CN101374505B - 多单元型持续释放口服制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了多单元型持续释放口服制剂，其包括：由含有活性成分和水不溶性聚合物的颗粒形成的持续释放小丸，所述颗粒被持续释放的基质材料包被；和含有活性成分的快速释放颗粒，也提供了制备所述制剂的方法。

Description

多单元型持续释放口服制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及持续释放口服制剂，并且更具体地，涉及既含有持续释放部分又含有快速释放部分的多单元型持续释放口服制剂(multiple unit type sustained release oral formulation)。
背景技术
在制药领域被广泛公知的持续释放制剂的优点已经被普遍知晓。在这些优点中包括，血液中的药物浓度可以被维持在期望水平下达相对长的时间，使得达到与传统给药相同效果所需的给药频率可被降低，并且也因此，患者对药物的依从可以被增强。而且，在特定的药物治疗需要以顺序的方式给予药物，从而可能预期良好的治疗效果时，这样的药物治疗可以由患者通过按照规定的时间表遵照处方的方案来实施，但是存在着许多由于患者的不依从而通常难于获得期望的治疗效果的情况。因此，可以不断释放药物的持续释放制剂的开发——否则应该一天内几次反复给药以维持药物的有效血浆浓度，可能有助于简化治疗并降低或消除不恰当给药的风险。在目前进行不期望的长期施用的非甾体抗炎药的情况下，目前对这样的制剂的需求是迫切的。
为了将由于患者依从不充分而引起的遗漏给药的影响减到最小，并且为了维持药物的治疗血液浓度，已经使用了许多技术以提供释放可控性和延长释放制剂。以传统的简单的药片或胶囊制剂给予的药物倾向于显示出这样的药物达到体液的速率——其在初始时非常高并随后急剧降低。这样的模式导致许多药物显示暂时过量的药物血液浓度，和治疗上不足的后续药物浓度。这些问题限制了制剂的临床使用。该递送模式在20世纪70年代通过引入多种受控输送系统而得到改善。这些提供了相对恒定的受控药物输送的系统使得药物的过量血液浓度和药物血液浓度的维持不足得以避免。这种技术导致了副作用降低并且给药频率降低的有效药物的供给。
更具体地，WO98/01117公开了持续释放制剂，其包含可以在期望的持续释放期间(12到24小时)释放非甾体抗炎药的持续释放载体，以及足以制备这种持续释放制剂的持续释放赋形剂。
控制活性成分溶出度(dissolution rate)的这样的持续释放制剂可以被划分为单一单元型制剂和多单元型制剂。多单元型制剂是具有两个或多个单元的制剂，这些单元在单一制剂中共存并在药物释放速率方面彼此不同，这与具有一个单元的单一单元型制剂相反。多单元型制剂可以被称为是由单一单元型制剂进一步发展而来的持续释放制剂，因为多单元型制剂与单一单元型制剂相比具有优异性质，如在活性成分吸收方面的波动较小、药物溶出的重复性良好、以及两种或更多种活性成分的适用性。
特别地，在非甾体抗炎药的情况下，由于这些药物的性质要求表现出快速的效力表现，药物需要在给药后立即发生效力，并且能够维持效果24小时。因此，需要能够同时表现出快速释放性和持续释放性的多单元型持续释放制剂。
扎托洛芬(zaltoprofen)是一种非甾体抗炎药，其具有针对手术后或外伤后慢性炎症的优异效果。扎托洛芬一般要求一日三次给药，成人的剂量是约80mg。因此，为了改善患者的方便性和给药依从性并降低胃肠道副作用，期望得到使得能够每日施用一次的每日一次施用制剂。然而，迄今还没有关于特别针对扎托洛芬开发的持续释放制剂的报道。
发明内容
技术问题
因此，本发明的一个目的是，提供帮助控制活性成分释放的多单元型持续释放制剂。
本发明的另一个目的是，提供制备帮助控制活性成分的释放的多单元型持续释放制剂的方法。
技术方案
在实现上述目标的一个方面，本发明提供了多单元型受控释放口服制剂，其包括：
持续释放的小丸(pellets)，其由含有活性成分和水不溶性聚合物的颗粒形成，所述颗粒被持续释放的基质材料包被；和
含有活性成分的快速释放颗粒。这种持续释放的口服制剂可以是药片或胶囊的形式。
相对于持续释放小丸中按重量计100份的活性成分，构成持续释放小丸的颗粒可以含有按重量计5到30份的水不溶性聚合物。而且，相对于持续释放小丸中按重量计100份的活性成分，所述颗粒可以被按重量计5到40份的持续释放基质材料包被，以形成持续释放小丸。
持续释放小丸中含有的活性成分与持续释放制剂的快速释放颗粒中含有的活性成分的比例可以是1∶1到100∶1，但不限于此。
构成颗粒的水不溶性聚合物可选自：水不溶性纤维素或其衍生物、聚甲基丙烯酸酯、以及两种或多种类型的聚甲基丙烯酸酯和聚烷基丙烯酸酯的混合物，但不限于此。在这些水不溶性聚合物中，乙基纤维素是优选的，并且更优选地，可以使用粘度为7到14cps的乙基纤维素。
对用于包被该颗粒的持续释放基质材料，可以使用水不溶性聚合物，并且特别优选乙基纤维素。
含有用持续释放基质材料包被的颗粒的持续释放小丸优选地具有0.05到2mm的直径。
对于持续释放制剂的活性成分，可以使用任何需要持续释放特征的药物，并且特别地，可以使用非甾体抗炎药扎托洛芬。
另一方面，本发明提供了制备多单元型持续释放制剂的方法，并且特别地，本发明提供了制备多单元型持续释放片剂的方法，其包括以下步骤：
制备含有活性成分和水不溶性聚合物的颗粒；
用持续释放的基质材料包被所述颗粒以制备持续释放小丸；
制备含有活性成分的快速释放颗粒；以及
将持续释放小丸和快速释放颗粒与药物上可接受的添加剂混合，并对混合物压片。
本发明也提供了制备多单元型持续释放胶囊的方法，包括以下步骤：
制备含有活性成分和水不溶性聚合物的颗粒；
用持续释放的基质材料包被所述颗粒以制备持续释放的小丸；
制备含有活性成分的快速释放颗粒；以及
用持续释放小丸和快速释放颗粒填充硬胶囊。
附图说明
图1是显示用根据本发明的实施例3制备的、含有240mg扎托洛芬的多单元型持续释放包衣片剂进行的药物溶出试验结果的图，其与作为对照的商业得到的、含有80mg扎托洛芬的Soleton片剂(CJ Corp.，ROK)相比较。
图2是显示随时间的平均药物血浆浓度曲线的图，其通过使用根据本发明的实施例3制备的、含有240mg扎托洛芬的多单元型持续释放包衣片剂，一次给予小猎犬240mg的日剂量而获得，并与作为对照的商业得到的、含有80mg扎托洛芬的Soleton片剂(CJ Corp.，S.Korea)相比较。
具体实施方式
下面，将对本发明做更详细的描述。
本发明涉及多单元型持续释放。本发明的发明人对下列药物制剂进行了研究：所述药物需要快速释放活性成分用于快速表现出效力，并且也需要持续释放用于每天一次给药，特别是对非甾体抗炎药扎托洛芬，结果发现，通过将用于快速药物释放的含有活性成分的快速释放颗粒、和由含有水不溶性聚合物和活性成分的颗粒——所述颗粒由持续释放基质材料包被用于持续药物释放——形成的持续释放的小丸引入单个制剂，可以得到促进初始快速药物释放和药物释放的持续控制的制剂，从而完成本发明。
因此，本发明提供的持续释放制剂是多单元型持续释放口服制剂，其含有：
由含有活性成分和水不溶性聚合物的颗粒形成的持续释放小丸，所述颗粒被持续释放的基质材料包被；和
含有活性成分的快速释放颗粒。这样的持续释放口服制剂可以特别地是药片或胶囊的形式，但是本发明并不限于此。
构成持续释放小丸的的颗粒含有活性成分和水不溶性聚合物，并通过用于制备颗粒的传统方法被制备成这样的形式：其中活性成分被均一地分散在水不溶性聚合物中。通过控制水不溶性聚合物的类型以及水不溶性聚合物与活性成分的混合比例，并考虑到活性成分在水中的溶解度，构成这些颗粒的水不溶性聚合物可以被用于控制活性成分持续释放的方式。
形成颗粒的活性成分与水不溶性聚合物的混合比例可以适当地选自能够控制活性成分溶出的范围，但优选地，相对于持续释放小丸中按重量计100份的活性成分，水不溶性聚合物存在的量可以是按重量计5到30份的范围，更优选地，是按重量计10到20份的范围。
构成这种颗粒的水不溶性聚合物可以是已知适用于制药领域中的任何水不溶性聚合物，并且具体地，可以选自：水不溶性纤维素或其衍生物、聚甲基丙烯酸酯、和两种或多种类型的聚甲基丙烯酸酯和聚烷基丙烯酸酯的混合物。水不溶性纤维素或其衍生物可以由醋酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟基丙烯甲基纤维素(hydroxypropylene methylcellulose phthalate)、乙基纤维素等示范。两种或多种类型的聚甲基丙烯酸酯和聚烷基丙烯酸酯的混合物可以由比例为1∶1的聚甲基丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸甲酯的混合物，或包含比例为1∶2∶0.1或1∶2∶0.2的聚丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸甲酯和聚三甲基氨基乙基丙烯酸甲酯氯化物(polytrimethylammonioethyl methacrylatechloride)的混合物示范。这些水不溶性聚合物可以单独或组合使用。对于水不溶性聚合物，乙基纤维素可以被优选地使用，并且具有7到14cps的粘度的乙基纤维素可以被最优选地使用。
当颗粒被持续释放基质材料包被以形成持续释放小丸时，活性成分的释放可被进一步控制。当持续释放基质材料的这种包衣被额外地引入时，可以进一步促进对活性成分释放的控制，并且持续释放小丸中含有的活性成分的释放可以在延长的时间段中被控制。
包被颗粒中应用的持续释放基质材料的量可以适当地选自能够控制活性成分的溶出的范围，但是，相对于持续释放小丸中按重量计100份的活性成分，持续释放基质材料可以以按重量计5到40份、优选地在按重量计10到20份范围的量被使用。上述水不溶性聚合物可以用作制备小丸中应用的持续释放基质材料，并且乙基纤维素可以被优选地使用。
通过用持续释放基质材料包被颗粒形成的持续释放小丸优选地具有0.05到2mm范围的颗粒尺寸，该尺寸适合配制成口服制剂的形式，特别是片剂或胶囊的形式。
含有活性成分的快速释放颗粒构成了根据本发明的多单元型持续释放制剂的另一部分，其意图于在给予持续释放制剂后快速释放部分药物，因此将药物达到有效血液浓度所需的时间减到最少。快速释放颗粒可以通过本领域已知的用于制备快速释放颗粒的常规方法制备。
多单元型持续释放口服制剂可以使用的活性成分可以是需要在体内口服给药后持续释放的任何药物。需要持续释放的药物意味着具有短期活性的药物，其需要一天给予数次以保持治疗有效浓度。这样的药物的例子包括抗糖尿病药物、抗生素、血管紧张素转化酶抑制剂、非甾体抗炎药、抗高脂血症药、心血管药、抗哮喘药、抗抑郁症药、抗组胺药等，并且特别地，非甾体抗炎药扎托洛芬可以根据本发明以持续释放制剂使用。
本发明的持续释放制剂在快速释放颗粒以及持续释放小丸中含有相同的活性成分，以便持续释放制剂允许——作为主要的目的——药物的快速释放以及持续释放，以便甚至通过每日一次给药，将药物的快速和持续活性都维持在药物的有效血液浓度下。然而，也可能的是，针对快速释放颗粒和持续释放小丸使用不同的药物，以便能够通过给予单一制剂获得复合的药效。
多单元型持续释放制剂可以被特别地制备成片剂或胶囊形式的持续释放制剂。
多单元型持续释放片剂可以通过以下方法制备，包括：
制备含有活性成分和水不溶性聚合物的颗粒；
用持续释放的基质材料包被所述颗粒以制备持续释放小丸；
制备含有活性成分的快速释放颗粒；以及
将所述持续释放小丸和快速释放颗粒与药学上可接受的添加剂混合，并对该混合物压片。
在颗粒的制备中，首先，水不溶性聚合物被单独溶解在有机溶剂中或分散在蒸馏水中，以制备水不溶性聚合物的溶液或分散体，之后通过制备颗粒的传统方法从溶液或分散体中制备颗粒。对于制备颗粒的方法，例如，可使用湿法制粒的方法或干法制粒的方法。对于湿法制粒方法，可以应用使用流化床成粒机的方法或使用高速混合器的方法，而对于干法制粒方法，另一应用使用碾压机(roller compactor)的带状成粒的方法、使用直接制片的赋形剂的水不溶性聚合物原材料的直接制片法或类似的方法。特别地，在使用流化床成粒机的情况下，流化床成粒机被充分干燥并在入口温度为60到85℃范围和30到65℃的出口温度的条件下被预热，随后颗粒可以通过以300mL/小时到1500mL/小时的速率将水不溶性聚合物的溶液吸收到扎托洛芬上而制备。最合适的喷雾条件包括65-75℃的输入温度(input temperature)，和30到45℃的排出温度(exhaust temperature)，以及720mL/小时的混合溶液输入量。
为了将持续释放基质材料应用到含有活性成分和水不溶性聚合物的颗粒上，水不溶性聚合物的溶液可以被制成持续释放的基质材料，并且可以按照包被颗粒的传统方法被用作持续释放包衣。用作这种持续释放基质材料的水不溶性聚合物的溶液，也可以通过与制备颗粒中应用的水不溶性聚合物的溶液或分散体的制备方式相同的方式，将水不溶性聚合物单独溶解在有机溶剂或蒸馏水中，或通过将水不溶性聚合物与有机酸一起溶解或分散在有机溶剂或蒸馏水中而应用。这样的持续释放基质材料的水溶液可进一步包含选自滑石、氧化钛、轻质无水硅酸(light anhydrous silicic acid)等的一种润滑剂，而水分散体可进一步包含药学上可接受的添加剂，例如增塑剂，如聚乙二醇或三醋精。对于颗粒包被方法，可以特别地使用采用流化床成粒机的方法。这里，药物的持续释放性可被由此形成的持续释放基质材料的包被厚度进一步控制。
含有活性成分的快速释放颗粒可以通过成粒方法制备，所述方法选自：使用根据湿法制粒方法的流化成粒机的方法，并含有为药学上可接受的赋形剂的添加剂，如常规应用的粘合剂和崩解剂；以及使用高速混合器的方法。
根据本发明的持续释放片剂可如下制备：以预定的比例混合持续释放小丸和快速释放颗粒，加入至少一种选自片剂生产中常规使用的赋形剂、润滑剂、着色剂等的药物添加剂，并对混合物压片。在这样的持续释放制剂中，持续释放小丸中含有的活性成分与快速释放颗粒中含有的活性成分的比例可以被调整为1∶1到100∶1的范围，优选地，为7∶3到9∶1的范围。
赋形剂可以优选地选自：乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、蔗糖、D-甘露醇、沉淀的碳酸钙、糊精、预胶化淀粉和它们的组合。基于片剂的总重量，赋形剂的含有量可以是按重量计10到90份。
粘合剂可以优选地选自：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、直接成片的微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、糊精、明胶、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、聚乙烯醇、糊(paste)、阿拉伯胶和它们组合，并且基于片剂的总重量，其可以以按重量计2到40份的量被使用。
崩解剂可以优选地选自：羧甲基淀粉钠(sodium starchglycolate)、交联聚维酮(crosspovidone)、交联羧甲纤维素钠(crosscarmellose sodium)、低取代羟丙基纤维素、淀粉、羧甲基纤维素钙和它们的组合，并且基于片剂组合物的总重量，崩解剂的包含量可以是按重量计0.1到32份。
润滑剂可优选地选自：硬脂酸镁、滑石、轻质无水硅酸和它们的组合，并且基于片剂的总重量，润滑剂可以以按重量计0.1到20份的量被包含。
对于着色剂，片剂中可以含有选自下列的至少一种：二氧化钛，氧化铁，碳酸镁，硫酸钙，氧化镁，氢氧化镁，铝色淀(aluminumlake)例如蓝色1号铝色淀、红色40号铝色淀等。
由此制备的持续释放片剂可进一步经历膜包衣过程。对于膜包衣试剂，可以使用肠溶或非肠溶的膜包衣试剂，并且肠溶膜包衣试剂可以是醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate，PVAP)、甲基丙烯酸酯聚合物(Eudragit L，S)等，而所述非肠溶膜包衣试剂可以是羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、醋酸纤维素(CA)、虫胶等。这种片剂包衣方法可以通过，例如锅包衣(pan coating)法、流化床包衣法、压缩包衣法(compression coating)等方法进行。
在上述多单元型持续释放口服制剂中，胶囊可以通过混合与片剂制备方式相同的方式制备的持续释放小丸与快速释放胶囊，并用得到的混合物填充硬胶囊来制备。胶囊的填充可以通过常规方法，如在压力下流化小丸以填充硬胶囊、通过自由下落的方式填充硬胶囊等进行。
要给予人体的根据本发明的持续释放制剂的量可以根据体内吸收速率、失活速率、排泄速率、年龄、性别和患者的状况、疾病的严重程度等进行适当选择。
实施例
在下文中，将参照实施例对本发明进行更详细的描述。然而，这些实施例仅仅是出于示例性的目的，而本发明不意图于被这些实施例所限。
实施例1
A.水不溶性聚合物溶液的制备
100g具有14cps粘度的乙基纤维素——水不溶性聚合物，被加入到1000g的80％乙醇水溶液中，随后该混合物用机械混合器以1000rpm被搅拌30到60分钟，以制备水不溶性聚合物的溶液。
B.含有扎托洛芬和水不溶性聚合物的颗粒的制备
流化床成粒机被充分干燥并在65℃的入口温度和30℃的出口温度的条件下预热，随后由此产生的水不溶性聚合物乙基纤维素的溶液以720mL/小时的输入速率被吸收到500g扎托洛芬上，生产600g颗粒。
C.持续释放基质材料包衣溶液的制备
75g具有14cps粘度的乙基纤维素——持续释放的基质材料，被加入到750g的80％乙醇水溶液中，随后该混合物用机械混合器以1000rpm被搅拌30到60分钟。之后，15g的滑石被加入并与其混合。
D.持续释放小丸的制备
在上面步骤B中制备的600g颗粒用流化成粒机喷雾，并且在上面步骤C中制备的持续释放材料包衣溶液以720mL/小时的输入速率被喷雾，以产生690g直径在0.05到1.5mm范围内的持续释放小丸。
E.快速释放颗粒的制备
将12g分子量为30,000到50,000kg/mol的聚乙烯吡咯烷酮粘合剂与60g的50％乙醇水溶液混合，并且当用机械混合机在600rpm的速率下搅拌时，粘合剂被溶解在其中，以制备粘合剂溶液。
72g扎托洛芬、90g微晶纤维素和60g葡萄糖酸淀粉钠(sodium starch gluconate)被混合，并且随后当向高速混合机中引入先前制备的粘合剂溶液时，扎托洛芬的快速释放颗粒被制备。高速混合机的操作条件如下表1所示。
表1
 切碎机(rpm)  搅拌器(rpm)   时间(分)
 调和(compounding)  1000  150   10
  混合   1500   200   15
  颗粒化   1200   200   15
在上述条件下制备颗粒后，颗粒被干燥，直到在40℃干燥时的重量损失为3％或更少，随后用25-35目尺寸的振荡器筛选。
F.多单元型持续释放片剂的制备
持续释放片剂通过直接压片法制备。将298.08g上文中制备的扎托洛芬的持续释放小丸与78g步骤E中制备的快速释放颗粒，以及2.92g硬脂酸镁混合，随后将混合物制成硬度为7到12Kp的379mg的片剂。
实施例2：多单元型持续释放胶囊的制备
将298.08g实施例1的步骤D和E中制备的扎托洛芬的持续释放小丸，78g快速释放颗粒和2.92g硬脂酸镁，通过自由下落的方法共同填充入379mg的0号硬胶囊，以制备持续释放胶囊。
实施例3：多单元型持续释放包衣片剂的制备
A.多单元型持续释放片剂的制备
持续释放片剂由与实施例1中相同的方法制备。
B.持续释放片剂的膜包衣
20g包衣试剂，Opadry
Figure S2007800035390D00113
AMB(PVA；Colorcon，Inc.)被悬浮在200g蒸馏水中以制备包衣悬液，并且步骤A中制备的扎托洛芬持续释放片剂被注入包衣锅(coating pan)(Hi-coater)。包衣锅中的干燥片剂被维持在吸入空气温度为75到85℃并且排出空气温度为约35到45℃的条件下。包衣悬液用气动喷雾装置喷雾到干燥片剂上，随后空气供应持续另外的30到40分钟以干燥包被的片剂。由此获得的片剂上Opadry(PVA；Colorcon，Inc.)包衣材料的包被量基于片剂的总重量为2.11％。
实施例1到3中制备的制剂的药方如下表2所示。
表2
Figure S2007800035390D00121
实验实施例：溶出试验和吸收试验
A.体外测试
溶出试验在上面实施例3中制备的多单元型持续释放片剂中进行。溶出试验程序按照韩国药典普通测试方法(KoreanPharmacopeia General Test Methods)中的2号溶出试验进行，并且试验使用水或pH7.8的缓冲液作为洗脱液以100rpm/min对上述制备的片剂和胶囊进行12小时。在溶出试验起始之后的15分钟、30分钟、60分钟、90分钟、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时、10小时和12小时，每次取得5ml量的洗脱液，并过滤。将滤液用作应用高效液相色谱的分析中的测试液。可商业购买的产品Soleton(快速释放制剂)被用作对照。结果示于图1中。
参考图1，实施例1的持续释放制剂的溶出度显示为1小时时为20到40％，3小时时为40到60％，且12小时时为80％或更高。从这些结果中可以看出，本发明的持续释放制剂能够初始释放相对大量的药物并在12小时期间持续释放药物，因此，所述制剂是在给药后立即显示效力并需要每天给药仅一次的制剂。这样的释放模式有别于所用的对照的释放模式，所用对照为可商业购买的快速释放制剂Soleton其在短时间内显示100％的溶出度。
B.体内测试
小猎犬(beagle dog)(Marshall北京，中国，13个月大，平均体重11.5kg，雄性)在给予测试材料前被禁食一整天，且上面实施例3中制备的扎托洛芬的持续释放片剂和商业购买的Soleton片剂被强制口服给药。给药后，强制给予10mL水。给药方案显示于表3中。
表3
  给药组   使用物质   性别   动物数   动物参考号   剂量(mg/动物)
  T1   1st-实施例32nd-Soleton   雄性   3   A-CD-F   240mg片剂/动物
  T2   1st-Soleton2nd-实施例3   雄性   3   D-FA-C   240mg片剂/动物
从试验动物取得血液样品，且在给药后20分钟、40分钟、1小时、1.5小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、24小时和30小时取样。依据组别构成，按采样时间表从头静脉或颈静脉采取1ml血液。采取的血液被装入已用抗凝剂(EDTA)或肝素处理的容器中，并以13,000rpm离心3分钟以分离并分析血浆。当分离的血浆不立即进行分析时，血浆被保存于冰箱中(-20℃)直到分析时。
通过向200μl血浆中加入100μl二苯噁唑(diphenyloxazole)内标溶液(25μl/ml)，随后向其加入100μl的2M醋酸和1ml二氯甲烷，并摇动混合物40秒来预处理样品。药物从血浆中被取出，并通过HPLC分析以产生如图2所示的平均血液浓度图。而且，测定了实施例3中持续释放制剂的全部持续小丸的平均血液浓度和全部快速释放颗粒的平均血液浓度，结果显示于图2中。
基于这些血液浓度图，根据非分室模型(non-compartmentmodel)分析，计算普通体内药物动力学参数如最大血液浓度(Cmax)、达到最大血液浓度的时间(Tmax)、浓度曲线下的面积(AUC)等，结果显示于表4中。
表4扎托洛芬持续释放片剂和Soleton
Figure S2007800035390D00141
片剂的药物动力学参数比较
从图2中血液浓度随时间变化的结果和表4中药物动力学参数可以看出，实施例2中制备的扎托洛芬的持续释放片剂比对照Soleton片剂在体内使用更有效。
工业应用
如上文讨论，根据本发明，可以提供持续释放制剂，其显示出这种程度的持续释放：每日一次给药使给药方便和患者依从成为可能，并在给药后立即表现出快速释放，以便药物的有效血液浓度可以迅速达到。该持续释放制剂可被有用地应用于这样的情况：其中由于药物性质需要持续释放，并需要快速表现出效力。

Claims (7)

1.多单元型持续释放口服制剂，其包括：
由含有扎托洛芬和乙基纤维素的颗粒形成的持续释放小丸，所述颗粒被乙基纤维素包被；和
含有扎托洛芬的快速释放颗粒，
其中所述构成持续释放小丸的颗粒的特征在于，相对于所述持续释放小丸中按重量计100份的扎托洛芬，含有范围从按重量计5到30份的量的乙基纤维素，以及
所述持续释放小丸的特征在于，相对于所述持续释放小丸中按重量计100份的扎托洛芬，其被按重量计5到40份的乙基纤维素包被。
2.根据权利要求1所述的多单元型持续释放口服制剂，其特征在于，其是片剂或胶囊的形式。
3.根据权利要求1所述的多单元型持续释放口服制剂，其中所述持续释放小丸中含有的扎托洛芬与所述快速释放颗粒中含有的扎托洛芬的比例的特征在于，其为从1∶1到100∶1。
4.根据权利要求1所述的多单元型持续释放口服制剂，其中乙基纤维素的特征在于，其具有7到14cps的粘度。
5.根据权利要求1所述的多单元型持续释放口服制剂，其中所述持续释放小丸的特征在于，其具有0.05mm到2mm的直径。
6.制备多单元型持续释放片剂的方法，其包括以下步骤：
制备含有扎托洛芬和乙基纤维素的颗粒；
用乙基纤维素包被所述颗粒以制备持续释放小丸；
制备含有扎托洛芬的快速释放颗粒；和
将所述持续释放小丸和快速释放颗粒与药学上可接受的添加剂一起混合，并对所述混合物压片，
其中所述构成持续释放小丸的颗粒的特征在于，相对于所述持续释放小丸中按重量计100份的扎托洛芬，含有范围从按重量计5到30份的量的乙基纤维素，以及
所述持续释放小丸的特征在于，相对于所述持续释放小丸中按重量计100份的扎托洛芬，其被按重量计5到40份的乙基纤维素包被。
7.制备多单元型持续释放胶囊的方法，其包括以下步骤：
制备含有扎托洛芬和乙基纤维素的颗粒；
用乙基纤维素包被所述颗粒以制备持续释放小丸；
制备含有扎托洛芬的快速释放颗粒；和
将所述持续释放小丸和快速释放颗粒填充进硬胶囊，
其中所述构成持续释放小丸的颗粒的特征在于，相对于所述持续释放小丸中按重量计100份的扎托洛芬，含有范围从按重量计5到30份的量的乙基纤维素，以及
所述持续释放小丸的特征在于，相对于所述持续释放小丸中按重量计100份的扎托洛芬，其被按重量计5到40份的乙基纤维素包被。
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