CN115531350B - 一种阿齐沙坦胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种阿齐沙坦胶囊及其制备方法，所述阿齐沙坦胶囊为将阿齐沙坦速释小丸填充于空心胶囊中制备得到，所述阿齐沙坦速释小丸包括空白丸芯和载药层，所述空白丸芯包括蔗糖和淀粉，所述载药层包括阿齐沙坦、填充剂、粘合剂、稳定剂及崩解剂，所述阿齐沙坦的粒径分布D90在10～30μm，所述空白丸芯和载药层的质量比为（6～10）：（7～12），本发明与已上市的阿齐沙坦片相比，不仅能够使药物快速释放，治疗效果较好，且制备工艺简单，稳定性好，不仅能够解决溶出速率的问题，还解决了体外溶出与原研片一致的问题。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种阿齐沙坦胶囊及其制备方法。
背景技术
阿齐沙坦片是一种新一代选择性AT1亚性血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）类抗高血压药物，由日本武田公司开发，临床阶段疗效显著,新型的AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂(ARBs)与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类降压药物相比，具有平稳降压、不会引起干咳的优点,尽管已上市多个ARBs，但对于许多患者，仅抑制肾素-醛固酮系统(RAS)活性，并不足以控制血压和降低心血管疾病及糖尿病的风险,研究显示，阿齐沙坦作为新一代双重功能ARBs，不仅拮抗血管紧张素II的1型受体(AT1受体)，还可能通过多种机制降低心血管疾病及糖尿病的风险。
阿齐沙坦，分子式为C25H20N4O5，化学名称为2-乙氧基-1-[[2'-(5-氧代-4,5二氢-1,2,4-噁二唑-3基)联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑[D]-7-羧酸，分子量为381.43，分子结构式如下所示：阿齐沙坦几乎不溶于水，在水中的溶解度小于9ug/ml，难溶性药物在制成药物制剂时，往往需要特殊的处理，提高其体外的溶出速度，保证药物在血液中能达到有效浓度且实现所期望的临床疗效。
阿齐沙坦是BCS II类药物，为难溶性药物，药物在体内的生物利用度受药物的溶解影响很大，因此提高制剂的溶出及稳定性是本品制剂开发的关键。
发明内容
本发明提供一种阿齐沙坦胶囊及其制备方法，所述阿齐沙坦胶囊为将阿齐沙坦速释小丸填充于空心胶囊中制备得到，所述阿齐沙坦速释小丸包括空白丸芯和载药层，所述空白丸芯包括蔗糖和淀粉，所述载药层包括阿齐沙坦、填充剂、粘合剂、稳定剂及崩解剂，所述填充剂选自微晶纤维素、玉米淀粉、乳糖、糖粉、糊精、蔗糖中的一种或几种，所述稳定剂为聚乙烯醇- 聚乙二醇共聚物，所述粘合剂为羟丙纤维素SL，所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素中的一种或几种，所述阿齐沙坦胶囊中阿齐沙坦：填充剂：稳定剂：粘合剂：崩解剂的质量比为40:18～30:3～5:3～7:1～2，所述阿齐沙坦的粒径分布D90在10～30μm，所述空白丸芯和载药层的质量比为（6～10）：（7～12）。
进一步的，所述阿齐沙坦胶囊中阿齐沙坦：填充剂：稳定剂：粘合剂：崩解剂的质量比为40:22～26:3～5:5:1～2。
进一步的，所述阿齐沙坦胶囊中的填充剂为微晶纤维素、玉米淀粉、乳糖，所述微晶纤维素、玉米淀粉、乳糖的质量比为：1:1:3。
进一步的，所述阿齐沙坦胶囊的制备方法包括以下步骤：
1)前处理：将阿齐沙坦、填充剂过60目筛；
2)粘合剂配制：将粘合剂溶解于水溶液中，充分搅拌均匀至无结块、无沉淀，澄清透明，配制成粘合剂水溶液；
3)粉末层积：将阿齐沙坦、填充剂、稳定剂、崩解剂于混合机中混合15min，作为上药层混粉，备用；向离心制丸设备投入空白丸芯，启动设备，设置参数：进风温度为55～65℃，加粉速度为5.0～20g/min，供液速度为4～20ml/min，一边喷入粘合剂，一边将混粉撒在空白丸芯上，直至混粉及溶液喷完，得到阿齐沙坦速释小丸，于电热烘箱中40±5℃干燥，水分控制在1～3%；
4)过筛：将干燥后的小丸过筛，收集阿齐沙坦速释小丸；
5)中间体含量检测；
6)胶囊填充。
进一步的，所述阿齐沙坦胶囊的制备方法包括以下步骤：
1)前处理：将阿齐沙坦、微晶纤维素、玉米淀粉、乳糖过60目筛；
2)粘合剂配制：将羟丙纤维素溶解于水溶液中，充分搅拌均匀至无结块、无沉淀，澄清透明，配制成羟丙纤维素水溶液；
3)粉末层积：将阿齐沙坦、乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、交联聚维酮于混合机中混合15min，作为上药层混粉，备用；向离心制丸设备投入空白丸芯，启动设备，设置参数：进风温度为55～65℃，加粉速度为5.0～20g/min，供液速度为4～20ml/min，一边喷入粘合剂，一边将混粉撒在空白丸芯上，直至混粉及溶液喷完，得到阿齐沙坦速释小丸，于电热烘箱中40±5℃干燥，水分控制在1～3%；
4)过筛：将干燥后的小丸过筛，收集阿齐沙坦速释小丸；
5)中间体含量检测；
6)胶囊填充。
本发明的阿齐沙坦速释小丸采用粉末层积制备工艺生产，操作简单，生产效率高，可以用于填充胶囊。该制备方法简单且能提高阿齐沙坦胶囊的溶出及稳定性。
本发明与已上市的阿齐沙坦片相比，不仅能够使药物快速释放，且能够避免制粒及压片时出现的挤压产生的高温。
本发明的有益效果包括：
1、本发明提供的阿齐沙坦胶囊溶出曲线优，溶出速度快，治疗效果较好，且制备工艺简单，稳定性好；
2、本发明提供的制备方法通过调整填充剂的比例以及粘合剂的型号及配比，不仅能够解决溶出速率的问题，还解决了体外溶出与原研片一致的问题；
3、本发明提供一种阿齐沙坦速释小丸及其胶囊，所述小丸采用聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物为稳定剂时，所制备的胶囊剂稳定性好，与原研片稳定性相当；
4、本发明提供的一种制备方法，其制备的小丸，收率可达预定要求（大于95%）。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
以下实施例中，阿齐沙坦原料药由珠海润都制药股份有限公司生产，空白丸芯购自杭州高成生物营养技术有限公司，规格为0.25~0.355mm；聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物购自巴斯夫（中国）有限公司，羟丙纤维素购自日本曹达株式会社（NIPPON SODA CO.LTD），型号为SL，玉米淀粉购自东莞市东岳葡萄糖厂有限公司，乳糖购自德国美剂乐沃斯堡牛奶房两合公司上海代表处，微晶纤维素购自安徽山河药用辅料股份有限公司，交联聚维酮购自巴斯夫（中国）有限公司，离心制丸设备购自重庆英格制药机械有限责任公司。
实施例1 阿齐沙坦胶囊的制备
组分 含量（mg）
空白丸芯（0.25~0.355mm） 80
阿齐沙坦 40
微晶纤维素 8.8
玉米淀粉 8.8
乳糖 26.3
交联聚维酮 1.8
聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物 5.4
羟丙纤维素（型号：SL） 9.0
制备方法：
1）前处理：将阿齐沙坦、微晶纤维素、玉米淀粉、乳糖过60目筛；
2）粘合剂配制：将羟丙纤维素溶解于水溶液中，充分搅拌均匀至无结块、无沉淀，澄清透明，配制成羟丙纤维素水溶液；
3）粉末层积：将阿齐沙坦、乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、交联聚维酮于混合机中混合15min，作为上药层混粉，备用；向离心制丸设备投入空白丸芯，启动设备，设置参数：进风温度为55～65℃，加粉速度为5.0～20g/min，供液速度为4～20ml/min，一边喷入粘合剂，一边将混粉撒在空白丸芯上，直至混粉及溶液喷完，得到阿齐沙坦速释小丸，于电热烘箱中40±5℃干燥，水分控制在1～3%；
4）过筛：将干燥后的小丸过筛，收集阿齐沙坦速释小丸；
5）中间体含量检测；
6）胶囊填充。
实施例2-8阿齐沙坦胶囊的制备
制备方法同实施例1，以上实施例基于实施例1，与实施例1的区别在于填充剂之间的比例不同，粘合剂的占比及型号不同，考察不同的制剂处方对溶出的影响。
实施例9：样品与参比制剂溶出度测定
取本品，照溶出度测定法(《中国药典》 2020 年版二部附录X C 第二法)，对溶出介质为（+0.1%SDS）pH1.2盐酸溶液、（+0.6%SDS）pH4.0的醋酸盐缓冲液、pH6.8的磷酸盐缓冲液和（+0.3%SDS）水进行检测。
结论：对填充剂微晶纤维素、玉米淀粉、乳糖的比例进行调整、对粘合剂的占比及型号进行调整考察，其中微晶纤维素：玉米淀粉：乳糖为1:1:3，羟丙纤维素占比为5.0%，型号为SL时，与原研品特征溶出曲线最为相似。
实施例10 阿齐沙坦片与自制品实施例1进行加速试验研究
取实施例1对其进行铝塑泡罩包装后，与原研品一起，置于温度为40±2℃，湿度RH75%±5%的恒温恒湿箱中放置，于0个月、1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，检查其性状、含量、溶出度及有关物质，结果如表6～表7所示。
实施例11阿齐沙坦胶囊的长期试验
取实施例1制备的阿齐沙坦胶囊，对其进行铝塑泡罩包装后，与原研品一起，置于温度为25±2℃，湿度RH60%±5%的恒温恒湿箱中放置，于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月末分别取样一次，检查其性状、含量、溶出度及有关物质，结果如表8～表9所示。
说明在加速试验（40±2℃，RH75%±5%）6个月和长期试验（25±2℃，RH60%±5%）12个月时，其性状、有关物质、溶出度及含量测定均未见明显变化，本发明实施例4制得的阿齐沙坦胶囊的性质稳定，质量可靠。
对比实施例：
制备工艺参照以上实施例1制备，对对比实施例1、对比实施例2、对比实施例3进行加速试验，测定样品含量，结果如下表。
表10研究数据表明，当所制备的阿齐沙坦胶囊的处方工艺中不含有稳定剂（对比实施例3）或当稳定剂不是聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物时（对比实施例1和对比实施例2），所制备的胶囊制剂稳定性差。
实施例11阿齐沙坦胶囊收率
收率以微丸干燥过筛后重量与制备前各种辅料的总重量的比值来衡量。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。
Claims (3)
1.一种阿齐沙坦胶囊，其特征在于，所述阿齐沙坦胶囊为将阿齐沙坦速释小丸填充于空心胶囊中制备得到，所述阿齐沙坦速释小丸包括空白丸芯和载药层，所述空白丸芯包括蔗糖和淀粉，所述载药层包括阿齐沙坦、填充剂、粘合剂、稳定剂及崩解剂，所述填充剂为微晶纤维素、玉米淀粉、乳糖，所述稳定剂为聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物，所述粘合剂为羟丙纤维素SL，所述崩解剂为交联聚维酮，所述阿齐沙坦胶囊中包括空白丸芯80mg，阿齐沙坦40mg，微晶纤维素8.8mg，玉米淀粉8.8mg，乳糖26.3mg，聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物5.4mg，羟丙纤维素SL9.0mg, 交联聚维酮1.8mg，所述微晶纤维素、玉米淀粉、乳糖的质量比为1:1:3，所述阿齐沙坦的粒径分布D90在10～30μm。
2.一种制备权利要求1所述的阿齐沙坦胶囊的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
前处理：将阿齐沙坦、填充剂过60目筛；
粘合剂配制：将粘合剂溶解于水溶液中，充分搅拌均匀至无结块、无沉淀，澄清透明，配制成粘合剂水溶液；
粉末层积：将阿齐沙坦、填充剂、稳定剂、崩解剂于混合机中混合15min，作为上药层混粉，备用；向离心制丸设备投入空白丸芯，启动设备，设置参数：进风温度为55～65℃，加粉速度为5 .0～20g/min，供液速度为4～20ml/min，一边喷入粘合剂，一边将混粉撒在空白丸芯上，直至混粉及溶液喷完，得到阿齐沙坦速释小丸，于电热烘箱中40±5℃干燥，水分控制在1～3%；
过筛：将干燥后的小丸过筛，收集阿齐沙坦速释小丸；
中间体含量检测；
胶囊填充。
3.一种制备权利要求1所述的阿齐沙坦胶囊的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
（1）前处理：将阿齐沙坦、微晶纤维素、玉米淀粉、乳糖过60目筛；
（2）粘合剂配制：将羟丙纤维素SL溶解于水溶液中，充分搅拌均匀至无结块、无沉淀，澄清透明，配制成羟丙纤维素SL水溶液；
（3）粉末层积：将阿齐沙坦、乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、交联聚维酮于混合机中混合15min，作为上药层混粉，备用；向离心制丸设备投入空白丸芯，启动设备，设置参数：进风温度为55～65℃，加粉速度为5.0～20g/min，供液速度为4～20ml/min，一边喷入粘合剂，一边将混粉撒在空白丸芯上，直至混粉及溶液喷完，得到阿齐沙坦速释小丸，于电热烘箱中40±5℃干燥，水分控制在1～3%；
（4）过筛：将干燥后的小丸过筛，收集阿齐沙坦速释小丸；
（5）中间体含量检测；
（6）胶囊填充。
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