EA021645B1 - Твердая дозированная форма в виде таблетки и способ её приготовления - Google Patents
Твердая дозированная форма в виде таблетки и способ её приготовления Download PDFInfo
- Publication number
- EA021645B1 EA021645B1 EA201070160A EA201070160A EA021645B1 EA 021645 B1 EA021645 B1 EA 021645B1 EA 201070160 A EA201070160 A EA 201070160A EA 201070160 A EA201070160 A EA 201070160A EA 021645 B1 EA021645 B1 EA 021645B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- lercanidipine
- composition
- silicon dioxide
- colloidal silicon
- tablet
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к составу твёрдых лекарственных форм, включающих терапевтически эффективное количество дигидропиридинового антагониста кальциевого канала, такого как лерканидипин или его соль, в комбинации с коллоидным кремния диоксидом, таким как Aerosil™, для увеличения биодоступности и улучшения растворимости, и способу его приготовления влажной грануляцией.
Description
Данное изобретение относится к улучшенным лекарственным формам, таким как таблетки и капсулы, и, в частности, к составу для перорального приёма с увеличенной биодоступностью, включающему терапевтически эффективное количество дигидропиридинового антагониста кальциевого канала, и конкретнее лерканидипина или его соли, производного и полиморфа, и способу его приготовления.
Уровень техники изобретения
Дигидропиридиновые соединения антагонистов кальциевого канала, такие как амлопидипин, нифедипин, лацидипин и лерканидипин, являются соединениями, известными как чрезвычайно полезные среди прочих в лечении гипертонии и ишемической болезни сердца.
Лерканидипин (метил-1,1 -И-триметил-И-(3,3-дифенилпропил)аминоэтил-1,4-дигидро-6-диметил(3 нитрофенил)пиридин-3,5-дикарбоксилат) является высоколипофильным дигидропиридиновым антагонистом кальция с большой продолжительностью действия и высокой сосудистой селективностью. Он обычно применяется в дозе 10-20 мг один раз в день, максимальная доза составляет примерно 30 мг/день. Лерканидипин быстро абсорбируется при пероральном приёме, и пиковые уровни в плазме возникают через 1,5-3 ч после дозирования, но он подвергается экстенсивному пресистемному метаболизму.
Дигидропиридиновые антагонисты кальциевого канала обладают низкой растворимостью в воде, и это приводит к низкой биодоступности действующего компонента.
Лекарственные средства с низкой растворимостью в воде (под которыми подразумеваются, имеющие растворимость ниже чем 0,1 вес.% в воде при 20°С) вызывают дополнительные проблемы состава по причине их недостаточной скорости и продолжительности растворения в водной среде, включая желудочно-кишечные жидкости, что приводит к низкой абсорбции в большом круге кровообращения после перорального приёма внутрь.
С целью создания композиции, содержащей такое лекарственное средство, которое даст возможность максимальной абсорбции из желудочно-кишечного тракта, необходимо включить в композицию характеристику, которая усиливает растворимость лекарственного средства для возможности его растворения в желудочно-кишечных жидкостях.
Уже известны различные способы промышленного приготовления пероральных лекарственных форм, включающих дигидропиридиновый антагонист кальциевого канала и, в частности, лерканидипин или фармацевтически подходящую его соль, как действующий компонент, из-за его полезных терапевтических свойств. Однако известный уровень техники столкнулся со значительными трудностями в производстве пероральных твёрдых составов желаемой биодоступности из-за недостаточной растворимости указанного действующего компонента.
Известно, что действующие соединения в аморфной форме часто обладают более высокой биодоступности, чем соответствующие кристаллические действующие соединения. ΌΕ-Α-3024858 раскрывает лекарственную форму, включающую никардипин, умеренно растворимый дигидропиридин, используемый в его аморфной форме с целью усиления растворения и абсорбции. Аморфные действующие компоненты, как правило, должны быть формулированы осторожно, поскольку они имеют тенденцию перекристаллизовываться, что приводит к биодоступности, которая не воспроизводится или значительно ослабляется после определённых сроков хранения по причине деструкции продуктов.
ΕΡ 0385582 раскрывает нифедипиновую композицию, имеющую размер частиц менее чем 100 мкм. Хотя контроль растворения нифедипина достигается обработкой материала до большой удельной площади поверхности, небольшие кристаллы действующего компонента имеют тенденцию агломерироваться и преобразовываться в большие размеры частиц. ΕΡ 0557244 раскрывает композиции, содержащие нифедипин, который был микроизмельчён до небольших кристаллов для усиления растворимости, совместно с гидрофильным гель-образующим полимером для замедления и контроля скорости растворения и абсорбции. Однако наименьший размер, до которого нифедипин может быть микроизмельчён с использованием традиционного оборудования, составляет примерно 1 мкм, и этот размер частиц всё ещё недостаточно небольшой, чтобы дать возможность полного растворения и абсорбции нифедипина. Более того, если размер кристалла не контролируется тщательно, чтобы быть одинаковым в каждой партии таблеток, свойства высвобождения могут варьироваться от партии к партии.
ОБ 1456618 раскрывает улучшение растворения и абсорбции нифедипина приготовлением твёрдого раствора нифедипина в полиэтиленгликоле в присутствии поверхностно-активного средства. ΕΡ 0448091 раскрывает дигидропиридин с поверхностно-активным средством, но большие количества поверхностноактивных средств обычно вызывают раздражение желудка пациентов.
Дополнительно, использование поверхностно-активных средств, растворяющих средств и некоторых формообразующих, которые имеют определенную поверхность, зачастую приводит к формам приема, в которых продукты нежелательно большие. Для облегчения глотания такие таблетки или капсулы зачастую преобразовывают в специфические формы, такие как, например, эллипсоиды или удлинённые формы, но это также не даёт удовлетворительных результатов в продуктах, весящих более чем 400 мг. Более частый прием более мелких продуктов также не является удовлетворительным решением.
Хотя каждый из вышеуказанных патентов представляет попытку преодоления проблем нестабильности, связанных с фармацевтическими композициями, включающими дигидропиридиновый антагонист
- 1 021645 кальциевого канала, всё ещё существует потребность улучшения биодоступности таких фармацевтических композиций.
Краткое описание изобретения
Следовательно, целью данного изобретения является предоставление улучшенного твёрдого лекарственного состава для перорального приёма, содержащего дигидропиридиновый антагонист кальциевого канала и, в частности, лерканидипин или его соль, как действующий компонент, который преодолевает недостатки известного уровня техники и увеличивает биодоступность действующего компонента.
Другим аспектом данного изобретения является предоставление твёрдого лекарственного состава для перорального приёма, содержащего дигидропиридиновый антагонист кальциевого канала и, в частности, лерканидипин или его соль, как действующий компонент, который является биодоступным и эффективным со значительной сохраняемостью, хорошими фармакотехническими свойствами, улучшенным соблюдением пациентом режима и схемы лечения и уменьшенными возможными побочными эффектами.
Более того, другим аспектом данного изобретения является предоставление твёрдого лекарственного состава для перорального приёма, содержащего дигидропиридиновый антагонист кальциевого канала и, в частности, лерканидипин или его соль, как действующий компонент, который может быть приготовлен в лекарственных формах различной силы пропорциональным регулированием количеств формообразующих и действующего компонента, что, таким образом, обеспечивает фармакотехничекую линейность без воздействия на профиль растворения и биодоступность действующего компонента.
Следующим аспектом данного изобретения является предоставление способа приготовления стабильного твёрдого лекарственного состава для перорального приёма, содержащего дигидропиридиновый антагонист кальциевого канала и, в частности, лерканидипин или его соль, как действующий компонент, что, таким образом, увеличивает биодоступность действующего компонента, являющегося стабильным в течение большого периода времени и улучшает фармакотехнические свойства композиции.
В соответствии с вышеизложенными целями данного изобретения представлена фармацевтическая композиция для перорального приёма, включающая дигидропиридиновый антагонист кальциевого канала и, в частности, лерканидипин или фармацевтическую подходящую его соль, производное и полиморф, как действующий компонент, и эффективное количество коллоидного кремния диоксида, такого как ЛегокП™, как средства для увеличения биодоступности.
Согласно другому варианту осуществления данного изобретения способ приготовления твёрдых лекарственных форм для перорального приёма, таких как таблетки, капсулы и пакеты-саше, содержащих дигидропиридиновый антагонист кальциевого канала и, в частности, лерканидипин или фармацевтическую подходящую его соль, производное и полиморф, как действующий компонент, включает растворение общего количества указанного действующего компонента, порции общего количества коллоидного кремния диоксида для увеличения биодоступности и, факультативно, связующего в водном/ΕΐΟΗ (этиловый спирт) сольвенте;
добавление в формованный раствор оставшейся порции коллоидного кремния диоксида и факультативного формообразующего, такого как растворитель, связующее, дезинтегрант, глидант, смазывающее средство, и проведение влажной грануляции;
растворение увлажняющего средства в небольшом количестве водного/ΕΐΟΗ сольвента и перемешивание с первым раствором;
сушку увлажнённой массы;
просеивание высушенной массы и добавление в просеянную смесь общих количеств по меньшей мере одного факультативного формообразующего, такого как связующее, увлажняющее средство, растворитель, дезинтегрант, смазывающее средство и/или глидант, и смешивание до однородности; и формулирование образующейся смеси в твёрдую лекарственную форму либо прессованием её в желаемую таблеточную форму, либо наполнением капсул или пакетов-саше.
Далее предпочтительные варианты осуществления данного изобретения определены в формуле изобретения. Другие цели и преимущества данного изобретения станут очевидными для специалистов в данной области техники при рассмотрении следующего подробного описания.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 и 2 показывают средние показатели в плазме для композиции примера 1 по данному изобретению.
Фиг. 3 и 4 показывают средние показатели в плазме для композиции примера 3 по данному изобретению.
Фиг. 5-7 показывают спектры Х-КО (дифракция рентгеновских лучей) аморфного лерканидипина НС1, плацебо композиции примера 3, композицию примера 3 по данному изобретению.
Фиг. 8 показывает 8ΕΜ (сканирующая электронная микроскопия) аморфного лерканидипина НС1.
Фиг. 9 показывает 8ΕΜ тонкой дисперсии аморфного лерканидипина НС1 и коллоидного кремния диоксида по данному изобретению.
- 2 021645
Подробное описание изобретения
Для целей данного изобретения фармацевтическая композиция, включающая слаборастворимый действующий компонент (дигидропиридиновый антагонист кальциевого канала, например лерканидипин или фармацевтическая подходящая его соль), считается стабильной, если указанный компонент разрушается менее или более медленно, чем сам по себе и/или в известных фармацевтических композициях.
Действующий компонент (дигидропиридиновый антагонист кальциевого канала и, в частности, лерканидипин или фармацевтическая подходящая его соль), содержащийся в лекарственной форме, является усиленно биодоступным, если при приеме в лекарственной форме высвобождается из лекарственной формы, абсорбируется и затем достигает более высоких уровней концентрации в плазме, чем продаваемые продукты, содержащие такое же количество такого же действующего компонента и предназначенные для такого же использования.
Хотя фармацевтическая композиция может быть в разнообразных формах, предпочтительными твёрдыми формами являются таблетки, капсулы и каплеты.
Обнаружили, что цель данного изобретения достигается применением коллоидного кремния диоксида, такого как Легокй™, для увеличения биодоступности действующего компонента.
Как уже упоминалось, дигидропиридиновые антагонисты кальциевого канала, такие как лерканидипин НС1, имеют очень слабую растворимость, что, таким образом, отражается в слабой биодоступности действующего вещества.
Коллоидный кремния диоксид является ультрамикроскопическим возогнанным кремнеземом с размером частиц примерно 15 нм. Он является светлым, рыхлым, голубовато-белого цвета, не имеющим запаха, безвкусным, не зернистым аморфным порошком. Коллоидный кремния диоксид широко используют в фармацевтических препаратах. Его небольшой размер частиц и большая удельная площадь поверхности обеспечивают ему желаемые реологические свойства, которые применяют для улучшения реологических свойств сухих порошков.
Когда коллоидный кремния диоксид включен в фармацевтическую композицию по данному изобретению, тонкая дисперсия аморфных частиц действующего компонента на поверхности коллоидного кремния диоксида является сформованной, что приводит к однофазной системе. Указанная однофазная система улучшает растворимость действующего компонента.
Действующий компонент (дигидропиридиновые антагонисты кальциевого канала, такие как лерканидипин или его соль, производное и полиморф) и приемлемое количество коллоидного кремния диоксида, такого как Легокй™, растворяют в сольвенте с целью формирования тонкой дисперсии, а затем примешивают связующее. Добавляют оставшуюся порцию коллоидного кремния диоксида и факультативного формообразующего в раствор и осуществляют влажную грануляцию. После сушки увлажнённой массы и просеивания высушенной массы добавляют любое факультативное дополнительное формообразующее. Композицию затем смешивают до однородности. Образующуюся композицию затем можно прессовать.
Более того, любое формообразующее может быть, факультативно, добавлено к вышеуказанной композиции при условии, что они совместимы с действующим компонентом композиции, с целью преодоления проблем, связанных со слабыми реологическими свойствами и неблагоприятными фармакотехническими характеристиками этих веществ, и с целью усиления стабильности лекарственного средства и сохраняемости фармацевтического продукт, и предоставления продукта, проявляющего превосходную биодоступность.
Данное изобретение может быть применено в составе таблеток, капсул, каплетов, пакетов-саше или других твёрдых лекарственных форм для перорального или сублингвального приёма действующего компонента, имеющего проблемы растворимости и биодоступности.
Более того, можно приготовить лекарственные формы различной эффективности с помощью подходящего количества такой же композиции, таким образом ограничивая стоимость продукции и минимизируя число и, следовательно, стоимость клинических исследований, необходимых для одобрения продукта ведомством.
Производственный способ приготовления по данному изобретению является более простым и дешёвым в сравнении с любым другим традиционным способом.
Следовательно, в первом варианте осуществления данное изобретение представляет фармацевтическую композицию, включающую от примерно 0,5 до 30 вес.% лерканидипина или его соли и от примерно 3 до 30 вес.% коллоидного кремния диоксида. Весовое отношение лерканидипина или его соли к коллоидному кремния диоксиду составляет предпочтительно 10:1-1:60.
Более предпочтительные фармацевтические композиции по данному изобретению включают приблизительно 3-30, более предпочтительно 5-25 и наиболее предпочтительно 7-20 вес.% коллоидного кремния диоксида, такого как Легокй™.
Связующее, если присутствует, может в основном присутствовать в количестве до примерно 15 вес.%, а увлажняющее средство, если присутствует, может в основном присутствовать в количестве до примерно 5 вес.%.
- 3 021645
Предпочтенные фармацевтические композиции имеют форму твёрдых лекарственных форм для перорального или сублингвального приёма, таких как таблетки, капсулы, каплеты, лепёшки, пастилки, пилюли, таблетки для рассасывания и подобные, во всех формах и размерах, покрытые или непокрытые.
Все процентные содержания, установленные в этом документе, являются весовыми процентными содержаниями, основанными на общем весе композиции, если не установлено иное.
Другим вариантом осуществления данного изобретения является применение способа влажной грануляции для приготовления твёрдых лекарственных форм для перорального приёма, таких как таблетки, капсулы и пакеты-саше, содержащие лерканидипин или его соль, производное и полиморф. Указанный способ влажной грануляции включает растворение общего количества дигидропиридинового антагониста кальциевого канала и, в частности, лерканидипина или его фармацевтической подходящей соли, как действующего компонента, порции общего количества коллоидного кремния диоксида для увеличения биодоступности и, факультативно, связующего в водном/ΕΐΘΗ сольвенте;
добавление к формованному раствору оставшейся порции коллоидного кремния диоксида и факультативного формообразующего, такого как растворитель, связующее, дезинтегрант, глидант, смазывающее средство, и осуществление влажной грануляции;
растворение увлажняющего средства в небольшом количестве водного/ΕΐΘΗ сольвента и перемешивание с первым раствором;
сушку увлажнённой массы;
просеивание высушенной массы и добавление к просеянной смеси общих количеств по меньшей мере одного факультативного формообразующего, такого как связующее, увлажняющее средство, растворитель, дезинтегрант, смазывающее средство и/или глидант, и смешивание до однородности;
формулирование образованной смеси в твёрдую лекарственную форму либо прессованием её в желаемую таблеточную форму, либо наполнением капсул или пакетов-саше.
Фармацевтические композиции данного изобретения могут также содержать один или более дополнительный компонент состава, выбранный из широкого ряда формообразующих. Согласно желаемым свойствам композиции может быть выбрано любое число компонентов, отдельных или в комбинации, исходя из известных их применений в приготовлении композиций твёрдых лекарственных форм.
Такие компоненты включают, но не ограничиваются, растворители, связующие, вспомогательные средства прессования, дезинтегранты, поверхностно-активные средства, увлажняющие средства, антиоксиданты, глиданты, смазывающие средства, корригенты, водопоглотители, красители, подсластитель, покрывающие средства и консерванты.
Факультативные формообразующие должны быть совместимы с дигидропиридиновым антагонистом кальциевого канала или его солью так, чтобы они не сталкивались с ним в композиции. Растворителями могут быть, например, кальция карбонат, кальция фосфат двухосновный, кальция фосфат трёхосновный, кальция сульфат, микрокристаллическая целлюлоза, микрокристаллическая силицированная целлюлоза, истолчённая целлюлоза, декстраты, декстроза, фруктоза, лактитол, лактозы ангидрид, лактозы моногидрат, лактозы дигидрат, лактозы тригидрат, маннитол сорбит, крахмал, пептизированный крахмал, сахароза, тальк, ксилит, мальтозы мальтодекстрин, мальтит. Связующими могут быть, например, акациевый растительный клей, альгиновая кислота, карбомер, карбоксиметилцеллюлоза кальция, карбоксиметилцеллюлоза натрия, микрокристаллическая целлюлоза, истолчённая целлюлоза, этилцеллюлоза, желатин, жидкая глюкоза, гуаровая камедь, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, мальтодекстрин, метилцеллюлоза, полидекстроза, полиэтилен оксид, повидон, натрия альгинат, крахмальный клейстер, пептизированный крахмал, сахароза. Дезинтегрантами могут быть, например, альгиновая кислота, углерода диоксид, карбоксиметилцеллюлоза кальция, карбоксиметилцеллюлоза натрия, микрокристаллическая целлюлоза, истолчённая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, кросповидон, натрия докузат, гуаровая камедь, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, полакрилин калия, полоксамер, повидон, натрия альгинат, натрия глицин карбонат, натрия лаурил сульфат, натрия крахмал гликолят, крахмал, пептизированный крахмал. Увлажняющими средствами могут быть, полиоксиэтилен-полиоксипропилен сополимеры и блок-сополимеры, коммерчески доступные как Р1игошс™ или Ро1охатег™, этоксилированные холестерины, коммерчески доступные как §о1и1аи™, производные витаминов, например производные витамина Е, такие как токоферол полиэтиленгликоль сукцинат (ТРС8), натрия додецилсульфат или натрия лаурилсульфат; желчная кислота или её соль, например холевая кислота, гликолевая кислота или соль. Глидантами могут быть, например, кальция силикат, истолчённая целлюлоза, крахмал, тальк, коллоидный кремния диоксид. Смазывающими средствами могут быть, например, полиэтиленгликоль 4000, полиэтиленгликоль 6000, натрия лаурилсульфат, крахмал, тальк.
Следующие примеры иллюстрируют предпочтительные варианты осуществления в соответствии с данным изобретением без ограничения объема или идеи данного изобретения.
- 4 021645
Примеры
Пример 1. Таблетка 20 мг лерканидипина (компонент 1).
| Компоненты | % | 20 мг таблетка |
| Внутренняя фаза | ||
| лерканидипин НС1 | 10,00 | 20,00 |
| МюгосеИас | 40,00 | 80,00 |
| микрокристаллическая целлюлоза | 25,00 | 50,00 |
| крахмал 1500 | 17,00 | 34,00 |
| Риторе] | 2,00 | 4,00 |
| НРС | 5,00 | 10,00 |
| очищенная вода | 30,00 | |
| ЕЮН | 24,00 | |
| Внешняя фаза | ||
| М§ стеарат | 1,00 | 2,00 |
| Общий вес | 200,00 |
Таблетки вышеприведенного состава были приготовлены согласно следующему производственному способу: НРС (гидроксипропилцеллюлоза) была растворена в водном/ΕΐΘΗ сольвенте. Лерканидипин НС1 был смешан с Мюгосе11ас, микрокристаллической целлюлозой, крахмалом 1500 и Рпто.)е1 для формирования гомогенной смеси. Вышеприведенная смесь была перемешана с раствором НРС. Гранулированная масса была высушена. Окончательно Мд стеарат был добавлен к высушенной грануле и смешан до завершения полной гомогенности. Образованная гранула была спрессована в таблетки.
Произведенные таблетки были протестированы на твёрдость, хрупкость, распадение и содержание воды. Все тесты были проведены согласно Европейской фармакопее 5.1 и отвечали техническим условиям.
Пример 2. Таблетка 20 мг лерканидипина (компонент 2).
| Компоненты | % | 20 мг таблетка |
| Внутренняя фаза | ||
| лерканидипин НС1 | 10,00 | 20,00 |
| лактозы моногидрат | 35,00 | 70,00 |
| микрокристаллическая целлюлоза | 22,50 | 45,00 |
| крахмал 1500 | 15,00 | 30,00 |
| Рпто|с1 | 8,00 ' | 16,00 |
| Твин 20 | 1,00 | 2,00 |
| очищенная вода | 45,00 | |
| ЕЮН | 19,80 | |
| Внешняя фаза | ||
| микрокристаллическая целлюлоза | 7.,50 | 15,00 |
| Мд стеарат | 1,00 | 2,00 |
| Общий вес | 200,00 |
Таблетки вышеприведенного состава были приготовлены согласно следующему производственному способу: Твин 20 был растворён в 20 мг воды (раствор 1). Лактозы моногидрат, лерканидипин НС1 и половина количества Рпто_)е1 были растворены в оставшемся количестве воды и ΕΐΘΗ и смешаны (раствор 2). Растворы 1 и 2 были совмещены, а затем добавлена смесь микрокристаллической целлюлозы, крахмала 1500 и оставшееся количество Рпто_)е1 было добавлено и смешано. Гранулированная масса была высушена. Микрокристаллическая целлюлоза была добавлена к высушенной грануле и смешана. Окончательно Мд стеарат был добавлен к грануле и смешан до полной гомогенности. Образованная гранула была спрессована в таблетки.
- 5 021645
Пример 3. Таблетка 20 мг лерканидипина (компонент 3).
| Компоненты | % | 20 мг таблетка |
| Внутренняя фаза | ||
| лерканидипин НС1 | 10,00 | 20,00 |
| лактозы моногидрат | 48,00 | 96,00 |
| микрокристаллическая целлюлоза | 8,00 | 16,00 |
| Рпто)е1 | 10,00 | 20,00 |
| РУР (поливинилпирролидон) | 5,00 | 10,00 |
| АегохП | 15,50 | 31,00 |
| полоксамер | 2,50 | 5,00 |
| очищенная вода | 43,30 | |
| ΕΐΟΗ | 34,70 | |
| Внешняя фаза - | ||
| Мд стеарат | 1,00 | 2,00 |
| Общий вес | 200,00 |
Таблетки вышеприведенного состава были приготовлены согласно следующему производственному способу: лерканидипин НС1 и половина количества АегохИ™ были растворены в водном/ΕΐΘΗ сольвенте, а затем был добавлен РУР. Лактозы моногидрат и оставшаяся порция количества АегохП™ были примешаны, добавлены к предыдущему раствору и перемешаны. Затем к вышеприведенному раствору был добавлен Рг1шо_)е1. Полоксамер был растворён в небольшом количестве водного/ΕΐΟΗ сольвента и перемешан с предыдущим раствором. Гранулированная масса была высушена и просеяна. Окончательно Мд стеарат был добавлен к высушенной грануле и смешан до полной гомогенности. Образованная гранула был спрессована в таблетки.
Одним из наиболее критических фармакотехнических тестов является тест на растворение, так как он строго коррелирует с биодоступностью продукта. Для способа растворения был приведён в действие лопастной аппарат II при 75 об/мин 37±0,5°С, на 30 мин, при использовании буфера рН 1,2 как среды растворения. Результаты скорости растворения для каждой тестируемой композиции приведены в табл.
1. Результаты показывают, что все три композиции не полностью растворились примерно за 30 мин.
Таблица 1
Профили растворения композиций примеров 1-3
| Время (минута) | Композиция 1 | Композиция 2 | Композиция 3 |
| 5 | 12,25 | 49,31 | 19,96 |
| 10 | 25,99 | 60,18 | 31,33 |
| 15 | 35,94 | ·, ·. 65,80 | 69,07 |
| 20 | 42,08 | 70,11 | 80,69 |
| 25 | 47,91 | 73,29 | 88,01 |
| 30 | 55,29 | 74,83 | 90,73 |
Общеизвестная проблема фармацевтических композиций низкой растворимости действующих компонентов состоит в том, что даже когда тест на растворение представляет удовлетворительные результаты, ίη νίνο результаты во много раз отклоняются от ожидаемых. Для этого вида лекарственных средств с низкой абсорбцией (ниже чем 10%) по причине низкой растворимости и высокого пресистемного метаболизма тест на растворение не является таким отличительным, таким образом, только результаты фармакокинетических исследований являются характерными в отношении составов.
Другими целями данного изобретения было приготовление фармацевтической композиции, которая является стабильной, указанный действующий компонент не разрушается и остаётся в аморфной форме в течение большого периода времени хранения. Следовательно, до клинических испытаний три композиции были упакованы в РУС/РЕ/РУЭС (поливинилхлорид/полиэтилен/поливинилиденхлорид) алюминиевые блистры и подвергнуты нормальным (25±2°С/60±5% РН (относительная влажность)) и ускоренным (40±2°С/75±5% РН) исследованиям стабильности согласно действующим указаниям 1СН (Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека). Результаты стабильности после 6 месяцев показаны в таблице ниже. Результаты показывают, что лерканидипин является более стабильным, когда коллоидный кремния диоксид включен в состав. Специфические тесты и результаты описаны в таблице стабильности (табл. 2).
- 6 021645
Таблица 2
Результаты стабильности для композиций 1-3 непосредственно после приготовления и после 6 месяцев хранения при нормальных и ускоренных условиях
| 0 Месяцев | |||
| Примеси | Комп. 1 | ' Комп. 2 | Комп. 3 |
| прим. А не более чем 0,15% | не обн. | не обн. | не обн. |
| прим. В не более чем 0,15% | не обн. | не обн. | не обн. |
| прим. С не более чем 0,15% | 0,04% | 0,05% | 0,03% |
| прим, О не более чем 0,50% | 0,04% | 0,04% | 0,04% |
| неизвестные не более чем 0,20% | не обн. | не обн. | не обн. |
| общие не более чем 1,2% | 0,08% | 0,09% | 0,07% |
| 6 Месяцев | |||
| Примеси | Комп. 1 | Комп. 2 | Комп. 3 |
| 25±2°С/60±5% КН | |||
| прим. А не более чем 0,15% | не обн. | не обн. | не обн. |
| прим. В не более чем 0,15% | не обн. | не обн. | не обн. |
| прим. С не более чем 0,15% | 0,04% | 0,06% | 0,03% |
| прим, ϋ не более чем 0,50% | 0,04% | 0,04% | 0,04% |
| неизвестные не более чем 0,20% | не обн. | не обн. | не обн. |
| общие не более чем 1,2% | 0,08% | 0,10% | 0,07% |
| 40±2°С/75±5% КН | |||
| прим. А не более чем 0,15% | не обн. | не обн. | не обн. |
| прим. В не более чем 0,15% | не обн. | 0,01% | не обн. |
| прим. С не более чем 0,15% | 0,06% | 0,06% | 0,05% |
| прим, Ω не более чем 0,50% | 0,.18% | 0,17% | 0,16% |
| неизвестные не более чем 0,20% | не обн. | не обн. | не обн. |
| общие не более чем 1,2% | 0,24% | 0,24% | 0,21% |
Согласно другому аспекту данного изобретения действующее вещество должно оставаться в аморфном состоянии после прессования и не должно преобразовываться в кристаллическую форму. Как показано на фиг. 5 Χ-ΡΌ анализом, лерканидипин является полностью аморфным, поскольку только размытый максимум зарегистрирован с максимумом при около 2Θ=20°. Кристаллические свойства остаются также неизменными после 6 месяцев в тех же условиях, когда смесь включена в фармацевтическую композицию с другими формообразующими. Пиков, соответствующих какой-либо кристаллической форме лерканидипина, не наблюдалось непосредственно после приготовления или после 6 месяцев хранения, что указывает на то, что смесь является стабилизированной.
Таблетки композиции примера 3 имеют основные пики, полученные приблизительно при 2Θ=12,7, 16,6, 19,2, 19,7, 20,2, 21,4, 23,0, 36,4, 37,8°, которые также обнаружены в плацебо таблетках (фиг. 6 и 7).
Биодоступность и фармакокинетический профиль всех трёх композиций данного изобретения были определены в ίη νίνο исследованиях отдельной дозы.
Исследование отдельной дозы было проведено на 12 здоровых добровольцах с использованием состава, приготовленного с аморфным лерканидипином НС1 согласно примерам 1-3.
Соединением сравнения была 20 мг таблетка лерканидипина НС1 (Сагтеп 20 мг), которая состоит из действующего компонента, лактозы, микрокристаллической целлюлозы, натрия крахмала гликолята, повидона, магния стеарата и ораДгу розового (композиция В).
Каждый пациент получил единичную пероральную 20 мг дозу композиции 1 примера 1 и таблетку композиции В, эквивалентную 20 мг действующего компонента, в различное время. Образцы крови были взяты в различное время, и были определены концентрации лерканидипина в плазме. При фармакокинетическом анализе композиции 1 согласно примеру 1 К-лерканидипин и 8-лерканидипин измеряли отдельно (хиральный способ). Табл. 3 показывает основные фармакокинетические параметры, полученные из теста.
- 7 021645
Таблица 3
Фармакокинетический анализ композиции 1 против продукта сравнения (В)
| 1пАиС0-1 (нг час/мл) | 1пАиС04пГ (нг час/мл) | С шах (нг/мл) | |
| К.-лерканидипин | |||
| Отношение небольших квадратичных средних значений (комп. 1/В) % | 50,1 | 51,5 | 57,1 |
| 90% доверительный интервал (комп. 1/В) % | 40,2 - 62,4 | 41,5-63,9 | 41,7-78,2 |
| Внутрисубъектный коэффициент вариации % | 30,4 | 29,8 | 44,4 |
| 5-лер канидипин | |||
| Отношение небольших квадратичных средних значений (комп. 1/В) % | 48,1 | 48,9 | 56,5 |
| 90% доверительный интервал (комп. 1/В) % | 37,4-61,8 | 38,1 -62,7 | 39,3-81,1 |
| Внутрисубъектный коэффициент вариации % | 35,0 | 34,6 | 52,1 |
где Стах = (пиковая концентрация) является наивысшей концентрацией, достигнутой лекарственным средством в плазме после дозирования;
ЛЕС · = (площадь под кривой) является общей площадью под кривой время - концентрация в плазме от времени 0 до последней измеряемой концентрации, как рассчитано линейным трапецеидальным способом; она представляет измерение биодоступности лекарственного средства;
ЛИС0-тг = (площадь под кривой) является общей площадью под кривой время - концентрация в плазме от времени 0 до бесконечности;
ЛиСтГ рассчитана как сумма АиС0-| плюс отношение последней измеряемой концентрации в плазме до постоянной скорости элиминирования.
Эти данные показывают, что свойства двух составов являются сопоставимыми по основным фармакокинетическим параметрам.
Следовательно, было найдено, что композиция 1 (20 мг таблетка) имеет относительную биодоступность приблизительно 50% по сравнению с имеющейся в продаже 20 мг таблеткой лерканидипина НС1 (фиг. 1 и 2).
Более того, исследование отдельной дозы было проведено на 12 людях добровольцах, как рандомизированное двойное перекрёстное исследование, сравнивающее лекарственную форму композиции примера 2 с лекарственной формой композиции В. Образцы плазмы были собраны и тестированы по лерканидипину с интервалами. В фармакокинетическом анализе композиции 2 согласно примеру 2 измерили рацемическую смесь лерканидипина. Табл. 4 показывает основные фармакокинетические параметры, полученные из теста.
Таблица 4
Фармакокинетический анализ композиции 2 против продукта сравнения (В)
| 1плис(м (нг час/мл) | ΙηΑυΟΟ-ίηΓ (нг час/мл) | С тах (нг/мл) | |
| Отношение небольших квадратичных средних значений (комп. 2/В) % | 84,0 | 87,0 | 125,0 |
| 90% доверительный интервал (комп. 2/В) % | 69,0- 102,0 | 71,0- 106,0 | 105,0- 149,0 |
Внутрисубъектный коэффициент вариации %
27,8
24,1
В результате обнаружили, что композиция 2 (20 мг таблетка) имеет относительную биодоступность 84% по сравнению с имеющейся в продаже 20 мг таблеткой лерканидипина НС1.
Кроме того, исследование отдельной дозы было проведено на 72 людях добровольцах, как рандомизированное двойное перекрёстное исследование, сравнивающее лекарственную форму композиции примера 3 с лекарственной формой композиции В. Образцы плазмы были собраны и тестированы по лерканидипину с интервалами.
В фармакокинетическом анализе композиции 3 согласно примеру 3 К-лерканидипин и δ-лерканидипин измеряли отдельно (хиральный способ). Табл. 5 показывает основные фармакокинетические параметры, полученные из теста.
- 8 021645
Таблица 5
Фармакокинетический анализ композиции 3 против продукта сравнения (В)
| ΙηΑϋΟΟ-ΐ (нг час/мл) | 1пАиС0-тГ (и г час/мл) | С мах (нг/мл) | |
| К.-лерканидипин | |||
| Отношение небольших квадратичных средних значений(комп. 3/В) % | 143,0 | 140,6 | 187,1 |
| 90% доверительный интервал (комп. 3/В) % | 126,9 157,7 | 128,0- 154,6 | 168,2 208,1 |
| Внутрисубъектный коэффициент вариации % | 34,5 | 32,8 | 37,5 |
| 8-лерканидипин | |||
| Отношение небольших квадратичных средних значений (комп. 3/В) % | 144,4 | 142,5 | 181,1 |
| 90% доверительный интервал (комп. 3/В) % | 131,8 158,2 | 130,4 155,7 | 164,0 200,0 |
| Внутрисубъектный коэффициент вариации % | 31,9 | 30,7 | 34,8 |
В результате обнаружили, что композиция 3 (20 мг таблетка) имеет относительную биодоступность приблизительно 144% сравнительно с имеющейся в продаже 20 мг таблеткой лерканидипина НС1 (фиг. 3 и 4).
Ιη νίνο результаты указывают, что уровень концентрации действующего вещества в плазме для композиции 1 составляет приблизительно 50% уровня продукта сравнения. Композиция 2 показала 68% увеличение концентрации в плазме в сравнении с композицией 1. Композиция 3, которая составляет приблизительно 144% уровня продукта сравнения, имеет увеличение 71 и 188% в сравнении с композициями 2 и 1 соответственно. Композицию 3 данного изобретения можно, следовательно, считать отвечающей фармакологическим параметрам, лучшим по биодоступности твёрдым составам, доступным в настоящее время.
Усиленная биодоступность композиции 3 может быть объяснена образованием тонкой дисперсии между коллоидным кремния диоксидом и лерканидипином НС1. Оптимальная дисперсия была подтверждена анализом сканирующей электронной микроскопии (§ЕМ), и, как можно видеть на фиг. 8 и 9, частицы или агломераты вещества лекарственного средства не наблюдались. Очень большая поверхность ЛетокП™, на которой абсорбируется действующий компонент, приводит к увеличению удельной площади поверхности и способствует превышению биодоступности. Присутствие связующего облегчает гомогенное распределение действующего компонента на поверхности частиц ЛетокП™.
Даже при такой же дозе (20 мг), принятой добровольцами, композиция 3 показала увеличенную биодоступность в сравнении с продаваемым продуктом сравнения. Этот факт даёт возможность производить фармацевтическую композицию с более низким количеством действующего компонента, чем продукт сравнения, но с таким же эффектом, приводящим к лучшему соблюдению больным режима и схемы лечения и снижению побочных эффектов.
Тогда как данное изобретение было описано по отношению к конкретным вариантам осуществления, для специалистов в данной области техники очевидно, что разнообразные изменения и модификации могут быть сделаны в данном изобретении без отклонения от его идеи и объема, как определено в прилагаемой формуле изобретения.
Claims (2)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ приготовления твёрдой дозированной формы для перорального приёма в виде таблетки, содержащей лерканидипин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве действующего компонента и коллоидный кремния диоксид в количестве от 5 до 25 вес.% для увеличения биодоступности, при котором растворяют действующий компонент, часть коллоидного кремния диоксида и связующее в водном/ΕΐΟΗ (этиловый спирт) сольвенте;добавляют в сформированный раствор оставшуюся часть коллоидного кремния диоксида и формообразующее, такое как растворитель, связующее, дезинтегрант, глидант, смазывающее средство, и производят влажную грануляцию;растворяют увлажняющее средство в небольшом количестве водного/ΕΐΟΗ сольвента и перемешивают с первым раствором;сушат увлажнённую массу;просеивают высушенную массу и добавляют к просеянной смеси по меньшей мере одно формообразующее, такое как связующее, увлажняющее средство, растворитель, дезинтегрант, смазывающее средство и/или глидант, и смешивают до однородности;формируют полученную смесь в таблеточную форму прессованием.
- 2. Твердая дозированная форма в виде таблетки для перорального приёма, включающая лерканидипин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве действующего компонента и коллоидный кремния диоксид в количестве от 5 до 25 вес.% для увеличения биодоступности и/или улучшения растворимости, причём твёрдая дозированная форма получена способом по п.1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP2007/006517 WO2009012791A1 (en) | 2007-07-23 | 2007-07-23 | Pharmaceutical composition containing dihydropyridine calcium channel antagonist and method for the preparation thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201070160A1 EA201070160A1 (ru) | 2010-06-30 |
| EA021645B1 true EA021645B1 (ru) | 2015-08-31 |
Family
ID=39223083
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201070160A EA021645B1 (ru) | 2007-07-23 | 2007-07-23 | Твердая дозированная форма в виде таблетки и способ её приготовления |
| EA201000220A EA019614B1 (ru) | 2007-07-23 | 2008-07-23 | Усовершенствованная фармацевтическая композиция, содержащая антагонист дигидропиридинкальциевого канала, и способ ее получения |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201000220A EA019614B1 (ru) | 2007-07-23 | 2008-07-23 | Усовершенствованная фармацевтическая композиция, содержащая антагонист дигидропиридинкальциевого канала, и способ ее получения |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP2180883B1 (ru) |
| JP (2) | JP5769963B2 (ru) |
| KR (2) | KR101632079B1 (ru) |
| CN (3) | CN101784260A (ru) |
| AU (2) | AU2007356942B2 (ru) |
| BR (2) | BRPI0721883A2 (ru) |
| CA (2) | CA2691752C (ru) |
| CO (1) | CO6290639A2 (ru) |
| CR (1) | CR11285A (ru) |
| EA (2) | EA021645B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP109984A (ru) |
| ES (2) | ES2622495T3 (ru) |
| MA (1) | MA31684B1 (ru) |
| MX (2) | MX2010000856A (ru) |
| MY (1) | MY153857A (ru) |
| NZ (2) | NZ582648A (ru) |
| TN (2) | TN2010000011A1 (ru) |
| UA (2) | UA97161C2 (ru) |
| WO (2) | WO2009012791A1 (ru) |
| ZA (2) | ZA201000586B (ru) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008063888A2 (en) | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Plexxikon, Inc. | Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor |
| CN101808994B (zh) | 2007-07-17 | 2013-05-15 | 普莱希科公司 | 用于激酶调节的化合物和方法以及其适应症 |
| BRPI0721883A2 (pt) * | 2007-07-23 | 2014-02-18 | Pharmathen Sa | Composição farmacêutica contendo antagonista de canal de cálcio de dihidropiridina e processo para a preparação da mesma |
| US9447089B2 (en) * | 2009-04-03 | 2016-09-20 | Plexxikon Inc. | Compositions and uses thereof |
| US8329724B2 (en) | 2009-08-03 | 2012-12-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds |
| UA105813C2 (ru) | 2009-11-06 | 2014-06-25 | Плексікон, Інк. | Соединения-ингибиторы киназ и фармацевтическая композиция (варианты) |
| AU2012214762B2 (en) | 2011-02-07 | 2015-08-13 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
| TWI558702B (zh) | 2011-02-21 | 2016-11-21 | 普雷辛肯公司 | 醫藥活性物質的固態形式 |
| US9150570B2 (en) | 2012-05-31 | 2015-10-06 | Plexxikon Inc. | Synthesis of heterocyclic compounds |
| CN113842362A (zh) | 2012-11-14 | 2021-12-28 | 格雷斯公司 | 含有生物活性材料与无序无机氧化物的组合物 |
| GR1008554B (el) * | 2014-06-12 | 2015-09-03 | ΦΑΡΜΑΤΕΝ ΑΝΩΝΥΜΟΣ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΗ ΚΑΙ ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΙΑΤΡΙΚΩΝ ΚΑΙ ΚΑΛΛΥΝΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ με δ.τ. ΦΑΡΜΑΤΕΝ, | Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον εναν αντιμυκητιασικο παραγοντα τριaζολης και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
| CN104069500A (zh) * | 2014-06-20 | 2014-10-01 | 湖南天地恒一制药有限公司 | 一种包含乐卡地平的药物组合物 |
| CN105168165B (zh) * | 2015-08-28 | 2018-06-26 | 江苏福邦药业有限公司 | 一种盐酸乐卡地平片及其制备方法 |
| WO2018004379A1 (ru) * | 2016-07-01 | 2018-01-04 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Гиостин" | Средство в виде капсулы для лечения заболеваний суставов |
| CN114533686B (zh) * | 2022-02-15 | 2023-10-20 | 湖南普道医药技术有限公司 | 一种二氢吡啶类药物的口服固体制剂及其制备方法 |
| KR20240040407A (ko) * | 2022-09-21 | 2024-03-28 | 주식회사 종근당 | 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염을 포함하는 약제학적 조성물 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0487335A1 (en) * | 1990-11-20 | 1992-05-27 | Montague Cecil Solomon | Pharmaceutical dosage forms of dihydropyridines |
| EP1013271A2 (en) * | 1998-12-15 | 2000-06-28 | Oscar Gold | Nimodipine tablets |
| WO2005053689A2 (en) * | 2003-12-01 | 2005-06-16 | Lifecycle Pharma A/S | Pharmaceutical compositions comprising lercanidipine |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3720757A1 (de) * | 1987-06-24 | 1989-01-05 | Bayer Ag | Dhp-manteltablette |
| US5209933A (en) * | 1990-01-10 | 1993-05-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Long acting calcium channel blocker composition |
| DE19944803A1 (de) * | 1999-09-20 | 2001-03-29 | Bayer Ag | Kombination von Dihydropyridinverbindungen und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
| US20040185097A1 (en) * | 2003-01-31 | 2004-09-23 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof |
| CN1901888A (zh) * | 2003-12-01 | 2007-01-24 | 生命周斯药物公司 | 包含乐卡地平的药物组合物 |
| KR101575679B1 (ko) * | 2006-08-30 | 2015-12-08 | 자고텍 아게 | 코어 및 하나 이상의 배리어 층을 포함하는 방출 제어형 경구 투여 제제 |
| EP2101771A2 (en) * | 2006-12-06 | 2009-09-23 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Stable lercanidipine formulation |
| BRPI0721883A2 (pt) * | 2007-07-23 | 2014-02-18 | Pharmathen Sa | Composição farmacêutica contendo antagonista de canal de cálcio de dihidropiridina e processo para a preparação da mesma |
-
2007
- 2007-07-23 BR BRPI0721883-4A2A patent/BRPI0721883A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-07-23 KR KR1020107001425A patent/KR101632079B1/ko active IP Right Grant
- 2007-07-23 ES ES07786262.1T patent/ES2622495T3/es active Active
- 2007-07-23 WO PCT/EP2007/006517 patent/WO2009012791A1/en active Application Filing
- 2007-07-23 UA UAA201001781A patent/UA97161C2/ru unknown
- 2007-07-23 JP JP2010517273A patent/JP5769963B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-23 NZ NZ582648A patent/NZ582648A/en unknown
- 2007-07-23 EP EP07786262.1A patent/EP2180883B1/en active Active
- 2007-07-23 MX MX2010000856A patent/MX2010000856A/es active IP Right Grant
- 2007-07-23 CA CA2691752A patent/CA2691752C/en active Active
- 2007-07-23 AU AU2007356942A patent/AU2007356942B2/en active Active
- 2007-07-23 EA EA201070160A patent/EA021645B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-07-23 CN CN200780100025A patent/CN101784260A/zh active Pending
-
2008
- 2008-07-23 CA CA2693233A patent/CA2693233A1/en not_active Abandoned
- 2008-07-23 BR BRPI0814666A patent/BRPI0814666A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-07-23 ES ES08775312.5T patent/ES2537063T3/es active Active
- 2008-07-23 EA EA201000220A patent/EA019614B1/ru unknown
- 2008-07-23 NZ NZ582690A patent/NZ582690A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-07-23 CN CN200880100075A patent/CN101801347A/zh active Pending
- 2008-07-23 JP JP2010517393A patent/JP2010534220A/ja active Pending
- 2008-07-23 WO PCT/EP2008/059645 patent/WO2009013306A1/en active Application Filing
- 2008-07-23 KR KR1020107002430A patent/KR101512404B1/ko active IP Right Grant
- 2008-07-23 MX MX2010000801A patent/MX2010000801A/es active IP Right Grant
- 2008-07-23 AU AU2008280106A patent/AU2008280106B9/en not_active Ceased
- 2008-07-23 MY MYPI2010000318A patent/MY153857A/en unknown
- 2008-07-23 UA UAA201000447A patent/UA99136C2/ru unknown
- 2008-07-23 CN CN201410243247.6A patent/CN103976968A/zh active Pending
- 2008-07-23 EP EP20080775312 patent/EP2170295B1/en active Active
-
2010
- 2010-01-08 TN TNP2010000011A patent/TN2010000011A1/fr unknown
- 2010-01-13 TN TNP2010000022A patent/TN2010000022A1/fr unknown
- 2010-01-20 CO CO10005281A patent/CO6290639A2/es not_active Application Discontinuation
- 2010-01-26 ZA ZA2010/00586A patent/ZA201000586B/en unknown
- 2010-02-17 MA MA32628A patent/MA31684B1/fr unknown
- 2010-02-18 ZA ZA2010/01176A patent/ZA201001176B/en unknown
- 2010-02-19 CR CR11285A patent/CR11285A/es unknown
- 2010-02-23 EC EC2010009984A patent/ECSP109984A/es unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0487335A1 (en) * | 1990-11-20 | 1992-05-27 | Montague Cecil Solomon | Pharmaceutical dosage forms of dihydropyridines |
| EP1013271A2 (en) * | 1998-12-15 | 2000-06-28 | Oscar Gold | Nimodipine tablets |
| WO2005053689A2 (en) * | 2003-12-01 | 2005-06-16 | Lifecycle Pharma A/S | Pharmaceutical compositions comprising lercanidipine |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| KERC J. ET AL.: "USE OF HYDROPHILIC CARRIERS IN ENHANCEMENT OF FELODIPINE DISSOLUTION". ACTA PHARMACEUTICA JUGOSLAVIA, vol. 41, no. 3, 1991, pages 259-266, XP008089880, ISSN: 0001-6667, abstract, page 260, paragraph 4, page 261, last paragraph - page 262, figures 1-4 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA021645B1 (ru) | Твердая дозированная форма в виде таблетки и способ её приготовления | |
| US20080305158A1 (en) | Methods For the Preparation of Stable Pharmaceutical Solid Dosage Forms of Atorvastatin and Amlodipine | |
| JP2006527256A (ja) | 造粒することなく製造されたアトルバスタチン含有医薬組成物 | |
| EP4079295A1 (en) | Composition having improved solubility and bioavailability of olaparib | |
| CA2697150A1 (en) | Methods and compositions for controlling the bioavailability of poorly soluble drugs | |
| AU2003240164A1 (en) | Extended release formulation of divalproex sodium | |
| US20080038332A1 (en) | Stable pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium | |
| US20110257159A1 (en) | Orally disintegrating tablet formulations of mirtazapine and process for preparing the same | |
| JP2020090471A (ja) | アジルサルタン及びアムロジピンを含有する医薬組成物及びその製造方法 | |
| JP2020518611A (ja) | 水溶解度及びバイオアベイラビリティが改善された組成物 | |
| JP3899522B2 (ja) | 苦味が低減されたプランルカスト水和物を含有する製剤 | |
| WO2010009745A1 (en) | Solid oral dosage form containing anti-platelet agent clopidogrel and method for the preparation thereof | |
| JP2020090470A (ja) | アジルサルタン及びアムロジピンを含有する医薬組成物及びその製造方法 | |
| JPH0231691B2 (ru) | ||
| HU204997B (en) | Process for producing carrier system suitable for ensuring controlled biological access to dihydropyridines, as well as new oral dosage form ensuring improved biological access | |
| JP2023183350A (ja) | ラコサミド固形製剤 | |
| CN103893765A (zh) | 包含二氢吡啶钙通道拮抗剂的药物组合物及其制备方法 | |
| JP2006316051A (ja) | 苦味が低減されたプランルカスト水和物を含有する製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ |