CN106667941A - 一种沃替西汀口崩片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种沃替西汀口崩片及其制备方法。所述口崩片是一种包含沃替西汀、填充剂、崩解剂、润湿剂与粘合剂、矫味剂、润滑剂的药物组合物，所述制备方法采用湿法制粒压片法。本发明的目的是提供一种制备工艺简单、成本低廉、服用方便、起效迅速、生物利用度高的沃替西汀口崩片，该剂型能提高患者的服药顺应性，有利于抑郁症疾病的治疗。

Description

一种沃替西汀口崩片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种包含沃替西汀的口崩片及其制备方法。

背景技术

氢溴酸沃替西汀可抑制五羟色胺再摄取，具有 5-HT1A 受体激动剂、5-HT1B 受体部分激动剂及 5-HT3’、5-HT1D 及 5-HT7 受体拮抗剂的作用。沃替西汀作用的多样性使其在几个系统中的神经传递产生调节作用，主要调节五羟色胺，推测也可调节去甲肾上腺素、多巴胺、组胺、乙酰胆碱、GABA及谷氨酸盐系统。每种作用机制的相对贡献尚未确定。沃替西汀是第一个具备如此多种药效活性的抗抑郁药物。【国外上市情况】沃替西汀（VORTIOXETINE，BRINTELLIX™）于 2013 年 9 月获得FDA)批准，用于治疗成人重度抑郁症（ MDD）。同年10月欧洲药品管理局 (EMA) 下属人用药物委员会 (CHMP) 建议沃替西汀用于治疗重症抑郁颁发欧洲上市许可。该药于 12 月份供货，但计划在 2014 年 1 月正式投放市场。【市场情况分析】中国抗抑郁药市场上的畅销药物主要被进口合资药把持，中美史克帕罗西汀占据该类药物市场的84.20%，丹麦灵北草酸艾司西酞普兰占据78%，大连辉瑞舍曲林占据该类药物市场的88.18%。另外，苏州礼来氟西汀也占据该类药物市场的93.85%。在上述药物中，国产厂商浙江华海、成都康弘、山东京卫显示出一定的竞争力。在国产抗抑郁药生产厂商中，瑞波西汀由北京红林和重庆药友占据，安非他酮由万特制药（海南）、沈阳福宁药业、迪沙药业瓜分市场，但是其市场份额相对较小。与化学合成抗抑郁药相比，中成药制剂具有副作用相对较小、多靶点、多功效等优势，也是未来具有潜力的品种。沃替西汀属于新一代抗抑郁药，2013年9月被FDA批准用于重度抑郁症患者的治疗。该沃替西汀被认为双重作用机理联合发挥作用：受体活性调节和再摄取抑制（ reuptake inhibition）。体外研究表明，沃替西汀是5-HT3和5-HT7受体拮抗剂、5-HT1B受体部分激动剂、5-HT1A受体激动剂、5-羟色胺转运蛋白（SERT）抑制剂。体内非临床研究表明，沃替西汀能增强大脑特定区域神经递质——血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱、组胺的水平。氢溴酸沃替西汀(Brintellix,Vortioxetine)是丹麦第二大制药商灵北（lundbeck）用于抵消另一种抗抑郁药来士普（Lexapro）销售的下降，2011年，来士普位居美国处方药排名第16位，处方量达到2370.7万张，销售额为21.31亿美元。在美国，来士普（Lexapro)2012年3月失去专利保护。

全球领先的制药与医疗保健问题研究和咨询公司——决策资源公司（DecisionResources）8月初发布报告预测，到2022年，抗抑郁新药沃替西汀（Vortioxetine）在美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国、日本市场中将成为重磅药物。根据迄今取得的数据，鉴于其对认知的积极影响及可耐受的副作用属性，Brintellix预计将成为单相抑郁症市场中最成功的新药。Decision Resources预计，灵北和武田将把Brintellix（沃替西汀）定位为老年抑郁症患者的一线治疗选择，并作为对常用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）治疗无效的患者的二线治疗选择。预计销售峰值达20亿美元。

发明内容

本发明提供了一种包含沃替西汀的口崩片及其制备方法。根据本发明制备得到的沃替西汀口崩片具有崩解迅速，口感良好，生物利用度高，毒副作用小，服用方便的特点，而且制备工艺简单，成本低廉，适用于工业化生产。

本发明提供的沃替西汀口崩片所包含的组分及其重量百分比如下：

沃替西汀0.1-20%

填充剂20-80%

崩解剂5-20%

润湿剂与粘合剂1-10%

矫味剂2-6%

润滑剂0.5-5%

本发明中所述沃替西汀的粒径范围为1~20μm，优选为1~10μm。

本发明中所述填充剂选自乳糖、糊精、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、磷酸氢钙中的一种或几种，优选为甘露醇与乳糖或甘露醇与木糖醇的混合物，进一步优选为甘露醇与乳糖或木糖醇的重量比为2:1~6:1。

本发明中所述崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，优选为羧甲基淀粉钠或交联聚维酮，进一步优选为羧甲基淀粉钠或交联聚维酮的加入方式为内外加。

本发明中所述润湿剂与粘合剂选自纯化水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种，优选为聚维酮或羟丙基甲基纤维素的水或乙醇水溶液。

本发明中所述矫味剂选自山梨醇、甘露醇、甜菊苷、糖精钠、阿司帕坦、薄荷脑、香精中的一种或几种。

本发明中所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、月桂醇硫酸镁中的一种或几种。

本发明中所述沃替西汀口崩片制备方法包括如下步骤：

（1）将原料药微粉化处理，其余辅料分别研细过100目筛；

（2）将处方量的内加物料过筛混合均匀后，加入处方量的粘合剂的水或乙醇水溶液，制备软材；

（3）过20目筛制粒，于50℃烘箱中干燥至颗粒水分在1.5~3.5%之间，过24目筛整粒；

（4）向（3）中所得干颗粒中加入处方量的外加物料，混合均匀；

（5）测定中间体含量，确定片重后压片即得。

利用本发明的技术方案，可以制备得到不同含量规格的沃替西汀口崩片，其口味芳香清爽，无砂砾感，崩解时间短，服用后容易吞咽且溶出度符合要求。同时本发明采用的制备工艺简便易行，具有很好的推广前景。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。

实施例1：

成分名称重量比例（%）沃替西汀0.1%甘露醇50%乳糖32%羧甲基淀粉钠10%聚维酮3%阿司帕坦2%微粉硅胶1%硬脂酸镁1%

制备方法：

（1）将沃替西汀微粉化处理，其余辅料分别研细过100目筛；

（2）将沃替西汀、甘露醇、乳糖、处方量5%的羧甲基淀粉钠、阿司帕坦过筛混合均匀后，加入处方量浓度为20%的聚维酮乙醇水溶液，制备软材；

（3）过20目筛制粒，于50℃烘箱中干燥至颗粒水分在1.5~3.5%之间，过24目筛整粒；

（4）向（3）中所得干颗粒中加入微粉硅胶、硬脂酸镁、剩余量的羧甲基淀粉钠，混合均匀；

（5）测定中间体含量，确定片重后压片即得。

实施例2：

成分名称重量比例（%）沃替西汀0.5%甘露醇45%乳糖35%交联羧甲基纤维素钠10%羟丙基纤维素2%阿司帕坦2%硬脂酸镁1%

制备方法：

（1）将沃替西汀微粉化处理，其余辅料分别研细过100目筛；

（2）将沃替西汀、甘露醇、乳糖、处方量5%的交联羧甲基纤维素钠、阿司帕坦过筛混合均匀后，加入处方量浓度为25%的羟丙基纤维素乙醇水溶液，制备软材；

（3）过20目筛制粒，于50℃烘箱中干燥至颗粒水分在1.5~3.5%之间，过24目筛整粒；

（4）向（3）中所得干颗粒中加入硬脂酸镁、剩余量的交联羧甲基纤维素钠，混合均匀；

（5）测定中间体含量，确定片重后压片即得。

实施例3：

成分名称重量比例（%）沃替西汀0.6%甘露醇50%木糖醇31%交联聚维酮6%羟丙基纤维素4%阿司帕坦2%柠檬香精1%微粉硅胶1%硬脂酸镁1%

制备方法：

（1）将沃替西汀微粉化处理，其余辅料分别研细过100目筛；

（2）将沃替西汀、甘露醇、木糖醇、处方量3%的交联聚维酮、阿司帕坦、柠檬香精过筛混合均匀后，加入处方量浓度为20%的羟丙基纤维素乙醇水溶液，制备软材；

（3）过20目筛制粒，于50℃烘箱中干燥至颗粒水分在1.5~3.5%之间，过24目筛整粒；

（4）向（3）中所得干颗粒中加入微粉硅胶、硬脂酸镁、剩余量的交联聚维酮，混合均匀；

（5）测定中间体含量，确定片重后压片即得。

实施例4：

成分名称重量比例（%）沃替西汀1%微晶纤维素82%羧甲基淀粉钠5%羟丙基甲基纤维素2%甜菊苷1.5%微粉硅胶1%硬脂酸镁0.5%

制备方法：

（1）将沃替西汀微粉化处理，其余辅料分别研细过100目筛；

（2）将沃替西汀、微晶纤维素、处方量4%的羧甲基淀粉钠、甜菊苷过筛混合均匀后，加入处方量浓度为20%的羟丙基甲基纤维素乙醇水溶液，制备软材；

（3）过20目筛制粒，于50℃烘箱中干燥至颗粒水分在1.5~3.5%之间，过24目筛整粒；

（4）向（3）中所得干颗粒中加入微粉硅胶、硬脂酸镁、剩余量的羧甲基淀粉钠，混合均匀；

（5）测定中间体含量，确定片重后压片即得。

Claims (8)

1.一种沃替西汀的口崩片，以沃替西汀为有效药物成分，其特征在于处方中采用和药物兼容性良好的药用辅料共同组成，包括填充剂、崩解剂、润湿剂与粘合剂、矫味剂、润滑剂等，以重量百分比计，各组分的比例如下：

沃替西汀0.1-20%

填充剂20-80%

崩解剂5-20%

润湿剂与粘合剂1-10%

矫味剂2-6%

润滑剂0.5-5%。

2.根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于沃替西汀的粒径范围为1~20μm，优选为1~10μm。

3.根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于所述填充剂选自乳糖、糊精、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、磷酸氢钙中的一种或几种，优选为甘露醇与乳糖或甘露醇与木糖醇的混合物，进一步优选为甘露醇与乳糖或木糖醇的重量比为2:1~6:1。

4.根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于所述崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，优选为羧甲基淀粉钠或交联聚维酮，进一步优选为羧甲基淀粉钠或交联聚维酮的加入方式为内外加。

5.根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于所述润湿剂与粘合剂选自纯化水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种，优选为聚维酮或羟丙基甲基纤维素的水或乙醇水溶液。

6.根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于所述矫味剂选自山梨醇、甘露醇、甜菊苷、糖精钠、阿司帕坦、薄荷脑、香精中的一种或几种。

7.根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、月桂醇硫酸镁中的一种或几种。

8.根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：

（1）将原料药微粉化处理，其余辅料分别研细过100目筛；

（2）将处方量的内加物料过筛混合均匀后，加入处方量的粘合剂的水或乙醇水溶液，制备软材；

（3）过20目筛制粒，于50℃烘箱中干燥至颗粒水分在1.5~3.5%之间，过24目筛整粒；

（4）向（3）中所得干颗粒中加入处方量的外加物料，混合均匀；

（5）测定中间体含量，确定片重后压片即得。