CN1901888A - 包含乐卡地平的药物组合物 - Google Patents

Abstract

含有乐卡地平的控释药物组合物，所述乐卡地平在环境温度下溶解或分散在固体媒介物中，从而形成固体分散体，和商购可获得的含有乐卡地平的产品相比，其获得了长时间的乐卡地平的延迟释放、降低的食物效应和增加的生物利用度。

Description

包含乐卡地平的药物组合物

本发明涉及组合物，特别是控释药物组合物，和商购可获得的含有乐卡地平的产品相比，该组合物获得了长时间的乐卡地平的缓慢释放，口服施用后获得充足的生物利用度使得能够进行每天一次的给药，显著降低的食物效应和增加的生物利用度。此外，预期本发明的组合物减少和峰值相关的副作用。

特别地，本发明涉及经配制用于口服施用和受控释放乐卡地平的固体药物组合物，该药物组合物包含溶解或分散在固体载体中的乐卡地平。

发明背景

乐卡地平是二氢吡啶类钙(dihydropyridine calcium)拮抗剂。与其它的钙通道拮抗剂一样，其通过松弛小动脉平滑肌从而减少外周血管抗力来降低血压。乐卡地平不产生负的心肌收缩力变化只产生轻微的反射性心动过速。其对L型钙通道的二氢吡啶亚基具有高亲和力并竞争性拮抗该亚基。

钙通道拮抗剂被认为是安全的并且已证明在所有类型的高血压中是有效的。乐卡地平是种新型的二氢吡啶类钙拮抗剂，在临床前研究中已证明该乐卡地平具有很强的降血压效果和较长的作用持续时间。对剂量高达30mg的乐卡地平具有良好耐受性，并且乐卡地平以剂量依赖性的方式降低血压。

由于钙拮抗剂的抗高血压的作用，其被认为是肾保护剂。该潜能已在由癌症化疗、放射性造影剂(radiocontrast agents)、环孢素或氨基糖苷类抗生素引起的肾功能不全和毒性中得到证实。钙拮抗剂也可对肾移植中的供体肾具有保护效果。

乐卡地平(甲基1，1-N-三甲基-N-(3，3-二苯丙基)氨乙基1，4二氢6-二甲基(3-硝苯基)吡啶-3，5-二羧酸酯)是具有长作用持续时间和高度血管选择性的高度亲脂性的二氢吡啶类钙拮抗剂。结果式是：

分子量大约为512。

乐卡地平通常以每天一次10mg至20mg的剂量使用，最大剂量为大约每天30mg。乐卡地平用于治疗轻度至中度高血压，也预期用于心绞痛(angina pectoris)。其对于患有单纯收缩期高血压(Isolatedsystolic hypertension)的老年患者也是有益的。推荐的乐卡地平起始剂量为进食前每天一次口服10mg，如果必要，在至少两周后增加至每天20mg。乐卡地平在口服施用后被快速吸收并在服用后1.5-3小时达到峰值血浆水平，但其进行大量(extensive)的饱和首关代谢(saturable first-pass metabolism)。吸收高度依赖于食物的摄入，即同时摄入食物显著(3-4倍)增加吸收量。乐卡地平被快速而广泛地散布。超过98％的乐卡地平与血浆蛋白结合。乐卡地平被大量地代谢成失活的代谢物，大约50％的口服剂量在尿中被排泄掉。最终清除t_1/2(terminal elimination t_1/2)大约为2-5小时。乐卡地平是CYP34A4的底物并且通过CYP3A4在肝中代谢为许多无活性的通过肾脏清除的代谢物。通过肝途径的清除是必需的。

由于其高亲脂性和高膜通透系数(membrane coefficient)，据说LDPK将较短的血浆半衰期和长作用持续时间相结合。因此，药物透过平滑肌细胞的膜的分布导致膜控制的药物动力学，其特征在于长期的药物学效应。和其他钙拮抗剂相比，乐卡地平的特征在于渐进的作用起始和更长的作用持续时间，尽管不断降低的血浆水平。

如上所述，通过口服施用乐卡地平，从而从胃肠道对其进行吸收。已观察到该吸收受食物的同时摄入影响。因此，当其和食物一起摄入时，乐卡地平的吸收度(AUC)最大。该观察表明在通过推荐的服药方案施用后，吸收是不完全的，在所述服药方案中乐卡地平不和食物一起摄入。因此，存在对增加含有乐卡地平的口服剂型的生物利用度的需要，使得禁食状态的吸收等于或接近在进食状态时观察到的吸收。这种类型的制剂(控释制剂)加上每天一次的施用是非常重要的，因为其显著地提高了患者的顺从性。

一般地，已知当经口施用时，治疗上的活性物质的吸收和生物利用度可受到各种因素的影响。这些因素包括和食物一起摄入药物，在该情况下，吸收可被降低或增加。在乐卡地平的情况下，当和食物一起摄入时，其被吸收的量要比无食物时吸收的高3至4倍。这使得吸收不一致。推荐的施药方案规定产品必需在饭前摄入，其原因可能是避免伴随低血压和/或头痛症的高峰值水平。如果该食物效应被降低或忽略不计，则可减少剂量并且血浆水平更具可重复性。根据本发明，乐卡地平的每日一次性的制剂可能可在一天中的任何时候服用，不依赖于食物并且在24小时内确保乐卡地平的可重复的治疗性血浆水平。

乐卡地平是细胞色素P450 IIIA4(CYP3A4)同功酶的底物。许多药物物质是P450 IIIA4(CYP3A4)同功酶和P糖蛋白的底物并且在胃壁和肝中被CYP3A4大量代谢。因此，作为这些底物(例如，乐卡地平等)的全身性吸收的药物物质的吸收和随后的清除可被其他影响该酶的药物物质影响。CYP3A4的抑制剂可降低例如乐卡地平的代谢和增加药物水平，而CYP3A4的诱导剂可增加代谢和降低药物水平。因此，药物物质例如乐卡地平可和一种或多种CYP3A4抑制剂如柚子汁一起使用以提高总的生物利用度。

为了口服施用，在一些欧洲国家目前将乐卡地平配制成10mg含量的片剂并以Zanidip的商标进行出售。可从Recordati S.p.A.(Milan，Italy)商购获得乐卡地平和可如EP 153016和US 4705797(两者都属于Recordati S.p.A.)所述制备乐卡地平。

US-A1-2003/0180355公开了在患者中治疗高血压的方法，其包括施用活性物质乐卡地平和依那普利以及含有乐卡地平和依那普利的组合制剂。

仍然存在对这样的新的药物组合物的需要，即其含有乐卡地平并以控释方式释放乐卡地平以在单剂施用后延长治疗效果从而在白天和夜间获得更好的治疗效果。此外，存在对这样的新的乐卡地平组合物的需要，即其表现出活性化合物的充分或增加的生物利用度和/或减少或消除的食物效应。获得活性化合物的更大量吸收是特别想要的，这反过来可提供减少的施用剂量和/或剂量，从而导致更好的患者顺从性。因为已显示乐卡地平表现出有害的副作用，后者也是重要的目的。此外，包含乐卡地平和表现该化合物的更高生物利用度的药物组合物可使患者摄入的剂量或剂量单位减少，例如减少至每日单剂或更低频率，并且也可减少或取消对在另外的时间点(不和剂型一起)摄取食物的需要，从而使患者能够自由地确定服药的时间。此外，由于峰值血浆浓度的显著降低的原因，预期可减少血浆浓度-时间图谱的波动，同时血浆浓度仍在一段延长的时间内保持在治疗水平。

发明概述

本发明已发现含有乐卡地平或其类似物或药物可接受盐的制剂和药物组合物，所述制剂和药物组合物，特别是控释制剂，令人惊奇地显示增加的生物利用度。

因此，在第一方面，本发明涉及这样的药物组合物，即其包含作为活性物质的乐卡地平或其类似物或药物可接受盐以及药物可接受媒介物，通过口服给需要其的哺乳动物施用后该组合物以控释方式释放活性物质。乐卡地平可在环境温度下完全溶解在媒介物中形成固溶体，或可在环境温度下部分地溶解在媒介物中形成固体分散体和固溶体的混合物，或可在环境温度中分散或悬浮在媒介物中形成液态混悬物或固体分散体。

在第二方面，本发明涉及这样的固体剂型，即其包含药物乐卡地平组合物和一种或多种药物可接受赋形剂以及任选地药物可接受添加剂。相对于其他商购可获得的Zanidip片剂的AUC值，本发明的固体剂型提供了至少大约1.1、或至少大约1.2、或至少大约1.3、或至少大约1.4、或至少大约1.5、或至少大约1.75或更多、或至少大约2.0、或至少大约2.5、或至少大约3.0的AUC值，在相似的条件下确定AUC值；相对于其他商购可获得的Zanidip片剂的C_max值，本发明的固体剂型提供了至少大约1.1、或至少大约1.2、或至少大约1.3、或至少大约1.4、或至少大约1.5、或至少大约1.6或更多、或至少大约2.0、或至少大约2.5、或至少大约3.0的C_max值，在相似的条件下确定C_max值。

在其他方面，本发明涉及生产权利要求16的固体口服剂型的方法，其包括步骤：

i)产生液体形式的媒介物以获得液态媒介物，

i i)保持液态媒介物在低于活性物质熔点的温度下，

iii)将想要量的活性物质溶解或悬浮于i)的媒介物中，

iv)将所得的溶液喷射至具有低于所述媒介物的熔点的温度的固体载体上以获得组合物，

v)通过机械加工所得的组合物以获得颗粒，即颗粒体材料，和

vi)任选地使所述颗粒材料进行常规方法处理以制备固体剂型。

从而，本发明实现了未曾实现的对特别是用于口服使用的含有乐卡地平的药物组合物的需要，该组合物导致提高的使用乐卡地平的症状的治疗。本发明的控释制剂显示提高的生物利用度，所述提高的生物利用度导致提高的治疗，因为用每日一次的乐卡地平的单剂给药，或者用可能更低的日剂量给药可能获得相同的治疗反应(和商购可获得的Zanidip相比)。这反过来可导致剂量相关的副作用的减少。此外，如果发明降低了血浆曲线上的峰值并确保24小时内曲线上的最小值水平高于治疗性血浆浓度，那么本发明也涉及这样的控释制剂。

发明描述

定义

如此处所用的，术语“活性物质”、“活性成分”或“活性药物成分”是指任何这样的成分，即其用来提供药理学活性或其他在诊断、医治、减缓、治疗或预防疾病上的直接作用、或影响人或其他动物的身体的结构或任何功能。所述术语包括这些这样的成分，即其可在药物产品的生产中进行化学改变和以经修饰的形式存在于药物产品中，该经修饰的形式用于提供所述的活性或效果。

在本说明书中，术语“乐卡地平”包括乐卡地平的任何相关衍生物或类似物，当相关时，包括其药物可接受的盐、溶剂化物、复合物和前体药物。该术语也包括其任何立体异构体、对映异构体、同分异构体形式以及以任何晶体、非晶体或多晶体形式存在的乐卡地平。本发明的组合物也可包括一种或多种其他的治疗性、预防性和/或诊断性活性物质。

在本说明书中，术语“亲水性”描述了某些物质‘喜欢水’，即亲水性分子或分子的部分是这样的分子或部分，即其通常是电极性的并且能够和水分子形成氢键，从而使其在水中比在油或其他“非极性”溶剂中更容易溶解。

在本说明书中，术语“两亲性”描述了具有附着至不溶于水的烃链的极性水溶性基团的分子(如表面活性剂)。因此，所述分子的一端是亲水性的(极性的)而另一端是疏水性的(非极性的)。

在本说明书中，术语“疏水性的”表示这样的化合物，即倾向于为电中性和无极性的分子，因此偏爱其它中性和非极性溶剂或分子环境。

如此处所用的，术语“可与水混溶的”是指完全或部分可与水混溶的化合物。例如，某些极性脂是部分可与水混溶的。

如此处所描述的，术语“媒介物”是指药物产品中不具药理学作用的任何溶剂或载体。例如，水是xilocaine的媒介物而丙二醇是许多抗生素的媒介物。

在本说明书中，术语“固体分散体”是指以颗粒水平分散在固体状态的惰性媒介物、载体、稀释剂或基质中的药物或活性成分或物质，即通常的细小颗粒分散体。

在本说明书中，术语“固溶体”是指以分子水平溶解在固体形式的惰性媒介物、载体、稀释剂或基质中的药物或活性成分或物质。

如此处所用的，术语“类似物”或“相似物”是指结构上与另一化合物相似的化学化合物。

术语“药物”是指用于在人或其他动物中诊断、医治、减缓、治疗或预防疾病的化合物。

在本说明书中，术语“剂型”是指递送至患者的药物的形式。其可以是胃肠道外、局部、片剂、口服(液体或溶解的粉剂)、栓剂、吸入剂、透过皮肤等形式。

如此处所用的，术语“生物利用度”是指药物或其它物质在施用后到达靶组织的程度。

如此处所用的，术语“生物等同性”是指学名和商品名药物相互之间进行比较的科学基础。例如，如果当在相同的条件下以相似的剂量给药时，药物以相同的速度进入循环，则其是生物等同的。通常用于生物等同性研究的参数是t_max、C_max、AUC_0-Infinity、AUC_0-t。其他相关的参数可以是W₅₀、W₇₅和/或MRT。因此，当确定是否存在生物等同性时可使用这些参数中的至少一个参数。此外，在本说明书中，如果使用的参数值在检测中所用的Zanidip或相似的商购可获得的含有乐卡地平的产品的参数值的80～125％范围内，那么两种组合物被认为是生物等同的。

在本说明书中，“t_max”是指施用后达到最大血浆浓度(C_max)的时间；AUC_0-Infinity、或AUC是指在血浆浓度对时间的曲线下从时间0至无穷大之间的面积；AUC_0-t是指在血浆浓度对时间的曲线下从时间0至时间t之间的面积；W₅₀是指血浆浓度达到C_max的50％或更多时的时间；W₇₅是指血浆浓度达到C_max的75％或更多时的时间；和MRT是指乐卡地平(和/或其类似物)的平均驻留时间。

在本发明书中，术语“药物”是指用于治疗疾病、损伤或疼痛的化合物。药物被分为“预防性的”，即保持健康的领域，和“治疗性的”，即恢复健康的领域。

在本说明书中，术语“控释”和“经修饰的释放”为相同的术语，其包括来自本发明的组合物的乐卡地平的任何类型的释放，其适合在给受试者施用后获得特定的治疗或预防反应。本领域技术人员知道控释/经修饰的释放和普通片剂或胶囊剂的释放的区别。术语“以控释方式释放”或“以经修饰的方式的释放”具有和上述的相同的意思。所述术语包括缓慢释放(其导致更低的C_max和更迟的t_max、，但很明显半衰期未变)；延长释放(其导致更低的C_max、更迟的t_max，但半衰期变长)；缓释(其不改变C_max，但导致时间延长，并且相应地，t_max延迟但半衰期未改变)以及脉动释放(pulsatile release)、突释(burstrelease)、持续释放、延长释药(prolonged release)、时间优化的(chrono-optimezed)释放、快速释放(以获得增强的起始作用)等。在该术语中也包括，例如利用体内特定的条件例如不同的酶或pH变化来控制药物物质的释放。

在本说明书中，术语“腐蚀”或“侵蚀”是指材料或结构的表面，例如片剂或片剂包衣的表面的逐渐分解。

本发明提供了用于病症的改进的治疗法的组合物和固体剂型，所述病症对乐卡地平治疗法起反应。

本发明的药物组合物和固体剂型包含乐卡地平或其类似物或药物可接受的盐以及药物可接受的媒介物。可将乐卡地平完全溶解于媒介物中以在环境温度下形成固溶体或可将其部分溶解于媒介物中以在环境温度下形成固体分散体和固溶体的混合物，或可将其分散或悬浮于媒介物中以在环境温度下形成液态混悬物或固体混悬物。

用于组合物和固体剂型的有用媒介物是疏水性的、亲水性的或可与水混溶的化合物。例如，疏水性媒介物可以是直链饱和烃、石蜡；脂肪和油，例如可可油、牛脂、猪脂；高级脂肪酸，例如硬脂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸；氢化牛脂、取代和/或非取代甘油三酯、黄蜂蜡(yellowbeeswax)、白蜂蜡(white beeswax)、巴西棕榈蜡、蓖麻蜡(castorwax)、野漆树蜡和其混合物。可与水混溶的媒介物的有用例子是可与水混溶的极性脂，例如山梨糖醇酐酯、聚醚二醇酯；高级醇类，例如鲸蜡醇、十八烷醇；甘油单油酸酯、取代和/或非取代甘油单酯、取代和/或非取代甘油二酯和其混合物。有用的亲水性(或可与水混溶的)媒介物是聚乙二醇、聚氧乙烯氧化物、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚-ε己内酯和其混合物：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-PVA)、聚乙烯醇(PVA)、PVP多聚体、丙烯酸类多聚体、聚甲基丙烯酸多聚体(Eudragit RS；Eudragit RL、Eudragit NE、Eudragit E)、肉豆蔻醇、纤维素衍生物(包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素)、果胶、环糊精、半乳甘露聚糖、藻酸盐、角叉酸盐、黄原酸胶和其混合物；和聚乙二醇化甘油酯例如Gelucire。在优选的实施方案中，所述媒介物是Gelucire 44/14。在另外的优选的实施方案中，所述媒介物是甘油单月桂酸酯、甘油单辛酸酯或甘油(单)癸酸酯。

本发明的药物组合物可以颗粒的形式即颗粒体形式存在。

按照活性物质和媒介物的总重量计算，媒介物中乐卡地平的浓度优选地低于大约30w/w％；或按照活性物质和媒介物的总重量计算，至少大约1w/w％。

在给需要其的哺乳动物口服施用后，本发明的药物组合物或固体剂型可表现至少大约1.1的AUC/AUC_对照值，在相似的条件下确定所述AUC值。以相同的剂量施用用作对照的组合物，所述对照组合物是用于口服施用的商购可获得的乐卡地平组合物。在本说明书中，对照组合物是Zanidip片剂。

如此处的例子所显示的，在施用本发明的组合物后获得的生物利用度得到显著提高。因此，在特定的实施方案中，AUC/AUC_对照是至少大约1.2，例如，大约1.3或更多、大约1.5或更多、大约1.75或更多、大约1.8或更多、大约1.9或更多、大约2.0或更多、大约2.5或更多、大约2.75或更多、大约3.0或更多、大约3.25或更多、大约3.5或更多、大约3.75或更多、大约4.0或更多、大约4.25或更多、大约4.5或更多、大约4.75或更多、大约5.0或更多，在相似的条件下确定AUC值。

在口服施用本发明的药物组合物后，血浆浓度对时间的曲线显示延长的时间段，其中在该时间段中血浆浓度保持在治疗窗口内(即血浆浓度导致治疗性效果)而不导致副作用。因此，也可观察到峰值浓度的降低。在特定的实施方案中，提供包含乐卡地平和一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物(以颗粒体形式或固体剂型例如片剂形式存在的)可以是有益的，其中在给需要其的哺乳动物口服施用后，所述组合物以控释方式释放乐卡地平或其衍生物或类似物并表现出这样的C_max，即其至多大约为Zanidip片剂的C_max的95％，例如至多大约90％、至多大约85％、至多大约80％、至多大约75％、至多大约70％、至多大约65％、至多大约60％、至多大约55％、至多大约50％、至多大约45％或至多大约40％。

然而，峰值浓度上的减少不应当导致治疗效果上的减少。因此，本发明也涉及药物组合物，其中W₅₀为至少大约2小时，例如，至少大约3小时、至少大约4小时、至少大约5小时、至少大约6小时、至少大约7小时、至少大约8小时、至少大约9小时、至少大约10小时、至少大约12小时、至少大约14小时、至少大约16小时、至少大约18小时或至少大约20小时。另外或此外，在一个实施方案中，本发明的组合物具有C_diff＝[C_max-C_t(t是至少6小时和至多16小时，通常将t设置为12小时)]，在相同的条件下其小于Zanidip片剂的C_diff。如果Zanidip片剂的C_diff设置为100，那么本发明的组合物的C_diff可以是90或更少，例如大约85或更少、大约80或更少、大约75或更少、大约70或更少、大约65或更少、大约60或更少、大约55或更少、大约50或更少、大约45或更少或大约40或更少。

因此，已发现，和商购可获得的制剂例如Zanidip相比，本发明的药物组合物令人惊奇地表现更高的生物利用度。事实上，和所述的商购可获得的产品相比，根据本发明的乐卡地平的生物利用度可增加超过3-4倍。因此，通过施用本发明的组合物可将目前每天的服药频率减少。预期目前每天服药一次或每天两次可减少至每天一次或甚至每两天服药一次。

本发明的药物组合物以控释方式释放乐卡地平以延长乐卡地平的治疗作用。在特定的有趣的方面，组合物以片剂的形式存在。所述释放合适地可以是不依赖于pH的，例如通过给组合物提供控释包衣例如，基于纤维素例如乙基纤维素的包衣，或通过使用控释基质。当然也可使用组合。

一般地，生物利用度的变化和/或其他与生物利用度相关的参数的变化一般通过在合适的动物模型中进行体内研究来确定，所述研究是检测所述组合物和例如Zanidip或相似的商购可获得的含有乐卡地平的产品的研究。用于产生某些制剂的生物利用度证据的狗模型通常用于药物工业中。

和乐卡地平相关的研究是非随机的、交叉研究，其中每只狗是其自身的对照。通常使用4只狗和4个处理。因为没有进行静脉内注射，所以获得的生物利用度是相对的。

此外，已令人吃惊地发现同时摄入食物以获得乐卡地平的最大吸收是没有必要的，从而明显地减少或甚至完全取消同时进食。

因此，本发明的药物组合物提供了显著更高的乐卡地平的生物利用度，这可减少乐卡地平每天的摄取，减少施用频率，提高治疗效果和减少或消除食物对吸收的影响，从而为药物组合物的接受者提供了更高的自由度，从而显著地提高了患者的接受度和/或顺从性。此外，所述组合物提供了减少的副作用，特别是与高峰值浓度相关的副作用，和提供了乐卡地平的延长释放，导致更佳的治疗，例如具有提高的治疗效果的每天一次施用。

如上所述，除了提高总的生物利用度以外，关于乐卡地平组合物制剂的主要挑战中的一个挑战是避免不利的食物效应。一般地，当乐卡地平和食物一起口服施用时，其得到更好的吸收。因此在和食物或不和食物一起施用后观察到生物利用度上的巨大变化。该依赖性使得很难对应该施用的剂量作出精确的指导，此外，其需要给患者提供有关剂量给药方案的信息。本发明目的在于提供组合物，其中不利的食物效应被减少。因此，本发明提供了这样的组合物，即其在给需要这种治疗的动物施用后不表现明显不利的食物效应，如通过至少大约0.85(在更低的90％的置信限上至少0.75)的(AUC_fed/AUC_fasted)值所证实的。

更特别地，本发明的药物组合物具有至多3，例如至多大约2.5、至多大约2.0、至多大约1.5、至多大约1，例如大约0.9或更多、大约0.95或更多、大约0.97或更多或大约1或更多例如高达大约1.1或高达大约1.2的(AUC_fed/AUC_fasted)值。

本发明的组合物的其他有利方面是和常规的口服治疗法相比，使用减少的剂量和/或减少的施用频率获得有效的治疗反应的可能性。因此，本发明的药物组合物，在给需要其的哺乳动物口服施用后，以控释方式释放乐卡地平，并且当其以这样的剂量施用时，即以以Zanidip或相似的商购可获得的含有乐卡地平的产品的形式施用的乐卡地平的剂量的至多大约85w/w％，例如至多大约80w/w％、至多大约75w/w％、至多大约70w/w％、至多大约65w/w％、至多大约60w/w％、至多大约55w/w％或至多大约50w/w％施用时，其和Zanidip或相似的商购可获得的含有乐卡地平的产品基本上是生物等同的。

在本发明的一些实施方案中，设计组合物以使其以pH依赖性的方式释放乐卡地平，这样可避免在胃中释放，并延迟释放，直至口服施用后的组合物通过胃部并到达小肠时进行释放。缓释主要通过一些肠溶包衣来实现。尽管半透性包衣显示一些类型的缓释，但其不能显著地延迟释放。此外其要求一定量的时间释放内容物。所述包衣可以是pH依赖性的包衣。该类型的包衣在达到一定的pH值前对药物的释放具有很强的抵抗性。当pH发生如大约0.05至大约0.4的向上或向下变化时，膜改变了性质，变得可通透。在胃的pH下相对不溶和不通透的，但在小肠和结肠的pH下更加可溶和可通透的pH敏感性多聚体的例子包括，但不限于：

聚丙烯酰胺、邻苯二甲酸酯衍生物例如糖的酸性邻苯二甲酸酯、直链淀粉酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、其他纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素醚邻苯二甲酸、羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯氢邻苯二甲酸酯(polyvinyl acetate hydrogen phthalate)、纤维素乙酸邻苯二甲酸钠、淀粉酸邻苯二甲酸酯、苯乙烯顺丁烯二酸二丁基邻苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯顺丁烯二酸聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯和顺丁烯二酸共聚物、聚丙烯酸衍生物例如丙烯酸和丙烯酸酯共聚物、聚甲基丙烯酸和其酯、聚丙烯酸甲基丙烯酸共聚物、紫胶、以及乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物。

特定目的的pH-敏感性聚合物包括紫胶；邻苯二甲酸酯衍生物、具体为纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；聚丙烯酸衍生物、特别是与丙烯酸和丙烯酸酯共聚物混合的聚甲基甲基丙烯酸酯；和乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物。

增加生物利用度(曲线下的面积)，通常会减少和药物物质的吸收相关的个体内和个体间的变化。这尤其是如此；当较低的和减弱的生物利用度是由较低的水溶解性产生时。本发明的组合物可能提供小于或等于Zanidip和类似产品的曲线下面积数据的CV’s。

此外，设想这样的可能性，即和在相同的条件下和以提供相同的治疗效果的剂量施用的Zanidip的个体间和/个体内的变化相比，包含乐卡地平和一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物减少了个体间和/或个体内的变化，其中所述组合物在给需要其的哺乳动物口服施用后以控释方式(依赖于组合物的设计，其可以是pH依赖性的或不依赖于pH的方式)释放乐卡地平或其类似物。

在特定的方面，本发明提供了这样的药物组合物或固体剂型，即其以延长的方式释放乐卡地平或其衍生物或类似物以使其能够维持长期的治疗效应。因此，本发明涉及包含乐卡地平和一种或多种药物可接受的赋形剂的药物组合物(例如以颗粒体形式或以固体单位剂型例如片剂或胶囊剂的形式存在的)形式，其中通过口服给需要其的哺乳动物施用后，该组合物以控释方式在大约15小时内例如在大约12小时内释放至少大约50％w/w的乐卡地平和/或其类似物的总量。

在本发明的特定实施方案中，组合物按照一个或多个下列要求释放乐卡地平。所述释放可以是在体内在胃肠道中进行的和/或在体外进行的，如通过例如按照欧洲药典(European Pharmacopoeia)(Ph.Eur.)或优选地按照美国药典(US Pharmacopoeia)(USP)的合适的体外溶出度检测法进行检测的：

i)在至少大约2小时，例如至少大约3小时、至少大约4小时、至少大约5小时、至少大约6小时、至少大约7小时、至少大约8小时、至少大约9小时、至少大约10小时、至少大约11小时、至少大约12小时、至少大约13小时、至少大约14小时、至少大约15小时、至少大约16小时、或至少大约17小时后释放至少大约50％w/w的乐卡地平，和/或

ii)在至少大约2小时，例如至少大约3小时、至少大约4小时、至少大约5小时、至少大约6小时、至少大约7小时、至少大约8小时、至少大约9小时、至少大约10小时、至少大约11小时、至少大约12小时、至少大约13小时、至少大约14小时、至少大约15小时、至少大约16小时、或至少大约17小时后释放至少大约60％w/w的乐卡地平，和/或

iii)在至少大约3小时，例如至少大约4小时、至少大约5小时、至少大约6小时、至少大约7小时、至少大约8小时、至少大约9小时、至少大约10小时、至少大约11小时、至少大约12小时、至少大约13小时、至少大约14小时、至少大约15小时、至少大约16小时、至少大约17小时或至少18小时后释放至少大约70％w/w的乐卡地平，和/或

iv)在至少4小时，例如至少5小时、至少6小时、至少7小时、至少8小时、至少9小时、至少10小时、至少11小时、至少12小时、至少13小时、至少14小时、至少15小时、至少16小时、至少17小时、至少18小时、至少19小时或至少20小时后释放至少大约80％w/w的乐卡地平，和/或

v)在至少6小时、至少7小时、至少8小时、至少9小时、至少10小时、至少11小时、至少12小时、至少13小时、至少14小时、至少15小时、至少16小时、至少17小时、至少18小时、至少19小时、至少20小时、至少21小时、至少22小时、至少23小时、或至少24小时后释放至少大约85％w/w例如至少大约90％w/w或至少大约95％w/w的乐卡地平，和/或

vi)在大约10小时内例如，大约9小时内、大约8小时内、大约7小时内、大约6小时内、大约5小时内、大约4小时内、大约3小时内或大约2小时内释放至多大约20％w/w，和/或

vii)在大约12小时内例如，大约11小时内、大约10小时内、大约9小时内、大约8小时内、大约7小时内、大约6小时内、大约5小时内、大约4小时内、或大约3小时内释放至多大约30％w/w，和/或

viii)在大约13小时内例如，大约12小时内、大约11小时内、大约10小时内、大约9小时内、大约8小时内、大约7小时内、大约6小时内、大约5小时内、或大约4小时内释放至多大约40％w/w，和/或

ix)在大约14小时内，例如大约13小时内，大约12小时内、大约11小时内、大约10小时内、大约9小时内、大约8小时内、大约7小时内、大约6小时内、大约5小时内、或大约4小时内释放至多大约50％w/w，和/或

x)在施用后头1小时内或体外溶出度检测起始后释放至多15％w/w，和/或

xi)在施用后2小时内或体外溶出度检测起始后释放至多20％w/w，和/或

xii)在施用后3小时内或体外溶出度检测起始后释放至多25％w/w例如从大约5％至大约25％w/w，和/或

xiii)在施用后4小时内或体外溶出度检测起始后释放至多30％w/w例如从大约10％至大约25％w/w，和/或

xiv)在施用后6小时内或体外溶出度检测起始后释放至多45％w/w例如从大约20％至大约45％w/w，和/或

xv)在施用后8小时内或体外溶出度检测起始后释放至多55％w/w例如从大约35％至大约55％w/w，和/或

xvi)在施用后10小时内或体外溶出度检测起始后释放至多70％w/w例如从大约35％至大约70％w/w，和/或

xvii)在施用后12小时内或体外溶出度检测起始后释放至多80％w/w例如从大约40％至大约80％w/w，和/或

在其他特定的实施方案中，在给需要其的哺乳动物施用后，本发明的组合物在大约10小时内，例如大约8小时内、大约6小时内、大约4小时或大约3小时内释放至少大约50％w/w的乐卡地平和/或其类似物的总量。

在其他实施方案，在给需要其的哺乳动物施用后，本发明的组合物在大约15小时内，例如大约12小时内、大约10小时内、大约8小时或大约6小时内释放至少大约55％w/w例如，大约60％w/w或更多、大约65％w/w或更多、大约70％w/w或更多、大约75％w/w或更多或大约80％w/w或更多的乐卡地平和/或其类似物的总量。

此外或可选择地，当在体外溶出度检测中和使用含有具有pH7.5的缓冲液的溶出介质进行检测时，在15小时内例如，在大约12小时内释放至少大约50％w/w的乐卡地平和/或其类似物的总量。合适的溶出度检测法的指南描述于此处的实施例中，但关于使用的特定方法和溶出介质中含有的成分等的变化在本发明的范围之内。本领域技术人员知道进行合适的溶出度检测法的方法，例如在USP、Ph.Eur等的指导下进行检测。合适的用于体外溶出度检测法的条件是使用USP溶出度检测法(搅拌法)并以含有0.75％的十二烷基硫酸钠的缓冲液pH7.5作为溶出介质。

在其他实施方案中，对于体外溶出度检测法要达到下列条件：

i)当在体外溶出度检测中和使用含有具有pH7.5的缓冲液的溶出介质进行检测时，在大约10小时之内例如，在大约8小时之内、在大约6小时之内、在大约4小时之内、在大约3小时之内或在大约2小时之内释放至少大约50％w/w的乐卡地平或其类似物的总量

ii)当在体外溶出度检测中和使用含有具有pH7.5的缓冲液的溶出介质进行检测时，在大约1.5小时之内例如，在大约1小时之内、在大约0.75小时之内、在大约0.5小时之内或在大约20分钟之内释放至少大约50％w/w的乐卡地平或其类似物的总量。

iii)当在体外溶出度检测中和使用含有具有pH7.5的缓冲液的溶出介质进行检测时，在大约15小时之内例如，在大约12小时之内、在大约10小时之内、在8小时之内或在大约6小时之内释放至少大约55％w/w，例如大约60％w/w或更多、大约65％w/w或更多、大约70％w/w或更多、大约75％w/w或更多或大约80％w/w或更多的乐卡地平或其类似物的总量。

iv)当在体外溶出度检测中和使用含有具有pH7.5的缓冲液的溶出介质进行检测时，在大约5小时之内例如，在大约4小时之内、在大约3小时之内、在大约2小时之内、在大约1小时之内或在大约30分钟之内释放至少大约55％w/w，例如大约60％w/w或更多、大约65％w/w或更多、大约70％w/w或更多、大约75％w/w或更多或大约80％w/w或更多的乐卡地平或其类似物的总量。

v)当在体外溶出度检测中和使用含有具有pH 7.5的缓冲液的溶出介质进行检测时，在第一个3小时之内例如，在第一个2小时之内或在第一个1小时之内释放至少大约20％w/w，例如至少大约25％w/w、至少大约30％w/w、至少大约35％w/w或更多或至少大约40％w/w的乐卡地平或其类似物的总量。

在有趣的实施方案中，设计组合物使之具有延迟的乐卡地平和/或其类似物的释放。因此，本发明也包括含有乐卡地平和/或其类似物以及一种或多种药物可接受的赋形剂的药物组合物，其中通过口服给需要其的哺乳动物施用后，该组合物具有延长的/延迟的乐卡地平和/或其类似物的释放，这样在施用后的头2小时内例如头1小时内释放至多大约10％w/w例如至多大约7.5％w/w或至多大约5％w/w的乐卡地平或其类似物总量。

在其他实施方案中，对于进行的体外溶出度检测法要达到下列条件：

i)在使用具有至多大约5，例如至多大约4.5、至多大约4、至多大约3.5、至多大约3、至多大约2或至多大约1.5的pH的溶出介质的体外溶出度检测法中在2小时内释放至多大约30％w/w例如，至多大约25％w/w、至多大约20％w/w、至多大约15％w/w或至多大约10％w/w的乐卡地平或其类似物，

ii)在使用具有至多大约5，例如至多大约4.5、至多大约4、至多大约3.5、至多大约3、至多大约2或至多大约1.5的pH的溶出介质的体外溶出度检测法中在2小时内释放至多大约10％w/w例如，至多大约7.5％w/w、至多大约5％w/w或至多大约2.5％w/w的乐卡地平或其类似物，

iii)当在使用具有至多大约4.5，例如至多大约4、至多大约3.5、至多大约3、至多大约2或至多大约1.5的pH的溶出介质的体外溶出度检测法中进行检测时，在15小时内，例如在大约12小时内释放至多大约60％w/w例如，至多大约50％w/w、至多大约40％w/w或至多大约30％w/w的乐卡地平或其类似物

iv)当在使用具有至多大约4.5，例如至多大约4、至多大约3.5、至多大约3、至多大约2或至多大约1.5的pH的溶出介质的体外溶出度检测法中进行检测时，在6小时内，释放至多大约40％w/w例如，至多大约30％w/w、至多大约25％w/w或至多大约20％w/w的乐卡地平或其类似物，和/或

v)当在使用具有至多大约4.5，例如至多大约4、至多大约3.5、至多大约3、至多大约2或至多大约1.5的pH的溶出介质的体外溶出度检测法中进行检测时，在4小时内，释放至多大约30％w/w例如，至多大约25％w/w、至多大约20％w/w或至多大约15％w/w的乐卡地平或其类似物。

可通过任何便利的方法例如，制粒、混合、喷雾干燥等制备药物组合物。特别有用的方法是WO 03/004001中描述的方法。此处描述了通过受控聚集方法(即，能够使颗粒大小受控制地生长的方法)制备颗粒体材料的方法。该方法包括将含有例如乐卡地平和媒介物的已熔化的第一组合物喷射至固体载体介质中。一般地，可熔化的媒介物具有至少5℃但比乐卡地平的熔点低的熔点。媒介物的熔点可在10℃至150℃的范围内，例如在30℃至100℃的范围内或在40℃至60℃的范围内是优选的。优选地熔点至少为20℃和不高于大约250℃。

使用一般知识和常规实验选择药物可接受的、能够分散或至少部分溶解乐卡地平并具有在想要的范围内的熔点的合适的媒介物在本领域技术人员的技术范围之内。合适的媒介物的例子描述于WO03/004001中，其在此处引用作为参考。

在本说明书中，合适的载体是例如提及为油性材料(oilymaterial)的物质(如此处后面所描述的)以及WO 03/004001中公开的物质。

使用WO 03/004001中描述的受控聚集方法的有利方面是可能将相对大量的熔化物加载于颗粒体材料而不具有不想要的颗粒大小的生长。因此，在本发明的一个实施方案中，药物组合物的颗粒体材料具有≥10μm例如≥20μm，从大约20至大约2000、从大约30至大约2000、从大约50至大约2000、从大约60至大约2000、从大约75至大约2000例如从大约100至大约1500μm、从大约100至大约1000μm或从大约100至大约700μm，或至多大约400μm或至多大约300μm例如，从大约50至大约400μm，例如从大约50至大约350μm、从大约50至大约300μm、从大约50至大约250μm或从大约100至大约300μm的几何重量平均直径d_gw。

在本发明的另外的实施方案中，提供了用于病症的改进治疗法的药物组合物和固体剂型，所述病症对乐卡地平治疗和对乐卡地平与其他抗高血压、抗缺血、抗糖尿病、抗肥胖和降低胆固醇或脂的试剂的组合有反应。在一个实施方案中，本发明涉及含有乐卡地平和一种或多种上述种类的治疗剂的药物组合物，例如乐卡地平和碳酸酐酶抑制剂如乙酰唑胺、diclorphenamide、醋甲唑胺；髓袢利尿剂，如呋塞米、布美他尼、依地尼酸、阿佐塞米、缪唑亚胺、吡咯他尼、曲帕胺和托塞米等；Na和K同向转运的抑制剂，如氢氯噻嗪、苄氟噻嗪、氯噻嗪、氢氟噻嗪、甲氯噻嗪、多噻嗪、triclormethazide、氯噻酮、吲达胺、甲苯喹唑酮、喹乙宗等；肾上皮Na通道的抑制剂，如盐酸阿米洛利、氨苯蝶啶；盐皮质激素，如螺内酯、烯睾丙内酯、烯睾丙酸钾等；血管紧张素抑制剂，如氯沙坦、坎地沙坦、依贝沙坦、依奥沙坦、依普沙坦、替米沙坦和缬沙坦等；ACE抑制剂如，群多普利、雷米普利、赖诺普利、贝那普利、卡托普利、恩纳普利、依那普利拉、福森普利、莫昔普利、喹那普利、哌道普利等；Ca²⁺通道阻断剂如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、费乐地平、依拉地平、硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、尼索地平、维拉帕米等；sympatolytic剂如，甲基多巴、可乐定、胍那苄、胍法辛、胍那决尔、利血平、methyrosine；血管舒张剂如肼，联胺、米诺地尔、硝普盐、二氮嗪；他汀类药物如辛伐他汀、帕伐他丁、米法斯丁、洛伐它丁、氟伐地汀、阿伐他汀、西立伐他汀等；贝特如非诺贝特、氯贝特、吉非贝齐、苯扎贝特和环丙贝特；口服抗糖尿病剂，如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、甲磺氮卓脲、醋磺环己脲、格列本脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲(glimiperide)、replaglinide、那格列奈、二甲双胍、罗西格列酮、匹格列酮；β肾上腺素能受体拮抗剂如，阿替洛尔、纳多洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、拉贝洛尔、艾司洛尔、醋丁洛尔、比索洛尔、索他洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、美托洛尔等。

药物可接受的赋形剂

在本说明书中，术语“药物可接受的赋形剂”是指任何这样的材料，即其本身基本上不具有任何治疗和/或预防效果。为了能获得具有可接受的技术特性的药物、化妆品和/或食物组合物，可加入这样的赋形剂。

用于本发明的组合物或固体剂型的合适的赋形剂的例子包括填料、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等或其混合物。由于本发明的组合物或固体剂型可用于不同的目的，因此通常考虑到这些不同的用途而选择赋形剂。其它适合使用的药物可接受的赋形剂是例如酸化剂、碱化剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、螯合剂、着色剂、配位剂、乳化剂和/或增溶剂、矫味剂和香料、保湿剂、甜味剂、湿润剂等。

合适的填料、稀释剂和/或粘合剂的例子包括乳糖(例如喷雾干燥的乳糖、α-乳糖、β-乳糖、Tabletose、各级Pharmatose、Microtose或Fast-Floc)、微晶纤维素(各级Avicel、Elcema、Vivacel、Ming Tai或Solka-Floc)、羟丙基纤维素、L-羟丙基纤维素(低取代的)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)(例如Shin-Etsu公司的Methocel E、F和K、Metolose SH，例如4,000cps级的Methocel E和Metolose 60 SH、4,000cps级的Methocel F和Metolose 65 SH、4,000、15,000和100,000cps级的Methocel K；和4,000、15,000、39,000和100,000级的Metolose 90 SH)、甲基纤维素多聚体(例如，Methocel A、Methocel A4C、Methocel A15C、Methocel A4M)、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧亚甲基、羧甲基羟乙基纤维素和其它纤维素衍生物、蔗糖、琼脂糖、山梨醇、甘露醇、糊精、麦芽糖糊精、淀粉或改性淀粉(包括马铃薯淀粉、玉米淀粉和水稻淀粉)、磷酸钙(例如碱性磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二钙水合物)、硫酸钙、碳酸钙、藻酸钠、胶原等。

稀释剂的特定例子是例如碳酸钙、二代磷酸钙、三代磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡聚糖、糊精、葡萄糖、果糖、高岭土、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、预糊化的淀粉、蔗糖、糖等。

崩解剂的特定例子是例如藻酸或藻酸盐、微晶纤维素、羟丙基纤维素和其它纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚克立林钾、淀粉乙醇酸钠、淀粉、预糊化的淀粉、羧甲基淀粉(例如Primogel和Explotab)等。

粘合剂的特定例子是例如阿拉伯树胶、藻酸、琼脂、角叉胶钙、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、液态葡萄糖、瓜尔豆树胶、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、果胶、PEG、聚乙烯吡咯烷酮、预糊化的淀粉等。

组合物也可含有助流剂和润滑剂。例子包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙或其它硬脂酸金属盐、滑石粉、石蜡和甘油酯、轻质矿物油、PEG、甘油二十二烷酸酯、胶体二氧化硅、氢化植物油、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇、烷基硫酸酯、苯甲酸钠、醋酸钠等。

本发明的组合物或固体剂型可包含的其它赋形剂是例如矫味剂、着色剂、遮味剂、pH调节剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、湿润剂、湿度调节剂、表面活性剂、悬浮剂、吸收增强剂、用于经修饰的释放的试剂等。

本发明的组合物或固体剂型中的其它添加剂可以是抗氧化剂，例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、单硫代甘油、偏亚硫酸氢钾、没食子酸丙酯、甲醛次硫酸钠、偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、二氧化硫、生育酚、乙酸生育酚、半琥珀酸生育酚、TPGS或其它生育酚衍生物等。载体组合物也可以含有例如稳定剂。载体组合物中的抗氧化剂和/或稳定剂的浓度通常是从大约0.1％w/w至大约5％w/w。

本发明的组合物或固体剂型也可包含一种或多种表面活性剂或具有表面活性特征的物质。这些物质参于润湿微溶的活性物质，从而对提高活性物质的溶解性作出贡献。

下面给出表面活性剂的例子。

用于本发明的组合物或固体剂型的合适的赋形剂是表面活性剂，例如疏水性和/或亲水性表面活性剂，例如Lipocine，Inc.的WO00/50007中公开的表面活性剂。合适的表面活性剂的例子是：

i)聚乙氧基化脂肪酸，例如聚乙二醇的脂肪酸单酯或二酯或其混合物，例如，聚乙二醇和月桂酸、油酸、硬脂酸、肉豆蔻酸、蓖麻油酸的单酯或二酯，聚乙二醇可选自PEG 4、PEG 5、PEG 6、PEG 7、PEG 8、PEG 9、PEG 10、PEG 12、PEG 15、PEG 20、PEG 25、PEG 30、PEG 32、PEG 40、PEG 45、PEG 50、PEG 55、PEG 100、PEG 200、PEG400、PEG 600、PEG 800、PEG 1000、PEG 2000、PEG 3000、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000、PEG 7000、PEG 8000、PEG 9000、PEG 1000、PEG 10,000、PEG 15,000、PEG 20,000、PEG 35,000，

ii)聚乙二醇甘油脂肪酸酯，即如上面提到的但以单个脂肪酸的甘油酯的形式存在的酯；

iii)与例如植物油如氢化蓖麻油、杏仁油、棕榈仁油、蓖麻油、杏仁油、橄榄油、花生油、氢化棕榈仁油等形成的甘油、丙二醇、乙二醇、PEG或山梨醇酯

iv)聚脂肪酸甘油酯如聚硬脂酸甘油酯、聚油酸甘油酯、聚蓖麻醇酸甘油酯、聚亚油酸甘油酯

v)丙二醇脂肪酸酯例如丙二醇单月桂酸酯、丙二醇蓖麻醇酸酯等

vi)单和二甘油酯如单油酸甘油酯、glyceryl dioleae、甘油单油酸酯和/或二油酸酯、甘油辛酸酯、甘油癸酸酯等；

vii)固醇和固醇类衍生物；

viii)聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯(PEG-脱水山梨糖醇脂肪酸酯)例如具有上面指出的各种分子量的PEG的酯，和各种Tween系列(获自ICI America，Inc.)；

ix)聚乙二醇烷基醚例如PEG油基醚和PEG十二烷基醚；

x)糖酯如蔗糖单棕榈酸酯和蔗糖单月桂酸酯；

xi)聚乙二醇烷基苯酚例如TritonX或N系列(来自UnionCarbide Chemicals & plastics Technology Corporation)；

xii)聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物例如来自BASFAktiengesellschaft的Pluronic系列、来自ICI America的Synperonic系列、Emkalyx、来自BASF Aktiengesellschaft的Lutrol、Supronic等。这些多聚体的类名是“泊洛沙姆”，本说明书中相关的例子是泊洛沙姆105、108、122、123、124、181、182、183、184、185、188、212、215、217、231、234、235、237、238、282、284、288、331、333、334、335、338、401、402、403和407；

xiii)脱水山梨糖醇脂肪酸酯如Span系列(来自ICI)或Ariacel系列(来自ICI)例如脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯等；

xiv)低级醇脂肪酸酯如油酸酯、异丙基肉豆蔻酸酯、异丙基棕榈酸酯等；

xv)离子型表面活性剂，包括阳离子、阴离子和两亲性离子表面活性剂例如脂肪酸盐、胆汁盐、磷脂、磷酸酯、羧酸酯、硫酸酯和磺酸酯等。

当表面活性剂或表面活性剂的混合物存在于本发明的组合物或固体剂型中时，表面活性剂的浓度通常在大约0.1至80％w/w，例如从大约0.1至大约20％w/w、从大约0.1至大约15％w/w、大约0.5至大约10％w/w、或可选择地从大约0.10至大约80％w/w，例如从大约10至大约70％w/w、从大约20至大约60％w/w或从大约30至50％w/w的范围之内。

在本发明的特定方面，一种或多种药物可接受赋形剂中的至少一种选自硅酸或其衍生物或盐，包括硅酸盐、二氧化硅和其多聚体；硅酸铝镁和/或正硅酸铝镁(magnesium aluminometasilicate)、膨润土、高岭土、三硅酸镁、蒙脱石和/或皂石。

这些材料特别适用于作为药物、化妆品和/或食品中的油性物质的吸收性材料。在特定的实施方案中，所述材料用作药物中的油或油性物质的吸收性材料。具有充当油或油性物质的吸收性材料的能力的材料也称作“吸油材料”。此外，在本说明书中，术语“吸收”用于表示“吸收”和“吸附”。应当理解无论使用哪一个术语，其都包括吸收和吸附现象。

很明显，药物可接受的赋形剂可包含作为药物可接受的赋形剂的硅酸或其衍生物或盐(例如二氧化硅或其多聚体)。依赖于所用的质量，二氧化硅可以是润滑剂或其可以是吸油材料。满足后者功能的质量似乎是最重要的。

在特定的实施方案中，本发明的组合物或固体剂型包含药物可接受的赋形剂，所述赋形剂是具有对应于Zeofree5161A、Zeofree5162、Zeofree5175A、Zeopharm80(可从J.M.Huber，Hamina，Finland商购获得)、Aeroperl300、Sident22S、Sipernat160、Sipernat160PQ、Sipernat22、Sipernat22LS、Sipernat22、Sipernat22LS、Sipernat22S、Sipernat2200、Sipernat310、Sipernat320、Sipernat320DS、Sipernat325C、Sipernat35、Sipernat350、Sipernat360、Sipernat383D8、Sipernat44、Sipernat44MS、Sipernat50、Sipernat50S、Sipernat50S、Sipernat500LS或Sipernat570(可从Degussa，Frankfurt，Germany商购获得)的特性的二氧化硅产品。

如此处例子所显示的，非常合适的物质是Aeroperl300(包括具有类似于或对应于Aeroperl300的性质的性质的物质)。

本发明的组合物或剂型中的吸油材料的用途在药物、化妆品、营养物和/或食品组合物的制备上非常有利，其中所述组合物包含油或油性物质。其中一个有利方面是可能整合入相对大量的油或油性物质但仍具有固体形式的材料。因此，通过使用本发明的吸油材料可能制备具有相对较高的油或油性物质加载量的固体组合物。在制药领域，能够将相对大量的油或油性物质整合入固体组合物中是有利的，特别是在活性物质不具有合适的水溶性(例如，较差的水溶解度)、水介质中的稳定性(即在水介质中发生降解)、口服生物利用度(例如低生物利用度)等特性的情况下，或在当想要修饰组合物中的活性物质的释放以获得活性物质的受控的、延迟的、持续的和/或脉冲递送的情况下。因此，在特定的实施方案中，其用于制备药物组合物。

用于加工入固体组合物中的吸油材料一般吸收大约5％w/w或更多，例如大约10％w/w或更多、大约15％w/w或更多、大约20％w/w或更多、大约25％w/w或更多、大约30％w/w或更多、大约35％w/w或更多、大约40％w/w或更多、大约45％w/w或更多、大约50％w/w或更多、大约55％w/w或更多、大约60％w/w或更多、大约65％w/w或更多、大约70％w/w或更多、大约75％w/w或更多、大约80％w/w或更多、大约85％w/w或更多、大约90％w/w或更多或大约95％w/w或更多的油或油性物质，并且依然保持是固体材料。

本发明的重要方面是包含油性物质的组合物或固体剂型。

油性物质

在本说明书中，术语“油性物质”广义上包括油、石蜡、一般在药物工业内用作溶剂(例如有机溶剂)或共溶剂的半固体材料和材料，所述术语也包括在环境温度下是液体形式的治疗和/或预防性活性物质；此外所述术语包括乳剂如微乳和纳米乳剂(nanoemulsion)以及悬浮剂。能够被吸收的油性物质在环境或提高的温度下(因为实践的原因，最高温度是大约250℃)一般是液体。其可以是亲水的、亲脂的、疏水的和/或两亲性材料。

适合用于本发明的油性物质是具有至少大约0℃和至多大约250℃的熔点的物质或材料。

在本发明的特定实施方案中，油或油性物质具有大约5℃或更高，例如大约10℃或更高、大约15℃或更高、大约20℃或更高或大约25℃或更高的熔点。

在本发明的其它实施方案中，油性物质具有至少大约20℃例如至少大约30℃、至少大约35℃或至少大约40℃的熔点。因为实践的原因，熔点一般可能不会太高，因此，油或油性物质通常具有至多大约300℃，例如，至多大约250℃、至多大约200℃、至多大约150℃或至多大约100℃的熔点。如果熔点较高，则当包含治疗性和/或预防性活性物质时，相对高的温度就可能促进例如活性物质的氧化或其它类型的降解。

在本说明书中，通过DSC(差式扫描量热法)确定熔点。熔点被确定为线性增加的DSC曲线与温度轴相交(进一步详细内容参见图1)处的温度。

引人关注的油性物质一般是在药物生产中用作所谓的熔体粘合剂(melt binders)或固体溶剂(以固体剂型形式)或在局部使用的药物中用作共溶剂或成分的物质。

其可以是亲水的、疏水的和/或具有表面活性的特性。一般，亲水性和/或疏水性的油性物质适合用于含有治疗性和/或预防性活性物质的药物组合物的生产，所述活性物质具有相对低的水溶性，和/或在将活性物质从药物组合物中的释放设计成立即或非修饰的释放时适合使用所述油性物质。另一方面，疏水性油性物质一般用于修饰释放的药物组合物的生产。简化上面给出的考虑以举例说明一般原理，但在许多情况下，其它油性物质和其它目的的组合是相关的，因而上面的例子绝不应当限制本发明。

一般地，合适的亲水性油性物质选自：聚醚二醇，例如，聚乙二醇、聚丙二醇；聚氧乙烯；聚氧丙烯；泊洛沙姆和其混合物，或其可选自：木糖醇、山梨醇、酒石酸钠钾、三山萮酸蔗糖、葡萄糖、鼠李糖、乳糖醇、山萮酸、氢醌单甲醚、醋酸钠、乙基富马酸酯、肉豆蔻酸、柠檬酸、Gelucire 50/13或其它Gelucire类型，例如Gelucire44/14等、Gelucire 50/10、Gelucire 62/05、Sucro-ester 7、Sucro-ester 11、Sucro-ester 15、麦芽糖、甘露醇和其混合物。

合适的疏水性油性物质可选自直链饱和烃、脱水山梨糖醇酯、石蜡；脂肪和油例如可可油、牛脂、猪脂、聚醚二醇酯；高级脂肪酸例如硬脂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、高级醇例如鲸蜡醇、硬脂醇、低熔点蜡例如单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、氢化牛脂、肉豆蔻醇、十八烷醇、取代的和/或非取代的甘油单酯、取代的和/或非取代甘油二酯、取代的和/或非取代的甘油三酯、黄蜂蜡、白蜂蜡、巴西棕榈蜡、蓖麻蜡、野漆树蜡、乙酰化甘油单酯；NVP多聚体、PVP多聚体、丙烯酸类多聚体，或其混合物。

在一个令人感兴趣的实施方案中，油性物质是具有平均分子量在大约从400至大约35,000，例如从大约800至大约35,000、从大约1,000至大约35,000范围内的聚乙二醇，例如聚乙二醇1,000、聚乙二醇2,000、聚乙二醇3,000、聚乙二醇4,000、聚乙二醇5,000、聚乙二醇6000、聚乙二醇7,000、聚乙二醇8,000、聚乙二醇9,000、聚乙二醇10,000、聚乙二醇15,000、聚乙二醇20,000，或聚乙二醇35,000。在某些情况下，可使用分子量从大约35,000至大约100,000的聚乙二醇。

在另一个令人感兴趣的实施方案中，油性物质是具有从大约2,000至大约7,000,000，例如，从大约2,000至大约100,000、从大约5,000至大约75,000、从大约10,000至大约60,000、从大约15,000至大约50,000、从大约20,000至大约40,000、从大约100,000至大约7,000,000例如，从大约100,000至大约1,000,000、从大约100,000至大约600,000、从大约100,000至大约400,000或从大约100,000至大约300,000的分子量的聚环氧乙烷。

在另一个实施方案中，油性物质是泊洛沙姆，例如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407或其它环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物例如Pluronic(来自BASF)和/或Tetronic(来自BASF)系列。Pluronic系列的合适嵌段共聚物包括具有大约3,000或更多，例如从大约4,000至大约20,000的分子量和/或从大约200至大约4,000cps例如从大约250至大约3,000cps的粘度(Brookfield)的多聚体。合适的例子包括PluronicF38、P65、P68LF、P75、F77、P84、P85、F87、F88、F98、P103、P104、P105、F108、P123、F123、F127、10R8、17R8、25R5、25R8等。合适的Tetronic系列的嵌段共聚物包括具有大约8,000或更高例如从大约9,000至大约35,000的分子量和/或从大约500至大约45,000cps例如从大约600至大约40,000的粘度(Brookfield)的多聚体。在60℃下确定在室温下是糊状的物质的上述粘度，在77℃下确定在室温下是固体的物质的上述粘度。

油性物质也可以是脱水山梨糖醇酯，例如脱水山梨糖醇二异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇二油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇倍半硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯或其混合物。

当然油性物质也可包含不同的油或油性物质的混合物，例如亲水性和/或疏水性材料的混合物。

其它合适的油性物质可以是溶剂或半固体赋形剂，如丙二醇、聚乙二醇化甘油酯(包括Gelucire 44/14)、植物来源的混合脂肪材料包括可可油、巴西棕榈蜡、植物油如杏仁油、椰子油、玉米油、棉花籽油、芝麻油、大豆油、橄榄油、蓖麻油、棕榈仁油、花生油、菜油、葡萄子油等，氢化的植物油例如氢化花生油、氢化棕榈仁油、氢化棉花籽油、氢化大豆油、氢化蓖麻油、氢化椰子油；天然的动物来源的脂肪材料，包括蜂蜡、羊毛脂、脂肪醇，包括鲸蜡醇、十八烷醇、十二烷醇、肉豆蔻醇、棕榈醇、硬脂酸脂肪醇；酯，包括硬脂酸甘油酯、乙二醇硬脂酸酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯；液态酯交换的半合成甘油酯，包括Miglycol 810/812；酰胺或脂肪醇酰胺，包括硬脂酰胺乙醇、脂肪椰子酸的二乙醇酰胺、乙酸单甘油酯和乙酸二甘油酯、柠檬酸单甘油酯和柠檬酸二甘油酯、乳酸单甘油酯和乳酸二甘油酯、甘油单酯和甘油二酯、脂肪酸的聚甘油酯、聚甘油聚蓖麻醇酸酯、脂肪酸的丙二醇酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、硬脂酰乳酸钠、硬脂酰乳酸钙、二乙酰酒石酸甘油单酯和甘油二酯等。

通常本发明的药物组合物或固体剂型在所述组合物或剂型中可具有大约5％w/w或更多，例如大约10％w/w或更多、大约15％w/w或更多、大约20％w/w或更多、大约25％w/w或更多、大约30％w/w或更多、大约35％w/w或更多、大约40％w/w或更多、大约45％w/w或更多、大约50％w/w或更多、大约55％w/w或更多、大约60％w/w或更多、大约65％w/w或更多、大约70％w/w或更多、大约75％w/w或更多、大约80％w/w或更多、大约85％w/w或更多、大约90％w/w或更多或大约95％w/w或更多的油性物质浓度。

在特定的实施方案中，本发明的组合物或固体剂型的油性物质的浓度在大约20％至大约80％w/w，例如大约25％至大约75％w/w的范围之内。

其中一个有利方面是可能整合相对大量的油性物质但仍保持固体材料。因此，可能通过使用本发明的吸油材料制备具有相对高的油性物质加载量的固体组合物。在制药领域内，能够将相对大量的油或油性物质整合入固体组合物中是有利的，尤其是在活性物质不具有合适的水溶性(例如，较差的水溶解度)、水介质中的稳定性(即在水介质中发生降解)、口服施用的生物利用度(例如低生物利用度)等特性的情况下，或在当想要修饰组合物中的活性物质的释放以获得活性物质的受控的、延迟的、持续的和/或脉冲递送的情况下。

其它有利方面是获得的颗粒材料是自由流动的粉剂，因此易于加工成例如固体剂型，例如片剂、胶囊剂或小药囊。一般地，颗粒材料具有适合于通过直接压制而无需添加大量其它添加剂来生产片剂的特性。合适的检验颗粒材料流动性的检验法是描述于欧洲药典中的方法，其通过测量材料通过具有10.0mm直径管嘴(孔)的漏斗的流速来检验流动性。

在本发明的实施方案中，至少部分乐卡地平和/或其类似物可以固体分散体的形式存在于组合物中，所述固体分散体包括分子分散体和固溶体。一般地，其中有10％或更多，例如20％或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多、90％或更多例如95％或更多或大约100％w/w的乐卡地平和/或其类似物以固体分散体的形式存在于组合物中。

可以不同的方法例如通过使用有机溶剂或通过将活性物质分散或溶解在另一种合适的介质(例如在室温下或在提高的温度下以液体形式存在的油性物质)中来获得固体分散体。

基于有机溶剂的固体分散体的描述

通过将活性物质(例如，药物物质)和载体的物理混合物溶解在普通有机溶剂中，然后通过溶剂蒸发来制备固体分散体(溶剂方法)。载体通常是亲水性多聚体。合适的有机溶剂包括药物可接受的、可溶解活性物质的溶剂，例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮或其混合物。

合适的水溶性载体包括多聚体，例如聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚-ε-己内酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物PVP-PVA(Kollidon VA64)、聚甲基丙烯酸多聚体(Eudragit RS、Eudragit RL、Eudragit NE、Eudragit E)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素和聚(环氧乙烷)(PEO)。

含有酸性官能团的多聚体可适合用于固体分散体，其在优选的pH范围内释放活性物质，从而在肠内提供可接受的吸收。这些多聚体可以是选自下列的一种或多种：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HMPCP)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、藻酸盐、卡波姆、羧甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L、Eudragit S)、紫胶、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(CAP)、淀粉甘醇酸酯、聚克立林、甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸对苯二甲酸酯、纤维素乙酸间苯二甲酸酯和纤维素乙酸苯三酸酯。

关于固体分散体中活性物质与多聚体的量，活性物质与多聚体的重量比可以在大约3∶1至大约1∶20的范围内。当然，也可使用更窄的从大约3∶1至大约1∶5的范围，例如从大约1∶1至大约1∶3的范围等。

优选地通过喷雾干燥技术、受控聚集法、冻干或对载体颗粒的包被或任何其它除去溶剂的方法形成固体分散体。经干燥的产品含有优选地以固体分散体(包括分子分散体和固溶体)形式存在的活性物质。

作为使用有机溶液的替代方法，可通过共压制或在提高的温度下挤压(熔体挤出法)药物和共聚物。

可主要通过使用本领域已知的用于制备药物组合物的任何合适的方法制备药物组合物，所述药物组合物包含至少部分以固体分散体或溶液形式存在的乐卡地平。

除了使用基于有机溶剂的方法，也可通过将乐卡地平分散和/或溶解于在受控聚集方法中使用的载体组合物中来获得乐卡地平和/或其类似物的固体分散体或固溶体。可加入稳定剂等以确保固体分散体/溶液的稳定性。

在另外的方面，本发明涉及用于制备本发明的药物组合物的方法。一般地，可使用制药领域内的任何合适的方法。然而，为了能够整合相对高的油或油性物质的量，WO 03/004001中描述的方法(由相同的发明者发明的)经证明满足要求。在上面经验明的出版物中给出了关于所述方法的详述，将其在此和在此处的实施例中引用作为参考。简而言之，本发明提供了用于制备包含乐卡地平和/或其类似物的颗粒体药物材料的方法，该方法包括将液体形式的第一组合物喷射至含有支持物的第二组合物上，所述第一组合物包含载体并具有高于5℃的熔点，所述第二组合物以流动的状态存在并具有比载体的熔点更低的温度。原则上活性物质可存在于载体组合物和/或第二组合物中。然而，当乐卡地平和/或其类似物应当至少部分地作为固体分散体的形式存在组合物中时，将乐卡地平和/或其类似物整合或溶解在载体组合物中是有利的。

固体剂型

本发明的药物组合物以颗粒体形式存在并且可如此使用。然而，在许多情况下，提供以颗粒体、微型药片、微球、纳米颗粒等的形式或以固体剂型包括片剂、胶囊剂和小药囊等的形式存在的组合物将更显方便。

本发明的固体剂型可以是单个单位的剂型或其可以含有多种单个单位例如微型药片、珠和/或颗粒体的多库(polydepot)剂型存在。

通常本发明的药物组合物或固体剂型通过口服、口腔或舌下施用途径来进行施用。

本发明也涉及上述表现形式。用于以快速释放、缓释或经修饰的释放方式释放乐卡地平和/或其类似物的组合物/固体剂型在本发明的范围之内。

本发明的固体剂型包含上述的颗粒体形式的药物组合物。在本发明的该主要方面公开的详情和细节已作必要的修正地应用于发明的其它方面。因此，此处描述和/或声称的针对颗粒体形式的药物组合物的生物利用度的增加、生物利用度参数的改变、不利的食物效应的降低以及乐卡地平和/或其类似物的释放等特性同样适用于本发明的固体剂型。

通常，以颗粒体形式存在的药物组合物的浓度在从大约5至100％w/w，例如从大约10％至大约90％w/w、从大约15％至大约85％w/w、从大约20％至大约80％w/w、从大约25％至大约80％w/w、从大约30％至大约80％w/w、从大约35％至大约80％w/w、从大约40％至大约75％w/w、从大约45％至大约75％w/w或从大约50％至大约70％的剂型的范围之内。在本发明的实施方案中，以颗粒体形式存在的药物组合物的浓度是剂型的50％w/w或更多。

通过本领域技术人员熟知的技术加工本发明的颗粒材料可获得本发明的固体剂型。通常，其包括进一步添加一种或多种此处提到的药物可接受赋形剂。

本发明的组合物或固体剂型可设计成以任何合适的方式释放乐卡地平和/或其衍生物和/或其类似物，只要提供生物利用度的增加。因此，可相对快速地释放活性物质以获得增加的起始作用，其可以遵从零或一级动力学的方式释放或其可以受控制的或经修饰的方式释放以获得预先确定的释放模式。普通制剂(plain formulation)也在本

发明的范围之内。

本发明的组合物或固体剂型也可包被薄膜包衣、肠溶衣、经修饰的释放包衣(release coating)、保护性包衣、防粘包衣(anti-adhesive coating)等。

也可对本发明的固体剂型进行包被以获得合适的特性，例如有关活性物质释放的特性。

可对单个单位的剂型(例如，片剂、胶囊剂)使用包衣或其可用于多库剂型或其单个单位。

合适的包衣材料是例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸多聚体、乙基纤维素、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、纤维素乙酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、明胶、甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇、紫胶、蔗糖、二氧化钛、巴西棕榈蜡、微晶蜡、玉米醇溶蛋白。

可在包衣材料中加入增塑剂和其它成分。也可将相同或不同的活性物质加入包衣材料。

下文给出本发明的吸引人的实施方案(即这样的实施方案，其中固体剂型经设计以受控的方式释放活性物质和/或其类似物)的更详细的描述。在本说明书中，术语“受控方式”是指包括不同于获自普通片剂的释放的所有类型的释放。因此，所述术语包括所谓的“控释”、“经修饰的释放”、“持续的释放”、“脉动释放”、“长期释放”、“突释”、“缓慢释放”、“延长释药”，以及术语“缓释”和pH依赖性释放。然而，本发明的特定方面涉及缓释的组合物或剂型，其在本说明书中是指这样的组合物或剂型，即其在施用后的头两小时内和/或在使用具有至多大约3的pH的溶出介质的溶出度检测法开始后至多释放10％w/w的活性物质。

经修饰的释放系统的类型

第一类包括基质系统，其中乐卡地平被包埋或分散在另一种材料的基质中，所述基质用于延迟乐卡地平释放入水环境(即，GI道的腔液)中。当乐卡地平被分散入该类型的基质中时，药物的释放主要在基质的表面发生。因此在药物通过基质扩散后，其从整合了所述基质的装置的表面释放出来，或者当装置的表面腐蚀后，暴露出药物。在一些实施方案中，两种机制可同时起作用。基质系统可以是大的，即片剂大小(大约1cm)，或可以是小的(＜0.3cm)。系统可以是单一整体的(例如，大丸药)，也可以是通过几个基本上同时施用的亚单位(例如，组成单剂的几个胶囊剂)组成的分离系统，或可以包含多个颗粒，也称作多颗粒体(multiparticulate)。多颗粒体可具有许多配制应用。例如，多颗粒体可用作填充胶囊壳的粉剂，或其自身用于与食物混合以增加适口性。

在特定的实施方案中，基质多颗粒体包含多个含有乐卡地平的颗粒，各颗粒包含以例如固体分散体形式存在的乐卡地平和/或其类似物和选择的一种或多种赋形剂，从而形成能够控制乐卡地平在水介质中的溶出速率的基质。用于本实施方案的基质材料通常是不溶于水的材料例如石蜡、纤维素，或其他不溶于水的多聚体。如果需要，任选地基质材料可用水溶性材料来配制，该水溶性材料可用作粘合剂或增强剂。用于这些剂型生产的基质材料是例如：羟丙基甲基纤维素、蜡例如石蜡、经修饰的植物油、巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、蜂蜡等，和合成的多聚体例如聚(氯乙烯)、聚(乙酸乙烯酯)、乙酸乙烯和乙烯的共聚物、聚苯乙烯等。可任选地配制入基质的水溶性粘合剂或释放修饰剂包括水溶性多聚体例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、聚(N-乙烯-2-吡咯烷酮)(PVP)、聚(环氧乙烷)(PEO)、聚乙烯醇(PVA)、黄原酸胶、角叉菜胶(carrageenan)和其他这些天然的和合成的材料。此外，用作释放修饰剂的材料包括水溶性材料例如糖或盐。优选的水溶性材料包括乳糖、蔗糖、葡萄糖醇和甘露糖醇以及HPC、HPMC和PVP。

在特定的实施方案中，多颗粒体产品定义为通过受控聚集法加工的产品。在该情况下，乐卡地平被分散在合适的可熔载体中并被喷射在含有基质材料的载体颗粒上。可选择地，将乐卡地平和基质物质分散在有机溶液中并喷雾干燥或加载于载体颗粒。

一般用于该方法的溶剂包括丙酮、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯和两种或多种溶剂的混合物(更详细的参考文献在标题为基于有机溶剂的固体分散体的部分给出)。

在乐卡地平基质多颗粒体形成后，可将其和可压缩的赋形剂例如乳糖、微晶纤维素、二代磷酸钙等混合并将混合物压制形成片剂。也使用崩解剂例如淀粉乙醇酸钠、或交联的聚(乙烯吡咯烷酮)。当将通过该方法制备的片剂放入水介质(例如GI道)中时，其分解，从而暴露出多颗粒体基质，乐卡地平从该处释放。

基质系统的其他实施方案具有这样的亲水性基质片剂的形式，即其含有作为多颗粒体产物的乐卡地平和/或其类似物(例如以固体分散体的形式存在)和足以对乐卡地平的溶出提供有用的控制度的量的亲水性多聚体。用于形成基质的亲水性多聚体包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚(环氧乙烷)、聚(乙烯醇)、黄原酸胶、卡波姆、角叉菜胶、和zooglan。优选的材料是HPMC。也可使用其他类似的亲水性多聚体。在使用中，亲水性材料在水中膨胀，最终溶解在水中。乐卡地平通过从基质中扩散和通过基质的腐蚀释放出来。可通过使用的亲水性多聚体的量和分子量来控制这些亲水性基质片剂的乐卡地平的溶出率。一般地，使用更大量的亲水性多聚体降低了溶出率，使用更高分子量的多聚体产生相同的结果。使用更低分子量的多聚体增加了溶出率。也可通过使用水溶性添加剂例如糖、盐、或可溶性多聚体来控制溶出率。这些添加剂的例子是糖例如乳糖、蔗糖或甘露糖醇，盐例如NaCl、KCl、NaHCO₃、和水溶性多聚体例如PNVP或PVP，低分子量HPC或HMPC或甲基纤维素。一般地，增加制剂中可溶性材料的部分就增加了释放速率。按重量计算，基质片剂通常包含大约20至80％的乐卡地平和大约80至10％的多聚体。

按重量计算，优选的基质片剂包含大约30％至大约80％的含有乐卡地平和/或其类似物的固体分散体、大约15％至大约35％的基质形成者(例如，HPMC)、0％至大约35％的乳糖、0％至大约20％的微晶纤维素和大约0.25％至大约2％的润滑剂(例如，硬脂酸镁)。

作为一类的基质系统通常表现出不恒定的药物从基质中的释放。该结果可能是由于药物释放的扩散机制的原因造成的，可对剂型的几何形状进行修饰从而为使药物的释放率更恒定提供有利方面。

本发明的第二类乐卡地平持续释放剂型包括膜介导的系统或贮库系统(reservoir systems)。在该种类中，作为多颗粒体产品的以例如固体分散体形式存在的乐卡地平贮库被限制速率的膜包围。乐卡地平通过本领域公知的传质机制穿过膜，其包括但不限于溶解在膜中，接着扩散穿过膜或者在膜内通过充满液体的孔扩散。这些单个的贮库系统剂型可以是大的，如含有单个大贮库的片剂的情况，或可以是多颗粒体，如含有多个贮库颗粒的胶囊剂或多库片剂的情况，各贮库单独地包被着膜。包衣可以是无孔的，但仍对乐卡地平通透(例如乐卡地平可直接通过膜扩散)，或其可以是多孔的。至于本发明的其他实施方案，特定的传递机制据信不是至关重要的。

本领域已知的持续释放性包衣，特别是多聚体包衣，例如纤维素酯或醚、丙烯酸多聚体或多聚体的混合物可用于构建膜。优选的材料包括乙基纤维素、纤维素乙酯和纤维素乙酸丁酸酯。多聚体可作为有机溶剂中的溶液或含水分散体或乳胶而应用。可在标准的设备例如流化床包衣机(fluid bed coater)、Wurster包衣机或旋转流化床包衣机中进行包被操作。

如果想要，可通过两种或多种材料的混合来调整包衣的通透性。用于调整包衣孔隙率的特别有用的方法包括将预先确定量的磨成细粉的水溶性材料，例如糖或盐或水溶性多聚体加入至要使用的膜形成性多聚体的溶液或分散体(例如，含水乳胶)中。当剂型摄入至GI道的水介质中时，这些水溶性膜添加物就会流出膜，形成有助于药物释放的小孔。如本领域已知的，也可通过加入增塑剂来修饰膜包衣。

用于膜包衣的方法的特别有用的变化包括将包衣多聚体溶解在选择的溶剂混合物中，这样当包衣干燥时，在所用的包衣溶液中发生相转换，产生具有小孔结构的膜。

一般地，不需要用于机械增强膜的支持物。

膜的形态学不是至关重要的，只要此处例举的通透性特征得到满足。膜可以是非晶体或晶体。其可具有由任何特定的方法产生的任何类型的形态学和可以是例如界面聚合化的膜(interfacially-polymerized membrane)(其包括多孔支持物上的薄的速率限制性外壳)、多孔亲水性膜、多孔疏水性膜、水凝胶膜、离子型膜和其他这样的材料，即其特征在于对乐卡地平的受控通透性。

本领域已知的持续释放的包衣，特别是多聚体包衣，可用于构建膜。合适和优选的多聚体包衣材料、设备和包被方法也包括前述内容。

也可通过因素例如含有药物的核心的组成和粘合剂的含量、包衣的厚度和通透性以及多颗粒体的表面对体积的比例来控制乐卡地平从包被的多颗粒体释放的速率。本领域技术人员意识到增加包衣的厚度将减少释放速率，而增加包衣的通透性或多颗粒体的面积对体积的比例将增加释放速率。如果想要，可通过两种或多种材料的混合来调整包衣的通透性。有用的包衣系列包括不溶于水和水溶性的多聚体的混合物，例如乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素分别为不溶于水和水溶性的多聚体。对包衣的特别有用的修饰是加入磨成细粉的水溶性材料，例如糖或盐。当放入水介质中时，这些水溶性膜添加剂可从膜中流出，形成有助于药物递送的小孔。如本领域技术人员已知的，也可通过加入增塑剂来修饰膜包衣。

在本发明的一个实施方案中，目的是减少上GI道对高浓度的乐卡地平的暴露。因此，合适的剂型包括这样的剂型，即其在乐卡地平的持续释放开始之前具有延迟效应。示例性的实施方案可通过包含含有乐卡地平的核心的片剂(或颗粒材料)来举例说明，所述乐卡地平用第一包衣(使用用于乐卡地平的持续释放类型的多聚体材料)和当剂型被摄入后用于药物的延迟释放类型的第二包衣包被。第二包衣位于第一包衣外表并将其包围。

可通过本领域熟知的技术制备片剂并且该片剂含有治疗有效量的乐卡地平和这样的赋形剂，即所述赋形剂是通过这些技术形成片剂所必需的。

第一包衣可以是本领域熟知的持续释放性包衣，特别是构建膜(如前述用于贮库系统的膜)的多聚体包衣。合适的和优选的多聚体包衣材料、设备和包被方法也包括前述的内容。

用于制备片剂上的第二包衣的材料包括本领域已知的多聚体如用于药物缓释的肠溶包衣。这些材料最常见的是pH敏感性材料例如纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚(乙酸乙烯邻苯二甲酸酯)和丙烯酸共聚物例如Eudragit L-100(Rhm Pharma)和相关的材料，更完整详细的内容见下面“缓释”部分。调整缓释性包衣的厚度以产生想要的释放特性。一般地，包衣越厚越耐腐蚀，从而产生更晚的延迟。优选的包衣厚度在大约300μm至3mm的范围之内。

当被摄入后，两层包被的片剂通过胃，在胃中第二包衣防止乐卡地平在酸性条件占主导的该处释放。当片剂离开胃和进入小肠时(在该处pH更高)，根据所选择的材料的物理化学特性，第二包衣被腐蚀或溶解。当第二包衣腐蚀或溶解后，第一包衣阻止乐卡地平的立即或快速释放并调节释放以防止产生高浓度，从而使副作用降至最低。

其他优选的实施方案包括多颗粒体，其中，和上面针对片剂所描述的一样，各颗粒被双重包被，首先用设计用以产生乐卡地平的持续释放的多聚体包被，然后用这样的多聚体包被，即其经设计用于当所述剂型被摄入时延迟其在GI道的环境中的释放起始。

持续释放性包衣在本领域可以是已知的，特别是构建膜(如前面描述的用于贮库系统的膜)的多聚体包衣。合适和优选的多聚体包衣材料、设备和包被方法也包括前述内容。

也可通过前面描述的用于贮库系统乐卡地平多颗粒体的因素来控制乐卡地平从持续释放性包被的多颗粒体(即在其接受缓释性包衣前的多颗粒体)中释放的速率和修饰包衣的方法。

和上面针对片剂所描述的一样，用于双重包被的多颗粒体的第二膜或包衣施加于第一持续释放性包衣外表的缓释性包衣，并且可用相同的材料形成。应当指出实践该实施方案的所谓的“肠溶“材料的用途和其产生常规的肠溶剂型的用途明显不同。对于常规的肠溶形式，目的是在该剂型通过胃，然后将剂量递送至十二指肠之前延迟药物的释放。然而，由于本发明试图将副作用减少到最低限度或避免副作用的原因，直接和完全地对十二指肠给予乐卡地平可能是不想要。因此，如果打算将常规的肠溶性多聚体用于实践本发明，为在剂型到达较下段的GI道之前延迟药物的释放，可能必需使用比在常规实践中更厚的多聚体。然而，缓释性包衣已溶解或腐蚀后也可能实现乐卡地平的持续或受控递送，因此本实施方案的益处在于同时具有延迟释放特性和持续释放特性的恰当组合，单独的缓释部分可以遵从或可以不遵从USP肠溶标准。调整缓释性包衣的厚度以产生想要的延迟特性。一般地，更厚的包衣更耐腐蚀，从而产生更长时间的延迟。

本发明的第一缓释实施方案是“pH依赖性包被的片剂”，其包含作为多颗粒体产品的片剂核心，该核心包含以例如固体分散体形式存在的乐卡地平、崩解剂、润滑剂和一种或多种药物载体，该核心用在胃的pH下基本不溶和不通透的但在小肠的pH下更加可溶和通透的材料(优选是多聚体)包被。优选地，包衣多聚体在pH＜5.0的情况下基本上是不溶的和不通透的，而在pH＞5.0情况下是水溶性的。可用这样的量的多聚物包被片剂核心，即所述量足以确保在剂型已通过胃并在小肠驻留大约15分钟或更长时间，优选地大约30分钟或更长时间之前基本上没有乐卡地平从剂型释放出来，从而确保在十二指肠释放出最少量的乐卡地平。也可使用不溶于水的多聚体和pH敏感性多聚体的混合物。用一定量的多聚体包被片剂，该聚合物占含有乐卡地平的片剂核心的重量的大约10％至大约80％。优选的片剂以乐卡地平片剂核心的重量的大约15％至大约50％的量的多聚体进行包被。

在胃的pH下相对不溶和不通透但在小肠和结肠的pH下更加可溶和通透的pH敏感性多聚体包括聚丙烯酰胺、邻苯二甲酸衍生物例如糖类的酸性邻苯二甲酸酯、直链淀粉乙酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、其他纤维素酯邻苯二甲酸酯、纤维素醚邻苯二甲酸、羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯氢邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸钠、淀粉酸邻苯二甲酸酯、苯乙烯-顺丁烯二酸二丁基邻苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯-顺丁烯二酸聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯和顺丁烯二酸共聚物、聚丙烯酸衍生物例如丙烯酸和丙烯酸酯共聚物、聚甲基丙烯酸和其酯、聚丙烯酸甲基丙烯酸共聚物、紫胶、以及乙酸乙烯和巴豆酸共聚物。

优选的pH敏感性多聚体包括紫胶；邻苯二甲酸衍生物，特别是纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；聚丙烯酸衍生物，特别是和丙烯酸与丙烯酸酯共聚物混合的聚甲基甲基丙烯酸酯；以及乙酸乙烯和巴豆酸共聚物。

可将纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(CAP)用于乐卡地平片剂以在含有乐卡地平的片剂通过敏感的十二指肠区域之前延迟乐卡地平的释放，也就是在含有乐卡地平的片剂从胃部通过到达十二指肠后15分钟，和优选地30分钟之前在胃肠道中延迟乐卡地平的释放。CAP包衣溶液也可含有一种或多种增塑剂，例如二乙基邻苯二甲酸酯、聚乙二醇400、甘油三乙酸酯、柠檬酸甘油三乙酸酯、丙二醇和本领域已知的其他增塑剂。优选的增塑剂是邻苯二甲酸二乙酯和甘油三乙酸酯。CAP包衣制剂也可含有一种或多种乳化剂，例如聚山梨酯-80。

甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子丙烯酸共聚物也是特别有用的包衣材料，所述包衣材料用于在片剂移至小肠内(十二指肠末端)的位置之前延迟乐卡地平从所述片剂释放。该类型的共聚物从RhmPharma Corp商购获得，商标名为Eudragit-L和Eudragit-S。Eudragit-L和Eudragit-S是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物。在Eudragit-L中游离羧基基团对酯的比例大约为1∶1，在Eudragit-S中大约为1∶2。也可使用Eudragit-L和Eudragit-S的混合物。对于含有乐卡地平的片剂的包衣，这些丙烯酸包衣多聚体必须溶解在有机溶剂或有机溶剂的混合物中。用于该目的的有用溶剂是丙酮、异丙醇、和二氯甲烷。在丙烯酸共聚物的包衣制剂中包含5-20％的增塑剂通常是想要的。有用的增塑剂是聚乙二醇、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、蓖麻油和甘油三乙酸酯。

通过选择包衣中Eudragit-L和Eudragit-S的相对量和通过选择包衣厚度可控制“pH依赖性包被的片剂”剂型通过谓后、在乐卡地平释放前的延迟时间。Eudragit-L膜在高于pH6.0溶解，Eudragit-S膜在高于7.0时溶解，混合物在中间pH下溶解。因为十二指肠的pH接近6.0而结肠的pH接近7.0，所以由Eudragit-L和Eudragit-S的混合物构成的包衣保护十二指肠免受乐卡地平的释放。如果想要在含有乐卡地平的“pH依赖性包被的片剂”到达结肠前延迟乐卡地平的释放，那么如Dew等人(Br.J.Clin.Pharmac.14(1982)405-408)所描述的，可使用Eudragit-S作为包衣材料。为了在剂型离开胃后延迟大约15分钟或更长时间、优选地30分钟或更长时间释放乐卡地平，优选的包衣包含大约9∶1至大约1∶9的Eudragit-L/Eudragit-S、更优选地大约9∶1至大约4∶1的Eudragit-L/Eudragit-S。包衣可占未包被的片剂核心的重量的大约3％至大约70％。优选地，包衣可占片剂核心的重量的大约5％至大约50％。

在下列实施例中进一步举例说明本发明但不将其限定于此。

材料和方法

材料

甘油单辛酸酯，Imwitor 308，购自Sasol Germany，GmbH，D-58453 Witten，Germany。

甘油单月桂酸酯，Dimodan ML 90/B或Rylo MG 12(Ph.Eur.)，购自Danisco A/S，DK-1001 Copenhagen K，Denmark。

聚乙二醇化甘油酯，Gelucire^44/14，购自Gattefossé，F-69804Saint-Priest，France。

羟丙基甲基纤维素(HPMC)&甲基纤维素，Metolose^TM 90SH 100cP或15000cP，Shin-Etsu Chemical Co.，Tokyo，Japan

(正)硅酸铝镁，Neusilin^US2，购自Fuji Chemical IndustryCo.，Ltd.，Toyama，Japan

聚乙烯基吡咯烷酮，Povidone K30，购自Friends UnionEnterprises Ltd.，Tianjin，China

微晶纤维素，Avicel PH102，购自FMC BioPolymer，Cork，Ireland

硬脂酸镁，MF 2V，购自Unikem，Copenhagen，Denmark

泊洛沙姆188，Lutrol^F68，购自BASF，U.S.A.

NVP同聚物，Kollidon^，购自BASF，D-67056 Ludwigshafen，Germany.

乐卡地平，HCI，购自Recordati，Milan，Italy.

可用不同类型的多聚物肠溶性包被片剂、胶囊剂或颗粒体，所述多聚物是例如羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(Aqoat)、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯CAP、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯HPMCP或甲基丙烯酸共聚物例如Eudragit L30D、Eudragit 100/S、Eudragit 100/L。

Zanidip片剂制剂，参见实施例13。

设备

实验室规模的流化床设备：Strea-1。

熔体进料单位是由用于加热喷雾器、压力槽和进料管的气源的分开的单位构成的原型。人工筛分颗粒并在Turbula混合器中与颗粒外(extragranular)赋形剂混合。

在单冲压冲床Diaf TM20上进行片剂压制。

方法

按照本发明的方法，将活性物质溶解在熔化的媒介物中并如下应用在颗粒载体上：

将媒介物在置于微波炉中的烧杯中熔化。将烧杯转移至配有磁力搅拌器的、温度受到控制的加热盘中。在60-105℃的温度下在磁力搅拌的作用下慢慢将活性物质溶解在熔化物中。将热的溶液转移至压力槽中以对流化床中的载体进行熔体喷雾。从流化床中释放颗粒产物并通过0.7mm或1.0mm的筛子进行人工筛选。将筛选的产物与硬脂酸镁在Turbula混合器中混合0.5分钟。如果必须整合颗粒外相，将颗粒外相与颗粒在Turbula混合器中预混合3分钟。

在单冲压冲床Diaf TM20上进行片剂压制。

在本发明的另外的方法中，将活性物质分散在媒介物中，然后在Ultra-Turrax装置中均质化3分钟。所有其他的加工步骤和用于制备含有溶解状态下的活性物质的颗粒的方法步骤一致。

为了制备本发明的以颗粒形式存在的药物组合物，可使用WO03/004001中描述的方法。该方法确保受控的聚集过程，即，严格控制颗料大小的生长，同时可能使用相对大量的油性物质。

重量变化的确定

将在此处实施例中制备的片剂接受按照欧洲药典进行的重量变化检测。

平均片剂硬度的确定

将在此处实施例中制备的片剂接受片剂硬度检测，使用Schleuniger Model 6D仪器并按照该仪器的一般说明进行检测。

崩解时间的确定

按照欧洲药典确定片剂崩解，即分解成颗粒或团聚体的时间。

几何重量平均直径d_gw的确定

通过在空气中对获得的颗粒(或起始材料)使用激光衍射分散方法确定几何重量平均直径。在Sympatec Helos设备中在1巴分散压下进行测量，所述设备记录相同球体直径的分布。该分布拟合成体积-大小对数正态分布。

此处使用的“几何重量平均直径”是指体积-大小对数正态分布的平均直径。

溶出速率的确定

通过欧洲药典2.9.3搅拌溶出度检测法，在37℃下使用100rpm和900mL溶出介质0.1N HCl中的0.3％的聚山梨酯80确定溶出速率。

固溶体的确定

根据本发明的一个实施方案，将乐卡地平溶解在媒介物中。具体地，进行涉及差示扫描量热法的检测。对颗粒组合物、固体剂型或媒介物和乐卡地平的混合物(在假定固溶体形成后)进行检测。使用连接至PC上的标准DSC设备。

样品大小：10mg，在铝锅中

加热速率：5℃/分钟，从27℃至110℃

评估：如果没有观察到乐卡地平的吸热峰(endoterm peak)并且如果与单独的媒介物相比，熔解间隔没有显著偏移，那么认为乐卡地平是以溶解状态或非晶体状态存在的。

小猎犬(Beagle dog)中的体内研究

为确定相对于商购获得的非诺贝特片剂制剂即Zanidip^，本发明的组合物的生物利用度，使用小猎犬进行体内研究。

使用4条雄性小猎犬进行实验工作，各条狗体重12-18kg(起始重量)。以开放的、非随机、交叉的研究方式进行所述研究。各动物是其自身的对照。按照下列的数据施用乐卡地平的口服剂量。用明确剂量的乐卡地平给各条狗施药而不考虑狗的体重。

在下面的时间点上在颈静脉外侧收集血液样品：施药前、施药后1、1.5、2、3、4、6、8、12和24小时。收集4ml血液，与EDTA混合，将样品冷冻(-80℃)。使用在线提取LC/MS分析血液样品，结果以mg/mL表示。

使用药物动力学软件WinNonlin(Pharsight，California；USA)处理所确定的乐卡地平的全血浓度曲线以计算药物动力学参数。需要时，对所有数据进行剂量调整。

下面的实施例用于举例说明本发明并且不限制本发明的范围。在实施例1-0中示例了本发明的药物组合物和剂型。本发明的药物组合物和剂型的体外溶出度检测结果显示于实施例11中。本发明的剂型的稳定性检验结果显示于实施例12中。在实施例13-14中可看到小猎犬中的体内比较研究结果(血浆浓度)。

实施例1

具有颗粒内水解胶体的基质胶囊剂

胶囊剂组分

物质	％	mg
			乐卡地平HCl	3.811	20.00
Metolose HS 90 100cP	20.86	109.53
			乳糖200目	29.39	154.30
PEG 6000	32.15	168.78
			泊洛沙姆188	13.78	72.33
总计	100.00	525.00

将20g乐卡地平在90℃下溶解在聚乙二醇6000和泊洛沙姆188(70∶30)的熔融混合物中。将318g固体分散体喷射在流化床Strea-1中的150g乳糖和100g Metolose 90SH 100cP的混合物上。通过0.7mm的筛子筛选颗粒产物。通过0.7mm的筛子筛选颗粒产物并将其填充入硬明胶胶囊中。

实施例2

具有颗粒外水解胶体的基质片剂

片剂组成

物质	％	Mg
			乐卡地平HCl	1.61	10.00
乳糖200目	38.14	237.5
			PEG 6000	27.83	173.3
泊洛沙姆188	11.93	74.3
			Metolose HS 90 15000cP	20.00	124.5
硬脂酸镁	0.5	3.1
			总计	100.00	525.00

将来自实施例1中的颗粒状产物在turbula混合器中和20％的Metolose HS90 15000cP混合3分钟，然后和0.5％的硬脂酸镁混合5分钟。在Diaf TM20中将颗粒体直接压制成12mm的片剂(化合物杯(compound cup))。该片剂具有623mg的平均重量和10mg的强度。平均片剂硬度：51N。

实施例3

乐卡地平胶囊剂

组成(组合物B)

物质	Mg
		乐卡地平HCl	20.00
甘油单辛酸酯(Imwitor 308)	180.0
		总计	200.0

将2.5g乐卡地平在约100℃下溶解在22.5g甘油单辛酸酯中。将清澈的溶液注入200mg的胶囊(大小1CS)中。

实施例4-5

含有乐卡地平的固溶体的片剂

制备下列组分

物质	成分	Comp.C mg	Comp.D mg
				药物	乐卡地平HCl	10.0	20.0
媒介物	甘油单月桂酸酯(Dimodan ML90/B)	190.0	230.0
				载体	硅酸铝镁(Neusilin US2)	57.7	138.8
赋形剂	硬脂酸镁微晶纤维素.(Avicel PH102)羟丙基甲基纤维素(Metolose 90SH100)交联羧甲纤维素钠(Ac-di-sol)	4.4144.2-30.6	8.8-44.2
				总计		436.9	441.8

制剂C：

将17.5g乐卡地平在105℃下溶解在332.5g甘油单月桂酸酯中。将350g固溶体喷射在流化床Strea-1中的110.0g硅酸铝镁上。通过0.7mm的筛子筛选颗粒产物。在turbula混合器中将颗粒状产物与176.8g微晶纤维素和41.5g交联羧甲纤维素钠混合3分钟，然后再和5.9g硬脂酸镁混合0.5分钟。将颗粒在Diaf TM20中直接压制成12mm的片剂(化合物杯)。该片剂具有434mg的平均重量和10mg的强度。平均片剂硬度：82N。崩解时间：20分钟。

制剂D：

使用和对制剂C使用的方法相同的方法，使用羟丙基甲基纤维素作为颗粒外赋形剂制备片剂。将颗粒在Diaf TM20中直接压制成8×18mm的长方形片剂(化合物杯)。该片剂具有442mg的平均重量和20mg的强度。

平均片剂硬度：59N。

实施例6-7

含有乐卡地平的固溶体的片剂

制备下列组分：

物质	成分	Form.E Mg	Form.F mg
				药物	乐卡地平HCl	10.0	10.0
媒介物	甘油单辛酸酯(Imwitor 308)甘油单癸酸酯	90.0-	-190.0
				载体	硅酸铝镁	68.4	68.5
赋形剂	硬脂酸镁微晶纤维素.(Avicel PH102)	2.9135.2	4.6182.0
				总计		285.4	455.1
硬度	N	41	62
				崩解时间	分钟	-	-
直径	Mm	9	11

制剂E：

将21.5g乐卡地平在95℃下溶解在193.5g甘油单辛酸酯中。将固溶体喷射在流化床Strea-1中的130.0g硅酸铝镁上。通过0.7mm的筛子筛选颗粒产物。将颗粒状产物与135.6g微晶纤维素混合并在turbula混合器中混合3分钟，然后再和3.4g硬脂酸镁混合0.5分钟。将颗粒在Diaf TM20中直接压制成9mm的片剂。该片剂具有285mg的平均重量和10mg的强度。

平均片剂硬度：41N。

制剂F：

将20.5g乐卡地平在95℃下溶解在389.5g甘油单癸酸酯中。将固溶体喷射在流化床Strea-1中的130.0g硅酸铝镁上。通过0.7mm的筛子筛选颗粒产物。将400g颗粒状产物与271.2g微晶纤维素混合并在turbula混合器中混合3分钟，然后再和6.8g硬脂酸镁混合0.5分钟。将颗粒在Diaf TM20中直接压制成11mm的片剂。该片剂具有455mg的平均重量和10mg的强度。

平均片剂硬度：62N。崩解时间：2.1分钟。

实施例8-9

包含乐卡地平分散体的片剂

制备下列组分：

物质	成分	Form.G mg	Form.H mg
				药物	乐卡地平HCl	200	20.0
媒介物1	Gelucire 44/14	180.0	180.0
				载体	硅酸铝镁	111.0	106.3
赋形剂	硬脂酸镁微晶纤维素.(Avicel PH102)羟丙基甲基纤维素(Metolose 90SH100)羟丙基甲基纤维素(Metolose90SH15000)	4.5135.2--	10.6105.668.637.0
				总计		450.7	528.1
硬度	N	48	52
				崩解时间	分钟	19	-
直径	Mm	12	长方形

制剂G：

将23g乐卡地平在60℃下在Turbula混合器中悬浮于207gGelucire44/14中。将固溶体喷射在流化床Strea-1中的90g硅酸铝镁上。通过0.7mm的筛子筛选颗粒产物。将100g颗粒状产物与43.5g微晶纤维素混合并在turbula混合器中混合3分钟，然后再和1.5g硬脂酸镁混合0.5分钟。将颗粒在Diaf TM20中直接压制成12mm的片剂。该片剂具有459mg的平均重量和20mg的强度。

平均片剂硬度：48N。崩解时间：19分钟。

制剂H：

将26.1g乐卡地平在60℃下在Turbula混合器中悬浮于235.3gGelucire44/14中。将固溶体在Ultra-Turrax中均质化3分钟，然后喷射在流化床Strea-1中的130g硅酸铝镁上。通过0.7mm的筛子筛选颗粒产物。将120g颗粒状产物与41.4g微晶纤维素、26.9g Metolose100cP和14.5g Metolose 15000cP在turbula混合器中混合3分钟，然后再和4.1g硬脂酸镁混合0.5分钟。将颗粒在Diaf TM20中直接压制成8×18mm的片剂(化合物杯)。该片剂具有527mg的平均重量和20mg的强度。

平均片剂硬度：52N。

实施例10

控释片剂

分别如实施例4-5和8-9中所描述的制备20mg强度和具有下列受控释放(CR)制剂的片剂(未包衣)

(组合物J、K、L、M)：

物质	成分	JmgCRfast	KmgCRfast	LmgCRslow	MmgCRslow
						药物	乐卡地平HCl	20.0	20.0	20.0	20.0
媒介物	Gelucire44/14甘油单月桂酸酯	180.0-	-230.0	180.0-	-230.0
						载体	正硅酸铝镁	107.7	134.6	107.7	134.6
赋形剂	硬脂酸镁微晶纤维素(Avicel PH102)Metolose 90SH100(羟丙基甲基纤维素)Metolose90SH15000(羟丙基甲基纤维素)	5.2104.3104.3-	8.7-43.7-	10.6106.169.037.1	9.9-98.6-
						总计		521.5	437.0	530.5	493.1
硬度	N	59	65	50	75
						直径	Mm	椭圆形	8×18.8	8×18	椭圆形

实施例11

溶出度检测法

使用100rpm和以0.1N HCl中的0.3％聚山梨酯作为介质使实施例10中的本发明的控释片剂制剂J、K、L、M接受USP II溶出度检测法(搅拌法)。

％溶解(小时)	J	K	L	M
					20％40％80％	2.54.05.0	2.03.08.5	4.56.78.5	2.03.18.0

实施例12

稳定性检测法

将实施例10中的本发明的片剂制剂K和M的样品分别在下列条件下贮存，并在贮存1和3个月后接受方法部分描述的溶出度(稳定性)检测法。所有制剂遵从下列标准(％溶解表示4小时后溶解的乐卡地平的百分比)：

月数	％溶解
			25℃和60％RH	30℃和65％RH
	0	K：50±10  M：55±10			K：50±10  M：55±10
1			K：50±10  M：55±10	K：50±10  M：55±10
	3	K：50±10  M：55±10			K：50±10  M：55±10

将实施例10中的本发明的20mg片剂制剂J、K、L、M的样品分别在下列条件下贮存，并将其接受乐卡地平测定，结果如下：

月数	乐卡地平HCl(mg)
			25℃和60％RH	30℃和65％RH
	0	19.0-21.0			19.0-21.0
1			18.0-21.0	18.0-21.0
	3	18.0-21.0			18.0-21.0

将实施例10中的本发明的片剂制剂J、K、L、M的样品分别在下列条件下贮存，然后将其接受按照欧洲药典(降解产物1、B、3和未知产物积累成总降解产物；HPLC方法)的降解产物检测法，结果如下：

月数	总降解产物，％w/w，杂质
			25℃和60％RH	30℃和65％RH
	0	≤3.0			≤3.0
1			≤3.0	≤3.0
	3	≤3.0			≤3.0

实施例13

在狗中的体内生物利用度，制剂B和G对比制剂是US-A1-2003/0180355中公开的Zanidip^，表3：

成分	Zanidipmg
		乐卡地平HCl	10.0
乳糖一水合物淀粉乙醇酸钠硬脂酸镁微晶纤维素.(Avicel PH102)PVP(Povidone K 30)	30.015.51.039.04.5
		总计	100.0

如上面方法部分所描述的，相对于Zanidip^，在小猎犬中使用20mg实施例3的制剂B和实施例8-9的制剂G进行体内研究，结果如下：

剂型施用后乐卡地平的平均血液浓度(ng/mL，4条狗的平均值)

时间            制剂

(hr)            Zanidip(20mg)      G(20mg)

                浓度(ng/ml)        浓度(ng/ml)

0               0                  0

0.25            0.743±1.245       0.305±0.610

0.5             4.323±5.412       12.160±14.736

1.0             18.688±17.587     32.000±12.184

2.0             15.443±13.208     13.945±5.709

3.0             8.065±6.827       7.420±2.969

4.0             4.363±3.597       4.628±1.566

6.0             2.029±1.504       1.873±0.696

8.0             1.033±0.748       1.017±0.338

24.0            0.176±0.204       0.115±0.134

制剂G：

基于AUC的相对生物利用度(制剂G/Zanidip^)：270％。

基于AUC的相对c_max(制剂G/Zanidip^)：383％。

制剂B：

基于AUC的相对生物利用度(制剂G/Zanidip^)：142％。

基于AUC的相对c_max(制剂G/Zanidip^)：149％。

实施例14

狗中的体内生物利用度，制剂C、E和F

如上面方法部分所描述的，相对于实施例14中公开的Zanidip^制剂，在小猎犬中使用20mg(2×10mg)实施例4-5的制剂C和实施例6-7的制剂E和F进行体内研究，结果如下：

制剂C：剂型施用后乐卡地平的平均血液浓度(ng/mL，4条狗的平均值)

时间            制剂

(hr)            Zanidip(20mg)      C(20mg)

                浓度(ng/ml)        浓度(ng/ml)

0               0                  0

0.25            0.760±0.934       1.622±1.636

0.5             4.428±3.559       15.0±10.988

1.0             24.910±16.758     26.25±7.59

2.0             12.778±10.651     14.473±3.848

3.0             5.573±4.686       4.99±1.898

4.0             2.720±2.073       3.008±0.767

6.0             1.076±0.631       1.173±0.216

8.0             0.650±0.350       0.718±0.153

12.0            0.307±0.305       0.518±0.140

24.0            0.100±0.199       0.143±0.171

制剂C：

基于AUC的相对生物利用度(制剂C/Zanidip^)：163％。

基于AUC的相对c_max(制剂C/Zanidip^)：190％。

制剂E：

基于AUC的相对生物利用度(制剂E/Zanidip^)：138％。

基于AUC的相对c_max(制剂E/Zanidip^)：135％

制剂F：剂型施用后乐卡地平的平均血液浓度(ng/mL，4条狗的平均值)

时间            制剂

(hr)            Zanidip(20mg)       F(20mg)

                浓度(ng/ml)         浓度(ng/ml)

0               0                   0

0.25            0.760±0.934        2.119±3.251

0.5             4.428±3.559        8.18±11.808

1.0             24.910±16.758      18.338±16.226

2.0             12.778±10.651      18.625±9.665

3.0             5.573±4.686        8.198±5.435

4.0             2.720±2.073        6.350±6.739

6.0             1.076±0.631        1.994±1.273

8.0             0.650±0.350        0.979±0.640

12.0            0.307±0.305        0.607±0.490

24.0            0.100±0.199        0.136±0.271

制剂F：

基于AUC的相对生物利用度(制剂F/Zanidip^)：140％。

基于AUC的相对c_max(制剂F/Zanidip^)：125％

本发明可以其他方式体现或以其他方式进行而不背离其精神或基本特征。因此本公开内容在所有方面被认为是说明性的而不是限定性的，此处包含所有来自相同的意义和范围内的改变。

在整篇说明书中引用了各种参考文献，各以其全文在此引用作为参考。

Claims (48)

1.一种药物组合物，其包含作为活性物质的乐卡地平或其类似物或药物可接受的盐以及药物可接受的媒介物，通过口服给需要其的哺乳动物施用后，该组合物以受控的方式释放所述活性物质。

2.权利要求1的药物组合物，其中所述活性成分完全溶解在媒介物中以在环境温度下形成固溶体。

3.权利要求1的药物组合物，其中所述活性成分部分溶解在媒介物中以在环境温度下形成固体分散体和固溶体的混合物。

4.权利要求1的药物组合物，其中所述活性成分分散在媒介物中以在环境温度下形成液态混悬液或固体分散体。

5.权利要求4的药物组合物，其中所述媒介物具有大约20℃至大约250℃的熔点。

6.权利要求1的药物组合物，其中所述媒介物是疏水性的，可选自直链饱和烃、石蜡；脂肪和油，例如可可油、牛脂、猪脂；高级脂肪酸，例如硬脂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸；氢化牛脂、取代和/或非取代甘油三酯、黄蜂蜡、白蜂蜡、巴西棕榈蜡、蓖麻蜡、野漆树蜡和其混合物。

7.权利要求1的药物组合物，其中所述媒介物是可与水混溶的极性脂，其优选地选自脱水山梨糖醇酯、聚醚二醇酯；高级醇类，例如鲸蜡醇、十八烷醇；甘油单油酸酯、取代和/或非取代甘油单酯、取代和/或非取代甘油二酯，和其混合物。

8.权利要求1的药物组合物，其中所述媒介物是亲水性或可与水混溶的，并且选自聚乙二醇、聚氧乙烯氧化物、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚-ε己内酯和其混合物。

9.权利要求1的药物组合物，其中所述媒介物是亲水性的或可与水混溶的，并且选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-PVA)、聚乙烯醇(PVA)、PVP多聚体、丙烯酸类多聚体、聚甲基丙烯酸多聚体(EudragitRS；Eudragit RL、Eudragit NE、Eudragit E)、肉豆蔻醇、纤维素衍生物包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、果胶、环糊精、半乳甘露聚糖、藻酸盐、角叉酸盐、黄原酸胶和其混合物。

10.权利要求1的药物组合物，其中所述媒介物是亲水性的或可与水混溶的媒介物，并且选自聚乙二醇化甘油酯例如Gelucire^。

11.权利要求10的药物组合物，其中所述媒介物是Gelucire^44/14。

12.权利要求7的药物组合物，其中所述媒介物选自甘油单月桂酸酯、甘油单辛酸酯和甘油(单)癸酸酯。

13.权利要求1的药物组合物，其以颗粒形式即以颗粒体形式存在。

14.权利要求1的药物组合物，其中按照活性物质和媒介物的总重计算，媒介物中活性物质的浓度低于大约30w/w％。

15.权利要求1的药物组合物，其中按照活性物质和媒介物的总重计算，媒介物中活性物质的浓度至少大约1w/w％。

16.包含权利要求1的药物组合物和一种或多种药物可接受的赋形剂的固体剂型。

17.权利要求16的固体剂型，相对于其他商购可获得的Zanidip片剂的AUC值，其提供了至少大约1.1、或至少大约1.2、或至少大约1.3、或至少大约1.4、或至少大约1.5、或至少大约1.75或更多、或至少大约2.0、或至少大约2.5、或至少大约3.0的AUC值，其中在相似的条件下确定所述AUC值。

18.权利要求16的固体剂型，相对于其他商购可获得的Zanidip片剂的C_max值，其提供了至少大约1.1、或至少大约1.2、或至少大约1.3、或至少大约1.4、或至少大约1.5、或至少大约1.6或更多、或至少大约2.0、或至少大约2.5、或至少大约3.0的C_max值，其中在相似的条件下确定所述C_max值。

19.权利要求16的固体剂型，其为片剂、珠、胶囊剂、晶粒、丸剂、颗粒、颗粒体、粉剂、微型药片、小药囊或药片。

20.权利要求19的固体剂型，其为片剂。

21.权利要求19的固体剂型，其为胶囊剂。

22.权利要求16的固体剂型，其为用于口服、口腔或舌下施用的单位剂型。

23.权利要求16的固体剂型，其中所述药物可接受的赋形剂选自填料、崩解剂、粘合剂、稀释剂、润滑剂和助流剂。

24.权利要求16的固体剂型，其进一步包含选自矫味剂、着色剂、遮味剂、pH调节剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、湿润剂、湿度调节剂、表面活性剂、悬浮剂和吸收增强剂的药物可接受添加剂。

25.权利要求16的固体剂型，其包含至少一种药物可接受的赋形剂，所述赋形剂选自硅酸及其衍生物或盐，包括硅酸盐、二氧化硅和其多聚体；硅酸铝镁和/或正硅酸铝镁、膨润土、高岭土、三硅酸镁、蒙脱石和皂石。

26.权利要求25的固体剂型，其包含硅酸或其衍生物或盐。

27.权利要求25的固体剂型，其包含二氧化硅或其多聚物。

28.权利要求25的固体剂型，其包含硅酸铝镁。

29.权利要求16的固体剂型，其包含油性物质。

30.权利要求29的固体剂型，其中油性物质在剂型中的浓度是大约5％w/w或更多，例如大约10％w/w或更多、大约15％w/w或更多、大约20％w/w或更多、大约25％w/w或更多、大约30％w/w或更多、大约35％w/w或更多、大约40％w/w或更多、大约45％w/w或更多、大约50％w/w或更多、大约55％w/w或更多、大约60％w/w或更多、大约65％w/w或更多、大约70％w/w或更多、大约75％w/w或更多、大约80％w/w或更多、大约85％w/w或更多、大约90％w/w或更多或大约95％w/w或更多。

31.权利要求16的固体剂型，通过给需要其的哺乳动物口服施用后，其以受控的方式释放活性物质。

32.权利要求31的固体剂型，其不表现明显不利的食物效应，如通过至少大约0.85(在更低的90％的置信限至少0.75)的(AUC_fed/AUC_fasted)值所证实的。

33.权利要求32的固体剂型，其中(AUC_fed/AUC_fasted)的值至多大约3，例如至多大约2.5、至多大约2.0、至多大约1.5、至多大约1，例如大约0.9或更多、大约0.95或更多、大约0.97或更多或大约1或更多。

34.权利要求16的固体剂型，通过给需要其的哺乳动物口服施用后，其以受控的方式释放活性物质，并且和在相同的条件下和以提供相同的治疗效果的剂量施用的Zanidip的个体间和/或个体内的变化相比，其减少了个体间和/或个体内的变化。

35.权利要求16的固体剂型，当按照USP II溶出度检测法(搅拌法)在100rpm下使用0.1N HCl中的0.3％聚山梨酯80作为介质进行体外检测时，其在大约8小时内、大约6小时内、大约4小时内、大约3小时内或大约2小时内释放至少大约20％w/w的活性物质总量。

36.权利要求16的固体剂型，当按照USP II溶出度检测法(搅拌法)在100rpm下使用0.1N HCl中的0.3％聚山梨酯80作为介质进行体外检测时，其在大约10小时内、例如大约8小时内、大约7小时内、大约6小时内、大约4小时内或大约3小时内释放至少大约40％w/w的活性物质总量。

37.权利要求16的固体剂型，当按照USP II溶出度检测法(搅拌法)在100rpm下使用0.1N HCl中的0.3％聚山梨酯80作为介质进行体外检测时，其在大约24小时内、例如大约16小时内、大约12小时内、大约10小时内、大约9小时内、大约8小时内或大约6小时内释放至少大约55％w/w例如，大约60％w/w或更多、大约65％w/w或更多、大约70％w/w或更多、大约75％w/w或更多、大约80％w/w或更多的活性物质总量。

38.权利要求16的固体剂型，当通过给需要其的哺乳动物口服施用后，其在大约8小时内、大约6小时内、大约4小时内、大约3小时内或大约2小时内以受控的方式释放至少大约20％w/w的活性物质总量。

39.权利要求16的固体剂型，当通过给需要其的哺乳动物口服施用后，其在大约16小时内例如，大约12小时内、大约10小时内、大约8小时内、大约7小时内、大约6小时内、大约4小时内或大约3小时内释放至少大约40％w/w的活性物质总量。

40.权利要求16的固体剂型，当通过给需要其的哺乳动物口服施用后，其在大约24小时内例如，大约16小时内、大约12小时内、大约10小时内、大约9小时内、大约8小时内或大约6小时内释放至少大约55％w/w例如，大约60w/w％或更多、大约65w/w％或更多、大约70w/w％或更多、大约75w/w％或更多或大约80w/w％或更多的活性物质总量。

41.权利要求16的固体剂型，其中药物组合物的浓度在剂型的大约5至100％w/w，例如从大约10％至大约90％w/w、从大约15％至大约85％w/w、从大约20％至大约80％w/w、从大约25％至大约80％w/w、从大约30％至大约80％w/w、从大约35％至大约80％w/w、从大约40％至大约75％w/w、从大约45％至大约75％w/w或从大约50％至大约70％的范围之内。

42.权利要求41的固体剂型，其中以颗粒体形式存在的药物组合物的浓度为剂型的大约50％w/w或更多。

43.权利要求16的固体剂型，其中所述固体剂型在给需要其的哺乳动物口服施用后，以受控的方式释放乐卡地平并且所述固体剂型和Zanidip或相似的商购可获得的含有乐卡地平的产品基本上是生物等同的。

44.权利要求43的固体剂型，其中以这样的剂量施用所述固体剂型，即所述剂量是以Zanidip或相似的商购可获得的含有乐卡地平的产品的形式施用的乐卡地平的剂量的大约85w/w％。

45.生产权利要求16的固体口服剂型的方法，其包括步骤：

i)产生液体形式的媒介物以获得液体媒介物，

ii)保持液态媒介物在低于活性物质熔点的温度下，

iii)将想要量的活性物质溶解于i)的媒介物中，

iV)将所得的溶液喷射至具有低于所述媒介物的熔点的温度的固体载体上以获得组合物，

v)机械处理所得的组合物以获得颗粒，即颗粒体材料，和

vi)任选地将所述颗粒材料接受用于制备固体剂型的常规方法处理。

46.生产权利要求16的固体口服剂型的方法，其包括步骤：

i)产生液体形式的媒介物以获得液体媒介物，

ii)将想要量的活性物质悬浮于i)的媒介物中，

iii)将所得的悬浮液或分散体喷射至具有低于所述媒介物的熔点的温度的固体载体上以获得组合物，

iv)机械处理所得的组合物以获得颗粒，即颗粒体材料，和

v)任选地将所述颗粒材料接受用于制备固体剂型的常规方法处理。

47.权利要求1的组合物在增强乐卡地平或其类似物或药物可接受盐的口服生物利用度中的应用。

48.权利要求1的组合物用于制备延迟释放的口服固体剂型优选片剂或胶囊剂的用途。