CN101049289A

CN101049289A - 富马酸比索洛尔滴丸及其制备方法

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Publication number: CN101049289A
Application number: CNA2006100501570A
Authority: CN
Inventors: 陈茜; 滕慧丽
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2006-04-03
Filing date: 2006-04-03
Publication date: 2007-10-10

Abstract

本发明公开一种用于原发性高血压及心绞痛病人治疗的药物富马酸比索洛尔滴丸及其制备工艺。富马酸比索洛尔滴丸由富马酸比索洛尔(Bisoprolol Fumarate)与滴丸基质配制而成。本发明生物利用度高，药品稳定性好，便于分剂量，服用携带方便。具有崩解溶散快，溶出度高，快速释药，快速显效等特点，且生产工艺简单，成本低。

Description

富马酸比索洛尔滴丸及其制备方法

技术领域

本发明属制药技术领域，特别涉及一种用于原发性高血压及心绞痛病人治疗的药物富马酸比索洛尔(Bisoprolol Fumarate)与滴丸基质配制而成的富马酸比索洛尔滴丸及其制备方法。

背景技术

高血压、心绞痛是当今世界最常见的心血管疾病，是成年人死亡和伤残的首要病因。近年来，随着社会的进步和人民生活水平的日益提高以及工作节奏的不断加快，高血压患病人数大大增加。我国高血压患病率明显上升，据我国统计资料显示，中国三十五至七十四岁人群中，高血压的发病率高达约百分之二十七，患者人数已接近一亿三千万，且每年以300百万人以上的速度增长，我国已成为世界上高血压危害最严重的国家。高血压可引发心、脑、肾等器官的损伤，严重威胁人类的健康和生命。

富马酸比索洛尔，化学名为1-[4-[[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]甲基]-苯氧基]-3-[(1-甲基乙基)胺基]-2-丙醇富马酸盐。1985年由德国MERCK公司投入市场。为高选择性β1-肾上腺素能受体阻滞剂，在治疗剂量范围内，本品无明显的膜稳定作用或内在拟交感作用。不同模型动物实验表明它与β1-受体的亲和力比β2-受体大11～34倍，对β1受体的选择性是同类药物阿替洛尔(Atenolol)的4倍。作用时间长(24小时以上)，连续服用控制症状好且无耐受现象，对呼吸系统副作用极小，未见对脂肪分解代谢的影响。其首过代谢大约是20％。血清蛋白结合近似30％。体内半衰期长(t1/2 10小时)。与其它降压药相比，其优越点在于1、超高的β1受体选择性，降压更平稳；2、长期服用有心脏保护作用；3、副作用小，不影响糖、脂代谢，不影响肺功能；4、半衰期长，平稳降压，一天只需服药一次，使用方便，病人依从性好；5、其出色的抗心律失常和抗缺血作用，以及抗血小板聚集的作用，使得心肌梗死后的患者存活率明显提高。临床上用于原发性高血压、心绞痛的治疗。

目前市场上富马酸比索洛尔口服制剂主要为片剂、胶囊剂。由于这类常规制剂制备工艺技术所具有的特点，使得这类口服制剂存在崩解时间长，吸收差，起效慢，生物利用度较低等缺点，从而影响药效的充分发挥。在储存期间易于裂片、变色、吸潮等，质量不稳定。同时也难以适应吞咽有困难的患者。本发明的富马酸比索洛尔滴丸生物利用度高，崩解溶散快，溶出度高，质量稳定，快速释药，快速显效，可以舌下含服，也可吞服，携带和服用方便，为吞咽困难的患者提供了一种新的用药选择。本发明制剂工艺简单，生产车间无粉尘，使用辅料种类少，生产过程短，成本低。

发明内容

本发明目的是克服现有技术的缺陷，为临床治疗提供一种生物利用度高，崩解溶散快，溶出度高，质量稳定，快速释药，快速显效，携带和服用方便的药物富马酸比索洛尔滴丸及其制备工艺。

本发明的特征在于由富马酸比索洛尔与滴丸基质配制而成。

各成分的重量比为：

富马酸比索洛尔∶滴丸基质＝1∶1～1∶30

本发明可通过以下技术方案实现：

取富马酸比索洛尔，粉碎，过筛。富马酸比索洛尔与滴丸基质按重量比1∶1～1∶30混合均匀，置加热器内边搅拌边加热至熔融，搅拌均匀，滴制法制丸，滴头温度为75℃-95℃，滴入二甲基硅油或其它滴丸冷却剂中，冷却剂的温度为40℃--5℃，分离滴丸，吸除冷却剂，干燥，即得。

利用本发明的方法制备的滴丸，其有益效果是：

1.药物快速溶出，溶出度高，起效快，生物利用度高，副作用小。富马酸比索洛尔滴丸是利用固体分散技术，将药物与滴丸基质熔融后使药物均匀分散在基质中，通过滴制和骤冷凝固，使药物以分子状态或极细的晶体状态分散于基质中，有利于人体吸收，迅速发挥疗效，提高生物利用度，降低副作用，安全性可靠。

2.增加了给药方式，可以吞服，也可舌下含服。舌下含服为吞咽困难的患者提供了一种新的用药选择，方便了吞咽困难的患者。如采用舌下含化给药，与唾液接触后迅速溶化，由口腔黏膜吸收，不经胃肠道和肝脏直接进入循环系统，不仅避免了肝肠首过作用，而且达到了起效迅速，提高生物利用度，降低副作用的目的。

3.药物稳定性好。滴丸制剂由药物与基质加热熔融后，滴入不相溶的冷却液中制成，与空气接触面积减少，不易氧化，基质为非水物，不易引起药物水解，使药物的稳定性增加，从而保证了药品质量。

4.滴丸剂生产工艺、生产设备简单，生产周期短，生产效率高，成本低。

5.滴丸剂的主要生产过程中，所用物料均是在液态下进行，减少了粉尘污染，有利于劳动保护和环保，有利于GMP管理。

具体实施方式

一.原辅料药

富马酸比索洛尔滴丸原料药为富马酸比索洛尔。

化学名为1-[4-[[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]甲基]-苯氧基]-3-[(1-甲基乙基)胺基]-2-丙醇富马酸盐。

分子式：(C₁₈H₃₁NO₄)2.C₄H₄O₄

分子量：766.96

辅料为滴丸基质聚乙二醇类、羧甲基淀粉钠、泊洛沙姆、倍他环糊精、硬脂酸、硬脂酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸脂。

二.制备方法

三.具体实施例

以下通过实施例进一步可说明本发明，但不受实施例限制。

实施例1：本实施例通过富马酸比索洛尔与单一基质配方，按照〔具体实施方式〕中的制备方法操作，冷却剂为二甲基硅油，滴制滴丸，选择圆整度、丸重差异、硬度、溶散时间等为指标，观察药物与单一基质的重量比对本发明所涉及产品的影响，试验结果见表1。

表1 药物与单一基质配方试验(药物均为1份)

2	聚乙二醇4000(5份)	+++	＜10	+++	＜15	+++
2	聚乙二醇4000(5份)	+++	＜10	+++	＜15	+++	3	聚乙二醇4000(15份)	+++	＜10	+++	＜15	+++
4	聚乙二醇4000(30份)	+++	＜10	+++	＜15	+++	3	聚乙二醇4000(15份)	+++	＜10	+++	＜15	+++
4	聚乙二醇4000(30份)	+++	＜10	+++	＜15	+++	5	聚乙二醇6000(1份)	太稠，不能滴制
6	聚乙二醇6000(5份)	+++	＜10	+++	＜15	+++	5	聚乙二醇6000(1份)	太稠，不能滴制
6	聚乙二醇6000(5份)	+++	＜10	+++	＜15	+++	7	聚乙二醇6000(15份)	+++	＜10	+++	＜15	+++
8	聚乙二醇6000(30份)	+++	＜10	+++	＜15	+++	7	聚乙二醇6000(15份)	+++	＜10	+++	＜15	+++

注：1.冷却剂为二甲基硅油，冷却温度为3～5℃；药料保温及滴头温度为85～90℃；滴速为30～50粒/分钟。

2.以上结果表明，2、3、4、6、7、8号试验各项指标都好，即药物与基质比例为1∶5～1∶30时可顺利滴制。但考虑到服用剂量等因素，优选配比为2、3、6、7号试验，即药物与基质比例为1∶5～15。

实施例2：本实施例通过富马酸比索洛尔与混合基质配方，按照〔具体实施方式〕中的制备方法操作，冷却剂为二甲基硅油，滴制滴丸，选择圆整度、丸重差异、硬度、溶散时间等为考察指标，以确定药物与混合基质的重量比，试验结果见表2。

表2 药物与混合基质配方试验(药物均为1份)

6	聚乙二醇6000∶羧甲基淀粉钠＝1∶0.3(15份)	+++	＜10	+++	＜15	+++
6	聚乙二醇6000∶羧甲基淀粉钠＝1∶0.3(15份)	+++	＜10	+++	＜15	+++	7	聚乙二醇6000∶泊洛沙姆＝1∶0.2(1份)	+++	＜10	++	＜15	++
8	聚乙二醇6000∶泊洛沙姆＝1∶0.2(5份)	+++	＜10	+++	＜15	+++	7	聚乙二醇6000∶泊洛沙姆＝1∶0.2(1份)	+++	＜10	++	＜15	++
8	聚乙二醇6000∶泊洛沙姆＝1∶0.2(5份)	+++	＜10	+++	＜15	+++	9	聚乙二醇6000∶泊洛沙姆＝1∶0.2(15份)	+++	＜10	+++	＜15	+++
10	聚乙二醇6000∶聚氧乙烯单硬脂酸脂＝1∶0.1(1份)	++	＜10	+++	＜15	++	9	聚乙二醇6000∶泊洛沙姆＝1∶0.2(15份)	+++	＜10	+++	＜15	+++
10	聚乙二醇6000∶聚氧乙烯单硬脂酸脂＝1∶0.1(1份)	++	＜10	+++	＜15	++	11	聚乙二醇6000∶聚氧乙烯单硬脂酸脂＝1∶0.1(5份)	+++	＜10	+++	＜15	+++
12	聚乙二醇6000∶聚氧乙烯单硬脂酸脂＝1∶0.1(15份)	+++	＜10	+++	＜15	+++	11	聚乙二醇6000∶聚氧乙烯单硬脂酸脂＝1∶0.1(5份)	+++	＜10	+++	＜15	+++

注：1.冷却剂为二甲基硅油，冷却温度为8～5℃；药料保温及滴头温度为85～90℃；滴速为30～50粒/分钟。

2.以上结果表明，2、3、5、6、8、9、11、12号试验各项指标都较好，即药物与基质比例为1∶1～1∶15时可顺利滴制。但考虑到服用剂量等因素，优选配比为2、3、5、6、8、9、11、12号试验，即药物与基质比例为1∶5～15。

实施例3：本实施例通过选用不同的冷却剂，冷却剂为二甲基硅油、液体石蜡、植物油，单一基质选用聚乙二醇₆₀₀₀，混合基质选用聚乙二醇₆₀₀₀∶泊洛沙姆＝1∶0.2的配方，按照〔具体实施方式〕中的制备方法操作，滴制滴丸，选择圆整度、丸重差异、硬度、溶散时间等为考察指标，观察不同冷却剂对本发明所涉及产品的影响，试验结果见表3。

表3 选用不同冷却剂的试验(药物∶基质＝1∶5)

3	液体石蜡	单一	++	＜10	+++	＜15	++
3	液体石蜡	单一	++	＜10	+++	＜15	++	4	液体石蜡	混合	++	＜10	+++	＜15	++
5	植物油	单一	++	＜10	+++	＜15	++	4	液体石蜡	混合	++	＜10	+++	＜15	++
5	植物油	单一	++	＜10	+++	＜15	++	6	植物油	混合	++	＜10	+++	＜15	++

注：1.冷却温度为8～5℃；药料保温及滴头温度为85～90℃；滴速为30～50粒/分钟。

2.以上结果表明，1、2号试验各项指标较好，即选用上述不同的冷却剂时，较为优选的冷却剂是二甲基硅油。

实施例4：本实施例通过选用不同的冷却剂温度，冷却剂的温度分别为35℃，25℃，15℃，5℃，0℃，-5℃，温度误差±2℃，基质选用聚乙二醇₆₀₀₀，按照〔具体实施方式〕中的制备方法操作，以二甲基硅油为冷却剂，滴制滴丸，选择圆整度、丸重差异、硬度、溶散时间等为考察指标，观察不同冷却剂温度对本发明所涉及产品的影响，试验结果见表4。

表4 选用不同冷却剂温度的试验(药物∶基质＝1∶5)

注：1.药料保温及滴头温度为85～90℃；滴速为30～50粒/分钟。

2.以上结果表明，3、4、5号试验各项指标较好，即选用上述不同的冷却剂温度时，较为优选的冷却剂温度为15℃～0℃

实施例5：本实施例通过选用不同的滴头温度，滴头的温度分别保持在75℃，85℃，95℃，温度误差＜3％，单一基质选用聚乙二醇₆₀₀₀，混合基质选用聚乙二醇₆₀₀₀∶泊洛沙姆＝1∶0.2的配方，按照〔具体实施方式〕中的制备方法操作，冷却剂为二甲基硅油，滴制滴丸，选择圆整度、丸重差异、硬度、溶散时间等为考察指标，观察不同的滴头剂温度对本发明所涉及产品的影响，试验结果见表5。

表5 选用不同滴头温度的试验(药物∶基质＝1∶5)

注：1..冷却温度为8～5℃；滴速为30～50粒/分钟。

2.以上结果表明，3、4号试验各项指标较好，即选用上述不同的滴头温度时，较为优选的滴头温度为85℃。

Claims

1.一种富马酸比索洛尔滴丸及其制备工艺，其特征在于由富马酸比索洛尔(Bisoprolol Fumarate)与滴丸基质配制而成。各成分的重量比为：

富马酸比索洛尔∶滴丸基质＝1∶1～1∶30。

2.根据权利要求1所述的富马酸比索洛尔滴丸，其特征在于所述的滴丸基质为聚乙二醇类、羧甲基淀粉钠、泊洛沙姆、倍他环糊精、硬脂酸、硬脂酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸脂中的一种或数种配伍，各配伍成分的含量均不等于零。

3.根据权力要求1所述的富马酸比索洛尔滴丸，其特征在于制备方法如下：