CN101049309A - 桂利嗪滴丸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种用于脑血管障碍、脑栓塞、脑动脉硬化等症治疗的药物桂利嗪滴丸及其制备工艺。桂利嗪滴丸由桂利嗪(Cinnarizine)与滴丸基质配制而成。本发明生物利用度高,药品稳定性好,便于分剂量,服用携带方便。具有崩解溶散快,溶出度高,快速释药,快速显效等特点,且生产工艺简单,成本低。
Description
技术领域
本发明属制药技术领域,特别涉及一种用于脑血管障碍、脑栓塞、脑动脉硬化等症治疗的药物桂利嗪(Cinnarizine)与滴丸基质配制而成的桂利嗪滴丸及其制备方法。
背景技术
脑血管疾病是脑部血液供应障碍引起的脑部疾病的总称。临床以急性脑血管疾病多见。轻者经过3~6个月逐渐恢复,可以生活自理,甚至从事病前的工作;重者昏迷、死亡、或遗留严重的后遗症,甚至需长期卧床,最终死于肺部感染、褥疮等并发症。卫生部近10年的中国卫生统计数据显示,心脑血管类疾病一直是稳居最前列的疾病死亡原因,且每年的发病率、致死率有节节攀升的架势。如在城市人群中,2003年,因心脑血管疾病死亡的人群占整个因疾病死亡人群的34.8%,2004年又上升到了38.7%。因此,防治心脑血管疾病已是刻不容缓。
桂利嗪,别名为肉桂苯哌嗪、桂益嗪、脑益嗪。化学名为1-二苯甲基-4-(3-苯基-2-丙烯基)-哌嗪。为哌嗪类钙通道拮抗剂,可阻止血管平滑肌的钙内流,引起血管扩张而改善脑循环及冠脉循环,特别对脑血管有一定的选择作用。能抑制磷酸二脂酶,阻止cAMP分解成无活性的5′-AMP,从而增加细胞内的cAMP浓度,抑制组胺、5-羟色胺,缓激肽等多种生物活性物质的释放,对补体C4的活化也有抑制作用;有预防血管脆化的作用。临床上用于脑血栓形成、脑栓塞、脑动脉硬化、脑出血恢复期、蛛网膜下腔出血恢复期、脑外伤后遗症、内耳眩晕症、冠状动脉硬化及由于末梢循环不良引起的疾病等治疗。近年来有关文献报道,本品可用于慢性荨麻疹,老年性皮肤瘙痒等过敏性皮肤病。
目前临床上应用的桂利嗪口服制剂主要为片剂、胶囊剂。由于这些常规制剂制备工艺技术所具有的特点,使得这类口服制剂存在崩解时间长,吸收差,起效慢,生物利用度较低等缺点,从而影响药效的充分发挥。在储存期间易于裂片、变色、吸潮等,质量不稳定。同时也难以适应吞咽有困难的患者。本发明的桂利嗪滴丸生物利用度高,崩解溶散快,溶出度高,质量稳定,快速释药,快速显效,可以舌下含服,也可吞服,携带和服用方便,为吞咽困难的患者提供了一种新的用药选择。本发明制剂工艺简单,生产车间无粉尘,使用辅料种类少,生产过程短,成本低。
发明内容
本发明目的是克服现有技术的缺陷,为临床治疗提供一种生物利用度高,崩解溶散快,溶出度高,质量稳定,快速释药,快速显效,携带和服用方便的药物桂利嗪滴丸及其制备工艺。
本发明的特征在于由桂利嗪与滴丸基质配制而成。
各成分的重量比为:
桂利嗪∶滴丸基质=1∶1~1∶9
本发明可通过以下技术方案实现:
取桂利嗪,粉碎,过筛。桂利嗪与滴丸基质按重量比1∶1~1∶9混合均匀,置加热器内边搅拌边加热至熔融,搅拌均匀,滴制法制丸,滴头温度为75℃-95℃,滴入二甲基硅油或其它滴丸冷却剂中,冷却剂的温度为40℃--5℃,分离滴丸,吸除冷却剂,干燥,即得。
利用本发明的方法制备的滴丸,其有益效果是:
1.药物快速溶出,溶出度高,起效快,生物利用度高,副作用小。桂利嗪在水中几乎不溶,而药物的吸收速率随分散度的增加而提高。桂利嗪滴丸是采用固体分散技术,将在水中难溶的药物与滴丸基质熔融后,通过滴制和骤冷凝固,使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中。由于药物的总面积增大,药物以微晶或无定型的微粒释出,因此药物溶解加快,有利于人体吸收,迅速发挥疗效,提高生物利用度,降低副作用。
2.增加了给药方式,可以吞服,也可舌下含服。舌下含服为吞咽困难的患者提供了一种新的用药选择,方便了吞咽困难的患者。如采用舌下含化给药,与唾液接触后迅速溶化,由口腔黏膜吸收,不经胃肠道和肝脏直接进入循环系统,不仅避免了肝肠首过作用,而且达到了起效迅速,提高生物利用度,降低副作用的目的。
3.药物稳定性好。滴丸制剂由药物与基质加热熔融后,滴入不相溶的冷却液中制成,与空气接触面积减少,不易氧化,基质为非水物,不易引起药物水解,使药物的稳定性增加,从而保证了药品质量。
4.滴丸剂生产工艺、生产设备简单,生产周期短,生产效率高,成本低。
5.滴丸剂的主要生产过程中,所用物料均是在液态下进行,减少了粉尘污染,有利于劳动保护和环保,有利于GMP管理。
具体实施方式
一.原辅料药
桂利嗪滴丸原料药为桂利嗪。
化学名称为1-二苯甲基-4-(3-苯基-2-丙烯基)-哌嗪。
分子式:C26H28N2
分子量:368.52
辅料为滴丸基质聚乙二醇类、羧甲基淀粉钠、泊洛沙姆、倍他环糊精、硬脂酸、硬脂酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸脂。
二.制备方法
取桂利嗪,粉碎,过筛。桂利嗪与滴丸基质按重量比1∶1~1∶9混合均匀,置加热器内边搅拌边加热至熔融,搅拌均匀,滴制法制丸,滴头温度为75℃-95℃,滴入二甲基硅油或其它滴丸冷却剂中,冷却剂的温度为40℃--5℃,分离滴丸,吸除冷却剂,干燥,即得。
三.具体实施例
以下通过实施例进一步可说明本发明,但不受实施例限制。
实施例1:本实施例通过桂利嗪与单一基质配方,按照〔具体实施方式〕中的制备方法操作,冷却剂为二甲基硅油,滴制滴丸,选择圆整度、丸重差异、硬度、溶散时间等为指标,观察药物与单一基质的重量比对本发明所涉及产品的影响,试验结果见表1。
表1 药物与单一基质配方试验(药物均为1份)
5 | 聚乙二醇6000(3份) | +++ | <10 | +++ | <15 | +++ |
6 | 聚乙二醇6000(9份) | +++ | <10 | +++ | <15 | +++ |
7 | 聚乙二醇10000(1份) | 太稠,不能滴制 | ||||
8 | 聚乙二醇10000(3份) | +++ | <10 | +++ | <15 | +++ |
9 | 聚乙二醇10000(9份) | +++ | <10 | +++ | <15 | +++ |
注:1.冷却剂为二甲基硅油,冷却温度为3~5℃;药料保温及滴头温度为85~90℃;滴速为30~50粒/分钟。
2.以上结果表明,2、3、5、6、8、9号试验各项指标都好,即药物与基质比例为1∶3~1∶9时可顺利滴制。但考虑到服用剂量等因素,优选配比为2、5、8号试验,即药物与基质比例为1∶3。
实施例2:本实施例通过桂利嗪与混合基质配方,按照〔具体实施方式〕中的制备方法操作,冷却剂为二甲基硅油,滴制滴丸,选择圆整度、丸重差异、硬度、溶散时间等为考察指标,观察药物与混合基质的重量比对本发明所涉及产品的影响,试验结果见表2。
表2 药物与混合基质配方试验(药物均为1份)
7 | 聚乙二醇6000∶泊洛沙姆=1∶0.2(1份) | +++ | <10 | ++ | <15 | ++ |
8 | 聚乙二醇6000∶泊洛沙姆=1∶0.2(3份) | +++ | <10 | +++ | <15 | +++ |
9 | 聚乙二醇6000∶泊洛沙姆=1∶0.2(9份) | +++ | <10 | +++ | <15 | +++ |
10 | 聚乙二醇6000∶聚氧乙烯单硬脂酸脂=1∶0.1(1份) | ++ | <10 | +++ | <15 | ++ |
11 | 聚乙二醇6000∶聚氧乙烯单硬脂酸脂=1∶0.1(3份) | +++ | <10 | +++ | <15 | +++ |
12 | 聚乙二醇6000∶聚氧乙烯单硬脂酸脂=1∶0.1(9份) | +++ | <10 | +++ | <15 | +++ |
注:1.冷却剂为二甲基硅油,冷却温度为8~5℃;药料保温及滴头温度为85~90℃;滴速为30~50粒/分钟。
2.以上结果表明,2、3、5、6、8、9、11、12号试验各项指标都较好,即药物与基质比例为1∶1~1∶9时可顺利滴制。但考虑到服用剂量等因素,优选配比为2、5、8、11号试验,即药物与基质比例为1∶3。
实施例3:本实施例通过选用不同的冷却剂,冷却剂为二甲基硅油、液体石蜡、植物油,单一基质选用聚乙二醇6000,混合基质选用聚乙二醇6000∶泊洛沙姆=1∶0.2的配方,按照〔具体实施方式〕中的制备方法操作,滴制滴丸,选择圆整度、丸重差异、硬度、溶散时间等为考察指标,观察不同冷却剂对本发明所涉及产品的影响,试验结果见表3。
表3 选用不同冷却剂的试验(药物∶基质=1∶3)
5 | 植物油 | 单一 | ++ | <10 | +++ | <15 | ++ |
6 | 植物油 | 混合 | ++ | <10 | +++ | <15 | ++ |
注:1.冷却温度为8~5℃;药料保温及滴头温度为85~90℃;滴速为30~50粒/分钟。
2.以上结果表明,1、2号试验各项指标较好,即选用上述不同的冷却剂时,较为优选的冷却剂是二甲基硅油。
实施例4:本实施例通过选用不同的冷却剂温度,冷却剂的温度分别为35℃,25℃,15℃,5℃,0℃,-5℃,温度误差±2℃,基质选用聚乙二醇6000,按照〔具体实施方式〕中的制备方法操作,以二甲基硅油为冷却剂,滴制滴丸,选择圆整度、丸重差异、硬度、溶散时间等为考察指标,观察不同冷却剂温度对本发明所涉及产品的影响,试验结果见表4。
表4 选用不同冷却剂温度的试验(药物∶基质=1∶3)
注:1.药料保温及滴头温度为85~90℃;滴速为30~50粒/分钟。
2.以上结果表明,3、4、5号试验各项指标较好,即选用上述不同的冷却剂温度时,较为优选的冷却剂温度为15℃~0℃
实施例5:本实施例通过选用不同的滴头温度,滴头的温度分别保持在75℃,85℃,95℃,温度误差<3%,单一基质选用聚乙二醇6000,混合基质选用聚乙二醇6000∶泊洛沙姆=1∶0.2的配方,按照〔具体实施方式〕中的制备方法操作,冷却剂为二甲基硅油,滴制滴丸,选择圆整度、丸重差异、硬度、溶散时间等为考察指标,观察不同的滴头剂温度对本发明所涉及产品的影响,试验结果见表5。
表5 选用不同滴头温度的试验(药物∶基质=1∶3)
注:1.冷却温度为8~5℃;滴速为30~50粒/分钟。
2.以上结果表明,3、4号试验各项指标较好,即选用上述不同的滴头温度时,较为优选的滴头温度为85℃。
Claims (3)
1.一种桂利嗪滴丸及其制备工艺,其特征在于由桂利嗪(Cinnarizine)与滴丸基质配制而成。各成分的重量比为:
桂利嗪∶滴丸基质=1∶1~1∶9。
2.根据权利要求1所述的桂利嗪滴丸,其特征在于所述的滴丸基质为聚乙二醇类、羧甲基淀粉钠、泊洛沙姆、倍他环糊精、硬脂酸、硬脂酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸脂中的一种或数种配伍,各配伍成分的含量均不等于零。
3.根据权力要求1所述的桂利嗪滴丸,其特征在于制备方法如下:
取桂利嗪,粉碎,过筛。桂利嗪与滴丸基质按重量比1∶1~1∶9混合均匀,置加热器内边搅拌边加热至熔融,搅拌均匀,滴制法制丸,滴头温度为75℃-95℃,滴入二甲基硅油或其它滴丸冷却剂中,冷却剂的温度为40℃--5℃,分离滴丸,吸除冷却剂,干燥,即得。
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CN 200610050158 CN101049309A (zh) | 2006-04-03 | 2006-04-03 | 桂利嗪滴丸及其制备方法 |
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WO2013030119A1 (de) * | 2011-08-29 | 2013-03-07 | Hennig Arzneimittel Gmbh & Co. Kg | Darreichungsform mit stabilisierten wirkstoffpartikeln |
WO2014001268A1 (de) * | 2012-06-25 | 2014-01-03 | Hennig Arzneimittel Gmbh & Co. Kg | Arzneiform zur verlängerten freisetzung von wirkstoffen |
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2006
- 2006-04-03 CN CN 200610050158 patent/CN101049309A/zh active Pending
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EA028064B1 (ru) * | 2012-06-25 | 2017-10-31 | Хенниг Арцнаймиттель Гмбх Унд Ко. Кг | Лекарственная форма для продленного высвобождения действующих веществ |
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