CN114051407A - 包含坦洛新或其盐酸盐的药物组合物和它的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了一种包含坦洛新或盐酸坦洛新的药物组合物及其制备方法。当形成肠溶包衣层时，调节滑石的含量使得可以使用流化床系统在芯粒上形成肠溶包衣层，从而提高生产率。即使减少滑石的含量，也可以使聚集的肠溶包衣粒的产生最小化，并且在对芯粒包衣之后，肠溶包衣层的功能和耐酸性不劣化。因此，所述药物组合物适用于口服制剂。

Description

包含坦洛新或其盐酸盐的药物组合物和它的制备方法
技术领域
本发明涉及一种包含坦洛新或其盐酸盐的药物组合物和它的制备方法。
背景技术
盐酸坦洛新是一种通过选择性地抑制α-肾上腺受体来选择性地作用于泌尿生殖系统的药物。已知盐酸坦洛新使膀胱和前列腺周围的平滑肌松弛以提高排尿速度，减轻良性前列腺增生的症状，并且表现出显著的疗效和很少的副作用。
盐酸坦洛新的生物利用度为90％以上，因此在体内吸收良好。坦洛新在健康人体内的半衰期为9小时至13小时，而在良性前列腺增生患者体内则相当长(例如，14小时至15小时)。因此，盐酸坦洛新不需要以持续缓释制剂提供。当它被制备为缓慢释放约6小时时，药物可以在足够的浓度下保持24小时。
盐酸坦洛新是白色结晶性粉末，并且具有在约230℃下分解且少量溶于水的物化性能。由于盐酸坦洛新不是一种难溶于水的物质，因此，需要谨慎考虑其释放控制。
盐酸坦洛新制剂具有通过使用流化床包衣机形成的肠溶包衣层。
使用流化床包衣机的包衣工艺具有包衣溶液可以均匀地包衣在各个粒子(粉末)上的优点。然而，用于肠溶包衣层的包衣溶液具有的问题是，它被制备为具有低粘度以便于喷射，因此，包衣溶液中溶剂的含量不可避免地高。由此，用于将肠溶包衣层形成至预定厚度的喷射时间延长，并且用于除去溶剂的干燥时间也增加，从而增加总工艺时间。当生产规模大时，这个工艺时间将不可避免地更长，导致制剂的生产率更低。
为了提高生产率，即，缩短工艺时间，需要通过降低溶剂的含量来提高包衣溶液的浓度和粘度。然而，在这种情况下，用于喷射包衣溶液的喷枪会由于增加的粘度而堵塞，或者粒子(beads)会由于粘合性的增加而聚集，引起粒度变化。
因此，需要一种新的用于包衣溶液的组合物来提高制剂的生产率。
本申请的发明人对在保持肠溶包衣层的功能和耐酸性的同时提高盐酸坦洛新制剂的生产率的方法进行了研究。结果，当作为用于形成肠溶包衣层的抗粘剂，选择特定类型的抗粘剂并且以相对于包衣溶液的总量的特定含量使用该特定类型的抗粘剂时，可以发现，在使用流化床系统的包衣工艺的过程中，可以缩短总工艺时间同时确保抑制粒子之间的聚集的效果。
发明内容
技术问题
本公开的目的是提供一种包含坦洛新或其盐酸盐的药物组合物及其制备方法。
本公开的其它目的是提供包含盐酸坦洛新的口服药物制剂。
技术方案
为实现上述目的，本公开提供一种包含坦洛新或包含盐酸坦洛新的药物组合物及其制备方法，所述药物组合物包含：一个或更多个包含坦洛新或坦洛新的盐酸盐作为活性成分的芯粒(core beads)；和在每个芯粒上形成的肠溶包衣层。
在所述药物组合物中，相对于肠溶包衣层的总固体含量，所述肠溶包衣层可以包含27重量％以下的比例，具体地7重量％至25重量％的比例范围的滑石。
所述芯粒可以是用包含缓释剂的缓释层进行包衣的缓释芯粒。
所述药物组合物可以包含后混合物组合物和用肠溶包衣层进行包衣的缓释芯粒，并且可以被配制为口服制剂的形式。
有益效果
根据本公开，可以通过调节滑石的含量来降低用于肠溶包衣层的包衣溶液中的溶剂的含量，从而缩短用于肠溶包衣的喷射和干燥的工艺时间。因此，根据本公开的药物组合物可以提高制剂的生产率。
尽管根据本公开的药物组合物包含减少的量的滑石，其也可以在不使肠溶包衣层的功能和耐酸性劣化的情况下使喷射过程中的后聚集粒子的产生最小化。因此，根据本公开的药物组合物可以适用于口服制剂，特别是高品质片剂。
附图说明
图1是示出根据实施例1至实施例4以及比较例1和比较例2制备的各个片剂的生产率随滑石的含量的变化的图；
图2是示出根据实施例1至实施例4以及比较例1和比较例2制备的各个片剂的粒子的聚集比例随肠溶包衣层中的滑石的含量的变化的图；
图3是示出根据实施例1至实施例4以及比较例1和比较例2制备的各个片剂的溶出度随时间的变化的图。
具体实施方式
下文中，将详细描述本公开。
除非另外定义，否则本文中使用的所有技术术语均与以相关领域中普通技术人员所理解的相同的含义使用。此外，虽然本文中描述了优选的方法和样品，但是相似或等效的方法和样品也落入本发明的范围之内。以引用方式并入本说明书中的所有出版物的内容通过引用全部并入本说明书中。
在一个方面，为了口服给药的目的，包括包含坦洛新或盐酸坦洛新的药物组合物的制剂具有肠溶包衣层，该肠溶包衣层覆盖包含坦洛新或坦洛新的盐酸盐形式的芯。
一个具体的实施方案提供一种包含坦洛新或盐酸坦洛新的药物组合物，包含：一个或更多个包含坦洛新或盐酸坦洛新作为活性成分的芯粒；和
在每个所述一个或更多个芯粒上形成的肠溶包衣层，
其中，相对于所述肠溶包衣层的总固体含量，所述肠溶包衣层可以包含27重量％以下的滑石。
所述肠溶包衣层可以起到控制活性成分在具有低pH的胃中的释放的作用，使得活性成分的释放速率处于或低于特定水平。在一个具体的实施方案中，肠溶包衣层通过以下步骤形成：制备用于肠溶包衣层的肠溶包衣溶液；使用流化床系统以顶部喷射、底部喷射或切向喷射的方式喷射所述肠溶包衣溶液；和干燥喷射的肠溶包衣溶液。当制剂的生产规模增大时，喷射和干燥过程所需要的时间增加，引起制剂的生产率显著下降。因此，本公开提出一种能够解决这种问题的方法。
用于形成肠溶包衣层的肠溶包衣溶液可以包含选自肠溶聚合物、增塑剂、抗粘剂、溶剂和其它添加剂中的一种或更多种材料。在一个具体的实施方案中，所述肠溶包衣溶液可以包含肠溶聚合物、增塑剂和抗粘剂。在另一具体的实施方案中，所述肠溶包衣溶液可以包含肠溶聚合物、增塑剂和滑石。
滑石用作抗粘剂以防止粒子之间的粘附或粒子粘附到流化床包衣机的内壁表面。作为所述抗粘剂，除了滑石之外，还可以使用硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯(GMS)。由于与用作肠溶聚合物外皮层的诸如阴离子Eudragit的肠溶聚合物相互作用，硬脂酸镁的使用受到限制，并且单硬脂酸甘油酯在使用之前需要使用温度为80℃的热水进行溶解过程。另一方面，滑石可以广泛使用，因为它容易分散在诸如水的溶剂中，并且不与其它成分，具体地，例如肠溶聚合物相互作用。
相对于其固体含量，用于形成肠溶包衣层的常规肠溶包衣溶液使用约50重量％的滑石。为了提高药物组合物制剂的生产率，需要重新设计肠溶包衣溶液的组成。
为了用于流化床包衣机而进行优化的肠溶包衣溶液的浓度在15重量％至30重量％，或17重量％至28重量％，或18重量％至25重量％的范围内，或优选为20±2重量％。此处，肠溶包衣溶液的浓度指包衣溶液中包括肠溶聚合物、增塑剂、滑石、溶剂和其它添加剂的固体成分的总含量，如上所述。
浓度范围是当用流化床包衣机进行包衣时，包衣溶液可以均匀地包衣在具有包含坦洛新或盐酸盐形式的坦洛新的芯的各个粒子上的范围。当浓度低于上述浓度范围的下限时，包衣时间延长并且生产率降低。相反，当浓度超过上述浓度范围的上限时，粘度过高，使得在喷射过程中喷射包衣溶液的喷枪堵塞(枪阻塞)，或者由于粘合性增加而发生粒子的聚集，导致生产的粒子的尺寸变化。因此，肠溶包衣溶液的浓度优选在上述范围内。
当设计肠溶包衣溶液的组成时，由于肠溶包衣层的功能或耐酸性受肠溶包衣溶液中包含的肠溶聚合物和增塑剂的影响，因此，有利的是仅降低作为惰性成分且不影响肠溶包衣层的功能的滑石的含量，而增塑剂和肠溶聚合物各自的含量固定。随着滑石的含量减少，可以减少用于包衣溶液的溶剂的量。随着溶剂用量减少，作为喷射时间和干燥时间的总和的包衣工艺时间可以缩短。
因此，在本公开中，限制肠溶包衣层中的滑石的含量，以缩短用于形成肠溶包衣层的工艺时间，从而提高药物组合物的制剂的生产率，并且具有保持肠溶包衣层的功能和耐酸性的优点。
具体地，相对于肠溶包衣层的总固体含量，滑石以27重量％以下、25重量％以下、7重量％至27重量％、7重量％至25重量％、7重量％至23重量％、8重量％至22重量％或9重量％至22重量％的比例被包含。滑石的受限含量范围根据使用流化床包衣机的工艺时间、生产率、聚集的粒子的最小含量和耐酸性的参数来确定。
当滑石在肠溶包衣层中以上述含量范围内存在时，可以通过缩短生产时间来实现制剂的生产率的提高，可以使在制造过程中粒子或片剂彼此粘合而形成双粒子(聚集的粒子)最小化，并且可以保持期望的肠溶包衣功能和耐酸性。
当肠溶包衣层中的滑石的含量高时，具有由于滑石充当抗粘剂的功能而芯粒的聚集的数目减少的优点，但是也存在由于固体含量增加而需要增加溶剂的量的缺点，导致包括喷射工艺时间和干燥工艺时间的整体工艺时间增加。
相反，当为了缩短整体工艺时间而将滑石的含量降低至建议范围以下时，可以缩短工艺时间，但是由于滑石的抗粘作用不显著，芯粒的粘合性增加，引起芯粒之间的聚集。包衣过程之后聚集的肠溶包衣芯粒在压片工艺的过程中被施加于其上的压缩压力破坏，引起在芯粒上形成的肠溶包衣层的破坏。结果，由压片得到的片剂的耐酸性大大降低，导致片剂的溶出度增加。
另一方面，当将滑石用量限制在本公开中提出的浓度范围内时，由于溶剂的用量减少，因此包衣过程所需要的时间大大缩短，从而提高制剂的生产率。根据实验例1，工艺时间从常规组合物的情况下所需要的310分钟缩短至根据本公开的组合物的情况下的239分钟，产生约22.9％的生产率提高效果。虽然时间差仅有30分钟左右，但是当在实际制造过程中判断产品生产率时，该数值非常显著。具体地，制造规模越大，时间差越显著。
另外，滑石的受限含量范围通过保持滑石的抗粘作用来使芯粒之间的聚集最小化。在形成肠溶包衣层的包衣过程中，无论如何优化组合物的设计，芯粒之间的聚集也是不可避免的。聚集的芯粒的含量越高，生产的片剂的质量越低。
通常，相对于芯粒的总重量，聚集的芯粒的比例为约5重量％至6重量％。随着滑石的含量降低，聚集的粒子的比例增加。当滑石以本公开中提出的含量范围内存在时，聚集的芯粒的比例为约10重量％以下。如上所述，当滑石的含量降低至极低水平时，可以缩短工艺时间，但是聚集的粒子的比例增加至超过两位数的百分比(见图2)。
因此，当滑石用量在本公开中提出的受限含量范围内时，可以同时得到与用于形成肠溶包衣层的工艺时间、生产率和耐酸性有关的有益效果。
下文中，将更详细地描述根据本公开的包含坦洛新或其盐酸盐形式的药物组合物。
具体地，根据本公开的药物组合物包含：包含坦洛新或盐酸坦洛新的芯粒；和包围所述芯粒的表面的肠溶包衣层。将包衣粒子与后混合物组合物混合，并且压缩最终的混合物。所述芯粒还包括用于控制释放的缓释包衣层。
芯粒
将芯粒制备为包含作为活性成分的坦洛新或盐酸坦洛新，或者制备为包含药学上可接受的惰性种子以及作为活性成分的坦洛新或盐酸坦洛新。
相对于全部药物组合物的量，坦洛新或盐酸坦洛新的含量可以为0.01重量％至20重量％，或0.05重量％至10重量％，或0.1重量％至5重量％。更具体地，坦洛新或盐酸坦洛新的含量可以为0.1重量％至1％重量。所提及的含量范围是在给药所述药物组合物的剂型(例如，片剂)之后可以实现充足药效的含量范围。
虽然对本公开中使用的芯粒的形状、尺寸和尺寸变化没有特别地限制，但是芯粒优选具有球形或接近球形的形状，以使得肠溶包衣层和缓释包衣层能够均匀地形成在芯粒的整个表面上。为此，通过使用GPCG-1转子系统的工艺、湿法挤出工艺、球化工艺或造粒工艺制备芯粒。
为了制备芯粒，除了作为活性成分的坦洛新或盐酸坦洛新之外，还可以包含药学上允许的粘合剂。
粘合剂是促进组合物的成分之间的粘合，从而促进芯粒的成形的组分。本公开中使用的粘合剂不特别局限于特定材料，并且可以使用相关领域中常用的任意材料。粘合剂的实例包括：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、低取代HPC(L-HPC)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、丙烯酸与丙烯酸酯的聚合物、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(例如
Figure BDA0003443624590000071
)、明胶、瓜尔胶、部分水解淀粉、藻酸盐、黄原胶和它们的混合物。具体地，可以使用羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
在根据本公开的药物组合物中，相对于药物组合物的总量，粘合剂的含量可以为0.01重量％至10重量％、0.05重量％至5重量％，最优选为0.1重量％至1重量％。当粘合剂的含量在该范围内时，容易制备芯粒并且得到期望的剂型。
另一方面，当制备包含惰性种子的芯粒时，将芯粒制备成其中活性成分与惰性种子混合的形式、活性成分嵌入在惰性种子中的形式、活性成分包衣在惰性种子的表面上的形式、或任何其它可能的形式。在本公开的一个实施方案中，将芯粒制备成其中活性成分包衣在惰性种子的表面上的形式。
惰性芯由惰性材料制成并且充当本公开的组合物的芯。具体地，惰性芯可以由选自糖核、淀粉、甘露糖醇、蔗糖、微晶纤维素和它们的混合物中的一种或更多种材料制成。在流化床组装过程的生产率和产率方面，惰性芯的尺寸优选在100μm至1500μm的范围内。在活性成分嵌入在惰性种子中的形式的情况下，惰性芯可以以多孔粒子来应用。
在其中活性成分包衣在惰性种子的表面上的形式的情况下，制备包含活性成分的包衣溶液并且通过包衣机、流化床系统、流化床处理机、流化床造粒机等将包衣溶液施加至惰性种子的表面。更具体地，包衣可以用流化床系统、离心造粒机或
Figure BDA0003443624590000072
(由Freund制造)进行。优选地，包衣可以在流化床系统中以顶部喷射方式、底部喷射方式或切向喷射方式进行。
缓释包衣层
缓释包衣层使得药物能够缓慢释放，以防止当药物立即释放时由于血液中药物浓度的立即增加而会出现的副作用。
缓释包衣层通过使用缓释剂(即，释放调节基质)形成。缓释剂不仅用于支撑形成制剂的材料，而且起到在一段时间之后在水中的制剂中形成孔的重要作用。本公开中使用的缓释剂不具体局限于特定物质，可以使用相关领域中常用的任意物质。
缓释剂是选自纤维素衍生物、树胶、亲水性或疏水性(甲基)丙烯酸酯共聚物、亲水性或疏水性聚乙烯基衍生物、聚乙烯衍生物、羧基乙烯基化合物和多糖中的一种物质。
具体地，缓释调节剂包括选自以下的至少一种化合物：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、甲基羟乙基纤维素、瓜尔胶、槐豆胶、黄蓍胶、角叉菜胶、金合欢胶、黄原胶、阿拉伯树胶、结冷胶、刺梧桐树胶、塔拉胶、罗望子胶、加蒂胶(gati gum)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基乙酰基二乙氨基乙酸酯、聚乙烯衍生物、聚乙二醇、聚氧化乙烯、卡波姆、糊精、聚糊精、葡萄聚糖、果胶、果胶衍生物、藻酸盐、聚半乳糖醛酸、木聚糖、阿糖基木聚糖、阿拉伯半乳聚糖、淀粉、羟丙基淀粉、直链淀粉、支链淀粉、氟醚、甘露聚糖、红藻胶(purcelleran)、卡拉胶、葡萄糖胺、壳聚糖、甲壳素、明胶、胶原、酪蛋白、琼脂、白蛋白、聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸乙酯)共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯)共聚物。
缓释剂的具体实例是选自聚乙酸乙烯酯；包含聚乙酸乙烯酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)的任意混合物；和它们的任意混合物中的至少一种。当包含缓释剂时，无论pH如何，都表现出一定的释放速率。因此，根据本公开，可以得到期望的释放速率。
根据本公开，最优选的缓释剂是聚乙酸乙烯酯或包含聚乙酸乙烯酯的特定混合物。聚乙酸乙烯酯对于使本公开的制剂具有缓释性能最为有用，因为它无论pH如何都表现出恒定的释放速率，并且当它长时间静置在水中时能够随时间缓释。聚乙酸乙烯酯的重均分子量可以在100,000至500,000的范围内，但是不限于此。在本公开中，作为所述缓释剂，可以单独使用聚乙酸乙烯酯，或者可以与其它物质组合使用，并且可以以稀释的水溶液或粉末的形式来应用。
例如，本公开中使用的缓释剂可以是聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物，或者是用月桂基硫酸钠稳定的聚乙烯吡咯烷酮与聚乙酸乙烯酯的混合物。具体地，使用
Figure BDA0003443624590000091
SR(BASF，德国)或
Figure BDA0003443624590000093
(BASF，德国)作为缓释剂。
在本公开的药物组合物中，相对于药物组合物的总重量，缓释剂的含量为0.1重量％至15重量％，含量为0.5重量％至10重量％，或含量为1重量％至5重量％。当缓释剂的含量低于所述范围的下限时，不能得到缓释剂的期望效果。另一方面，当缓释剂的含量超过所述范围的上限时，药物的释放速率不能容易控制。因此，药物组合物中缓释剂的含量必须适当地控制在上述范围内。
缓释包衣层通过如下方式制备：制备由缓释剂和选自纯水、乙醇、丙酮、乙醇水溶液、丙酮水溶液，以及乙醇与丙酮的混合物的溶剂组成的包衣溶液；并且使用包衣机、流化床系统、流化床处理机或流化床造粒机喷射所述包衣溶液。更具体地，使用具有底部喷射的流化床系统、离心造粒机或
Figure BDA0003443624590000094
(由Freund Corporation制造)。
除了上述组成之外，本公开中使用的芯粒附加包含多种生物惰性成分，用于诸如包衣效率、活性成分的稳定性、外观、颜色、保护、保持、粘合、性能改善、制造工艺改善或辅助释放控制等的各种补充目的。
生物惰性成分可以在制备芯时加入，并且将对活性成分的释放影响很小或没有影响。附加的惰性成分的实例包括：稀释剂、糖类、糖醇、聚合物、着色剂、增味剂、甜味剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、抗氧化剂、发泡剂、石蜡和蜡。可以加入选自上述实例的一种或更多种添加剂。所述生物惰性成分可以与坦洛新、盐酸盐形式的坦洛新、惰性种子和缓释剂中的至少一种混合。
例如，所述生物惰性成分可以是稀释剂。
稀释剂指使得颗粒保持其形状并且不在体内融化的材料。作为稀释剂，可以使用选自微晶纤维素(MCC)；滑石；乳糖；和诸如磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙和它们的组合的无机载体中的一种或更多种材料。在一个具体的实施方案中，可以从诸如微晶纤维素和滑石的实例中选择至少一种，但是实例不限于此。
所述芯粒由活性成分、惰性种子和缓释剂的混合物制成，并且制备成各种形式。
在本公开的一个实施方案中使用的芯粒是球形芯粒，并且由坦洛新或盐酸坦洛新、粘合剂和惰性种子的混合物制成。
根据本公开的另一实施方案，作为所述芯粒，使用通过如下制备的缓释芯粒：用包含坦洛新或盐酸坦洛新和粘合剂的第一包衣溶液对惰性种子进行第一包衣，然后用包含缓释剂的第二包衣溶液对进行了第一包衣的惰性种子的表面进行第二包衣。
根据本公开的又一实施方案，作为所述芯粒，使用通过如下制备的缓释芯粒：用包含坦洛新或盐酸坦洛新、粘合剂和润滑剂的第一包衣溶液对惰性种子进行包衣，然后用包含缓释剂和润滑剂的第二包衣溶液对进行了第一包衣的惰性种子的表面进行包衣。
除了上述形式的芯粒之外，考虑本领域普通技术人员的技术水平，在不脱离本公开的范围的情况下，可以容易地改变用于形成芯粒的具体材料的选择、具体材料的使用和将该具体材料加入到本公开的芯粒中的方法。
肠溶包衣层
根据本公开的肠溶包衣层指覆盖芯粒的表面的肠溶包衣材料(肠溶聚合物)层。肠溶包衣层用于控制坦洛新或盐酸坦洛新在具有低pH的胃中的释放，使得释放速率处于或低于特定水平。这防止坦洛新或盐酸坦洛新对胃肠道的副作用，并且促进盐酸坦洛新在肠内的释放，从而提高坦洛新或盐酸坦洛新的生物利用度。
肠溶包衣层优选包含肠溶聚合物。肠溶聚合物是pH依赖性聚合物。肠溶聚合物在低于pH 5的酸性条件下稳定，但是在等于或高于pH 5或以上的弱酸性条件下，或在中性条件下溶解。
本公开中使用的肠溶聚合物不局限于特定聚合物，而是可以使用相关领域中常用的任意肠溶聚合物。肠溶聚合物可以选自邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸酯、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸乙酸纤维素、偏苯三甲酸乙酸纤维素、虫胶、聚(甲基)丙烯酸酯、聚(甲基)丙烯酸甲酯、聚(甲基)丙烯酸乙酯、聚丙烯酸乙酯、聚(甲基)丙烯酸甲酯、它们的共聚物和它们的混合形式。
在一个具体的实施方案中，肠溶聚合物可以包括选自甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸乙酯共聚物和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物中的至少一种耐酸性丙烯酸类聚合物。
在一个具体的实施方案中，肠溶聚合物可以包括甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物中的至少一种。
优选地，使用耐酸性丙烯酸类聚合物作为肠溶聚合物。所述耐酸性丙烯酸类聚合物是pH依赖性的，因此它在强酸条件(约pH 4.5以下)下不溶解，但是在pH 5.5以上溶解。本公开中使用的耐酸性丙烯酸类聚合物可以选自
Figure BDA0003443624590000111
L30D-55、
Figure BDA0003443624590000112
NE30D、
Figure BDA0003443624590000113
L100、
Figure BDA0003443624590000114
L100 D-55、
Figure BDA0003443624590000115
L12,5、
Figure BDA0003443624590000116
S100、
Figure BDA0003443624590000117
S12,5、
Figure BDA0003443624590000118
FS 30D和它们的任意组合。
在一个具体的实施方案中，作为所述肠溶聚合物，使用
Figure BDA0003443624590000119
L30D-55(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物)与
Figure BDA00034436245900001110
NE30D(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体)以0.5:1至1:0.5的范围内的重量比，优选地以1:1的重量比混合的混合物。
Figure BDA00034436245900001111
L30D-55是甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)水分散体。它在低pH(例如，pH 5.5以下)条件下溶解性差，但是当pH变为5.5以上时开始溶解。由于这一特性，它被广泛用作肠溶聚合物。
Figure BDA00034436245900001112
NE30D是丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物，并且可以以30％(m/V)的分散体来使用。
相对于肠溶包衣层的固体含量，肠溶聚合物以55重量％至90重量％、60重量％至90重量％、65重量％至90重量％、70重量％至85重量％、或70重量％至83重量％的比例被包含。当肠溶聚合物的含量在任一范围内时，都可以实现肠溶包衣层的功能。即，可以抑制药物在胃肠道内的释放。当肠溶聚合物的含量低于所述范围的下限时，由于耐酸性低，药物会在胃肠道中释放。相反，当肠溶聚合物的含量高于上述范围的上限时，由于药物组合物的粘度增加并由此难以进行包衣，因此，难以制备期望的剂型(例如，片剂)。
换言之，相对于药物组合物的总重量，肠溶聚合物的含量可以在1重量％至40重量％、2重量％至35重量％、3重量％至30重量％或5重量％至20重量％的范围内。
肠溶聚合物可以提高剂型的耐酸性，但是当药物组合物被配制为片剂形式时，在压片过程中会发生对由肠溶聚合物制成的肠溶包衣层的损坏。因此，成品剂型(即，片剂)的耐酸性降低。因此，在给药之后，活性成分在胃肠道中会从片剂中释放出来，导致药物的生物利用度显著劣化。
因此，使用增塑剂以通过抑制在压片过程中对肠溶包衣层的损坏来提高药物组合物的耐酸性。
增塑剂指增加聚合物的自由体积以促进聚合物的链段运动的材料。增塑剂通过赋予包衣层柔韧性和弹性来增加药物剂型的耐久性。有各种种类的增塑剂，如芳香族增塑剂和脂肪族增塑剂。其中，可以考虑生物相容性、可混和性、稳定性、加工性能、持久性和价格等来选择合适的一种。
通常作为增塑剂，可以使用选自柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、丙二醇、三乙酸甘油酯、聚乙二醇、十六醇、十八醇和十六十八醇中的一种或更多种材料。优选地，使用柠檬酸三乙酯作为增塑剂。
相对于肠溶包衣层的固体含量，增塑剂以3重量％至20重量％、4重量％至18重量％、5重量％至16重量％或6重量％至15重量％的比例被包含。当增塑剂的含量落入上述范围的任意一个中时，肠溶包衣层具有足够的耐酸性和稳定性。当增塑剂的含量低于这些范围时，肠溶包衣层的耐酸性降低，导致药物在胃中的初始和最终释放速率高。相反，当增塑剂的含量超过这些范围时，存在坦洛新或盐酸坦洛新分解的问题。因此，增塑剂的含量需要在上述任意范围内适当确定。
换言之，相对于药物组合物的总重量，增塑剂的含量可以为0.1重量％至20重量％、0.15重量％至15重量％、0.1重量％至10重量％、0.2重量％至5重量％的范围内。
滑石用作抗粘剂并且与肠溶聚合物和增塑剂一起使用。如上面已经描述的，滑石的含量可以在根据诸如使用流化床系统时所需要的工艺时间、生产率、聚集的粒子比例和耐酸性的各种参数而确定的范围内。
除了上述成分之外，作为制备肠溶包衣溶液的溶剂，可以使用纯水、乙醇、丙酮、乙醇水溶液、丙酮水溶液，或乙醇与丙酮的混合物。可以确定溶剂的含量，使得肠溶包衣溶液的浓度可以调节在15重量％至30重量％、17重量％至28重量％、18重量％至25重量％的范围内，或优选18重量％至22重量％的范围内。
另外，除了上述成分之外，在肠溶包衣溶液的组合物中可以加入各种生物惰性添加剂，用于诸如包衣效率、活性成分的稳定性、外观、颜色、保护、保留、粘合、性能改善、制造工艺改善或辅助释放控制等的辅助目的。
所述添加剂可以是稀释剂、糖类、糖醇、聚合物、着色剂、增味剂、甜味剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、抗氧化剂、发泡剂、防腐剂、崩解剂、缓冲剂、疏松剂、稀释剂、石蜡或蜡，并且可以使用这些物质中的至少一种作为添加剂。全部添加剂相对于整个包衣层的固体含量的比例可以为5重量％以下。在这种情况下，即使当不使用添加剂时，滑石的比例也优选地不从上述给出的范围改变。
口服制剂
根据本公开的药物组合物可以被配制为口服制剂的形式。
口服制剂可以用于治疗任何已知为坦洛新或其盐酸盐的适应症的疾病，也可以用于医治在未来会被发现作为适应症的任何疾病。在本公开中，术语“治疗”具有包括疾病的治疗、改善、转佳和控制的含义。在一个具体的实施方案中，所述药物制剂可以用于治疗良性前列腺增生、前列腺增生伴随的排尿障碍和急性尿潴留。
根据本公开的口服制剂每单位剂型可以包含0.2mg至0.8mg的坦洛新或盐酸坦洛新。即使口服制剂每天给药一次，活性成分也可以表现出优化的溶出模式。
在一个具体的实施方案中，所述包含坦洛新或盐酸坦洛新的药物组合物可以被配制为复合制剂的形式，该复合制剂包含可与坦洛新或盐酸坦洛新组合使用的附加活性成分，以及坦洛新或盐酸坦洛新。所述附加活性成分可以包括，例如，他达拉非、度他雄胺、索利那新、米拉贝隆或非那雄胺，但是可以不限于此。
口服制剂包括粉剂、颗粒剂、丸剂、片剂、胶囊剂、干糖浆剂、糖浆剂和胶冻剂等。其中，根据本公开的药物组合物可以被配制为片剂。该片剂包括本公开领域中常用的常规片剂、双片、咀嚼片和速崩片。
作为口服制剂，片剂具有提供准确的剂量、容易处理、容易服用、容易批量生产和价格低廉的优点。此外，通过包衣容易纠正苦味、异味和刺激性，并且通过控制成形而容易控制药物的溶出和吸收模式。
例如，片剂可以通过压片工艺制造。在这种情况下，将用肠溶包衣层进行包衣的芯粒、后混合物组合物和添加剂混合，然后对最终混合物施加一定水平的压片压力以产生片剂。结果，用肠溶包衣层进行包衣的芯粒与后混合物组合物在混合之后处于压缩状态。
压片是通过使用压片机在粒子之间产生粘合力来粘合粒子的过程。本公开中对具体步骤没有特别地限制。
压片机是用具有各种形状的冲头和冲模在强压力下对粉末或颗粒进行成型的设备，并且根据冲头和冲模的大小和形状，可以生产约50mg至约1500mg的片剂。
片剂的形状可以不同。例如，片剂可以采用卵形、三角形、杏仁形、花生形、平行四边形、圆形、五边形、六边形或梯形形状。理想的片剂形状是圆形、卵形或平行四边形。
所述后混合物组合物可以是通常用于片剂生产的组合物。本公开中使用的后混合物组合物包含崩解剂和缓冲剂中的至少一种。崩解剂和缓冲剂是制备片剂所需要的成分。其组成考虑通过压片制备的口服制剂的工艺特点来确定。
崩解剂指能够保持口服制剂的适当硬度并且当给药口服制剂时能够容易地分解口服制剂以便容易地被身体吸收的组合物。作为崩解剂，可以从通常用于生产片剂的那些材料中选择一种材料或者两种或更多种材料。例如，可以使用甘露糖醇(例如，喷雾干燥的甘露糖醇)、山梨糖醇、果糖、乳糖、右旋糖、木糖醇、葡萄糖、乳糖、白糖、左旋糖、麦芽糖、麦芽糖糊精、赤藓糖醇、阿糖醇、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素(MCC)、预胶化淀粉、淀粉、淀粉衍生物、
Figure BDA0003443624590000141
羧甲基纤维素、F-MeltTM(由Fuji化学制造)、
Figure BDA0003443624590000142
(由BASF制造)等作为崩解剂。具体地，崩解剂包括选自甘露糖醇、F-MeltTM、山梨糖醇、木糖醇、乳糖和预胶化淀粉中的至少一种材料。更具体地，崩解剂是甘露糖醇、F-Melt、山梨糖醇、木糖醇或它们的混合物。喷雾干燥的甘露糖醇可以通过对结晶甘露糖醇溶液进行喷射和干燥来制备，或者通过购买市售形式(例如，法国Roquette制造的PEARLITOLSD 200WP，或德国Merck制造的PARTECK M200)来制备。
相对于药物组合物的总量，后混合物组合物中的崩解剂的含量为50重量％至90重量％。当崩解剂的含量低于上述范围时，口服制剂在运输、保存或储存的过程中容易分解。在这种情况下，会出现产品缺陷或服用药物后发生迅速溶解。因此，由于药物的快速释放而不能实现药效。相反，当崩解剂的含量过高时，发生过快的溶解，导致活性成分的初始释放速率高。因此，难以得到持久的效果。
本公开中使用的后混合物组合物还可以包含缓冲剂。在一个具体的实施方案中，使用胶体二氧化硅
Figure BDA0003443624590000151
作为缓冲剂。除了胶体二氧化硅之外，也可以使用其它缓冲剂。
缓冲剂不仅可以降低堆积密度，而且可以防止在压片过程中与口服制剂的质量有关的芯粒的磨损、摩擦和破裂，从而抑制活性成分在胃肠道中溶出。即，缓冲剂提高耐酸性。此外，缓冲剂的使用增加压片过程中粒子的流动性和分散性，从而使肠溶包衣芯粒均匀地包含在各个片剂中。
具体地，相对于药物组合物的量，缓冲剂的含量被设定在0.5重量％至3.0重量％的范围内，并且优选在0.5重量％至2.5重量％的范围内。当含量被确定在该范围内时，可以得到高含量均匀度和耐酸性。当缓冲剂的含量低于所述范围时，无法得到上述效果。反之，当含量超过所述范围时，堆积密度会降低，易碎性会增加，并且口服制剂的含量均匀度和耐酸性会降低。
除了上述组成之外，本公开的口服制剂附加包含多种生物惰性成分，用于诸如包衣效率、活性成分的稳定性、外观、颜色、保护、保持、粘合、性能改善、制造工艺改善或辅助释放控制等的各种补充目的。
所述惰性成分可以是稀释剂、糖类、糖醇、聚合物、着色剂、增味剂、甜味剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、抗氧化剂、发泡剂、防腐剂、崩解剂、缓冲剂、疏松剂、稀释剂、石蜡或蜡。其中，可以使用一种或更多种惰性成分。例如，所述生物惰性成分可以是润滑剂。
润滑剂表现出助流剂或抗粘作用，使得片剂可以容易地从压模中脱模，在压片过程中可以消除诸如粘连的问题，并且在压片过程中可以防止片剂破裂或分层的可能性。作为润滑剂，使用选自硬脂酸、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、二氧化硅、滑石和硅酸镁中的一种或更多种材料。优选地，使用硬脂酸镁作为润滑剂。
相对于全部药物组合物，润滑剂的含量为10重量％以下、0.1重量％至10重量％或0.5重量％至5重量％。润滑剂的使用提供了防止在压片过程中粘连的优点，从而降低由在片剂制造中出现的问题引起的缺陷率。然而，润滑剂的过量使用使得难以满足药物的溶出度标准。因此，润滑剂的含量优选确定在规定的范围内。
根据桨法(根据美国药典(USP)的第二溶出试验)，当使用500mL的pH 1.2缓冲剂在75rpm的转速下测量溶出度时，具有根据本公开的组成的口服制剂在2小时后的溶出度为20％以下。因此，可以使在胃中的溶出最小化并且使在肠道中的溶出最大化。
另外，根据本公开的口服制剂满足均匀度水平15，这是在美国药典(USP)中规定的盐酸坦洛新片剂的剂量单位的均匀度标准。
本公开提供一种制备上述药物组合物的方法。
在另一方面，本公开提供一种制备包含坦洛新或盐酸坦洛新的药物组合物的方法，该方法包括：制备一个或更多个包含坦洛新或盐酸坦洛新作为活性成分的芯粒；和
使用肠溶包衣溶液在所述芯粒的表面上形成肠溶包衣层。
相对于肠溶包衣溶液的总固体含量，肠溶包衣溶液包含27重量％以下的滑石。下面更将详细地逐步描述所述制备方法。
下文中，将参照实施例更详细地描述本公开的实施方案。然而，提供下面描述的实施例仅用于帮助理解本公开，因此，不应理解为限制本发明的范围。
制备实施例1：制备缓释芯粒
制备包含盐酸坦洛新并且用缓释包衣层进行包衣的芯粒。
首先，将盐酸坦洛新、充当粘合剂的羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙醇和纯水在高速混合器中以表1中所示的含量比混合，然后向混合物中加入滑石以制备第一包衣溶液。将作为惰性种子的微晶纤维素(MCC，
Figure BDA0003443624590000171
175，粒径为150μm至200μm)放入流化床系统中，并将第一包衣溶液底部喷射到惰性种子上。第一包衣溶液的喷射结束之后，将得到的种子干燥以制备包含盐酸坦洛新的芯粒。
为了在各个芯粒的表面上形成缓释包衣层，将作为缓释剂的
Figure BDA0003443624590000172
SR 30D(EP)溶解在水中，并向其中加入滑石以制备缓释包衣溶液。将制备的芯粒放入流化床系统中，并且通过将缓释包衣溶液底部喷射到制备的芯粒上来进行包衣。缓释包衣溶液的喷射结束之后，将得到的粒子干燥以制备上面具有缓释包衣层的缓释芯粒。
[表1]
Figure BDA0003443624590000173
实验例1：滑石的含量不同的片剂之间的物理性能的比较
片剂包括使用流化床喷射工艺在缓释芯粒上形成的肠溶包衣层。在这种情况下，根据用作肠溶包衣层的抗粘剂的滑石的含量，工艺时间和片剂质量存在差异。在该实验例中，使用滑石的含量不同的各种肠溶包衣溶液制备片剂，并且比较制备的片剂的物理性能。
<制备片剂>
根据表2中所示的组成制备片剂。作为芯粒，使用在制备实施例1中制备的缓释芯粒。
为了制备肠溶包衣溶液，使用
Figure BDA0003443624590000181
L30-D55(以30％的浓度被包含的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯1:1共聚物)和
Figure BDA0003443624590000182
NE30D(以30％的浓度被包含的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物)作为肠溶包衣材料，并且使用柠檬酸三乙酯作为增塑剂。将
Figure BDA0003443624590000183
L30-D55和
Figure BDA0003443624590000184
NE30D在混合器中溶解在纯水中，并向其中加入滑石和柠檬酸三乙酯以制备肠溶包衣溶液。在各个肠溶包衣溶液中，作为分散体的
Figure BDA0003443624590000185
L30-D55和
Figure BDA0003443624590000186
NE30D各自使用11.32mg，如下面表2中所示，并且各个分散体中的固体成分的含量为3.4mg。
在实施例1至实施例4中，各个肠溶包衣溶液的固体成分的含量中的滑石的含量在0.75mg至2mg的范围内变化，而在比较例1至比较例2中，滑石的含量分别为3mg和0.5mg。
收集在制备实施例1中制备的缓释芯粒并且放入流化床系统中，通过从底部喷射制备的各个肠溶包衣溶液来进行肠溶包衣。肠溶包衣溶液的喷射结束之后，得到通过在各个缓释芯粒上形成肠溶包衣层而得到的微球(即，肠溶包衣缓释芯粒)。
将包含微晶纤维素-甘露糖醇复合混合物(崩解剂)、胶体二氧化硅(缓冲剂)和硬脂酸镁(润滑剂)的后混合物组合物加入到所得到的肠溶包衣芯粒中，然后压片以制备片剂。下面表2中的含量是相对于固体成分的总重量的重量比。
[表2]
Figure BDA0003443624590000191
<评价生产率>
压片的生产率与各个工艺步骤的时间有关，意味着形成肠溶包衣层的步骤的工艺时间越长，则生产率越低。这与形成肠溶包衣层的肠溶包衣溶液的组成有关。通过测量使用在实施例和比较例中制备的各个组合物形成肠溶包衣层的工艺时间来评价实施例和比较例的各个组合物的生产率。工艺时间指在使用流化床系统的情况下喷射步骤所需要的时间和干燥步骤所需要的时间的总和。在这种情况下，时间越短，则生产率越高。
在比较例1中，滑石的含量是在常规工艺中使用的滑石的比例。相对于比较例1的工艺时间，测量其它实施例和比较例各自的相对生产率。得到的评价结果示于表3和图1中。各个肠溶包衣溶液的浓度在21±0.5重量％的范围内。
[表3]
Figure BDA0003443624590000201
参照表3，可以看出，包衣溶液的浓度固定时，随着肠溶包衣层中滑石的含量减少，工艺时间缩短并且生产率提高。
图1是示出根据在实施例1至实施例4和比较例1和比较例2中制备的片剂中的滑石的含量的生产率提高的图。该图表明，生产率与肠溶包衣层中滑石的含量的增加成反比例地线性增加。
比较例1中的工艺时间为310分钟，实施例4中的工艺时间最大化地缩短至239分钟。即，实施例4表现出约22.9％的生产率提高。虽然时间差仅有约30分钟，但是这个数值在评价实际制造过程中的产品的制造的生产率时非常显著。具体地，制造规模越大，缩短的时间越显著。
<评价聚集的粒子的产生率>
理想的是肠溶包衣层均匀地形成在芯粒上。然而，当肠溶包衣层中作为抗粘剂的滑石的含量低时，在包衣过程之后发生芯粒之间的聚集。这种聚集在实际的片剂生产中是不可避免的，因此，理想的是使芯粒的聚集最小化。
通过用60目(即，250μm)筛子筛分芯粒并且测量在筛子上剩余的粗粒子的量来确定聚集的芯粒的比例。将筛子上剩余的粒子认为是聚集的粒子，并且得到剩余粒子的量相对于筛分的粒子的总量的比例。
在比较例1中，滑石的含量是在常规工艺中使用的滑石的含量。将比较例1中得到的聚集的芯粒的比例设定为参照值，并且将各个其它比较例和实施例的比例与所述参照值进行比较。得到的结果示于表4和图2中。
[表4]
Figure BDA0003443624590000211
参照表4，在比较例1的肠溶包衣芯粒的情况下，约94％以上通过筛子并且筛子中的剩余量为约5.6％。随着肠溶包衣层中滑石的含量降低，筛子中剩余粒子的比例增加。比较例2表现出聚集的粒子的比例显著增加。
图2是示出随着肠溶包衣层中滑石的含量的变化，聚集的粒子的比例的变化的图。参照图2，比较例1和比较例2以及实施例1至实施例4中滑石的含量线性减少，而实施例1至实施例4中的聚集的粒子的比例仅略微增加。然而，可以确认，比较例2中的聚集的粒子的比例比比较例1中高出三倍以上。聚集的粒子的比例增加引起在下面描述的耐酸性试验中溶出度提高的问题。
<耐酸性试验>
生产率评价结果表明，与比较例1相比，比较例2表现出约25.5％的生产率提高。即，滑石的含量少似乎是有利的。然而，低滑石的含量在耐酸性方面带来不利结果。这可以通过当前的试验得到证实。
为了评价在实施例1至实施例4以及比较例1和比较例2中制备的各个片剂的耐酸性，观察随时间的溶出度。
-溶出试验条件
1)溶出方法：美国药典(USP)溶出试验方法2(桨法)
2)溶出溶液：人工胃液500ml(pH 1.2)
3)溶出溶液的体积：500ml
4)溶出仪的温度：37±0.5℃
5)桨速：75rpm
6)试验组的数目：6
7)样品采集和分析方法
在试验开始之后30分钟、60分钟和120分钟，各自采集10ml的溶出试验溶液，过滤，并在下面描述的分析条件下进行高效液相色谱法(HPLC法)。
-分析条件
-色谱柱：4.6×150mm、5μm、ODS或类似的色谱柱
-流动相：全氯化水溶液(用氢氧化钠调节至pH 2.0)：乙腈＝5:2
-检测器：紫外吸收分光光度计(波长：225nm)
-温度：约40℃
-流速：1.0ml/min
-填充体积：400μl
得到的结果示于表5和图3中，其中，括号中的数字表示偏差。图3是示出根据实施例1至实施例4以及比较例1和比较例2制备的各个片剂的溶出度随时间的变化的图。
溶出度越低，耐酸性越好。2小时后的溶出度优选为20％以下。括号中的偏差数越大，表示剂量单位之间的均匀度越差。
[表5]
Figure BDA0003443624590000221
参照表5和图3，随着滑石的含量增加，溶出度降低，表现出耐酸性提高的趋势。
实施例1至实施例4的片剂在2小时后表现出20％以下的溶出度，表明良好的耐酸性。
相反，在比较例1的片剂的情况下，由于滑石的含量高于实施例1至实施例4的各个片剂的含量，因此溶出度低。然而，比较例1具有的问题是，通过生产率评价确认的生产率为低生产率。
另外，在比较例2的片剂的情况下，由于滑石的含量相对低，因此，与实施例1至实施例4的片剂相比，它表现出相对高的溶出度，表明耐酸性相对差。在比较例2的片剂的情况下，通过评价聚集的粒子的产生可以确认，肠溶包衣之后的聚集的粒子的比例显著增加。在压片过程中聚集的粒子破裂并且肠溶包衣层损坏，导致溶出度高。
因此，可以看出，对于滑石的含量的控制，必须考虑与溶出度相关的片剂的耐酸性，以及干燥时间缩短带来的生产率提高效果。
<含量均匀度试验和试验结果>
为了评价各个片剂中的盐酸坦洛新的含量均匀度，检查各个盐酸坦洛新片剂的剂量单位的均匀度是否满足在美国药典(USP)中规定的15以下的参照水平。
收集在各个实施例和比较例中制备的10个片剂并进行试验。将各个片剂放入50mL的烧瓶中，向其中加入10mL的甲醇，并进行超声提取30分钟。冷却之后，用流动相对准烧瓶的标记，并且用0.45μm目或更细的膜过滤器过滤烧瓶的溶液。取得滤液作为样品，并对样品进行高效液相色谱法(HPLC)。HPLC条件如下：
-分析条件
色谱柱：4.6×150mm、5μm、ODS或类似色谱柱
流动相：全氯化水溶液(用氢氧化钠调节至pH 2.0)：乙腈(5:2)
-检测器：紫外吸收分光光度计(波长：225nm)
-温度：约40℃
-流速：1.0ml/min
-填充体积：50μl
在含量均匀度试验中，数值越小，则各个片剂中存在的盐酸坦洛新的含量越均匀。
[表6]
Figure BDA0003443624590000241
作为含量均匀度试验的结果，可以确认，根据实施例1至实施例4以及比较例1和比较例2的所有片剂都表现出非常好的含量均匀度。即，表示均匀度水平的数值小于美国药典中规定的参照水平15。

Claims (17)

1.一种包含坦洛新或盐酸坦洛新的药物组合物，包含：一个或多个包含坦洛新或盐酸坦洛新作为活性成分的芯粒；和在每个芯粒上形成的肠溶包衣层，其中，相对于所述肠溶包衣层的总固体含量，所述肠溶包衣层包含27重量％以下的滑石。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，相对于所述肠溶包衣层的总固体含量，所述滑石的含量为7重量％至25重量％。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述肠溶包衣层包含肠溶聚合物和增塑剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，所述肠溶聚合物包括选自甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸乙酯共聚物和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物中的至少一种耐酸性丙烯酸类聚合物。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，所述增塑剂包括选自柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、丙二醇、三乙酸甘油酯、聚乙二醇、十六醇、十八醇和十六十八醇中的至少一种材料。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述芯粒包括包含缓释剂的缓释包衣层，该缓释包衣层形成在所述芯粒的表面上。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，还包含：崩解剂、缓冲剂或两者。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，根据USP溶出试验方法2(桨法)，当使用500mL的pH为1.2的缓冲剂在75rpm的转速下测量溶出度时，所述药物组合物在2小时后表现出20％以下的溶出度。
9.一种药物制剂，该药物制剂使用根据权利要求1至8中任意一项所述的药物组合物制备而成。
10.根据权利要求9所述的药物制剂，其中，所述药物制剂为选自粉剂、颗粒剂、丸剂、片剂、胶囊剂、干糖浆剂、糖浆剂或胶冻剂的形式。
11.根据权利要求10所述的药物制剂，其中，所述药物制剂的剂型为片剂。
12.一种制备包含坦洛新或盐酸坦洛新的药物组合物的方法，该方法包括：制备一个或多个包含坦洛新或盐酸坦洛新作为活性成分的芯粒；和通过用肠溶包衣溶液对所述芯粒进行包衣来形成肠溶包衣层，其中，相对于所述肠溶包衣溶液的固体含量，所述肠溶包衣溶液包含27重量％以下的滑石。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，相对于所述肠溶包衣溶液的固体含量，所述滑石的含量为7重量％至25重量％。
14.根据权利要求12所述的方法，其中，相对于所述肠溶包衣溶液的固体含量，所述肠溶包衣溶液包含55重量％至90重量％的肠溶聚合物。
15.根据权利要求12所述的方法，其中，相对于所述肠溶包衣溶液的固体含量，所述肠溶包衣溶液包含3重量％至20重量％的增塑剂。
16.根据权利要求12所述的方法，其中，所述肠溶包衣溶液的浓度在15重量％至30重量％的范围内。
17.根据权利要求12所述的方法，其中，所述肠溶包衣层的形成使用流化床系统来进行。
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