CN103585112A - 一种坦洛新肠溶缓释微丸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种坦洛新肠溶缓释微丸及其制备方法。该坦洛新肠溶缓释微丸含有丸芯和包覆在丸芯上的肠溶性包衣,丸芯主要含有坦洛新或其药学上可接受的盐、亲水性凝胶材料和不溶性缓释材料组成的缓释骨架材料,采用挤出滚圆的方式制备。本发明的坦洛新肠溶缓释微丸制备简单,释放速度稳定且释放完全,且重现性较好。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,涉及一种坦洛新肠溶缓释微丸及其制备方法。
背景技术
坦洛新,化学名为5-[(2R)-2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺,化学结构式为:
盐酸坦洛新由日本山之内制药公司开发,1993年在日本上市缓释胶囊,是第一个针对前列腺增生疾病的长效α1肾上腺能受体阻滞剂,可选择性阻断交感神经α1受体,从而对尿道、膀胱及前列腺平滑肌有高选择性的阻断作用,抑制尿道内压力上升的能力是抑制血管舒张压力上升能力的13倍。从而降低前列腺部尿道内压,明显改善前列腺增生引起的排尿障碍,且对膀胱内压无明显影响。目前,盐酸坦洛新用于治疗前列腺增生所致的异常排尿症状,如尿频、夜尿增多、排尿困难等,缓解良性前列腺增生症引起的排尿障碍。
CN1744889A公开了一种坦洛新的控释药物组合物,包含:(a)球形内心,所述内心含有:坦洛新,微晶纤维素,包括肠溶性聚合物,水不溶性聚合物,水溶性聚合物,高级脂肪酸碱金属盐,蜡质的一种或多种,以及它们的混合物的速率控制聚合物,(b)在所述球形内心上包覆有肠溶性包衣。
CN101128190A公开了含盐酸坦洛新的控释制剂,含有:(A)片芯,该片芯含有:盐酸坦索罗辛;选自由聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、低粘度羟丙基甲基纤维素、低粘度羟丙基纤维素、及它们的混合物所组成的组中的粘合剂;选自由无水乳糖、含水乳糖、微晶纤维素、及它们的混合物所组成的组中的稀释剂;用于控制药物释放的低粘度羟丙基甲基纤维素;以及选自由羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、及它们的混合物所组成的组中的崩解剂,和(B)包膜,该包膜含有:肠溶性聚合物;选自由聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、低粘度羟丙基甲基纤维素、低粘度羟丙基纤维素、及它们的混合物所组成的组中的致孔剂;以及用于包覆的表面活性剂。
CN101695478A公开了一种盐酸坦索罗辛缓释微丸制剂,由含药素丸包衣而得,含药素丸包含盐酸坦索罗辛、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠,含药素丸采用挤出滚圆技术制备,含药素丸外包有两层包衣,两层包衣液分别为缓释包衣材料苏丽丝和肠溶包衣材料KolicoatMAE 30DP。
CN1895241A公开了盐酸坦坦舒洛新口服长效性小药丸组成物,由(a)核芯和;(b)包括(i)盐酸坦舒洛新、(ii)优特奇L30D55、苏丽丝、Kollicoat SR3D中选择的第一次释放调节剂、(iii)包括藻朊酸、微结晶纤维、羧甲基纤维纳中选择的一种以上释放补助剂的第一次释放调节层和;(c)包括乙基纤维素、优特奇L100、优特奇S100中选择的第二次释放调节剂的第二次释放调节层组成。
CN1897923A公开了盐酸坦洛新控释药物制剂,包括心层含有:盐酸坦洛新,微晶纤维素,十二烷基硫酸钠,Eudragit NE30D,去矿质水;包衣:Eudragit NE30D,Eudragit L30D-55,滑石粉,去矿质水。
WO2004047811A1公开了一种坦洛新或其药学上可接受盐的控释制剂,包括:坦洛新或其药学上可接受的盐;和溶解控释剂包括丙烯酸酯聚合物,纤维素衍生物或其混合物,和泊洛沙姆,以及包衣层。
以上文献公开的坦洛新控释药物制剂采用水不溶性聚合物制备坦洛新缓释丸芯时,存在药物不完全释放的现象;采用膜控缓释包衣技术制备,工艺稳定性较差;采用水溶性聚合物制备缓释微丸时,采用挤出滚圆方式,在挤出时存在挤出困难的现象。
发明内容
针对现有技术存在的不足,本发明提供一种坦洛新肠溶缓释微丸及其制备方法。
发明概述
为了克服现有技术存在的挤出滚圆方式制备坦洛新肠溶缓释微丸的技术困难,本发明选用的缓释骨架材料采用亲水性凝胶材料和不溶性缓释材料配合使用,并与其他辅料优选配合,使得坦洛新肠溶缓释微丸挤出顺畅、工艺重现性较好、释放速度稳定且释放完全。适于工业上采用挤出滚圆法生产。
发明详述
本发明的技术方案如下:
一种坦洛新肠溶缓释微丸,由丸芯和包覆在所述丸芯上的肠溶性包衣层组成,其特征在于,所述的丸芯含有:
(a)坦洛新或其药学上可接受的盐,
(b)填充剂微晶纤维素,
(c)由亲水性凝胶材料和不溶性缓释材料按质量比1:1~10组成的缓释骨架材料,
所述的亲水性凝胶材料选自羟丙基纤维素(HPC)、聚氧乙烯、甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、卡波普、海藻酸盐或脱乙酰壳多糖中的一种或几种;
所述的不溶性缓释材料选自乙基纤维素(EC)、聚丙基丙烯酸酯(Eu RS,Eu RL)、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物或硅橡胶中的一种或几种;
(d)致孔剂;和/或崩解剂;
采用挤出滚圆法制得。
根据本发明优选的,所述的坦洛新或其药学上可接受的盐占丸芯质量的0.1%~10%质量百分比;进一步优选的,所述的坦洛新或其药学上可接受的盐占丸芯质量的0.1%~1%质量百分比。
所述的坦洛新药学上可接受的盐,指在制备药物组合物中使用的、通常是安全、无毒以及具有药理学活性的坦洛新酸式盐,所述的坦洛新药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐、富马酸氢盐,其中所述的坦洛新药学上可接受的盐优选盐酸坦洛新。
所述的由亲水性凝胶材料和不溶性缓释材料组成的缓释骨架材料在丸芯中起缓释作用,所述的缓释骨架材料质量百分比占丸芯的5%~50%,优选占丸芯质量的5%~20%质量百分比。所述的亲水性凝胶材料与不溶性缓释材料的配比可根据释放曲线的要求进行调整,具体应用范围可以是:亲水性凝胶材料:不溶性缓释材料=1:1~10质量比;进一步优选,亲水性凝胶材料与不溶性缓释材料的配比为1:2~8。
所述的致孔剂是水溶性材料,选自聚乙二醇、聚维酮、蔗糖或乳糖中的一种或几种,优选的致孔剂占丸芯质量的0.1%~50%质量百分比,进一步优选,致孔剂占丸芯质量的0.1%~30%质量百分比。致孔剂优选聚乙二醇6000。丸芯中使用致孔剂可以调整活性成分坦洛新的释放速度。
所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠,低取代羟丙基纤维素中的一种或几种。加入崩解剂可以调整药物的释放速度,并促使药物最终完全释放。优选的所述崩解剂占丸芯质量的0.1%~20%质量百分比,进一步优选,所述崩解剂占丸芯质量的4%~8%质量百分比。
根据本发明所述坦洛新肠溶缓释微丸,进一步的,所述的丸芯还可含有一种或多种药学上可接受的赋形剂,包括表面活性剂和/或润滑剂。所述的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆188,表面活性剂质量百分比占丸芯的0%~50%,优选1%~10%质量百分比。所述的润湿剂选自纯化水、乙醇之一或组合。
所述坦洛新缓释的丸芯粒径大小为0.05mm~2.5mm,优选0.15mm~1.5mm。
在所述丸芯上包覆的肠溶性包衣层,含有肠溶性包衣材料和增塑剂,所述的肠溶性包衣材料选自丙烯酸树脂或纤维素及其衍生物,所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、三醋精或一醋精。更进一步的,所述肠溶性包衣层还含有润滑剂,所述润滑剂选自滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙。所述肠溶性包衣层可以避免活性成分坦洛新在胃中释放,包衣层占丸芯重量的20%-50%;进一步优选22~35wt%。
在所述丸芯上包覆的肠溶性包衣层中,肠溶性包衣材料占肠溶包衣层的质量百分比为50%~90%;增塑剂质量百分比占肠溶包衣层的5%~30%;润滑剂质量百分比占肠溶包衣层的0%~10%。肠溶性包衣层各组分用量之和为100%。
所述的纤维素及其衍生物选邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP),1,2,4-苯三甲酸乙酸纤维素(CAT),邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP),1,2,4-苯三甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCr),琥珀酸乙酸纤维素(CAS),琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)。
根据本发明优选的,所述的肠溶性包衣材料选自尤特奇L100-55(Eudragit L100-55)、尤特奇L30D-55(Eudragit L30D-55)或欧巴代93O18508。更优选所述的肠溶性包衣材料为欧巴代93O18508。以上三种商品包衣料属于丙烯酸树脂类型的肠溶性包衣材料,可购买使用。
另一方面,欧巴代是一种商品化的包衣料,本身就含有增塑剂,使用欧巴代时可不必另加增塑剂,这属于本领域的常识。使用商品化的包衣料时可以参阅其商品使用说明书。
在所述丸芯上包覆的肠溶性包衣层制备过程中,需要先将包衣层各组分加水配制成包衣液使用。所加水分在后续步骤中干燥除去。
根据本发明,所述的坦洛新肠溶缓释微丸直接装袋制得坦洛新缓释丸剂,也可灌装于胶囊中制成坦洛新肠溶缓释胶囊剂。
根据本发明,所述的坦洛新肠溶缓释微丸,按规格0.4mg(以盐酸坦洛新计),处方量为1000粒,优选的配方如下列之一,
I、丸芯:盐酸坦洛新0.4g、聚乙二醇600025g、乙基纤维素35g、羟丙甲基纤维素K4M 5g、微晶纤维素34.6g;
包衣:欧巴代93O1850840g。或者,
II、丸芯:盐酸坦洛新0.4g、交联羧甲基纤维素钠5g、羟丙甲基纤维素K4M 10g、乙基纤维素20g、微晶纤维素64.6g;
包衣:尤特奇L30D-55100g、柠檬酸三乙酯3g、滑石粉15g。或者,
III、丸芯:盐酸坦洛新0.4g、聚乙二醇600025g、乙基纤维素30g、羟丙基纤维素10g、微晶纤维素34.6g;
包衣:欧巴代93O1850840g。
根据本发明,一种坦洛新肠溶缓释微丸的制备方法,包括如下步骤:
(1)采用挤出滚圆法制备丸芯
a.按处方量称取丸芯的各原辅料,将其置于湿法制粒机中,开启湿法制粒机,混匀;
b.加入适量的纯化水,继续搅拌,制软材;
c.将制好的软材置于挤出滚圆机中制小丸;
d.将制备好的小丸置于流化床中干燥;筛选适宜粒径的小丸备用;
(2)包衣
e.按处方量称取肠溶性包衣层各原辅料,加水配制肠溶包衣液;
f.将经筛选的小丸置于流化床中,配制肠溶包衣液进行肠溶包衣,得坦洛新肠溶缓释微丸。
进一步,将所得的坦洛新肠溶缓释微丸直接装袋,得坦洛新肠溶缓释丸剂;或者,将所得的坦洛新肠溶缓释微丸灌装胶囊中,得坦洛新肠溶缓释胶囊剂。
上述步骤d.中筛选小丸适宜粒径为0.05mm~2.5mm;优选0.15mm~1.5mm。
以上制备方法中未详加限定与说明的,均可按现有技术。
本发明人在实验中发现:坦洛新是一种具有食物效应的药物,由此影响了其生物利用度和药物效用,从而需要增大其服药量或增加服药次数会不可避免地产生更大的副作用,从而影响用药安全和患者的适应性。为了克服其所具有的食物效应,本发明人通过采用特定的配方和工艺,获得新的药物制剂,并由此完成本发明。
本发明所述的丸芯采用挤出滚圆的方式制备,所使用的缓释骨架材料采用亲水性凝胶材料和不溶性缓释材料配合使用,不溶性缓释材料容易导致活性成分不完全释放,亲水凝胶材料吸水膨胀可促使活性成分完全释放或溶出;亲水凝胶材料吸水后黏度较大,不利于挤出滚圆,加入适量的不溶性缓释材料克服微丸挤出困难使挤出滚圆的过程更加顺畅。
本发明提供的坦洛新肠溶缓释微丸具有制备简单,释放速度稳定且释放完全的优势,且工艺重现性较好。
附图说明
图1为实施例1-3与FLOMAX中盐酸坦洛新的释放曲线对比图。
具体实施方式
以下实施例用于说明和进一步解释本发明,而不是限制本发明。
实施例中使用的辅料Eudragit L30D-55购自赢创德固赛公司,欧巴代93O18508购自卡乐康公司。实施例中所述“%”均为质量百分比,另有特别注明的除外。
实施例中使用的设备、装置均为本领域公知的常规设备,其中采用挤出滚圆法制备微丸,使用的挤出机型号E-35,滚圆机型号R-250,重庆英格制药机械有限公司有售。
实施例1
盐酸坦洛新肠溶缓释微丸处方组成:规格0.4mg(以盐酸坦洛新计),处方量为1000粒。
丸芯组成:
包衣液组成:
制备工艺:
(1)原辅料称量
按照乙基纤维素、羟丙甲基纤维素K4M、聚乙二醇6000、盐酸坦洛新、微晶纤维素的顺序依次称量,纯化水单独称量。
(2)软材的制备
①开启湿法制粒机,混匀原辅料。
②搅拌下缓缓加入纯化水,搅拌至无团块状物料,制得过湿软材。
(3)挤出滚圆制备小丸
将上述软材置于挤出机中,调整挤出机的转速,然后将挤出的条状物料置于滚圆机中,调整转盘转速和风机频率,制得适宜小丸。
(4)干燥
将制备好的小丸置于预热好的流化床中干燥至水分小于3%。将干燥后的小丸过16目筛和40目筛(粒径1mm-0.380mm),取40目至16目中间部分小丸进行肠溶包衣。
(5)肠溶包衣液的配制
量取处方量的纯化水,置于烧杯中,开启搅拌,慢慢加入欧巴代93O18508,边加边搅拌,加完后搅拌30min,然后过80目筛,备用。
(6)肠溶包衣
取40目至16目部分小丸进行肠溶包衣,肠溶包衣液过80目筛,固含量20%,流化床包衣。得盐酸坦洛新肠溶缓释微丸。
(7)灌装胶囊。得盐酸坦洛新肠溶缓释微丸胶囊剂。
实施例2
盐酸坦洛新肠溶缓释微丸处方组成:规格0.4mg(以盐酸坦洛新计),处方量为1000粒。
丸芯组成:
包衣液组成:
制备工艺:
(1)原辅料称量
按照微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、盐酸坦洛新、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素K4M的顺序依次称量,纯化水和乙醇单独称量。
(2)软材的制备
①开启湿法制粒机,混匀原辅料。
②搅拌下缓缓加入85%乙醇,搅拌至无团块状物料,制得过湿软材。
(3)挤出滚圆制备小丸
将上述软材置于挤出机中,调整挤出机的转速,然后将挤出的条状物料置于滚圆机中,调整转盘转速和风机频率,制得适宜小丸。
(4)干燥
将制备好的小丸置于预热好的流化床中干燥至水分小于3%。将干燥后的小丸过16目筛和40目筛(粒径1mm-0.380mm),取40目至16目中间部分小丸进行肠溶包衣。
(5)肠溶包衣液的配制
量取处方量的纯化水,置于烧杯中,开启搅拌,在搅拌状态下慢慢加入尤特奇L30D-55、柠檬酸三乙酯和滑石粉,加完后搅拌30min,然后过80目筛,备用。
(6)肠溶包衣
取40目至16目部分小丸进行肠溶包衣,肠溶包衣液过80目筛,流化床包衣。得盐酸坦洛新肠溶缓释微丸。
(7)灌装胶囊。得盐酸坦洛新肠溶缓释微丸胶囊剂。
实施例3
盐酸坦洛新肠溶缓释微丸处方组成:规格0.4mg(以盐酸坦洛新计),处方量为1000粒。
丸芯组成:
注:处方中乙基纤维素为非水溶性骨架材料,吸水不会膨胀,但是容易导致药物不能完全释放,加入适量羟丙基纤维素,吸水膨胀,形成凝胶,可以促使药物完全释放,特别是小规格药物。
包衣液组成:
制备工艺:
(1)原辅料称量
按照乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇6000、盐酸坦洛新、微晶纤维素的顺序依次称量,纯化水单独称量。
(2)软材的制备
①开启湿法制粒机,混匀原辅料。
②搅拌下缓缓加入纯化水,搅拌至无团块状物料,制得过湿软材。
(3)挤出滚圆制备小丸
将上述软材置于挤出机中,调整挤出机的转速,然后将挤出的条状物料置于滚圆机中,调整转盘转速和风机频率,制得适宜小丸。
(4)干燥
将制备好的小丸置于预热好的流化床中干燥至水分小于3%。将干燥后的小丸过16目筛和40目筛(粒径1mm-0.380mm),取40目至16目中间部分小丸进行肠溶包衣。
(5)肠溶包衣液的配制
量取处方量的纯化水,置于烧杯中,开启搅拌,慢慢加入欧巴代93O18508,边加边搅拌,加完后搅拌30min,然后过80目筛,备用。
(6)肠溶包衣
取40目至16目部分小丸进行肠溶包衣,肠溶包衣液过80目筛,固含量20%,流化床包衣。得盐酸坦洛新肠溶缓释微丸。
(7)灌装胶囊。得盐酸坦洛新肠溶缓释微丸胶囊剂。
释放曲线的测定:
取样品,照释放度测定法(中国药典2005版二部附录XD第一法),采用溶出度测定法(中国药典2005版二部附录XC第一法)的装置,将胶囊放入转篮内,分别用下述溶出介质:
1-2小时:0.1N HCl 500ml,
2小时更换介质,pH7.2磷酸盐缓冲液500ml;
转速为每分钟50转。
依法操作,在1h、2h、3h、5h、8h、12h分别取溶液5ml,并即时在操作容器中补充上述溶剂5m1,离心,取上清液,作为供试品溶液。并与安斯泰来制药生产的FLOMAX中盐酸坦洛新的释放曲线进行对比,结果如表1、图1所示。
表1实施例1-3与FLOMAX胶囊中盐酸坦洛新释放曲线比较
由以上数据可知,实施例1-3制得的胶囊的释放曲线与FLOMAX的释放曲线相似度较高,说明本发明的胶囊中盐酸坦洛新释放与FLOMAX的释放基本一致。
Claims (10)
1.一种坦洛新肠溶缓释微丸,由丸芯和包覆在所述丸芯上的肠溶性包衣层组成,其特征在于,所述的丸芯含有:
(a)坦洛新或其药学上可接受的盐,
(b)填充剂微晶纤维素,
(c)由亲水性凝胶材料和不溶性缓释材料按质量比1:1~10组成的缓释骨架材料,
所述的亲水性凝胶材料选自羟丙基纤维素(HPC)、聚氧乙烯、甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、卡波普、海藻酸盐或脱乙酰壳多糖中的一种或几种;
所述的不溶性缓释材料选自乙基纤维素(EC)、聚丙基丙烯酸酯(Eu RS,Eu RL)、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物或硅橡胶中的一种或几种;
(d)致孔剂;和/或崩解剂;
采用挤出滚圆法制得。
2.如权利要求1所述的坦洛新肠溶缓释微丸,其特征在于,所述的坦洛新或其药学上可接受的盐占丸芯质量的0.1%~10%质量百分比;优选的,所述的坦洛新或其药学上可接受的盐占丸芯质量的0.1%~1%质量百分比。
3.如权利要求1所述的坦洛新肠溶缓释微丸,其特征在于,所述的缓释骨架材料占丸芯质量的5~50%质量百分比,优选占丸芯质量的5%~20%质量百分比;进一步优选,亲水性凝胶材料与不溶性缓释材料的配比为1:2~8。
4.如权利要求1所述的坦洛新肠溶缓释微丸,其特征在于,所述的致孔剂选自聚乙二醇、聚维酮、蔗糖或乳糖中的一种或几种;优选的致孔剂占丸芯质量的0.1%~50%质量百分比。
5.如权利要求1所述的坦洛新肠溶缓释微丸,其特征在于,所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠,低取代羟丙基纤维素中的一种或几种;优选的所述崩解剂占丸芯质量的0.10.1%~20%质量百分比。
6.如权利要求1所述的坦洛新肠溶缓释微丸,其特征在于,所述丸芯粒径大小为0.05mm~2.5mm;优选0.15mm~1.5mm。
7.如权利要求1所述的坦洛新肠溶缓释微丸,其特征在于,所述包衣层含有肠溶性包衣材料和增塑剂,所述的肠溶性包衣材料选自丙烯酸树脂或纤维素及其衍生物,所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、三醋精或一醋精。
8.如权利要求1所述的坦洛新肠溶缓释微丸,其特征在于,所述包衣层占丸芯重量的20%-50%;优选22~35wt%。
9.如权利要求1所述的坦洛新肠溶缓释微丸,其特征在于,所述的坦洛新肠溶缓释微丸,按规格0.4mg,以盐酸坦洛新计,处方量为1000粒,组成为下列之一:
I、丸芯:盐酸坦洛新0.4g、聚乙二醇600025g、乙基纤维素35g、羟丙甲基纤维素K4M 5g、微晶纤维素34.6g;
包衣:欧巴代93O1850840g;
或者,
II、丸芯:盐酸坦洛新0.4g、交联羧甲基纤维素钠5g、羟丙甲基纤维素K4M 10g、乙基纤维素20g、微晶纤维素64.6g;
包衣:尤特奇L30D-55100g、柠檬酸三乙酯3g、滑石粉15g;
或者,
III、丸芯:盐酸坦洛新0.4g、聚乙二醇600025g、乙基纤维素30g、羟丙基纤维素10g、微晶纤维素34.6g;
包衣:欧巴代93O1850840g。
10.权利要求1~9任一项所述的坦洛新肠溶缓释微丸的制备方法,包括如下步骤:
(1)采用挤出滚圆法制备丸芯
a.按处方量称取丸芯的各原辅料,将其置于湿法制粒机中,开启湿法制粒机,混匀;
b.加入适量的纯化水,继续搅拌,制软材;
c.将制好的软材置于挤出滚圆机中制小丸;
d.将制备好的小丸置于流化床中干燥;筛选适宜粒径的小丸备用;
(2)包衣
e.按处方量称取肠溶性包衣层各原辅料,加水配制肠溶包衣液;
f.将经筛选的小丸置于流化床中,配制肠溶包衣液进行肠溶包衣,得坦洛新肠溶缓释微丸;
或者,进一步将所得的坦洛新肠溶缓释微丸直接装袋,得坦洛新肠溶缓释丸剂;或者,将所得的坦洛新肠溶缓释微丸灌装胶囊中,得坦洛新肠溶缓释胶囊剂。
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