패턴입니다.
도 3은 β-Nic/PVPK30 고체 분산체의 XRD 회절 패턴이고, a는 β-Nic의 XRD 회절 패턴이고, b는 PVPK30의 XRD 회절 패턴이고, c는 β-Nic/PVPK30(w/w 1:1) 물리적 혼합물의 XRD 회절 패턴이고, d는 β-Nic/PVPK30(w/w 1:3) 물리적 혼합물의 XRD 회절 패턴이고, e는 β-Nic/PVPK30(w/w 1:5) 물리적 혼합물의 XRD 회절 패턴이고, f는 β-Nic/PVPK30(w/w 1:1) 고체 분산체의 XRD 회절 패턴이고, g는 β-Nic/PVPK30(w/w 1:3) 고체 분산체의 XRD 회절 패턴이고, h는 β-Nic/PVPK30(w/w 1:5) 고체 분산체의 XRD 회절 패턴이다.
도 4는 β-Nic/PEG6000 고체 분산체의 XRD 회절 패턴, a는 Nic의 β형 XRD 회절 패턴, b는 PEG6000의 XRD 회절 패턴, c는 β-Nic/PEG6000 (w/w 1:1) 물리적 혼합물의 XRD 회절 패턴이고, d는 β-Nic/PEG6000(w/w 1:3) 물리적 혼합물의 XRD 회절 패턴이고, e는 β-Nic/PEG6000(w/w 1:5) 물리적 혼합물의 XRD 회절 패턴이고, f는 β-Nic/PEG6000(w/w 1:1) 고체 분산체의 XRD 회절 패턴이고, g는 β-Nic/PEG6000(w/w 1:3) 고체 분산체의 XRD 회절 패턴이고, h는 β-Nic/PEG6000(w/w 1:5) 고체 분산체의 XRD 회절 패턴이다.
도 5는 β-Nic/SDF68 고체 분산체의 XRD 회절 패턴이고, a는 Nic의 β형 XRD 회절 패턴이고, b는 SDF68의 XRD 회절 패턴이고, c는 β-Nic/SDF68(w/w 1:1) 물리적 혼합물의 XRD 회절 패턴이고, d는 β-Nic/SDF68(w/w 1:3) 물리적 혼합물의 XRD 회절 패턴이고, e는 β-Nic/SDF68(w/w 1:5) 물리적 혼합물의 XRD 회절 패턴이고, f는 β-Nic/SDF68(w/w 1:1) 고체 분산체의 XRD 회절 패턴이고, g는 β-Nic/SDF68(w/w 1:3) 고체 분산체의 XRD 회절 패턴이고, h는 β-Nic/SDF68(w/w 1:5) 고체 분산체의 XRD 회절 패턴이다.
도 6은 본 발명의 Nic 삼투압 펌프정 및 퍼지핀 서방성 캡슐의 방출 곡선도이다.
도 7은 상이한 삼투 촉진제를 사용한 Nic 고체 분산체 단층 삼투압 펌프정의 방출 곡선도이다.
도 8은 상이한 삼투 촉진제의 조합을 이용한 Nic 고체 분산체 삼투압 펌프정의 방출 곡선도이다.
도 9는 비율이 다른 시트르산 삼투 촉진제로 제조된 Nic 고체 분산체 삼투압 펌프정의 방출 곡선도이다.
도 10은 상이한 코팅으로 구성된 Nic 고체 분산체 삼투압 펌프정의 방출 곡선도이다.
도 11은 상이한 코팅으로 중량을 증가시킨 Nic 고체 분산체 삼투압 펌프정의 방출 곡선도이다.
도 12는 본 발명의 Nic 삼투압 펌프정 및 퍼지핀 서방성 캡슐의 비글견 생체내 혈중 농도의 시간 경과 곡선도이다.
도 13은 니키르디핀 염산염을 원료로 하고, 니카르디핀 염산염 고체 분산체를 원료로 하여 제조된 삼투압 펌프정의 방출 곡선도이다.
이를 감안하여, 본 발명의 일 국면에서는, 정제 코어, 반투막 코팅 및 약물 방출공을 포함하는 삼투압 펌프 제어 방출 정제로서, 상기 정제 코어는 난용성 약물의 고체 분산체 및 삼투 촉진제를 포함하고, 상기 난용성 약물의 고체 분산체는 난용성 약물과 담체를 포함하고,
상기 난용성 약물은 니카르핀, 니페디핀, 페로디핀 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되고, 상기 담체는 유기산 물질로부터 선택되는 난용성 약물의 삼투압 펌프 제어 방출 정제를 제공한다. 이것에 의해 얻어지는 삼투압 펌프 제어 방출 정제는 용해도가 크게 향상되고, 정제 코어에 대량의 삼투 촉진제 또는 다른 부형제를 사용할 필요가 없고, 담지량이 향상되고, 또한 정제 코어가 너무 크다. 결국, 생체 내 방출도가 크게 개선되어 제조 공정이 간단하고 설비 수요 및 비용이 낮고 산업화하기 쉽다.
본 발명에 따른 삼투압 펌프 제어 방출 정제는, 단층, 2층, 또는 복수층 등의 복수종의 삼투압 펌프 제어 방출 정제를 포함한다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 상기 삼투 촉진제는 유기산류 물질, 또는 유기산류 물질과 염화나트륨, 만니톨, 락토오스 중 어느 하나 또는 복수종의 조합으로부터 선택된다. 발명자는 실험 연구를 거듭하고 삼투 촉진제가 유기산류 물질을 사용하면 약물의 용해도를 크게 향상시킬 수 있지만, 일부 약물의 용해도가 너무 높으면 가능성이 있는 약물의 방출이 너무 일찍 투약 효과가 저하되고, 일부 실시예에 있어서, 유기산 물질, 또는, 유기산 물질과 염화나트륨, 만니톨, 락토오스 중 어느 1종 또는 복수종의 조합을 삼투 촉진제로서 선택하면, 약물의 방출 속도를 적절한 범위 내에서 제어할 수 있고, 제어 방출의 목적을 달성하는 것을 발견하였다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 상기 담체 내의 유기산 물질은 시트르산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 콜산, 레시틴 또는 데옥시콜산으로부터 선택되며, 바람직하게는 시트르산, 푸마르산 또는 숙신산으로부터 선택되며, 더욱 바람직하게는 시트르산이다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 삼투 촉진제의 유기산 물질은 시트르산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 콜산, 레시틴 또는 데옥시콜산으로부터 선택되며, 바람직하게는 시트르산, 푸마르산 또는 숙신산으로부터 선택되며, 더욱 바람직하게는 시트르산이다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 상기 담체 및 상기 삼투 촉진제에 있어서의 유기산류 물질은 동종의 유기산이며, 예를 들어, 상기 담체 및 상기 삼투 촉진제에 있어서의 유기산류 물질은 모두 시트르산이다. 대안적으로, 담체 및 삼투 촉진제의 유기산 물질은 이종 유기산일 수있다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 난용성 약물은 염산 니카르디핀이고, 더욱 바람직하게는 α형 니카르디핀, β형 니카르디핀 또는 양자의 혼합 결정이다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 상기 고체 분산체에 있어서의 난용성 약물과 담체의 중량비는 1: (0.1∼1), 또는 1: (0.1∼0.8) 또는 1: (0.1∼0.6), 또는 1: (0.1∼0.4), 또는 1: (0.1∼0.3), 또는 1: (0.1∼0. 25), 또는 1: (0.1∼0.2), 또는 1: (0.15∼1), 또는 1: (0.15∼0.8), 또는 1: (0.15∼ 0.6), 또는 1: (0.15∼0.4), 또는 1: (0.15∼0.3), 또는 1: (0.15∼0.25), 또는 1: ( 0.19∼0.6), 또는 1: (0.19∼0.56), 또는 1: (0.2∼0.56), 또는 1: (0.2∼1) ), 또는 1: (0.2∼0.8), 또는 1: (0.2∼0.6), 또는 1: (0.2∼0.4), 또는 1: (0.2∼0.3), 또는 1: (0.2∼0.25), 또는 1: (0.25∼1), 또는 1: (0.25∼0.8), 또는 1: (0.25∼0.6), 또는 1: (0.25∼0.4), 또는 1: (0.25∼0.3), 또는 1: (0.3∼1), 또는 1: (0.3∼0.8), 또는 1: (0.3∼0.6), 또는 1: (0.3∼0.4)이다. 본 발명자는 실험을 거듭함으로써 본 발명에서 상기 비교적 작은 담체 중량을 사용하면 난용성 약물의 용해도가 크게 향상되어 정제에 있어서의 부형제의 사용량을 크게 감소할 수 있는 것을 발견했다. .
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 삼투 촉진제는 유기산 물질로부터 선택되며, 바람직하게는 유기산 물질은 시트르산이다. 본 발명의 일부 실시예에 따르면, 삼투 촉진제는 정제 코어의 총 중량의 10 내지 70%, 바람직하게는 20 내지 60%를 점한다.
본 발명의 난용성 약물의 삼투압 펌프 제어 방출 정제에 있어서, 상기 정제 코어는, 충전제, 붕괴제, 희석제, 점착제, 또는 윤활제 등으로부터 선택되는 부형제를 더 포함해도 된다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 반투막 코팅은 정제 중량의 5 내지 12%, 바람직하게는 5 내지 10 %를 점한다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 상기 반투막 코팅은 성막재와 가소제로 구성되고, 바람직하게는 상기 성막재와 가소제의 중량비가 9 내지 99:1 이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 난용성 약물 및 담체 물질을 포함하는 난용성 약물의 고체 분산체로서, 상기 난용성 약물은 니카르핀, 니페디핀, 페로디핀 및 이들의 약학적으로 허용 가능하다. 염으로부터 선택되고, 상기 담체 물질은 유기산 물질로부터 선택되는 난용성 약물의 고체 분산체를 제공한다.
유기산 물질은 시트르산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 콜산, 레시틴 또는 데옥시콜산으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 시트르산, 푸마르산 또는 숙신산으로부터 선택되고, 바람직하게는 시트르산이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
a) 용제법을 이용하여 난용성 약물의 고체 분산체를 제조하는 공정과,
b) 상기 고체 분산체를 삼투 촉진제와 혼합하고, 임의로 다른 부형제를 적당량 첨가하는 공정과,
c) 직접 타정 혹은 조립 후에 정제 코어를 프레스하는 공정과,
d) 반투막을 코팅하고, 레이저 또는 기계에 의해 천공하는 공정
을 포함하는 난용성 약물의 삼투압 펌프 제어 방출 정제의 제조방법을 제공한다.
바람직하게는, 상기 용제법의 공정은, 상기 약물과 담체를 유기 용제에 용해시켜 거품이 올라올 때까지 상기 유기 용제를 감압 제거하고, 회전 증발하고, 체로 치고, 진공 건조, 고체 분산체를 얻는 것을 포함하고,
바람직하게는, 유기 용매는 에탄올, 메탄올 및 t-부틸알코올로부터 선택되며,보다 바람직하게는 메탄올이다.
선택적으로, 상기 용제법의 공정은, 상기 약물과 담체를 유기 용제에 용해시켜, 상기 유기 용제를 분무 건조하여 제거하고, 진공 건조하여 고체 분산체를 얻는 것을 포함하고, 상기 유기 용제는 에탄올, 메탄올, t-부틸알코올로부터 선택되며, 바람직하게는 메탄올이다.
선택적으로, 상기 용제법의 공정은 상기 약물과 담체를 유기 용제에 용해시켜 동결건조법으로 상기 유기 용제를 제거하여 고체 분산체를 얻는 것을 포함하고, 상기 유기 용제는 t-부틸알코올로부터 선택된다.
[실시예]
이하, 도면 및 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 이러한 예시적인 설명은 본 발명의 특징 및 이점을 보다 명확하게 한다. 본 명세서에서 예시로서 설명된 어떠한 실시예도 다른 실시예보다 우수하다고 해석되어서는 안 된다.
실시예 1 (염산 니카르핀(Nic) 고체 분산체의 제조 및 고체 분산체의 XRD 분석)
고체 분산체의 제조
염산 니카르디핀을 모델 약물로 하고, 유기산(숙신산, 푸마르산 및 시트르산을 포함한다)을 선택하고, PVPK30, PEG6000 및 플루로닉 F68을 담체 재료로 하여, 용제법(담체 재료가 유기산 및 PVPK30임) 및 용매-용해 방법 (담체 재료가 PEG6000 및 플루로닉 F68임)을 사용하여 고체 분산체을 제조하였다. Nic 고체 분산체의 제조방법은 다음과 같다.
용제법:
2배량으로 염산 니카르디핀 원약 및 담체 재료를 칭량하고, 5∼20배량의 메탄올을 가하고, 거품이 올라올 때까지 유기 용제를 감압 제거하고, 이어서 3시간 회전 증발(40℃ 수욕, 60 rpm), 100 메쉬의 체에 걸고, 40℃에서 12시간 진공 건조하여 고체 분산체를 얻었다.
용제-용해법:
약물을 칭량하고, 5∼20배량의 메탄올을 사용하여 약물을 용해시키고, 비율에 따라 담체 재료를 수욕에서 용융시키고, 약액을 담체 용액에 가하고, 급속하게 교반하고, 메탄올을 휘발 건조시키고, -20℃에서 고화시키고, 상온에서 48시간 진공 건조하고, 고체를 건조·연마하여 고체 분산체를 얻는다.
고체 분산체의 XRD 분석
Nic의 β 또는 α형, 고체 분산체 및 대응하는 물리적 혼합물 각각을 적당량 취하여 XRD 분석을 실시하여 결정 회절 피크를 관찰하였다.
측정 조건: Cu-Kα 선원(線源), 그래파이트 모노크로, 측정관 전압 40kV, 관 전류 200mA, 회절 범위 3°<2θ<60°, 스텝 0.02, 스텝 시간 0.2s.
도 1 및 도 2의 결과에 따르면, Nic(α, β형)이 다수의 특징적인 결정 회절 스파이크를 갖는 것은 결정화 상태인 것을 나타내지만, 담체와 형성된 고체 분산체에서는 약물의 결정 회절 피크가 모두 완전히 사라진 것은 약물이 담체와 고체 분산체를 형성한 후, Nic 자체의 결정의 특징이 억제되어, 비정질 상태로 있는 것을 시사하고있다.
도 3의 결과에 따르면, Nic이 수많은 특징적인 결정 회절 스파이크를 갖는 것은 결정화 상태임을 나타내고, 담체 재료 PVPK30이 비정질 상태이다. 물리적 혼합물에서 약물의 결정 회절 피크가 보이고 새로 생성된 피크가 없기 때문에 두 가지 모두 물리적으로 쉽게 혼합되어 있음을 알 수 있다. 그리고 약물이 담체 재료 PVPK30과 다른 사용량 비율로 형성된 고체 분산체에서는, 약물의 결정 회절 피크가 모두 완전히 사라지고, 담체 재료와 유사한 특징적인 피크를 나타내고, Nic 자체의 결정의 특징이 억제되고 비정질 상태에 있다는 것은 약물이 PVPK30과 3종의 비율로 모두 고체 분산체를 형성할 수 있다는 것을 시사하고 있다.
도 4의 결과에 따르면, Nic이 수많은 특징적인 결정 회절 스파이크를 갖는 것은 결정화 상태임을 나타내고, 담체 재료 PEG 6000은 결정화 상태를 나타내고 있다. 물리적 혼합물에서는 약물의 결정 회절 피크 및 담체 물질의 모든 특징적인 피크가 발견되고 새롭게 생성된 피크가 없다. 그리고 약물이 담체와 다른 비율로 형성된 고체 분산체에서는, 약물의 결정 회절 피크가 모두 완전히 사라지고, 담체 재료와 유사한 특징적인 피크를 나타내고 있는 것은, 약물이 담체와 고체 분산체를 형성한 후 Nic 자체의 결정 특성이 억제되어 비정질 상태에 있음을 시사한다.
도 5의 결과에 따르면, Nic이 다수의 특징적인 결정 회절 스파이크를 갖는 것은 결정화 상태임을 나타내고, 담체 재료 SDF68은 결정화 상태를 나타내고 있다. 물리적 혼합물에서는 약물의 결정 회절 피크 및 담체 재료의 특징적인 피크는 모두 발견되고, 더욱이 새롭게 생성된 피크는 없다. 그리고 약물이 담체와 다른 비율로 형성된 고체 분산체에서는, 약물의 결정 회절 피크가 모두 완전히 사라지고, 담체 재료와 유사한 특징적인 피크를 나타내고 있는 것은, 약물이 담체와 고체 분산체를 형성한 후, Nic 자체의 결정 특성이 억제되어 비정질 상태에 있음을 시사한다.
실시예 2 (염산 니카르디핀(Nic) 고체 분산체의 용해도 측정)
실시예 1에서 제조된 고체 분산체 분말을 각각 적량 칭량하고(약물량 20mg에 상당), 1㎖의 물 또는 1㎖의 포화 시트르산 용액에 가하고, 즉시 37℃의 공기 발진기에 넣어 2시간 진탕, 약물 용해 후, 이어서 등량의 고체 분산체 분말을 가하고, 2시간 진탕하는 작업을, 용액에 불용성 고체가 나타날 때까지 반복하였다. 고체 분산체의 37 ℃의 물 및 포화 시트르산에서의 용해 성능을 각각 측정 하였다.
| 약물 또는 고체 분산체 | 약물 담체비 (중량비) |
수중 용해도㎎/㎖ (37℃) |
시트르산 포화용액에서의 용해도 ㎎/㎖ (37℃) |
| α형 Nic | 7.2 | 46 | |
| β형 Nic | 11 | 50 | |
| β Nic/시트르산의 물리적 혼합물 |
1:0.19 | 10.60 | 84.94 |
| 1:0.37 | 10.89 | 95.454 | |
| 1:0.56 | 11.23 | 93.20 | |
| β Nic/숙신산 고체 분산체 | 1:0.23 | 31.24 | |
| β Nic/푸말산 고체 분산체 | 1:0.23 | 41.81 | |
| α Nic/숙신산 고체 분산체 | 1:0.37 | 130 150 | >=500 |
| β Nic/숙신산 고체 분산체 | 1:0.19 | 60.33 | >=500 |
| β Nic/숙신산 고체 분산체 | 1:0.28 | 50.28 | >=500 |
| β Nic/숙신산 고체 분산체 | 1:0.37 | 61 | >=500 |
| β Nic/숙신산 고체 분산체 | 1:0.56 | 49.82 | >=500 |
| β Nic/PVPK30 고체 분산체 | 1:1 | 80 100 | |
| β Nic/PVPK30 고체 분산체 | 1:3 | 100 | |
| β Nic/PVPK30 고체 분산체 | 1:5 | 60 80 | |
| β Nic/PEG6030 고체 분산체 | 1:1 | 100 120 | |
| β Nic/PEG6030 고체 분산체 | 1:3 | 100 120 | |
| β Nic/PEG6030 고체 분산체 | 1:5 | 40 60 | |
| β Nic/SDF68 고체 분산체 | 1:1 | 80 100 | |
| β Nic/SDF68 고체 분산체 | 1:3 | 120 140 | |
| β Nic/SDF68 고체 분산체 | 1:5 |
<염산 니카르디핀 약물 및 고체 분산체의 물 및 유기산 용매에서의 용해도>
결과에 의하면, 상이한 담체로 제조된 염산 니카르핀 고체 분산체의 물 또는 시트르산에서의 용해도는 분명히 약물 자체의 물 또는 시트르산에서의 용해도보다 높으며, Nic/시트르산 고체 분산체 시트르산에서의 용해도는 분명히 Nic/고분자 재료 고체 분산체의 시트르산에서의 용해도보다 높다. 유기산류 물질을 담체로 한 고체 분산체는 약물 담체비가 보다 높다.
실시예 3 (고체 분산체의 제조 용제에 대한 고찰)
β-염산 니카르디핀을 모델 약물로 하고, 담체 재료로서 시트르산을 선택하고, 에탄올, 95% 에탄올, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 메탄올의 각각을 용제로서 사용하고, 상기 용제법에 따라 Nic-시트르산 고체 분산체를 제조하고, 제조의 실시 가능성을 고찰하고, 가스 크로마토그래피법을 사용하여 잔류 용매의 함유량을 측정하였다. 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
| 용매의 종류 | β Nic: 시트르산=1:0.37 (w/w 용제사용량) |
고체 분산체의 조제상황 | 잔류 용제의 측정 |
| 무수 에탄올 | 45㎖ | 분산이 양호, 약제 사용량이 비교적 큼 | 0.31% |
| 90% 에탄올 | 15㎖ | 분산이 양호, 용제가 휘발 건조하기 어려움 | 0.59% |
| 에틸아세테이트 | 50㎖ 약물이 거의 불용 | 조제할 수 없음 | |
| 디클로로메탄 | 50㎖ 담체가 거의 불용; 약물이 용해 | 조제할 수 없음 | |
| 메탄올 | 15㎖ | 분산이 양호, 조제 효율이 높은 | 0.07% |
<제조 용제의 고찰 결과>
실시예 4 삼투압 펌프정의 제조 및 방출 측정
염산 니카르디핀(β형) 및 무수 시트르산을 취하여, 약물 담체비(w/w) 1:0.37에서, 실시예 1에 기재된 용제법에 따라 Nic/시트르산 고체 분산체를 제조하고, 하기 표 3에 기재된 배합 1로 삼투압 펌프정 제제 1의 제조를 행하였다.
| Nic/시트르산 고체 분산체 | 109.6㎎ |
| 시트르산 | 130.4㎎ |
| 미결정셀루로스 | 160㎎ |
| PVPK30 | 6㎎ |
| PVPP | 6㎎ |
| 스테아린산마그네슘 | 3㎎ |
<배합 1의 정제 코어의 조성>
니카르디핀(β형) 및 무수 시트르산을 취하여, 약물 담체비(w/w) 1:0.19로, 실시예 1에 기재된 용제법에 따라 Nic/시트르산 고체 분산체를 제조하고, 하기 표 4에 기재된 배합 2로 삼투압 펌프정 제제 2의 제조를 행하였다.
| Nic/시트르산 고체 분산체 | 95.26㎎ |
| 시트르산 | 144.8㎎ |
| 미결정셀루로스 | 160㎎ |
| PVPK30 | 6㎎ |
| PVPP | 6㎎ |
| 스테아린산마그네슘 | 3㎎ |
<배합 2의 정제 코어의 조성>
제제 1과 제제 2의 코팅 조성 및 제조방법은 동일하고, 구체적으로는 이하와 같다.
코팅 조성물: 코팅액은 고형분 함량이 8%인 오파드라이(opadry) CA의 아세톤-물 (90:10) 혼합용액이다.
제조방법:
(1) 정제 코어의 제조
배합량의 물질을 칭량하고, 각각 100 메쉬의 체로 치고, 균일하게 혼합하고, 95% 에탄올 용액을 가하여 연질재로 하고, 30 메쉬의 체로 조립(造粒)하고, 60℃에서 1시간 건조한 후, 30 메쉬의 체로 정립(整粒)하고, 스테아르산 마그네슘을 가하여 균일하게 혼합하고, 싱글 펀치 타정기를 사용하여, 펀치 10mm, 경도 10kgf로 타정하여, 정제 코어를 얻었다(염산 니카르핀의 라벨 표시 양이 80mg).
(2) 코팅과 펀칭
코팅액의 제조: 8% 코팅 분말(오파드라이 CA), 92% 용액(10% 물, 90% 아세톤 포함)을 교반 날개로 균일하고, 거의 청징하게 될 때까지 4시간 이상 교반하여 제진(除塵)하였다.
코팅 파라미터: 열풍 1200 rpm; 배풍 2500 rpm; 코팅 온도 28℃; 메인 엔진 회전수 10rpm/min; 유속 8㎖/min; 분무화 압력 0.2MPa; 스프레이 건 압력 0.2MPa.
코팅 포트 법에 의한 코팅: 코팅에 의한 중량 증가가 평균 7.5%이며, 40℃ 서모 탱크에서 12시간 건조·고체화하여, 레이저 공극기를 사용하여 정제의 한쪽에 공경이 0.6mm인 약물 1개의 방출공을 뚫고, 규격이 80mg인 염산 니카르핀 삼투압 펌프 방출 제어정을 얻었다.
시판의 염산 니카르디핀 서방정(페르디핀)을 참조 제제로 하여 시험관 내 방출도 시험을 행하고, 제제 1, 제제 2 및 참조 제제를 각각 6정 취하고, 「중국약국방」2015판 제4부의 제제 통칙 0931의 제1 법에 따라 측정하고, 물을 방출 매개로 하여, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24시간의 각각으로 용액을 5㎖ 취하여, 0.45㎛의 여과막으로 여과함과 동시에, 동일 온도에서 동일 체적의 방출 매개를 추가하고, 연속 여액을 적당량 취하여, 하기의 조건으로 측정을 행하였다.
크로마토그래피 조건: 칼럼 Kromasil C18(250×4.6mm, 5㎛), 이동상은 0.016mol/L의 인산수소칼륨·인산이수소칼륨 완충 용액(pH 6.8)을 수상으로 하고, 메탄올을 유기상으로 하고, 수상: 유기상= 28:72, 측정파장 236nm, 컬럼온도 40℃, 유속 1.0㎖/min, 샘플 주입량 20㎕.
대조 용액의 제조: 염산 니카르디핀 대조물을 적량 취하고, 메탄올을 가하여 초음파 용해하고, 1㎖당 염산 니카르디핀를 50㎍ 포함하는 대조물 용액을 각각 제조하였다.
샘플의 측정 방법: 샘플 용액 및 대조물 용액을 각각 정밀하게 칭량하고, HPLC에 넣어 측정하고, 피크 면적을 기록하고, 외부 표준법으로 염산 니카르핀 함유량을 산출하였다.
각 샘플링 포인트의 샘플 함량으로부터 누적 방출도를 산출하여 방출 곡선을 작성하고 결과를 도 6에 나타내었다. 결과에 따르면, 제제 1 및 제재 2는 모두 24시간에서 약물을 완전히 방출하고, 모두 12시간 이내에 약물을 안정적으로 방출하였다. 시판되는 Nic 서방성 캡슐은 분명히 갑자기 방출되고, 24시간 방출이 50% 미만이었다. 제제 1 및 제제 2는 시판되는 Nic 서방성 캡슐과 비교하여 시험관 내 방출이 완전하고 양호한 서방성 특성을 나타낸다.
실시예 5 (상이한 삼투 촉진제에 대한 고찰)
삼투 촉진제가 시트르산, 락토오스, 염화나트륨인 경우의 삼투압 펌프정 방출도에 대해 고찰하고, 배합 1의 정제 코어에 있어서의 미결정 셀룰로오스 및 시트르산을, 동일 중량의 시트르산, 락토오스, 염화나트륨에 대체하고, 다른 조건이 동일하고, 실시예 4의 배합 1의 제조방법에 따라 고체 분산체 및 삼투압 펌프정을 제조하고, 실시예 4의 방법에 따라 다른 타이밍의 삼투압 펌프정의 누적 방출도를 각각 측정하였다. 결과(도 7)에 의하면, 상이한 삼투 촉진제(정제 코어 전체 중량의 69.98%를 점유)의 방출 곡선의 차이가 현저하고, 염화나트륨 조는 24시간 거의 방출하지 않고, 락토스 조는 24시간 누적 방출도는 약 20%이고, 시트르산 조는 24시간 누적 방출도가 80% 초과였다.
실시예 6 (상이한 삼투 촉진제와의 조합에 대한 고찰)
시트르산과 다른 삼투 촉진제의 조합의 삼투압 펌프정의 방출도를 고려하고, 제제 1의 정제 코어에서 미세 결정 셀룰로오스를 동일한 중량의 만니톨, 유당 1 수화물로 대체하고, 다른 조건은 동일하고, 실시예 4의 배합 1의 제조방법에 따라 고체 분산체 및 삼투압 펌프정을 제조하고, 실시예 4의 방법에 따라 상이한 타이밍의 삼투압 펌프정의 누적 방출도를 각각 측정하였다. 결과(도 8)에 따르면, 상이한 삼투 촉진제와의 조합(정제 코어 총 중량의 69.98%를 점유)의 방출 곡선이 유사하다.
실시예 7 (삼투 촉진제 사용량의 고찰)
실시예 4의 배합 1의 제조방법에 따라, 미결정 셀룰로오스 및 시트르산의 전체 중량은 그대로, 다른 성분의 중량은 그대로, 삼투 촉진제 시트르산의 양을 정제 코어 중량의 0%, 12. 1%, 22%, 31.3%, 40%, 60%, 69.98%로 조정하고, 실시예 4의 방법에 따라 방출도를 측정하고, 방출 곡선을 작성하고, 도 9에 나타내었다. 결과에 의하면, 삼투 촉진제의 시트르산의 사용 비율이 0%인 경우, 제조된 삼투압 펌프정의 0∼24시간 누적 방출도가 80% 미만이고, 비율이 12.1%인 경우 삼투압 펌프정 방출도가 65% 초과이고, 비율이 22%, 31.3%, 40%, 60%, 70%인 경우, 제조된 삼투압 펌프정의 0∼24시간 누적 방출도가 80% 초과였다. 제조 과정에서, 시트르산의 비율이 70%인 경우, 제조된 연질재의 점성이 비교적 크고, 습식 입자의 제조에 적합하지 않은 것을 발견하였다.
실시예 8 (코팅 필름 재료에 있어서의 성막재와 폴리에틸렌글리콜의 비율)
무수 시트르산을 담체로서 사용하고, 약물 담체 중량비가 1:0.19이고, 실시예 1에 기재된 제조 공정에 따라 고체 분산체를 제조하고, 실시예 4에 기재된 배합 1에 따라 정제 코어를 제조하고, 정제 코어를 취하여 하기의 코팅 조성으로 코팅을 행하였다.
코팅 조성 1: 셀룰로오스 아세테이트와 폴리에틸렌 글리콜의 중량비가 90:10이고, 90% 아세톤 수용액을 사용하여 코팅액을 제조하였다.
코팅 조성 2: 셀룰로오스 아세테이트와 폴리에틸렌 글리콜의 중량비가 95:5이고, 90% 아세톤 수용액을 사용하여 코팅액을 제조하였다.
코팅 조성 3: 셀룰로오스 아세테이트와 폴리에틸렌 글리콜의 중량비가 99:1이고, 90% 아세톤 수용액을 사용하여 코팅액을 제조하였다.
코팅의 중량 증가가 7.5%이고, 상이한 코팅 조성의 정제를 취하여 방출도 고찰을 행하고, 결과(도 10)에 의하면, 상이한 코팅 조성의 삼투압 펌프정은 24시간 누적 방출도의 결과가 일치하며, 모두 80% 초과였다.
실시예 9 (코팅 중량 증가에 대한 고찰)
실시예 4에 기재된 배합 1의 방법에 따라 삼투압 펌프정 코어를 제조한 후, 코팅 재료의 오파드라이 CA를 사용하여 삼투압 펌프정 코어를 코팅하고, 평균 중량 증가가 각각 5%, 7.5 %, 9.5%였다. 실시예 4의 방법에 따라 방출도를 측정하여 방출 곡선을 작성하였다.
결과(도 11)에 의하면, 코팅 중량 증가가 9.5%의 삼투압 펌프정은 0∼24시간 누적 방출률이 80% 미만이며, 코팅 중량 증가가 5% 및 7.5%의 삼투압 펌프정은 24시간 누적 방출률이 매우 가깝고, 모두 80% 초과이며, 또한 코팅 중량 증가가 7.5%인 삼투압 펌프정은 0∼24시간 이내에서 방출 속도가 보다 안정되어 있다.
실시예 10 (안정성에 대한 고찰)
실시예 4에서 제조된 제제 1을 취하여 영향 요인 고찰 및 가속 시험을 행하고, 샘플에 있어서의 염산 니카르디핀 함유량 및 관련 물질의 변화의 각각에 대해 고찰하고, 가속 조건이 다른 타이밍의 샘플링 포인트의 방출도에 대해 고찰했다.
영향 요인 시험: 제제 1을 취하여 밀폐된 깨끗한 용기에 넣고, 60℃ 조건에서 10일간 방치하고, 5일째, 10일째에 샘플을 취하여, 함유량 및 관련 물질을 측정하였다.
제제 1을 취하여 항습 밀폐용기에 넣고, 25℃, RH 90±5% 조건으로 방치하고, 5일째, 10일째에 샘플을 취하여, 함유량 및 관련 물질을 측정하였다.
제제 1을 취하고, 직광조사 상자 중, 우조도 4500Lx±500Lx 조건하 방치, 5일째, 10일째에 샘플을 취하여, 함유량 및 관련 물질을 측정하였다.
가속시험: 3 로트의 제제 1을 취하고, 밀봉 포장하고, 40℃에서, 건조조건으로 방치하고, 1개월째, 2개월째, 3개월째의 각각에 샘플을 취하여, 함유량, 관련 물질 및 방출도를 측정하였다.
성상： 목측.
함량 및 관련 물질의 측정: 제제 1을 3정 취하고, 코팅을 제거하고, 곱게 연마하고, 분말을 적량 취하고, 정밀하게 칭량하고(약 염산 니카르핀 25mg에 상당), 50㎖ 갈색 메스 플라스크에 넣고, 메탄올을 약 30㎖ 가하고, 15분간 초음파 처리하여 균일하게 분산시키고, 실온까지 방냉하고, 이동상을 가하여 메스업하고, 균일하게 될 때까지 진탕하고, 여과하고, 계속 여액을 취하여 샘플 주입하여 관련 물질을 측정했다. 계속 여과액 1㎖를 10㎖ 갈색 메스 플라스크 정밀하게 피펫팅하여 메스업하고, 균일해질 때까지 흔들어, 생성물을 얻고, 그대로 샘플 주입하여 Nic 함유량을 측정하였다.
방출도의 측정: 삼투압 펌프정을 취하여, 「중국약국방」2015년판 제4부의 제제 통칙 0931 제1 법에 따라, 물, pH 2.0 용액, pH 4.0을 방출 매개로 하여 37℃에서 측정하고, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24시간 각각에 용액 5㎖를 취하고, 0.45㎛ 미세 다공성 필터로 여과함과 동시에 동일한 온도에서 동일한 부피의 방출 매개를 추가했다. 계속 여액을 취하여, 고속 액체 크로마토그래피법(하기와 같이)에 따라, 236nm의 파장에서 흡수 피크 면적을 측정하고, 외부 표준법으로 염산 니카르핀 삼투압 펌프정의 방출도를 산출하였다.
크로마토그래피 조건: 칼럼 Kromasil C18(250×4.6mm, 5㎛), 이동상은 0.016mol/L의 인산수소칼륨·인산이수소칼륨 완충 용액(pH 6.8)을 수상으로 하고, 메탄올을 유기상으로 하고, 수상: 유기상= 28:72, 측정파장 236nm, 컬럼온도 40℃, 유속 1.0㎖/min, 샘플 주입량 20㎕.
대조 용액의 조제: 염산 니카르디핀 대조물을 적량 취하고, 메탄올을 가하여 초음파 용해하고, 각각 1㎖당 염산 니카르디핀을 0.5mg 포함하는 대조물 용액을 제조하고, 관련 물질의 측정에 사용하였다. 상기 용액을 1㎖당 염산 니카르디핀를 50㎍ 함유하는 대조물 용액으로 희석하여 함유량 및 방출도를 측정하는데 사용하였다.
| 샘플링 타이밍 | 조건 | 샘플 함유량 | 관련물질 % |
| 0 | / | 96.22 | 0.111 |
| 5 |
고온 | 97.39 | 0.07 |
| 고온 | 96.70 | 0.107 | |
| 광조사 | 95.95 | 0.343 | |
| 10 |
고온 | 95.19 | 0.083 |
| 고온 | 96.76 | 0.041 | |
| 광조사 | 95.60 | 0.042 |
<샘플 함량 및 관련 물질의 측정 결과>
결과에 의하면, 고온, 고습 및 광조사의 조건에서 약물 함량 및 관련 물질의 변화는 명확하지 않았다.
| 샘플링 타이밍 | 비차 | 함유량 % | 관련물질 % | 방출도 % |
| 초기 |
20170322 | 96.93 | 0.10 | 85.18 |
| 170828-1 | 92.78 | 0.11 | 79.90 | |
| 170828-2 | 96.22 | 0.19 | 80.59 | |
| 2개월 |
2170322 | 95.88 | 0.07 | 84.83 |
| 170828-1 | 93.65 | 0.10 | 83.88 | |
| 170828-2 | 98.20 | 0.07 | 84.28 | |
| 3개월 |
2170322 | 98.58 | 0.08 | 80.17 |
| 170828-1 | 93.58 | 0.08 | 82.49 | |
| 170828-2 | 96.32 | 0.13 | 82.91 |
<가속 시험 결과>
이상의 결과에 의하면, 3개월 가속하면, 제제 1의 약물 함유량, 관련 물질 및 약물 방출도의 어느 것에도 명백한 변화가 없고, 품질이 안정되어 있었다.
실시예 11 (약물동태학에 대한 고찰)
시험 약물
참조 제형: 염산 니카르디핀 서방성 캡슐(퍼디핀, 페르디핀), 40mg/립.
시험 제제: 염산 니카르디핀 삼투압 펌프정(NicT, 제제 1), 80mg/정.
시험 동물
7∼10kg의 건강한 비글견 6마리(수컷과 암컷이 반반)을, 2조로 나누어, A조에 3마리(수컷 2마리, 암컷 1마리)로 하고, B조에 3마리(수컷 1마리, 암컷 2마리)로 하였다.
투약과 채혈
비글견은 3주 이내에 약물을 전혀 주지 않았고, 투약 전에 12시간 금식시키고, 이른 아침에 체중을 달고, 대조혈을 채취한 후, 투약했다.
A조는 페르디핀 캡슐을 1립, B조는, NicT 80mg 규격을 1정, 30㎖의 물로 삼키게 하고, 투약시에 삼투압 펌프정의 안전성을 유지하도록 주의했다. A조는 투약 후, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24시간 각각에서 2㎖ 채혈하여 헤파린 나트륨이 도포된 원침 튜브에 넣고, 3000r/min으로 10min 원심분리하고, 혈장을 분리하고, -70℃에서 냉동 보존하였다. B 세트의 투약 후의 채혈 타이밍은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 24시간으로 하였다. 세정 기간 1주일 후에 교차 투여하였다(A조는 NicT 80mg 규격을 1정, B조는 페르디핀 캡슐을 1립 투약).
혈장 샘플의 전처리
혈장 0.2㎖를 1.5㎖의 마개가 달린 원침 튜브에 채취하고, 내부 표준용액(1.25㎍/㎖)을 20㎕ 가하고, 40초간 와류시키고, t-부틸메틸에테르 0.8㎖를 가하고, 4분간 와류시켜 균일하게 혼합한 후, 12000rpm×10min 원심분리하고, 유기층을 다른 1.5㎖ 원침 튜브에 취하고, 25℃에서 휘발 건조할 때까지 원심 농축하고, 100㎕의 이동상에서 재용해하고, 와류하여 균일하게 혼합한 후, 12000rpm×10min으로 고속 원심하고, 상등액을 취하여 그대로 샘플 주입하고, 고속 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석(HPLC-MS/MS)을 사용하여 측정하였다.
HPLC-MS/MS 측정
크로마토그래피의 조건: 칼럼이 Agilent Eclipse XDB-C18(4.6×150mm, 5㎛)이고, 메탄올: 0.1% 포름산 용액을 이동상으로 하고, 구비용출, 유속 0.6㎖/min, 구배를 하기 표 및 도 10에 나타내고, STOP Time: 7min, Post Time: 6min, 컬럼온도 50℃, 샘플 주입 부피:5㎕.
| 시간(min) | 메탄올(%) | 0.1% 포름산 수용액(%) |
| 0 | 70 | 30 |
| 4 | 95 | 5 |
| 6 | 95 | 5 |
| 6.01 | 70 | 30 |
<컬럼의 용출 조건>
질량 분석의 조건: ESI+이온 원을 사용하여, 건조 가스 유속이 9L/min, 건조 가스 온도가 300℃, 모세관 전압이 5500V. MRM 동작 모드를 선택하여 1차/2차 질량 분석을 수행하였다. 정량, 정성 분석에 사용된 측정이온: F= 140, CE= 20, 염산 니카르핀 [M+H]+m/z480.2→315.1(정량), m/z480.2→148.0(정성); F=80, CE=20, 내부표준 니모디핀[M+H]+m/z419.0→301.1(정량), m/z 419.0→343.0(정성).
테스트 결과
측정된 혈중 농도로부터 시간 경과 곡선을 작성하였다(도 12). 결과에 따르면, 페르디핀의 비글견 생체 내 혈중 농도가 0∼20ng/㎖의 범위에서 변동하고, 2 봉우리 곡선을 나타내고, 제제 1(80mg 규격)의 혈중 농도가 0∼15ng/㎖의 범위에서 변동하고, 단일 봉우리 곡선을 나타내고, 혈중 농도가 비교적 안정되어 있기 때문에, 비글견의 생체 내에서 2∼10시간 이내에 방출 제어 작용을 갖는 것을 알 수 있었다.
통계 행렬법에 준하여 산출된 주요 약동학 파라미터를 표 8에 나타내었다.
| 샘플 | 약제량 mg+ | Cmax (ng/㎖) |
Tmax(h) | AUC(0→t) (ng/㎖*h) |
AUC(0→∞) (ng/㎖*h) |
MRT((0→t) (h) |
| 페르디핀 | 40 | 19.66 | 0.5 | 84.045 | 84.553 | 3.91 |
| 제제 1 | 80 | 13.42 | 6 | 219.257 | 299.257 | 8.06 |
<상이한 용량의 Nic 약물동태학 파라미터>
데이터에 따르면, 시판되는 페르디핀 서방성 캡슐과 비교하여, 제제 1은 비글견의 생체 내 최고 혈중 농도 도달 시간 Tmax가 (1/3h에서 7h 정도로) 연장되고, 혈중 농도가 비교 안정적이고 평균 체류 시간 MRT는 분명히 연장되며, 방출 제어의 특징을 가지고 있다. 생물학적 이용능력이 크게 향상되었다.
비교예 1 (Nic 고체 분산체 및 Nic 원료로 제조된 삼투압 펌프정의 방출도의 비교)
염산 니카르핀(α 및 β형)을 원료로 하여, 하기의 배합으로 삼투압 펌프(조 1 및 조 2) 를 제조하는 동시에, 염산 니카르핀(α 및 β형) 및 무수 시트르산을 취하여, 약물 담체비 (w/w) 1:0.37에서, 실시예 1에 기재된 방법에 따라, 우선 Nic/시트르산 고체 분산체를 제조하고, 또한 하기의 배합에 따라 삼투압 펌프(조 3 및 조 4) 를 제조 실시예 4의 방법에 따라 4세트의 샘플의 방출 곡선을 측정하고도 13에 나타내었다.
| 원약 보조제 조성 |
배합량(㎎/정) | |||||||
| 조 1 | 조 2 | 조 3 | 조 4 | |||||
| 유효성분 | α형 원약 |
80 | +β형 원약 |
80 | NICa/시트르산 고체분산체 | 110 | NIC/시트르산 고체분산체 | 110 |
| 삼투촉진제 | 시트르산 | 160 | 시트르산 | 160 | 시트르산 | 130 | 시트르산 | 130 |
| 희석제 | 유당-수화물 | 160 | 유당-수화물 | 160 | 유당-수화물 | 160 | 유당-수화물 | 160 |
| 윤활제 | 스테아린산마그네슘 | 3 | 스테아린산마그네슘 | 3 | 스테아린산 마그네슘 |
3 | 스테아린산 마그네슘 |
3 |
| 바인더 | PVPk30 | 6 | PVPk30 | 6 | PVPk30 | 6 | PVPk30 | 6 |
| 붕괴제 | PVPP | 6 | PVPP | 6 | PVPP | 6 | PVPP | 6 |
| 코팅 재료 | 오파드라이 CA | 오파드라이 CA | 오파드라이 CA | 오파드라이 CA | ||||
| 코팅 중량증가 | 7%∼7.5% | 7%∼7.5% | 7%∼7.5% | 7%∼7.5% | ||||
<비교예의 배합>
도 13의 결과에 따르면, α형, β형을 원료로서 제조된 일반적인 단층 삼투압 펌프정은, 방출도가 모두 25% 미만인 것에 대하여, 대응하는 시트르산 고체 분산체를 중간 담체로서 제조한 개선된 단층 삼투압 펌프정은 방출도가 80%에 도달하였다.이상, 바람직한 실시 형태를 참조하여 본 발명을 설명했지만, 이들 실시 형태는 예시적인 것이며, 설명의 역할을 하는 것에 지나지 않는다. 이것에 기초하여, 본 발명에 대하여 복수의 치환 및 개량을 행할 수 있으며, 이들 모두는 본 발명의 기술적 범위에 포함된다.
Claims (23)
- 정제 코어, 반투막 코팅 및 약물 방출공을 포함하는 난용성 약물의 삼투압 펌프 제어 방출 정제로서, 상기 정제 코어는 난용성 약물의 고체 분산체 및 삼투 촉진제를 포함하고, 상기 난용성 약물의 고체 분산체는 난용성 약물과 담체를 포함하고,
상기 난용성 약물은 니카르핀, 니페디핀, 페로디핀 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되고, 상기 담체는 유기산 물질로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 난용성 약물의 삼투압 펌프 제어 방출 정제. - 제1항에 있어서,
상기 삼투 촉진제는 유기산 물질, 또는 유기산 물질과 염화나트륨, 만니톨, 락토오스 중 어느 1종 또는 복수종의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 난용성 약물의 삼투압 펌프 제어 방출 정제. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 유기산 물질은 시트르산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 콜산, 레시틴 또는 데옥시콜산으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 난용성 약물의 삼투압 펌프 제어 방출 정제. - 제3항에 있어서,
상기 유기산 물질은 시트르산, 푸마르산 또는 숙신산으로부터 선택되는 것을 특징으로하는 난용성 약물의 삼투압 펌프 제어 방출 정제. - 제3항에 있어서,
상기 유기산 물질은 시트르산인 것을 특징으로 하는 난용성 약물의 삼투압 펌프 제어 방출 정제. - 제1항에 있어서,
상기 삼투 촉진제는 시트르산인 것을 특징으로 하는 난용성 약물의 삼투압 펌프 제어 방출 정제. - 제1항에 있어서,
상기 난용성 약물은 니카르디핀인 것을 특징으로 하는 난용성 약물의 삼투압 펌프 제어 방출 정제. - 제7항에 있어서,
상기 난용성 약물은 α형 니카르디핀, β형 니카르디핀, 또는 양자의 혼합 결정인 것을 특징으로 하는 난용성 약물의 삼투압 펌프 제어 방출 정제. - 제1항, 제7항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 고체 분산체에 있어서의 난용성 약물과 담체의 중량비는 1:(0.1∼1)인 것을 특징으로 하는 난용성 약물의 삼투압 펌프 제어 방출 정제. - 제9항에 있어서,
상기 고체 분산체에 있어서의 난용성 약물과 담체의 중량비는 1:(0.1 내지 0.8)인 것을 특징으로 하는 난용성 약물의 삼투압 펌프 제어 방출 정제. - 제9항에 있어서,
상기 고체 분산체에 있어서의 난용성 약물과 담체의 중량비는 1:(0.15∼0.6)인 것을 특징으로 하는 난용성 약물의 삼투압 펌프 제어 방출 정제. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 삼투 촉진제는 정제 코어의 총 중량의 10 내지 70%를 차지하는 난용성 약물의 삼투압 펌프 제어 방출 정제. - 제12항에 있어서,
상기 삼투 촉진제는 정제 코어의 총 중량의 20 내지 60%를 차지하는 것을 특징으로 하는 난용성 약물의 삼투압 펌프 제어 방출 정제. - 난용성 약물 및 담체 물질을 포함하는 난용성 약물의 고체 분산체으로서, 상기 난용성 약물은 니카르핀, 니페디핀, 페로디핀 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되고, 상기 담체 물질은 유기산류 물질로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 난용성 약물의 고체 분산체.
- 제14항에 있어서,
상기 유기산 물질은 시트르산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 콜산, 레시틴 또는 데옥시콜산으로부터 선택되는 것을 특징으로하는 난용성 약물의 고체 분산체. - 제14항에 있어서,
상기 유기산 물질은 시트르산, 푸마르산 또는 숙신산으로부터 선택되는 것을 특징으로하는 난용성 약물의 고체 분산체. - 제14항에 있어서,
상기 유기산류 물질은 시트르산인 것을 특징으로 하는 난용성 약물의 고체 분산체. - a) 용제법을 이용하여 난용성 약물의 고체 분산체를 제조하는 공정과,
b) 상기 고체 분산체를 삼투 촉진제와 혼합하고, 임의로 다른 부형제를 적당량 첨가하는 공정과,
c) 직접 타정 혹은 조립 후에 정제 코어를 프레스하는 공정과,
d) 반투막을 코팅하고, 레이저 또는 기계에 의해 천공하는 공정과,
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 난용성 약물의 삼투압 펌프 제어 방출 정제의 제조방법. - 제18항에 있어서,
상기 용제법의 공정은 상기 약물과 담체를 유기 용제에 용해시켜, 거품이 올라올 때까지 상기 유기 용제를 감압 제거하고, 회전 증발하고, 체에 걸고, 진공 건조하여 고체 분산체를 얻는 것을 포함하고, 상기 유기 용매는 에탄올, 메탄올, t-부틸알코올로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 난용성 약물의 삼투압 펌프 제어 방출 정제의 제조방법. - 제19항에 있어서,
상기 유기 용매는 메탄올인 것을 특징으로 하는 난용성 약물의 삼투압 펌프 제어 방출 정제의 제조방법. - 제18항에 있어서,
상기 용제법의 공정은, 상기 약물과 담체를 유기 용제에 용해시켜, 상기 유기 용제를 분무 건조하여 제거하고, 진공 건조하여 고체 분산체를 얻는 것을 포함하고,
상기 유기 용매는 에탄올, 메탄올 및 t-부틸알코올로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 난용성 약물의 삼투압 펌프 제어 방출 정제의 제조방법. - 제21항에 있어서,
상기 유기 용매는 메탄올인 것을 특징으로 하는 난용성 약물의 삼투압 펌프 제어 방출 정제의 제조방법. - 제18항에 있어서,
상기 용제법의 공정은 상기 약물과 담체를 유기 용제에 용해시켜, 동결 건조법으로 상기 유기 용제를 제거하여 고체 분산체를 얻는 것을 포함하고,
상기 유기 용매는 t-부틸알코올인 것을 특징으로 하는 난용성 약물의 삼투압 펌프 제어 방출 정제의 제조방법.
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