CN102178642A

CN102178642A - 一种替米沙坦固体分散体及其制备方法

Info

Publication number: CN102178642A
Application number: CN2011101109883A
Authority: CN
Inventors: 曹青日; 刘妍; 崔京浩
Original assignee: Suzhou University
Current assignee: Suzhou University
Priority date: 2011-04-29
Filing date: 2011-04-29
Publication date: 2011-09-14

Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种特异性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ATⅠ型）-替米沙坦的固体分散体及其制备方法。所述替米沙坦固体分散体，包括药物替米沙坦、载体和碱性物质，还可包括表面活性剂，其中，所述载体为亲水性高分子载体，并且药物替米沙坦、亲水性高分子载体、碱性物质及表面活性剂的质量比为1∶1~9∶0.1~0.5∶0.1~0.5。所得替米沙坦固体分散体在使用时具有良好的溶出速率，方便胃肠道吸收，从而改善了生物利用度。

Description

一种替米沙坦固体分散体及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种特异性血管紧张素Ⅱ受体（ATⅠ型）拮抗剂-替米沙坦的固体分散体及其制备方法。

背景技术

高血压是最常见的一类心脑血管疾病。全球大约有9.72亿人患高血压或血压偏高症。相当于成年人口的26.4%。我国成人高血压患病率已上升到18.8%。全国患病人数达到了1.6亿人。已成为不容忽视的社会问题。血管紧张素Ⅱ（Ang II）受体拮抗剂是继血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂之后的另一类抗高血压药物，与ACE抑制剂相比，此类药物直接作用受体，避免了ACE抑制缺点，降压作用安全可靠，副作用小，对常用降压药物疗效不好或用ACE制剂后出现顽固性干咳的轻、中重度高血压病人有较好的效果。

替米沙坦（Telmisartan）是特异性血管紧张素Ⅱ受体（ATⅠ型）拮抗剂的一种，能高度特异性地与AT1受体结合，阻断AngII与ATⅠ受体结合。它是一种高选择性，长效的降压药，可单独或联合其他抗高血压药共同治疗原发性高血压，其结构式如下所示：

Figure 2011101109883100002DEST_PATH_IMAGE002

。

替米沙坦最早由德国BoehringerIn gelheim公司开发。1999年2月首次在美国上市，2000年2月在英国上市，2004年我国批准生产原料及其片剂。现有的剂型主要为片剂、胶囊和复方制剂。

替米沙坦亲脂性很强，有着较大的分散系数（pH7.4正辛醇-磷酸盐缓冲液中log P=3.2），口服吸收迅速。但是，替米沙坦在水中的溶解度是pH依赖型的，在低pH和高pH的溶液中溶解度大，几乎不溶于pH值3～9的水溶液，生物利用度约为50%。因此，加快药物的溶出是提高药物生物利用度的主要方法之一。

专利号为200510130979.5的中国发明专利公开了一种替米沙坦分散片及其制备方法，其中的各组份及其重量含量百分比分别为：替米沙坦，占总配方的重量百分比为5～30%；崩解剂，为微晶纤维素、淀粉、改良淀粉、交联聚乙烯比咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠中的一种或几种，占总配方的重量百分比为5～20%；填充剂或稀释剂，为糊精、乳糖、蔗糖，微晶纤维素、纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、预胶化淀粉、淀粉中的一种或几种，占总配方的重量百分比为20～80%；粘合剂，为淀粉浆、糖浆、糊精、春华水、乙醇、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、乙基纤维素中的一种或几种，占总配方的重量百分比为5～30%；助流剂或润滑剂，为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉、硬石蜡中的一种或几种，占总配方的重量百分比为0.5～5%。

制备时，先将替米沙坦过100目筛，崩解剂、填充剂或稀释剂过80目筛，备用；按处方量称取替米沙坦及崩解剂、填充剂或稀释剂，混合均匀；加入粘合剂制成软材，过18～20目筛制颗粒，颗粒在50～70℃烘箱中干燥；干颗粒过20目筛整粒，加入部分崩解剂、助流剂或润滑剂混匀；半成品检验后，压片；成品检验后，包装，得本发明替米沙坦分散片。

采用上述方法和配方制得的替米沙坦分散片与其它剂型相比具有分散均匀，崩解时限极短，药物溶出快、生物利用度高、服用方便等特点，特别适合于老年人、吞咽困难病人。

虽然上述专利的分散片，对提高患者的服药顺应性和改善药物的溶出速度、生物利用度具有一定效果，但是该剂型仍无法有效解决药物溶解度较低的问题。

固体分散体（solid dispersion）系指药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为固体分散技术，特别是难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的技术。自1961年提出固体分散体（SD）概念以来，人们围绕如何和用难溶性药物与水溶性材料制成SD的技术，在提高难溶性药物的溶出度和生物利用度方面展开了大量的研究工作。固体分散体是一种中间剂型，可根据需要进一步制成片剂、胶囊剂等适宜剂型、其常用制备方法有熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法等，其中，溶剂-冷冻干燥法是将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后冷冻干燥，除尽溶剂即得；该方法可连续生产，生产效率高，稳定性好。

现有技术中，国内外尚未有替米沙坦固体分散体的研究报道。

发明内容

本发明的发明目的是提供一种替米沙坦固体分散体，提高药物的溶出速率，促进胃肠道吸收，改善生物利用度。

为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种替米沙坦固体分散体，包括药物替米沙坦、载体，所述替米沙坦固体分散体还包括碱性物质，其中，所述载体为亲水性高分子载体，并且药物替米沙坦、亲水性高分子载体、碱性物质的质量比为1∶1~9∶0.1~0.5。

上述技术方案中，所述替米沙坦固体分散体还包括表面活性剂，并且药物替米沙坦、亲水性高分子载体、碱性物质及表面活性剂的质量比为1∶1~9∶0.1~0.5∶0.1~0.5。

上述技术方案中，所述亲水性高分子载体为聚乙二醇6000、乙烯吡咯烷酮K-30或羟丙基甲基纤维素，优选为聚乙二醇6000。选择上述亲水性高分子载体的原因为：

(1) 聚乙二醇（PEG）毒性小，在胃肠道内易于吸收，不干扰药物的含量分析，能显著地增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度；此外，PEG熔点低（55℃～60℃），以PEG做固体分散体的载体材料较为常见，PEG分子量的大小影响固体分散体的释药速度。PEG6000作载体药物溶出效果较好。

(2) 聚乙烯吡咯烷酮（PVP）对热稳定性好，能溶于水和多种有机溶剂中；以PVP为载体的固体分散体主要用于提高难溶性药物的溶出度和生物利用度；其作用机制为由于氢键作用或络合作用，PVP的粘度增大而抑制药物晶核的形成及成长，使药物成无定形态。由于聚乙烯吡咯烷酮极强的亲水性和水溶性而非常适合用作固体分散体载体，以促进难溶性药物的溶解和吸收，但聚乙烯吡咯烷酮熔点较高(275℃)一般宜采用溶剂法或者共沉淀法而不用熔融法制备分散体，以减少药物的降解。

(3) 羟丙甲纤维素K100LV为非离子型高分子纤维素衍生物，具有较快的水合速度。

上述技术方案中，所述碱性物质为氢氧化钠。

上述技术方案中，所述表面活性剂为泊洛沙姆188。泊洛沙姆188是一种表面活性剂类水溶性载体材料，熔点低，可溶于水或有机溶剂，选择它作为表面活性剂的原因为：首先表面活性剂可以促使药物迅速溶出；另一方面其可作为载体材料使药物在固体分散体中保持高度分散的状态；同时，表面活性剂还有可能增加小肠上皮的通透性从而可以促进药物的吸收，进而提高药物的生物利用度。

本发明的另一目的在于提供所述替米沙坦固体分散体的制备方法。

当处方中不含表面活性剂时，所述替米沙坦固体分散体的制备方法为：按照配料比例，将药物替米沙坦、亲水性高分子载体溶于含有碱的碱性溶剂中，搅拌至形成澄明溶液，然后冷冻干燥或喷雾干燥，除尽溶剂，形成固体分散体。

当处方中含有表面活性剂时，所述替米沙坦固体分散体的制备方法为：按照配料比例，将药物替米沙坦、亲水性高分子载体和表面活性剂溶于含有碱的碱性溶剂中，搅拌至形成澄明溶液，然后冷冻干燥或喷雾干燥，除尽溶剂，形成固体分散体。

上述技术方案中，所述含有碱的碱性溶剂选自：氢氧化钠水溶液。

进一步的技术方案中，本发明所得固体分散体可制成片剂，胶囊剂等口服固体制剂。

由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：

1、由于本发明药物替米沙坦、亲水性高分子载体及表面活性剂溶于含有碱的碱性溶剂中，并采用溶剂-冷冻干燥法或溶剂-喷雾干燥法制备得到替米沙坦固体分散体，活性成分替米沙坦高度均匀分散在载体中，同时结合表面活性剂的作用，可明显改善替米沙坦分散体在使用时的溶出速率，药物的胃肠道溶解度及体内生物利用度。

2、本发明在制备替米沙坦分散体的过程中不使用有机溶剂，可解决传统固体分散体所具有的有机溶剂残留问题，更不会对环境产生污染。

附图说明

图1为实施例七中不同处方固体分散体（实施例一至六）的体外溶出度测定结果曲线图；

图2为实施例八中固体分散体（实施例四）在不同介质中的溶出度测定结果图。

具体实施方式

下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述：

实施例一：替米沙坦固体分散体的制备

将800mg替米沙坦，80mgNaOH与2400mg预先水浴50-60℃熔融的聚乙二醇6000置于蒸发皿中，加适量蒸馏水搅拌，直至替米沙坦和高分子均溶解于水而形成澄明溶液，进行冷冻干燥，至样品干燥完全。

实施例二：替米沙坦固体分散体的制备

将800mg替米沙坦，80mgNaOH与2400mg聚乙烯吡咯烷酮K-30置于蒸发皿中，加适量蒸馏水搅拌，直至替米沙坦和高分子均溶解于水而形成澄明溶液，进行冷冻干燥，至样品干燥完全。

实施例三：替米沙坦固体分散体的制备

将800mg替米沙坦，80mgNaOH与2400mg羟丙甲纤维素置于蒸发皿中，加适量蒸馏水搅拌，直至替米沙坦和高分子均溶解于水而形成澄明溶液，进行冷冻干燥，至样品干燥完全。

实施例四：替米沙坦固体分散体的制备

将800mg替米沙坦，80mgNaOH, 160mg泊洛沙姆188与2400mg预先水浴50-60℃熔融的聚乙二醇6000置于蒸发皿中，加适量蒸馏水搅拌，直至替米沙坦和高分子均溶解于水而形成澄明溶液，进行冷冻干燥，至样品干燥完全。

实施例五：替米沙坦固体分散体的制备

将800mg替米沙坦，80mgNaOH ，160mg泊洛沙姆188与2400mg 聚乙烯吡咯烷酮K-30置于蒸发皿中，加适量蒸馏水搅拌，直至替米沙坦和高分子均溶解于水而形成澄明溶液，进行冷冻干燥，至样品干燥完全。

实施例六：替米沙坦固体分散体的制备

将800mg替米沙坦，80mgNaOH，160mg泊洛沙姆188与2400mg羟丙甲纤维素置于蒸发皿中，加适量蒸馏水搅拌，直至替米沙坦和高分子均溶解于水而形成澄明溶液，进行冷冻干燥，至样品干燥完全。

实施例七：溶出度测定

按照中国药典2010年版二部附录XC溶出度测定第二法进行。取理论含药量为40mg的实施例1~6的替米沙坦固体分散体及原料药，以pH7.4的PBS900mL为溶出介质，转速为75r·min^-1，温度为(37±0.5)℃。于10，20，30，45，60，90，120min取样5 mL，同时补加等量溶剂，并立即用0.45μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，进行HPLC分析，计算药物的累计溶出百分率。溶出结果见图1。

从图1可知，不同水溶性载体均对替米沙坦的溶出度有显著影响。结果显示，提高药物溶出作用大小的顺序分别为：PEG6000＞PVPK-30＞HPMC。处方组成中加入泊洛沙姆188，并不能显著提高药物的溶出速率。

实施例八：溶出度测定

选取实施例四所得替米沙坦固体分散体，考察不同溶出介质对药物溶出度的影响。方法同实施例七。溶出介质分别为模拟人工胃液(pH1.2)、蒸馏水、人工肠液(醋酸缓冲液，pH4.0；磷酸盐缓冲液，pH6.8)。溶出结果见图2。

从图2可知，不同pH的溶出介质对药物溶出速度有显著影响。结果显示，药物在pH4.0的溶出条件下溶出较慢，2h溶出约10%，而在pH1.2，水，pH6.8及 pH7.4的溶出介质中溶出达到90%以上。

上述实施例仅仅是为了进一步说明本发明的技术方案，但局限本发明的保护范围，本领域技术人员应该理解，对本发明的技术方案进行的简单同等替换技术特征仍然在本发明的保护范围内。

Claims

1.一种替米沙坦固体分散体，包括药物替米沙坦、载体，其特征在于，所述替米沙坦固体分散体还包括碱性物质，其中，所述载体为亲水性高分子载体，并且药物替米沙坦、亲水性高分子载体、碱性物质的质量比为1∶1~9∶0.1~0.5。

2.根据权利要求1所述替米沙坦固体分散体，其特征在于，所述替米沙坦固体分散体还包括表面活性剂，并且药物替米沙坦、亲水性高分子载体、碱性物质及表面活性剂的质量比为1∶1~9∶0.1~0.5∶0.1~0.5。

3.根据权利要求1所述替米沙坦固体分散体，其特征在于，所述亲水性高分子载体为聚乙二醇6000、乙烯吡咯烷酮K-30或羟丙基甲基纤维素。

4. 根据权利要求1所述替米沙坦固体分散体，其特征在于，所述碱性物质为氢氧化钠。

5. 根据权利要求2所述替米沙坦固体分散体，其特征在于，所述表面活性剂为泊洛沙姆188。

6. 权利要求1所述替米沙坦固体分散体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：按照配料比例，将药物替米沙坦、亲水性高分子载体溶于含有碱的碱性溶剂中，搅拌至形成澄明溶液，然后冷冻干燥或喷雾干燥，除尽溶剂，形成固体分散体。

7.权利要求2所述替米沙坦固体分散体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：按照配料比例，将药物替米沙坦、亲水性高分子载体和表面活性剂溶于含有碱的碱性溶剂中，搅拌至形成澄明溶液，然后冷冻干燥或喷雾干燥，除尽溶剂，形成固体分散体。