CN105496977A - 琥珀酸曲格列汀口崩片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种琥珀酸曲格列汀口崩片及其制备方法。所述口崩片是一种包含琥珀酸曲格列汀、填充剂、崩解剂、润湿剂与粘合剂、矫味剂、润滑剂的药物组合物，所述制备方法采用湿法制粒压片法。本发明的目的是提供一种制备工艺简单、成本低廉、服用方便、起效迅速、生物利用度高的琥珀酸曲格列汀口崩片，该剂型能提高患者的服药顺应性，有利于疾病的治疗。

Description

琥珀酸曲格列汀口崩片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种包含琥珀酸曲格列汀的口崩片及其制备方法。

技术背景

糖尿病是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损引起的一组以高血糖为特征的代谢性疾病。长期存在的高血糖会导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害甚至功能障碍。根据国际糖尿病联合会估计，现在全世界有3.71亿糖尿病患者，其中三分之一的糖尿病患者来自中国。遗憾的是目前尚无根治糖尿病的方法，临床上主要通过口服药物及胰岛素治疗来控制糖尿病。

2015年3月，日本武田公司开发的一种新型DPP-IV抑制剂琥珀酸曲格列汀批准上市，成为首个实现每周一次给药的小分子糖尿病口服药物，大大提高了患者的依存性。

琥珀酸曲格列汀化学名为2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)-4-氟苄腈单丁二酸，是一种白色至类白色的晶体或结晶粉末，易溶于水及二甲基亚砜，稍难溶于甲醇，难溶于乙醇、四氢呋喃及二乙胺，具体化学结构如下：

琥珀酸曲格列汀通过选择性、持续性地抑制DPP-IV，从而控制血糖水平。DPP-IV能够引发胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的失活，这两种肠促胰岛素在血糖调节中发挥着重要作用。DPP-IV抑制剂是首类通过提高机体自身能力控制血糖水平的新型2型糖尿病药物，可用作单药，也可与其它口服降糖药联用。其作用机制独特，具有不产生低血糖、不引起体重增加，以及胃肠道不良反应的发生率低等优点。作为首个实现每周给药一次的DPP-IV抑制剂，琥珀酸曲格列汀具有广阔的市场前景。

到目前为止，上市的琥珀酸曲格列汀制剂只有普通片，剂型单一，无法满足特殊病人（如吞咽困难、不配合服药、严重伤残患者）的用药需求。口崩片遇唾液迅速崩解分散成细微颗粒，随吞咽动作即可进入胃肠道起效，提高了患者的服药顺应性，而且药物在胃肠道分布面积大，吸收点多，从而降低了药物对胃肠道的局部刺激，提高了药物的生物利用度。

发明内容

本发明提供了一种包含琥珀酸曲格列汀的口崩片及其制备方法。根据本发明制备得到的琥珀酸曲格列汀口崩片具有崩解迅速，口感良好，生物利用度高，毒副作用小，服用方便的特点，而且制备工艺简单，成本低廉，适用于工业化生产。

本发明提供的琥珀酸曲格列汀口崩片所包含的组分及其重量百分比如下：

琥珀酸曲格列汀10-40%

填充剂20-80%

崩解剂5-20%

润湿剂与粘合剂1-10%

矫味剂2-6%

润滑剂0.5-5%

本发明中所述琥珀酸曲格列汀的粒径范围为1~20μm，优选为1~10μm。

本发明中所述填充剂选自乳糖、糊精、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、磷酸氢钙中的一种或几种，优选为甘露醇与乳糖或甘露醇与木糖醇的混合物，进一步优选为甘露醇与乳糖或木糖醇的重量比为2:1~6:1。

本发明中所述崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，优选为羧甲基淀粉钠或交联聚维酮，进一步优选为羧甲基淀粉钠或交联聚维酮的加入方式为内外加。

本发明中所述润湿剂与粘合剂选自纯化水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种，优选为聚维酮或羟丙基甲基纤维素的水或乙醇水溶液。

本发明中所述矫味剂选自山梨醇、甘露醇、甜菊苷、糖精钠、阿司帕坦、薄荷脑、香精中的一种或几种。

本发明中所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、月桂醇硫酸镁中的一种或几种。

本发明中所述琥珀酸曲格列汀口崩片制备方法包括如下步骤：

（1）将原料药微粉化处理，其余辅料分别研细过100目筛；

（2）将处方量的内加物料过筛混合均匀后，加入处方量的粘合剂的水或乙醇水溶液，制备软材；

（3）过20目筛制粒，于50℃烘箱中干燥至颗粒水分在1.5~3.5%之间，过24目筛整粒；

（4）向（3）中所得干颗粒中加入处方量的外加物料，混合均匀；

（5）测定中间体含量，确定片重后压片即得。

利用本发明的技术方案，可以制备得到不同含量规格的琥珀酸曲格列汀口崩片，其口味芳香清爽，无砂砾感，崩解时间短，服用后容易吞咽且溶出度符合要求。同时本发明采用的制备工艺简便易行，具有很好的推广前景。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。

实施例1：

成分名称	重量比例（%）
		琥珀酸曲格列汀	25%2 -->
甘露醇	50%
		乳糖	10%
羧甲基淀粉钠	8%
		聚维酮	3%
阿司帕坦	2%
		微粉硅胶	1%
硬脂酸镁	1%

制备方法：

（1）将琥珀酸曲格列汀微粉化处理，其余辅料分别研细过100目筛；

（2）将琥珀酸曲格列汀、甘露醇、乳糖、处方量5%的羧甲基淀粉钠、阿司帕坦过筛混合均匀后，加入处方量浓度为20%的聚维酮乙醇水溶液，制备软材；

（3）过20目筛制粒，于50℃烘箱中干燥至颗粒水分在1.5~3.5%之间，过24目筛整粒；

（4）向（3）中所得干颗粒中加入微粉硅胶、硬脂酸镁、剩余量的羧甲基淀粉钠，混合均匀；

（5）测定中间体含量，确定片重后压片即得。

实施例2：

成分名称	重量比例（%）
		琥珀酸曲格列汀	20%
甘露醇	45%
		乳糖	20%
交联羧甲基纤维素钠	10%
		羟丙基纤维素	2%
阿司帕坦	2%
		硬脂酸镁	1%

制备方法：

（1）将琥珀酸曲格列汀微粉化处理，其余辅料分别研细过100目筛；

（2）将琥珀酸曲格列汀、甘露醇、乳糖、处方量5%的交联羧甲基纤维素钠、阿司帕坦过筛混合均匀后，加入处方量浓度为25%的羟丙基纤维素乙醇水溶液，制备软材；

（3）过20目筛制粒，于50℃烘箱中干燥至颗粒水分在1.5~3.5%之间，过24目筛整粒；

（4）向（3）中所得干颗粒中加入硬脂酸镁、剩余量的交联羧甲基纤维素钠，混合均匀；

（5）测定中间体含量，确定片重后压片即得。

实施例3：

成分名称	重量比例（%）
		琥珀酸曲格列汀	35%
甘露醇	40%
		木糖醇	10%
交联聚维酮	6%
		羟丙基纤维素	4%
阿司帕坦	2%3 -->
		柠檬香精	1%
微粉硅胶	1%
		硬脂酸镁	1%

制备方法：

（1）将琥珀酸曲格列汀微粉化处理，其余辅料分别研细过100目筛；

（2）将琥珀酸曲格列汀、甘露醇、木糖醇、处方量3%的交联聚维酮、阿司帕坦、柠檬香精过筛混合均匀后，加入处方量浓度为20%的羟丙基纤维素乙醇水溶液，制备软材；

（3）过20目筛制粒，于50℃烘箱中干燥至颗粒水分在1.5~3.5%之间，过24目筛整粒；

（4）向（3）中所得干颗粒中加入微粉硅胶、硬脂酸镁、剩余量的交联聚维酮，混合均匀；

（5）测定中间体含量，确定片重后压片即得。

实施例4：

成分名称	重量比例（%）
		琥珀酸曲格列汀	40%
微晶纤维素	50%
		羧甲基淀粉钠	5%
羟丙基甲基纤维素	2%
		甜菊苷	1.5%
微粉硅胶	1%
		硬脂酸镁	0.5%

制备方法：

（1）将琥珀酸曲格列汀微粉化处理，其余辅料分别研细过100目筛；

（2）将琥珀酸曲格列汀、微晶纤维素、处方量4%的羧甲基淀粉钠、甜菊苷过筛混合均匀后，加入处方量浓度为20%的羟丙基甲基纤维素乙醇水溶液，制备软材；

（3）过20目筛制粒，于50℃烘箱中干燥至颗粒水分在1.5~3.5%之间，过24目筛整粒；

（4）向（3）中所得干颗粒中加入微粉硅胶、硬脂酸镁、剩余量的羧甲基淀粉钠，混合均匀；

（5）测定中间体含量，确定片重后压片即得。

验证实验：

取按照本发明制备的琥珀酸曲格列汀口崩片，分别测定其硬度、脆碎度、崩解时限，并由健康志愿者品尝口感，结果如下（平均值，n=6）：

检测项	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4
					硬度（N）	45	38	42	35
脆碎度（%）	0.38	0.32	0.35	0.29
					崩解时限（s）	32	25	28	26
口感	微甜，无砂砾感	微甜，无砂砾感	微甜，无砂砾感，有水果香味	微甜，无砂砾感

由上表可见，按本发明制备的琥珀酸曲格列汀口崩片，其硬度在30~50N范围内，脆碎度<0.5%，可保证包装和运输过程中口崩片的完整性；崩解时限均在30s左右，且口感良好，有利于提高患者的服药顺应性。

Claims (8)

1.一种琥珀酸曲格列汀的口崩片，以琥珀酸曲格列汀为有效药物成分，其特征在于处方中采用和药物兼容性良好的药用辅料共同组成，包括填充剂、崩解剂、润湿剂与粘合剂、矫味剂、润滑剂等，以重量百分比计，各组分的比例如下：

琥珀酸曲格列汀10-40%

填充剂20-80%

崩解剂5-20%

润湿剂与粘合剂1-10%

矫味剂2-6%

润滑剂0.5-5%。

2.根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于琥珀酸曲格列汀的粒径范围为1~20μm，优选为1~10μm。

3.根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于所述填充剂选自乳糖、糊精、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、磷酸氢钙中的一种或几种，优选为甘露醇与乳糖或甘露醇与木糖醇的混合物，进一步优选为甘露醇与乳糖或木糖醇的重量比为2:1~6:1。

4.根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于所述崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，优选为羧甲基淀粉钠或交联聚维酮，进一步优选为羧甲基淀粉钠或交联聚维酮的加入方式为内外加。

5.根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于所述润湿剂与粘合剂选自纯化水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种，优选为聚维酮或羟丙基甲基纤维素的水或乙醇水溶液。

6.根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于所述矫味剂选自山梨醇、甘露醇、甜菊苷、糖精钠、阿司帕坦、薄荷脑、香精中的一种或几种。

7.根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、月桂醇硫酸镁中的一种或几种。

8.根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：

（1）将原料药微粉化处理，其余辅料分别研细过100目筛；

（2）将处方量的内加物料过筛混合均匀后，加入处方量的粘合剂的水或乙醇水溶液，制备软材；

（3）过20目筛制粒，于50℃烘箱中干燥至颗粒水分在1.5~3.5%之间，过24目筛整粒；

（4）向（3）中所得干颗粒中加入处方量的外加物料，混合均匀；

（5）测定中间体含量，确定片重后压片即得。