CN101049305A

CN101049305A - 替米沙坦滴丸及其制备方法

Info

Publication number: CN101049305A
Application number: CN 200610050155
Authority: CN
Inventors: 陈茜; 滕慧丽
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2006-04-03
Filing date: 2006-04-03
Publication date: 2007-10-10

Abstract

本发明公开一种用于高血压病人治疗的药物替米沙坦滴丸及其制备工艺。替米沙坦滴丸由替米沙坦(Telmisartan)与滴丸基质配制而成。本发明生物利用度高，药品稳定性好，便于分剂量，服用携带方便。具有崩解溶散快，溶出度高，快速释药，快速显效等特点，且生产工艺简单，成本低。

Description

替米沙坦滴丸及其制备方法

技术领域

本发明属制药技术领域，特别涉及一种用于高血压病人治疗的药物替米沙坦(Telmisartan)与滴丸基质配制而成的替米沙坦滴丸及其制备方法。

背景技术

高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一，是成年人死亡和伤残的首要病因。近年来，随着社会的进步和人民生活水平的日益提高以及工作节奏的不断加快，高血压患病人数大大增加。我国高血压患病率明显上升，据我国统计资料显示，中国三十五至七十四岁人群中，高血压的发病率高达约百分之二十七，患者人数已接近一亿三千万，且每年以300百万人以上的速度增长，我国已成为世界上高血压危害最严重的国家。高血压可引发心、脑、肾等器官的损伤，严重威胁人类的健康和生命。近年来高血压已成为危害人类健康的主要杀手。

在众多抗高血压治疗药物中，血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)是20世纪90年代出现的新一代抗高血压药，也是成长最快的一类药物。从最早应用于临床的氯沙坦到现在，已有8种同类药物在全球上市，我国也有5种通用名药物用于临床。替米沙坦就是其中的一种。替米沙坦，化学名为4’-[(1，4’-二甲基-2’-正丙基[2，6’-二-1-氢-苯丙咪唑]-1’-基)甲基]-[1，1’-二苯基]-2-羧酸。替米沙坦最先由德国勃林格殷格翰公司首先研制，并于1999年在美国首次上市，是一种每日1次口服用于治疗原发性高血压的药物。其后，该产品又相继在德国、菲律宾、澳大利亚、比利时、英国等上市。2000年底进入中国市场。是一种新型、长效、高效、低毒的非肽类血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)，可选择性地、难以逆转的阻滞AT1受体，而对其他受体系统，尤其是涉及心血管系统的受体无影响。可降低高血压患者的收缩压及舒张压而不影响心率和脉搏；替米沙坦不抑制血管紧张素转换酶(激素II)，该酶亦可降解缓激肽作用增强导致的干咳等不良反应。替米沙坦其特有的异芳香基团修饰，使该药具有很强的脂溶性，因此组织穿透性好。同时异芳香基团使替米沙坦与血管紧张素II受体(AT1)的亲和力更高，从而对血管紧张素II的拮抗作用更强。替米沙坦是拥有独特化学结构的药物，可有效控制24小时血压，尤其可良好控制清晨高血压，副作用少、耐受性好，在治疗高血压的同时，还可能有效保护心血管、肾脏血管等靶器官并防治相关的伴发疾病，这是有别于其他高血压治疗药物的突出优势，因此适用于对其他降压治疗不能耐受或过敏的各类高血压患者，是抗高血压的一线降压药物。

目前市场上替米沙坦口服制剂为片剂、胶囊剂。由于这类常规口服制剂制备工艺技术所具有的特点，使得这类口服制剂存在崩解时间长，吸收差，起效慢，生物利用度较低等缺点，从而影响药效的充分发挥。在储存期间易于裂片、变色、吸潮等，质量不稳定。同时也难以适应吞咽有困难的患者。本发明的替米沙坦滴丸生物利用度高，崩解溶散快，溶出度高，质量稳定，快速释药，快速显效，可以舌下含服，也可吞服，携带和服用方便，为吞咽困难的患者提供了一种新的用药选择。本发明制剂工艺简单，生产车间无粉尘，使用辅料种类少，生产过程短，成本低。

发明内容

本发明目的是克服现有技术的缺陷，为临床治疗提供一种生物利用度高，崩解溶散快，溶出度高，质量稳定，快速释药，快速显效，携带和服用方便的药物替米沙坦滴丸及其制备工艺。

本发明的特征在于由替米沙坦与滴丸基质配制而成。

各成分的重量比为：

替米沙坦∶滴丸基质＝1∶1～1∶9

本发明可通过以下技术方案实现：

取替米沙坦，粉碎，过筛。替米沙坦与滴丸基质按重量比1∶1～1∶9混合均匀，置加热器内边搅拌边加热至熔融，搅拌均匀，滴制法制丸，滴头温度为75℃-95℃，滴入二甲基硅油或其它滴丸冷却剂中，冷却剂的温度为40℃--5℃，分离滴丸，吸除冷却剂，干燥，即得。

利用本发明的方法制备的滴丸，其有益效果是：

1.药物快速溶出，溶出度高，起效快，生物利用度高，副作用小。替米沙坦滴丸是利用固体分散技术，将药物与滴丸基质熔融后使药物均匀分散在基质中，通过滴制和骤冷凝固，使药物以分子状态或极细的晶体状态分散于基质中，有利于人体吸收，迅速发挥疗效，提高生物利用度，降低副作用，安全性可靠。

2.增加了给药方式，可以吞服，也可舌下含服。舌下含服为吞咽困难的患者提供了一种新的用药选择，方便了吞咽困难的患者。如采用舌下含化给药，与唾液接触后迅速溶化，由口腔黏膜吸收，不经胃肠道和肝脏直接进入循环系统，不仅避免了肝肠首过作用，而且达到了起效迅速，提高生物利用度，减少副作用的目的。

3.药物稳定性好。滴丸制剂由药物与基质加热熔融后，滴入不相溶的冷却液中制成，与空气接触面积减少，不易氧化，基质为非水物，不易引起药物水解，使药物的稳定性增加，从而保证了药品质量。

4.滴丸剂生产工艺、生产设备简单，生产周期短，生产效率高，成本低。

5.滴丸剂的主要生产过程中，所用物料均是在液态下进行，减少了粉尘污染，有利于劳动保护和环保，有利于GMP管理。

具体实施方式

一.原辅料药

替米沙坦滴丸原料药为替米沙坦。化学名为4’-[(1，4’-二甲基-2’-正丙基[2，6’-二-1-氢-苯丙咪唑]-1’-基)甲基]-[1，1’-二苯基]-2-羧酸。

分子式：C₃₃H₃₀N₄O₂

分子量：514.63

辅料为滴丸基质聚乙二醇类、羧甲基淀粉钠、泊洛沙姆、倍他环糊精、硬脂酸、硬脂酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸脂。

二.制备方法

三.具体实施例

以下通过实施例进一步可说明本发明，但不受实施例限制。

实施例1：本实施例通过替米沙坦与单一基质配方，按照〔具体实施方式〕中的制备方法操作，冷却剂为二甲基硅油，滴制滴丸，选择圆整度、丸重差异、硬度、溶散时间等为指标，观察药物与单一基质的重量比对本发明所涉及产品的影响，试验结果见表1。

表1 药物与单一基质配方试验(药物均为1份)

注：1.冷却剂为二甲基硅油，冷却温度为3～5℃；药料保温及滴头温度为85～90℃；滴速为30～50粒/分钟。

2.以上结果表明，2、3、5、6、8、9号试验各项指标都好，即药物与基质比例为1∶3～1∶9时可顺利滴制。但考虑到服用剂量等因素，优选配比为2、5、8号试验，即药物与基质比例为1∶3。

实施例2：本实施例通过替米沙坦与混合基质配方，按照〔具体实施方式〕中的制备方法操作，冷却剂为二甲基硅油，滴制滴丸，选择圆整度、丸重差异、硬度、溶散时间等为考察指标，观察药物与混合基质的重量比对本发明所涉及产品的影响，试验结果见表2。

表2 药物与混合基质配方试验(药物均为1份)

3	聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000＝1∶3(9份)	+++	＜10	+++	＜15	+++
3	聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000＝1∶3(9份)	+++	＜10	+++	＜15	+++	4	聚乙二醇6000∶羧甲基淀粉钠＝1∶0.3(1份)	++	＜10	+++	＜15	++
5	聚乙二醇6000∶羧甲基淀粉钠＝1∶0.3(3份)	+++	＜10	+++	＜15	+++	4	聚乙二醇6000∶羧甲基淀粉钠＝1∶0.3(1份)	++	＜10	+++	＜15	++
5	聚乙二醇6000∶羧甲基淀粉钠＝1∶0.3(3份)	+++	＜10	+++	＜15	+++	6	聚乙二醇6000∶羧甲基淀粉钠＝1∶0.3(9份)	+++	＜10	+++	＜15	+++
7	聚乙二醇6000∶泊洛沙姆＝1∶0.2(1份)	+++	＜10	++	＜15	++	6	聚乙二醇6000∶羧甲基淀粉钠＝1∶0.3(9份)	+++	＜10	+++	＜15	+++
7	聚乙二醇6000∶泊洛沙姆＝1∶0.2(1份)	+++	＜10	++	＜15	++	8	聚乙二醇6000∶泊洛沙姆＝1∶0.2(3份)	+++	＜10	+++	＜15	+++
9	聚乙二醇6000∶泊洛沙姆＝1∶0.2(9份)	+++	＜10	+++	＜15	+++	8	聚乙二醇6000∶泊洛沙姆＝1∶0.2(3份)	+++	＜10	+++	＜15	+++
9	聚乙二醇6000∶泊洛沙姆＝1∶0.2(9份)	+++	＜10	+++	＜15	+++	10	聚乙二醇6000∶聚氧乙烯单硬脂酸脂＝1∶0.1(1份)	++	＜10	+++	＜15	++
11	聚乙二醇6000∶聚氧乙烯单硬脂酸脂＝1∶0.1(3份)	+++	＜10	+++	＜15	+++	10	聚乙二醇6000∶聚氧乙烯单硬脂酸脂＝1∶0.1(1份)	++	＜10	+++	＜15	++
11	聚乙二醇6000∶聚氧乙烯单硬脂酸脂＝1∶0.1(3份)	+++	＜10	+++	＜15	+++	12	聚乙二醇6000∶聚氧乙烯单硬脂酸脂＝1∶0.1(9份)	+++	＜10	+++	＜15	+++

注：1.冷却剂为二甲基硅油，冷却温度为8～5℃；药料保温及滴头温度为85～90℃；滴速为30～50粒/分钟。

2.以上结果表明，2、3、5、6、8、9、11、12号试验各项指标都较好，即药物与基质比例为1∶1～1∶9时可顺利滴制。但考虑到服用剂量等因素，优选配比为2、5、8、11号试验，即药物与基质比例为1∶3。

实施例3：本实施例通过选用不同的冷却剂，冷却剂为二甲基硅油、液体石蜡、植物油，单一基质选用聚乙二醇₆₀₀₀，混合基质选用聚乙二醇₆₀₀₀∶泊洛沙姆＝1∶0.2的配方，按照〔具体实施方式〕中的制备方法操作，滴制滴丸，选择圆整度、丸重差异、硬度、溶散时间等为考察指标，观察不同冷却剂对本发明所涉及产品的影响，试验结果见表3。

表3 选用不同冷却剂的试验(药物∶基质＝1∶3)

注：1.冷却温度为8～5℃；药料保温及滴头温度为85～90℃；滴速为30～50粒/分钟。

2.以上结果表明，1、2号试验各项指标较好，即选用上述不同的冷却剂时，较为优选的冷却剂是二甲基硅油。

实施例4：本实施例通过选用不同的冷却剂温度，冷却剂的温度分别为35℃，25℃，15℃，5℃，0℃，-5℃，温度误差±2℃，基质选用聚乙二醇₆₀₀₀，按照〔具体实施方式〕中的制备方法操作，以二甲基硅油为冷却剂，滴制滴丸，选择圆整度、丸重差异、硬度、溶散时间等为考察指标，观察不同冷却剂温度对本发明所涉及产品的影响，试验结果见表4。

表4 选用不同冷却剂温度的试验(药物∶基质＝1∶3)

注：1.药料保温及滴头温度为85～90℃；滴速为30～50粒/分钟。

2.以上结果表明，3、4、5号试验各项指标较好，即选用上述不同的冷却剂温度时，较为优选的冷却剂温度为15℃～0℃

实施例5：本实施例通过选用不同的滴头温度，滴头的温度分别保持在75℃，85℃，95℃，温度误差＜3％，单一基质选用聚乙二醇₆₀₀₀，混合基质选用聚乙二醇₆₀₀₀∶泊洛沙姆＝1∶0.2的配方，按照〔具体实施方式〕中的制备方法操作，冷却剂为二甲基硅油，滴制滴丸，选择圆整度、丸重差异、硬度、溶散时间等为考察指标，观察不同的滴头温度对本发明所涉及产品的影响，试验结果见表5。

表5 选用不同滴头温度的试验(药物∶基质＝1∶3)

注：1.冷却温度为8～5℃；滴速为30～50粒/分钟。

2.以上结果表明，3、4号试验各项指标较好，即选用上述不同的滴头温度时，较为优选的滴头温度为85℃。

Claims

1.一种替米沙坦滴丸及其制备工艺，其特征在于由替米沙坦(Telmisartan)与滴丸基质配制而成。各成分的重量比为：

替米沙坦∶滴丸基质＝1∶1～1∶9。

2.根据权利要求1所述的替米沙坦滴丸，其特征在于所述的滴丸基质为聚乙二醇类、羧甲基淀粉钠、泊洛沙姆、倍他环糊精、硬脂酸、硬脂酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸脂中的一种或数种配伍，各配伍成分的含量均不等于零。

3.根据权力要求1所述的替米沙坦滴丸，其特征在于制备方法如下：