CN103845323B - 麦考酚酸及其盐肠溶制剂和制备方法 - Google Patents

Abstract

一种麦考酚酸或其盐肠溶制剂的制备方法，其特征为将肠溶材料直接与活性成分混合，并加入药物制剂适用的润湿剂混合均匀，然后制粒；所述肠溶材料是丙烯酸树脂Ⅱ号和/或丙烯酸树脂Ⅲ号。本发明简化了制备肠溶制剂的工艺过程，不需要单独的包衣工序。经实验证实，本制剂比现有技术肠溶制剂具有更好的肠溶性质，活性成分释放不受胃排空和食物的影响；在肠道中具有更快的释放速度。且制得的制剂药效稳定，形式为颗粒剂，服用方便。

Description

麦考酚酸及其盐肠溶制剂和制备方法

技术领域：

本发明涉及一种含麦考酚酸或麦考酚酸盐的肠溶制剂的制备方法以及按照该方法制得的肠溶制剂。

背景技术：

麦考酚酸（MPA）或其盐是一种具有抗肿瘤、抗病毒、免疫抑制、抗炎等多种活性的药物。为发挥其药效，改善生物利用度，其制剂多为肠溶制剂。肠溶制剂是一种具有肠溶性质的制剂，即制剂中活性成分在胃中不释放，而在肠道进行释放。

如诺瓦提斯公司在CN97193760.5中，将麦考酚酸盐先制备成颗粒、小丸、片剂等，再以乙酸邻苯二甲酸、苯三酸纤维素或甲基丙烯酸为包衣材料，包肠溶衣，制备成肠溶制剂。

CN02819861.1中记载了麦考酚酸或其盐含量为20%以上的肠溶制剂。使用填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂等辅料，制成片剂，再包肠溶衣，以得到肠溶制剂。

CN200510048203.9也记载了一种麦考酚酸钠肠溶片，其使用的包衣材料为聚苯二甲酸醋酸乙烯脂、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。

CN200580029214.0记载了一种麦考酚酸钠肠溶小丸，先制颗粒，再进行包衣。

这些专利中，为了得到肠溶制剂，均需要采用包肠溶衣的工序。然而实践中，上述制剂存在一定程度的缺陷。

对于片剂包衣后制成的肠溶片，需要谨慎选择活性成分的含量，因为含量过高将导致活性成分在体内释放不均匀，而含量过低则无法发挥药效；另外，对于吞咽困难患者，肠溶片无疑对患者的服用带来不便。

对于将颗粒包肠溶衣后制成的肠溶颗粒，则由于颗粒较小，包衣过程易发生粘连，造成包衣不均匀；另外，包衣过程需要对风量、喷速、气压、干燥温度及干燥时间等参数进行严格控制，操作繁琐，且耗时耗能。

另外，我们还发现，现有技术中的肠溶制剂服用后，均不同程度地受到胃排空及食物的影响，饭前饭后的生物利用度存在较大差异。

对此，有必要开发一种新的麦考酚酸或其盐肠溶制剂的制备方法，得到一种更好的麦考酚酸或其盐肠溶制剂。

发明内容：

本发明的目的是提供一种麦考酚酸或其盐肠溶颗粒剂的新的制备方法，以克服现有技术方法制得的肠溶制剂所存在的患者服用不便、工艺复杂等缺陷。

本发明的技术方案是：

一种麦考酚酸或麦考酚酸盐肠溶制剂的制备方法，原料为活性成分和肠溶材料，其特征为：

a）将肠溶材料直接与活性成分混合；

b）加入药物制剂适用的润湿剂混合均匀，然后加入药物可接受的辅料制粒；

c)无包肠溶衣工序；

具体步骤是：

a）将活性成分与肠溶材料用药物制剂适用的润湿剂均匀混合，得到原料A；

所述肠溶材料是丙烯酸树脂Ⅱ号和/或丙烯酸树脂Ⅲ号，且在制剂中的质量百分含量为5%～50%；

b）按制备颗粒剂的常用方法和辅料，将原料A制成颗粒剂。

所述活性成分选自麦考酚酸或麦考酚酸盐，如麦考酚酸钠，所述活性成分在制剂中的质量百分含量为1～20%，优选10～20%。

所述肠溶材料在制剂中的质量百分含量为5-50%，优选10～30%，选自丙烯酸树脂Ⅱ号与丙烯酸树脂Ⅲ号中的一种或两种。

本发明的制备方法中，b)中制备颗粒剂的方法是常用技术，可见于《药剂学》等教科书，或采用CN201210166576.6说明书16页所用的方法：物料加入药物制剂上适用的润湿剂（如乙醇或水等）后，制软材，制湿颗粒，干燥。在工业应用上，可以使用高效湿法制粒机、单螺杆挤出机、滚圆机、沸腾干燥机等设备。

b)中制备颗粒剂的辅料可以是常用辅料，只要能够制粒成型即可。

本发明方法的特别之处在于将特定的肠溶材料与活性成分直接混合后，再进行制粒。为了使混合更为均匀，采用药物制剂上适用的润湿剂如乙醇、水等一起混合。制得的制剂仍然是颗粒剂，但具有了肠溶性质（即在胃中不释放，而在肠道进行释放），并且不需要现有技术中那样单独的包衣工序（如CN200580029214.0实施例1中先制备得到颗粒内芯，再包肠溶衣。

各个技术特征的组合，对于实现本发明的目的至关重要：

限定制剂中活性成分的含量，可以避免高剂量的肠溶片（如CN02819861.1）可能引起的体内释放不均匀的问题；

限定肠溶材料的种类与含量，并遵循特定的混合顺序（先将活性成分与肠溶材料混合均匀后再与其他辅料混合），可以发挥肠溶材料的溶解性、成膜性及可塑性，使活性成分被肠溶材料充分包裹，不受后续制粒过程的影响，并使制剂具有肠溶性质；

本发明的制备方法中，为了增加肠溶材料的可塑性，还可以在a）步骤之后，将增塑剂与原料A进行混合后，再进行b）步骤，增塑剂可以是癸二酸二丁酯、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯等，优选癸二酸二丁酯。增塑剂在制剂中的质量百分含量可以是0.1-2%。

本发明的制备方法中，为了使制剂中产生微骨架结构，以更好的容纳肠溶材料以及被其包裹的活性成分，可以使用微晶纤维素为辅料。同时微晶纤维素也可以更便于制粒成型。微晶纤维素在制剂中的质量百分含量可以是5-80%。

本发明的制备方法中，为了使活性成分释放更好并提高丸芯的圆整度，可以与微晶纤维素相配合使用交联羧甲基纤维素钠。交联羧甲基纤维素钠在制剂中的质量百分含量可以是1-10%。

本发明的制备方法中，为了便于制粒，还可以根据需要加入粘合剂，粘合剂可以是药物制剂上适用的常规粘合剂，如聚维酮K30，含量可以为1-5%。

本发明的制备方法中，肠溶材料优选丙烯酸树脂Ⅱ号与丙烯酸树脂Ⅲ号的混合物，二者的重量比可以是5:1～5。

本发明的制备方法中，还可以根据需要加入粘合剂，如聚维酮K30，含量可以是1-5%。

本发明的有益效果在于：

1、工艺简便。简化了制备肠溶制剂的工艺过程，不需要单独的包衣工序。

2、制得的制剂具有很好的肠溶性质。活性成分在胃中不释放，而在肠道进行释放。

3、制得的制剂中活性成分在体内释放更好。活性成分在体内释放稳定，不受胃排空和食物的影响；另外，在肠道中比现有技术中的肠溶制剂具有更快的释放速度。

4、制得的制剂药效稳定，服用方便。由于制剂不受胃排空及食物的影响，故饭前饭后均可服用，药效更稳定，服用更为方便。另外，制剂形式为颗粒剂，且活性成分含量更低，方便患者根据需要灵活地分剂量服用；对于吞咽困难患者，服用也很方便。

具体实施方式:

下面通过实施例对本发明的技术方案进行举例说明，但实施例本身不构成对本发明技术方案的限制。

实施例1制备麦考酸钠肠溶颗粒剂

（1）处方：

共制成1000袋

（2）制备方法：

1）将麦考酚酸钠（以麦考酚酸计为650g）、690g丙烯酸树脂Ⅱ号、460g丙烯酸树脂Ⅲ号混合，用粉碎机粉碎，得微粉，备用；

2）将微粉置于高效湿法制粒机中，加入6.5g三乙酸甘油酯，再加入适量95%乙醇，剪切搅拌，混合均匀；

3）将4225g微晶纤维素、325g交联羧甲基纤维素钠加入上述混合均匀的物料中，搅拌后，再加入189g聚维酮K30和适量水，继续搅拌制软材。

4）将软材加入单螺杆挤出机中，挤压成条状物，再转入滚圆机中滚圆，得湿颗粒。

5）将湿颗粒置于沸腾干燥机中，在35℃~40℃下干燥10～15min，出料，装于药品包装用复合袋中，得1000袋肠溶颗粒剂。

实施例2～6：处方见表1，制备方法与实施例1相同，但加入的原料和辅剂见下表。

表1实施例1～6中制备肠溶颗粒剂所用的处方

对比例1按照专利CN200580029214.0的方法制备麦考酚酸钠肠溶小丸

采用本发明实施例一中的处方（去掉肠溶材料），按照CN200580029214.0实施例2的方法制备颗粒；

再按照CN200580029214.0实施例5A的处方和方法，制备包衣液；

用包衣液对颗粒进行包衣，干燥，颗粒增重20.5%（即包衣部分在整个制剂中的含量为17%）。得到麦考酚酸钠肠溶小丸1000袋。

对比例2按照专利CN200510048203.9的方法制备麦考酚酸钠肠溶片

采用本发明实施例一中的处方（去掉肠溶材料），按照CN200510048203.9实施例1的方法制备片剂，再按照CN200510048203.9实施例1的处方和方法，制备包衣液，对片剂进行包衣，干燥，片剂增重20.5%（即包衣部分在整个制剂中的含量为17%）。得到麦考酚酸钠肠溶片3000片。

试验例1释放度对比试验

试验对象：实施例1～6、对比例1～2制得的肠溶制剂；

试验方法：按照《中华人民共和国药典2010年版二部》附录X D释放度测定法第二法中的方法2，分别于60min、120min测定各样品在0.1mol/L盐酸中的释放量，以及分别于10min、20min、30min、45min测定各样品在pH6.8磷酸盐缓冲液中的释放量。

测定条件：色谱条件：色谱柱：AgilentXDB-C8色谱柱(4.6mm×150mm,5μm)；乙腈-0.1%三氟醋酸溶液(三乙胺调节pH至5.3)(35∶65)，流速为1.0mL/min-1，检测波长为250nm。

试验结果：见下表2。可以看出，各样品在0.1mol/L盐酸中基本不释放，在pH6.8磷酸盐缓冲液中释放，即均具有肠溶性质；另外，本发明中的肠溶颗粒剂在pH6.8缓冲液中较现有技术中的肠溶片、肠溶小丸释放更快，20min释放90%以上。

表2本方法与现有技术方法制剂的肠溶性能比较

试验例2药代动力学试验对比

试验对象：以实施例1、实施例3、对比例1、对比例2制得的肠溶制剂为样品

试验仪器和动物：Agilent1200高效液相色谱仪；普通级健康Beagle犬，32只，均为雄性，体重11.00～12.50kg，购自四川养麝研究所，实验动物生产许可证号：SCXK（川）2009-01。饲养于普通级环境，实验动物使用许可证号：SYXK（渝）2007-0018。

试验方法：采用双处理、2周期随机交叉实验设计，将32只Beagle犬随机分成4组，每组8只，再将每组分为2小组，每小组4只，按下表3进行2周期双交叉给药，清洗期为1周。餐前为Beagle犬空腹过夜12小时后，单剂量口服给受试药，剂量为3.8mg/kg（以麦考酚酸计），服药4小时内不得进食，除服药前后1小时外，其他时间可以饮水。餐后给药为Beagle犬空腹过夜12小时后，进食（高脂肪高热量营养餐1000卡路里），进食30min后，单剂量口服给受试药，剂量为3.8mg/kg（以麦考酚酸计）。服药前先取一空白血5ml，给药后0.25、0.75、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、6.0、8.0、10、12、24hr取血5ml，肝素抗凝，分离血浆，冷冻保存。

表3受试药物的动物分组情况

测定条件：

血浆样品处理：取样品血浆500μl，加入1mol/L盐酸300μl，涡旋振荡10s，加入3ml（环己烷∶异丙醇9∶1），涡旋振荡1min，离心（3000r/min）5min，分取有机相置于另一试管中，氮气吹干，加入0.05mol/L磷酸氢二钾溶液500μl，涡旋振荡1min，取100μl进HPLC。

色谱条件：色谱柱：AgilentXDB-C8色谱柱(4.6mm×150mm,5μm)；乙腈-0.1%三氟醋酸溶液(三乙胺调节pH至5.3)(35∶65)，流速为1.0mL/min-1，检测波长为250nm。

试验结果：记录餐前及餐后口服各样品后的药动学参数，见下表4。可以看出，本发明的麦考酚酸或麦考酚酸钠肠溶颗粒剂，在餐前餐后的药动学参数AUC0-∞、Cmax、Tmax均无明显差异。而现有技术中的肠溶片或肠溶小丸，在餐前餐后的药动学参数AUC0-∞、Cmax、Tmax存在明显的差异（如餐后服用使药物的Tmax延长，Cmax减小）。说明相对于按照现有技术方法制备的肠溶片或肠溶小丸，按照本发明方法制备的肠溶颗粒剂不受胃排空及食物影响，具有更好的起效稳定性和服用的方便性。

表4餐前及餐后口服各种方法制备的肠溶制剂后药动学参数比较

Claims (8)

1.一种麦考酚酸或麦考酚酸盐肠溶制剂的制备方法，原料中含有活性成分和肠溶材料，其特征为：

a)将肠溶材料直接与活性成分混合；

b)加入药物制剂适用的润湿剂混合均匀，然后加入药物可接受的辅料制粒；

c)无包肠溶衣工序；

所述的肠溶制剂是颗粒剂；

所述肠溶材料是丙烯酸树脂Ⅱ号和/或丙烯酸树脂Ⅲ号，且在制剂中的质量百分含量为5％～50％；

所述活性成分以麦考酚酸计，在制剂中的质量百分含量为1％～20％。

2.权利要求1所述的方法，其特征是在制粒前，加入增塑剂混合；所述增塑剂选自癸二酸二丁酯、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯或邻苯二甲酸二乙酯中的一种或多种。

3.权利要求1所述的方法，其特征是所述肠溶材料为丙烯酸树脂Ⅱ号与丙烯酸树脂Ⅲ号的混合物，二者的重量比为5:1～5。

4.权利要求1所述的方法，其特征是制粒时所用辅料选自微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠或粘合剂中的一种或几种。

5.权利要求4所述的方法，所述微晶纤维素在制剂中的质量百分含量为5％～80％；所述交联羧甲基纤维素钠在制剂中的质量百分含量为1％～20％。

6.权利要求4所述的方法，所述粘合剂是聚维酮K30，含量1％～5％。

7.权利要求4所述的方法，活性成分以麦考酚酸计，在制剂中的质量百分含量为10％～20％；肠溶材料在制剂中的质量百分含量为10％～30％。

8.按照权利要求1～7中任一方法制备的麦考酚酸或麦考酚酸盐肠溶制剂，所述的肠溶制剂是颗粒剂。