WO2021002588A1 - 탐수로신 또는 이의 염산염 함유 제약 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

탐수로신 또는 이의 염산염 함유 제약 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
WO2021002588A1
WO2021002588A1 PCT/KR2020/006244 KR2020006244W WO2021002588A1 WO 2021002588 A1 WO2021002588 A1 WO 2021002588A1 KR 2020006244 W KR2020006244 W KR 2020006244W WO 2021002588 A1 WO2021002588 A1 WO 2021002588A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical composition
tamsulosin
enteric coating
hydrochloride
coating layer
Prior art date
Application number
PCT/KR2020/006244
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
조혁준
김휘
임호택
김용일
Original Assignee
한미약품 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한미약품 주식회사 filed Critical 한미약품 주식회사
Priority to BR112021025167A priority Critical patent/BR112021025167A2/pt
Priority to CN202080048096.2A priority patent/CN114051407A/zh
Priority to MX2021015979A priority patent/MX2021015979A/es
Priority to EA202290140A priority patent/EA202290140A1/ru
Priority to EP20835303.7A priority patent/EP3995136A4/en
Publication of WO2021002588A1 publication Critical patent/WO2021002588A1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/501—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing tamsulosin or a hydrochloride salt thereof, and a method for preparing the same.
  • Tamsulosin hydrochloride is a drug that selectively acts on the genitourinary system by selectively inhibiting ⁇ -adrenoceptor. It is known that the tamsulosin hydrochloride relaxes the smooth muscle and prostate surrounding the bladder, improves the excretion rate of urine, improves symptoms of benign prostatic hyperplasia, and has a very large effect of drugs and has few side effects.
  • tamsulosin hydrochloride The bioavailability of tamsulosin hydrochloride is 90% or more, which is highly absorbed, and its half-life is 9 to 13 hours for normal people, and 14 to 15 hours for benign prostatic hyperplasia. Therefore, tamsulosin hydrochloride does not need to take the form of a sustained release formulation for 12 hours or more than 24 hours, and when slowly released by sustained release for about 6 hours, the concentration of the drug can be sufficiently maintained for 24 hours.
  • Tamsulosin hydrochloride is a white crystalline powder that decomposes at about 230°C and has a physicochemical property that is slightly soluble in water. Since it is not a material that is difficult to dissolve in water, control of release must be carefully considered in sustained release.
  • Formulations using tamsulosin hydrochloride form an enteric coating layer using a fluidized bed coater.
  • the coating process using a fluidized bed coater has the advantage that the coating solution can be uniformly coated on each particle (powder).
  • the coating solution for enteric coating for forming the coating layer is prepared with a low viscosity for spraying, and accordingly, the content of the solvent in the coating solution is inevitably increased.
  • the spraying time for forming the enteric coating layer to a predetermined thickness is lengthened, and the drying time for removing the solvent is also lengthened, thus extending the overall process time.
  • this process time is inevitably longer, resulting in a lower productivity of the formulation.
  • the concentration and viscosity of the coating solution can be increased by lowering the content of the solvent, but the increased viscosity prevents the spray gun from which the coating solution is sprayed from becoming clogged (gun block) or increases in adhesion. Accordingly, agglomeration between beads occurs, resulting in particle size variation between the produced beads.
  • the present inventors found that coating using a fluid bed sprayer when using a specific type and content of the anti-adhesive agent used in the manufacture of the enteric coating layer A technology has been developed that can shorten the overall process time while securing the effect of inhibiting aggregation between particles during processing.
  • Another object of the present invention is to provide an oral formulation containing the tamsulosin or its hydrochloride.
  • the present invention is one or more core beads containing tamsulosin or a hydrochloride salt thereof as an active ingredient; And it provides a pharmaceutical composition containing tamsulosin hydrochloride or a hydrochloride salt thereof, including an enteric coating layer coated on the core bead, and a preparation method thereof.
  • talc is characterized in that it is included in a range of 27% by weight or less, specifically 7 to 25% by weight, based on the total weight of the total enteric coating layer composition.
  • the core bead is characterized in that the sustained-release core bead is formed with a sustained-release coating layer containing a sustained-release base material on the surface.
  • the pharmaceutical composition is characterized in that it is formulated into an oral formulation including a sustained-release core bead having an enteric coating layer formed thereon and a post-mixed portion composition.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can improve the productivity of the formulation by reducing the amount of solvent in the coating solution according to the control of the talc content and shortening the time required for the spraying process and the drying process.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention minimizes the production of agglomerated beads after the spraying process, and does not deteriorate the function and acid resistance of the enteric coating layer, and thus can be used as an oral preparation, especially a high-quality tablet.
  • FIG 3 is a graph showing a change in dissolution rate over time of tablets prepared according to Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 and 2.
  • a formulation comprising a pharmaceutical composition containing tamsulosin or its hydrochloride salt forms an enteric coating layer on the tamsulosin or its hydrochloride-containing core for oral administration.
  • At least one core bead containing tamsulosin or its hydrochloride as an active ingredient
  • the enteric coating layer provides a pharmaceutical composition containing tamsulosin or a hydrochloride salt thereof, comprising 27% by weight or less of talc based on the total amount of the enteric coating layer in solid content.
  • the enteric coating layer may serve to control the release of the active ingredient in the gastrointestinal tract having a low pH to a certain level or less.
  • the formation of the enteric coating layer is sprayed by a top spray, a bottom spray, or a tangential spray method using a fluidized bed system after preparing a coating solution for forming an enteric coating layer. After the drying process can be carried out.
  • the production scale of the formulation increases, the time required for the spraying and drying process is lengthened, so that the productivity of the formulation may be greatly reduced. Accordingly, the present invention proposes a method to solve this problem.
  • the enteric coating solution for forming an enteric coating layer may contain one or more of an enteric polymer, a plasticizer, an anti-adhesion agent, a solvent and other additives, and one specific example may include an enteric polymer, a plasticizer and an anti-adhesion agent, and one specific example
  • the furnace may contain enteric polymers, plasticizers and talc.
  • the anti-adhesion agent may include magnesium stearate and glyceryl monostearate (GMS).
  • GMS glyceryl monostearate
  • enteric polymers such as anionic Eudragit used as an enteric polymer outer layer
  • glyceryl monostearate is dissolved in water at 80°C before use. The process of letting you do is necessary.
  • talc can be widely used because it is easily dispersed in solvents including water and does not interact with other compositions (especially, enteric polymers).
  • the enteric coating solution for forming the enteric coating layer uses about 50% by weight of talc based on the solid content, and a redesign of the composition of the coating solution is required to improve productivity.
  • the concentration of the enteric coating solution optimized for the use of the fluidized bed coater has a range of 15 to 30% by weight, 17 to 28% by weight, 18 to 25% by weight, preferably 20 ⁇ 2% by weight.
  • the concentration of the enteric coating solution refers to the content of solid content in the coating solution including the enteric polymer, plasticizer, talc, solvent, and other additives as mentioned above.
  • the concentration range is a range in which the coating solution can be uniformly coated on each bead having a core containing tamsulosin or its hydrochloride using a fluidized bed coater. If the concentration range is less than the above range, the time required for coating is extended and productivity is lowered. Conversely, when the concentration increases, the viscosity increases relatively, and the spray gun to which the coating solution is sprayed becomes clogged during the spraying process, or agglomeration of beads occurs due to an increase in adhesion, resulting in particle size deviation between the produced beads. Since it occurs, it is preferable to carry out within the above range.
  • the function or acid resistance of the enteric coating layer is affected by enteric polymers and plasticizers, so it is advantageous to lower the content of talc, an inactive ingredient that does not affect the function of the enteric coating layer while the content thereof is fixed. Do.
  • This lowered content of talc can reduce the content of the solvent used in the coating solution, and thus the required time of the coating process consisting of a spray process and a drying process can be shortened.
  • the process time used for forming the enteric coating layer is shortened, thereby securing a productivity improvement effect, and at the same time maintaining the function and acid resistance of the enteric coating layer.
  • talc is 27% by weight or less, 25% by weight or less, 7 to 27% by weight, 7 to 25% by weight, 7 to 23% by weight, 8 to 22% by weight, 9 to 22% by weight in the solid content in the enteric coating layer It can be included in the range of.
  • the limited content is a range derived in relation to the parameters of the process time, productivity, minimum content of agglomerated particles and acid resistance using a fluidized bed coater.
  • talc When talc is included in the content range in the enteric coating layer, it is effective in improving productivity through reduction of production time and minimizing the formation of twin beads (agglomerated beads) where beads or tablets adhere to each other during the manufacturing process, and desired enteric coating function and It can maintain acid resistance.
  • the rate of aggregation between core beads decreases due to the function of talc, which is an anti-adhesion effect, whereas the content of solvent is relatively increased due to an increase in the solid content.
  • the overall process time including the drying process may be lengthened.
  • the process time can be shortened, but the adhesion of the core bead increases due to the adhesion prevention effect of the talc itself does not appear large, causing agglomeration between them. .
  • the enteric-coated core beads agglomerated after the coating process are broken by the tableting pressure applied during the tableting process, and may cause damage to the enteric coating layer formed on the core beads. As a result, the acid resistance of the tablets obtained after tableting is greatly reduced, resulting in an increase in dissolution rate.
  • the limited content range of talc maintains the anti-adhesion effect of talc, thereby minimizing agglomeration between core beads.
  • the agglomeration phenomenon between the core beads cannot be avoided even if an optimized design is achieved, and the higher the content, the lower the quality of the tablet.
  • aggregation between core beads occurs at a level of about 5 to 6% by weight of the total beads.
  • the ratio of the agglomerated beads increases. Accordingly, within the content range of talc suggested by the present invention, it occurs at a level of 10% by weight or less.
  • the process time can be shortened, but the ratio of the agglomerated beads increases to more than two digits (see Fig. 2).
  • the pharmaceutical composition according to the present invention comprises a core bead comprising tamsulosin or a hydrochloride salt thereof; And an enteric coating layer is formed on the surface of the core bead, and they are mixed with the post-mixed portion composition to have a compressed form.
  • the core bead further includes a sustained-release coating layer for release control.
  • the core bead may be formed by including an active ingredient, tamsulosin or hydrochloride thereof, or may include an active ingredient together with a pharmaceutically acceptable inactive seed.
  • Tamsulosin or its hydrochloride may contain 0.01 to 20% by weight, 0.05 to 10% by weight, and 0.1 to 5% by weight based on the total amount of the pharmaceutical composition. More specifically, it may contain 0.1% to 1% by weight. This content is within the range of the content that can be expected after ingestion of the formulation (ie, tablet) of the pharmaceutical composition.
  • the core bead according to the present invention is not particularly limited in its shape, size, and size variation, but preferably may have a spherical shape or a spherical shape in order to uniformly form a sustained-release coating layer and an enteric coating layer to be described later. have.
  • the core bead can be manufactured through a method of using a rotor system of GPCG-1, a method of wet extrusion, a method of spheronization, or a method of granulation. .
  • a pharmaceutically acceptable binder may be further included in addition to the active ingredient tamsulosin or hydrochloride thereof.
  • the binder is a composition that facilitates bonding between components to enable the formation of core beads.
  • the binder is not particularly limited in the present invention, and a composition commonly used in this field may be used.
  • the binder is hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), carboxymethylcellulose, ethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, ethylhydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose (HPC), L-HPC (low-substituted HPC), polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polymers of acrylic acid and salts thereof, vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer (e.g. Kollidon), gelatin, guar gum, partially hydrolyzed Starch, alginate, xanthan, or a mixture thereof may be used, and as an example, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) may be used.
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • the binder may be contained in an amount of 0.01% to 10% by weight, preferably 0.05% to 5% by weight, and most preferably 0.1% to 1% by weight, based on the total pharmaceutical composition.
  • the binder is included in the above range, it is easy to prepare a core bead, and a desired formulation can be prepared.
  • the method of manufacturing a core bead including an inert seed can be prepared in a form in which an active ingredient and an inactive seed are mixed, the active ingredient is embedded in the inactive seed, or the active ingredient is coated on the surface of the inactive seed,
  • various types of manufacturing are possible.
  • an active ingredient is coated on the surface of an inert seed.
  • the inert core is made of an inert material to form the core according to the present invention, and a component selected from the group consisting of sugar nuclei, starch, mannitol, sucrose, microcrystalline cellulose, and mixtures thereof may be used.
  • the size of the inert core is preferably in the range of about 100 to 1500 ⁇ m in consideration of the productivity and yield in the fluidized bed assembly process.
  • the inert core may be made of porous particles.
  • a coater, a fluid bed coater, a fluid bed process machine, a fluid bed granulator, etc. can be used for the coating solution on the inert seed.
  • a method of coating using a fluidized bed system centrifugal granulator, Granurex (manufacturer: Freund), or the like can be used.
  • coating may be performed by spraying in a top spray, bottom spray, or tangential spray method using a fluidized bed coater.
  • the sustained-release coating layer serves to reduce side effects that may occur as the drug is released immediately and the blood concentration in the body is rapidly increased by allowing the drug to be released slowly.
  • the sustained-release coating layer is formed through a coating of a sustained-release base.
  • the sustained-release base not only supports the substance forming the formulation, but also plays an important role in forming pores in the formulation in water after a certain period of time.
  • the sustained-release base is not particularly limited in the present invention, and a composition commonly used in this field may be used.
  • the sustained-release base may be selected from the group consisting of cellulose derivatives, gums, hydrophilic or hydrophobic (meth)acrylate copolymers, hydrophilic or hydrophobic polyvinyl derivatives, polyethylene derivatives, carboxyvinyl compounds, and polysaccharides.
  • sustained-release bases include hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, cellulose acetate, cellulose acetate phthalate, and methylhydroxyethylcellulose.
  • the sustained-release base may be at least one selected from polyvinyl acetate and a mixture including the same, ethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC), and mixtures thereof.
  • the sustained-release base When the sustained-release base is included, it has a constant release pattern irrespective of pH, and may exhibit a sustained release pattern of the desired aspect in the present invention.
  • the most preferred sustained-release base in the present invention is polyvinyl acetate or a mixture containing the same.
  • the polyvinyl acetate exhibits a constant release pattern irrespective of pH, and enables sustained release even after a long period of time when left in water, so the formulation of the present invention is most useful for sustained release.
  • the polyvinyl acetate may have a weight average molecular weight of about 100,000 to 500,000, but is not limited thereto.
  • the sustained-release base may be used in the form of a powder or a diluted aqueous solution by mixing polyvinyl acetate alone or with other substances.
  • the sustained-release base of the present invention may be a mixture comprising polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone, or a mixture comprising polyvinyl acetate stabilized with polyvinylpyrrolidone and sodium lauryl sulfate, More specifically, Kollidon SR (registered trademark) (BASF) or Kollicoat SR30D (Kollicoat SR30D, BASF) may be used.
  • Kollidon SR registered trademark
  • Kollicoat SR30D Kollicoat SR30D, BASF
  • the sustained-release base may be included in an amount of 0.1 to 15% by weight, 0.5 to 10% by weight, and 1 to 5% by weight of the total pharmaceutical composition. If the content is less than the above range, the effect according to the sustained-release mechanism cannot be expected, and if the content exceeds the above range, it is difficult to control the rate of drug release. Therefore, it is appropriately used within the above range.
  • the sustained-release coating layer is formed using a sustained-release base and the coating solvent is purified water, ethanol, acetone, ethanol aqueous solution, acetone aqueous solution, or a mixed solvent of ethanol and acetone to prepare a coating solution, followed by a coating machine, a fluidized bed coater, a fluidized bed process machine, and a fluidized bed.
  • a granulator or the like may be used, and more specifically, a method of coating using an upward spray type fluidized bed system with bottomspray, a centrifugal granulator, and Granurex (manufacturer: Freund) may be used.
  • the core bead according to the present invention is used for various biological purposes such as coating efficiency, stability of active ingredients, appearance, color, protection, maintenance, binding, performance improvement, manufacturing process improvement, or auxiliary release control.
  • Inert ingredients can additionally be used.
  • biologically inert ingredients may be mixed together when preparing the core, and may have little or no effect on the release of the active ingredient.
  • diluents, sugars, sugar alcohols, polymers, colorants, flavoring agents, sweeteners, surfactants, lubricants, stabilizers, antioxidants, foaming agents, paraffin, or waxes one or more of these may be used.
  • Such a biologically inert component may be used in combination with one or more of tamsulosin or its hydrochloride, an inactive seed, or a sustained-release base.
  • the biologically inert component may be a diluent.
  • Diluent refers to a material that allows the granules to maintain their shape without dissolving in the body, and microcrystalline cellulose (MCC), talc, lactose, inorganic carriers such as dibasic calcium phosphate, phosphoric acid It may be selected from dibasic calcium phosphate dihydrate, tribasic calcium phosphate, or a combination thereof, and as an example, one or more of microcrystalline cellulose and talc may be selected from a combination. Can be, but is not limited thereto.
  • core beads including the active ingredient as described above, an inert seed, and a sustained-release base.
  • the core bead uses a spheroidized core bead including tamsulosin or its hydrochloride, a binder, and an inactive seed.
  • the core bead according to another embodiment of the present invention is coated with a coating solution containing tamsulosin or its hydrochloride and a binder on an inert seed, and then the surface is coated with a coating solution containing a sustained-release base.
  • the core bead according to another embodiment of the present invention is coated with a coating solution containing tamsulosin or its hydrochloride, a binder, and a lubricant on an inert seed, and then the surface of the core bead is again coated with a coating solution containing a sustained-release base and a lubricant.
  • the sustained-release core beads coated with are used.
  • the enteric coating layer of the present invention is obtained by coating the surface of the core bead with an enteric coating material (enteric polymer). Due to the enteric coating layer, it serves to control the release of tamsulosin or its hydrochloride salt in the stomach with a low pH to a certain level or less. Accordingly, by avoiding the gastrointestinal side effects of tamsulosin or its hydrochloride, it is smoothly released from the intestine, thereby increasing the bioavailability of tamsulosin or its hydrochloride.
  • enteric coating material enteric polymer
  • the enteric coating layer includes an enteric polymer.
  • the enteric polymer is a pH-dependent polymer and refers to a polymer that is stable in an acidic condition of less than pH 5 and dissolved in a weakly acidic or neutral condition of pH 5 or higher.
  • the enteric polymer is not particularly limited in the present invention, and polymers known in the art may be used.
  • polymers known in the art may be used.
  • the enteric polymer may include at least one acid-resistant acrylic polymer selected from methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer, methacrylic acid-ethyl methacrylate copolymer, and ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer.
  • the enteric polymer may include at least one of a methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer and an ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer.
  • an acid-resistant acrylic polymer is used as the enteric polymer.
  • the acid-resistant acrylic polymer does not dissolve under strong acidic conditions (about pH 4.5 or less) in a pH-dependent manner, and dissolves in pH 5.5 or more.
  • Trade names of the acid-resistant acrylic polymer include Eudragit-L30 D-55, Eudragit-NE30D, Eudragit-L100, Eudragit-L100 D-55, Eudragit-L12,5, Eudragit- It may be selected from the group consisting of S100, Eudragit-S12,5, Eudragit-FS 30D, and any combination thereof.
  • Eudragit-L30 D-55 methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer
  • Eudragit-NE30D ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer dispersion
  • Eudragit-L30 D-55 is a 1:1 copolymer of methacrylic acid-ethyl acrylate (methacrylic acid-ethylacrylate copolymer (1:1) aqueous dispersion: Eudragit L30 D-55) and has a low pH (e.g.: It hardly dissolves under conditions of pH 5.5 or less), but begins to dissolve when it reaches pH 5.5 or higher.
  • the Eudragit-NE30D is a copolymer of ethyl acrylate and methyl methacrylate (1:1). It is available as a 30% (m/V) dispersion.
  • the enteric polymer has a range of 55 to 90% by weight, 60 to 90% by weight, 65 to 90% by weight, 70 to 85% by weight, or 70 to 83% by weight as a solid content in the enteric coating layer.
  • it acts as an enteric coating layer, that is, it is possible to suppress the release of the drug in the gastrointestinal tract. If the content is less than the above range, the drug may be released in the gastrointestinal tract due to low acid resistance. On the contrary, when the content is high, the viscosity increases and coating is not easy, so it is not easy to formulate a tablet in a desired form.
  • the content of the enteric polymer may be included in 1 to 40% by weight, 2 to 35% by weight, 3 to 30% by weight, and 5 to 20% by weight based on the total pharmaceutical composition content.
  • the enteric polymer may increase the acid resistance of the formulation, but when the pharmaceutical composition is prepared into tablets, damage to the enteric coating layer made of the enteric polymer may occur in the tableting process. As a result, the acid resistance of the final manufactured tablet is lowered, and the drug is released in the gastrointestinal tract after ingestion of the tablet, and the bioavailability of the drug may be greatly reduced.
  • a plasticizer may be used to increase the acid resistance of the pharmaceutical composition by suppressing damage to the enteric coating layer in the tableting process.
  • a plasticizer is a material that facilitates segmental movement of a polymer by increasing the free volume of the polymer, and serves to increase durability by imparting flexibility and elasticity of the coating layer.
  • the plasticizers may be in various forms such as aromatic plasticizers and aliphatic plasticizers, and are used in consideration of biocompatibility, compatibility, stability, processability, persistence and price.
  • the plasticizers include triethyl citrate, dibutyl phthalate, diethyl phthalate, dibutyl sebacate, diethyl sebacate, tributyl citrate, acetyl triethyl citrate, acetyl triethyl citrate, propylene glycol, At least one selected from the group consisting of triacetin, polyethylene glycol, cetyl alcohol, stearyl alcohol, and cetostearyl alcohol is possible, and triethyl citrate is preferably used.
  • the plasticizer has a range of 3 to 20% by weight, 4 to 18% by weight, 5 to 16% by weight, and 6 to 15% by weight as a solid content in the enteric coating layer.
  • the plasticizer When the plasticizer is included in the above content range, it may have sufficient acid resistance and stability. If the content is less than the above range, the acid resistance of the enteric coating layer is lowered, so that the initial and final dissolution rules of the drug in the stomach are high. On the contrary, if the content exceeds the above range, there is a problem that causes the decomposition of tamsulosin or its hydrochloride. , Appropriately used within the above range.
  • the content of the plasticizer may be included in 0.1 to 20% by weight, 0.15 to 15% by weight, 0.1 to 10% by weight, and 0.2 to 5% by weight based on the total pharmaceutical composition content.
  • Talc is used as an anti-adhesion agent together with the enteric polymer and plasticizer.
  • the content of talc is used in a range of contents derived in relation to parameters of process time, productivity, agglomerated bead ratio and acid resistance using a fluidized bed coater.
  • a solvent for preparing an enteric coating solution may be included, and the solvent may be purified water, ethanol, acetone, an aqueous ethanol solution, an aqueous acetone solution, or a mixed solvent of ethanol and acetone.
  • the content range of the solvent is used in a range in which the concentration of the enteric coating solution can be adjusted to 15 to 30% by weight, 17 to 28% by weight, 18 to 25% by weight, preferably 18 to 22% by weight.
  • enteric coating solution in addition to the above composition, various biologically inert for additional purposes such as coating efficiency, stability of active ingredients, appearance, color, protection, maintenance, binding, performance improvement, manufacturing process improvement or auxiliary release control.
  • Phosphorus additives can be used.
  • the additives include diluents, sugars, sugar alcohols, polymers, colorants, flavoring agents, sweeteners, surfactants, lubricants, stabilizers, antioxidants, foaming agents, preservatives, disintegrants, buffering agents, surface agents, diluents, paraffins, Or it may be a wax, and one or more of these may be used.
  • the content of these additives may be used in an amount of 5% by weight or less as the solid content in the total enteric coating layer. At this time, even if an additive is used, it is preferable that the content of talc does not change within the ranges presented above.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be formulated as an oral preparation.
  • the oral preparation can be used not only for the treatment of any disease known as an indication for tamsulosin or its hydrochloride, but also for the treatment of any disease that may be found as an indication in the future.
  • treatment is used as a concept including all of the treatment, improvement, amelioration, or management of a disease.
  • the pharmaceutical agent may be used for the treatment of benign prostatic hyperplasia, urinary disorder accompanying prostatic hyperplasia, and acute urinary retension.
  • the oral formulation according to the present invention may contain 0.2 to 0.8 mg of tamsulosin or its hydrochloride per unit dosage form, and even if taken once a day, it may exhibit an optimized dissolution pattern of the active ingredient.
  • the formulation containing tamsulosin or its hydrochloride salt may be prepared as a combination formulation including any other additional active ingredients that can be used in combination with tamsulosin or its hydrochloride.
  • the additional active ingredients include, for example, tadalafil, dutasteride, solifenacin, miravegron or finasteride, but are not limited thereto.
  • Oral formulations include powders, granules, pellets, tablets, capsules, dry syrup formulations, syrup formulations, jelly formulations, and the like, among which the pharmaceutical composition according to the present invention is formulated as a tablet.
  • the tablets include general tablets, double tablets, chewable tablets, or fast disintegrating tablets commonly used in this field.
  • tablets have the advantage of being inexpensive because they can accurately dose the drug, are convenient to handle, are easy to take, and can be mass-produced.
  • Tableting is a process of bonding particles by creating a bonding force between the particles and the particles using a tablet press.
  • the specific process is not particularly limited in the present invention.
  • a tablet press is an equipment for molding powder or granules with a strong pressure with punches and dies of various shapes, and can produce tablets of about 50 mg to about 1500 mg depending on the size and shape of the punch and die.
  • Tablets may vary in shape, for example, ovate, triangular, almond, peanut, parallelogram, round, pentagonal, hexagonal and trapezoidal.
  • Preferred shapes are circular, ovoid and parallelogram shapes.
  • the post-mixed portion composition may be a composition used for conventional tablet production, and among them, the post-mixed portion composition of the present invention contains at least one of a disintegrant and a buffering agent.
  • the disintegrating agent and the buffering agent are compositions necessary for the manufacture of tablets, and the composition is selected in consideration of the process characteristics of the oral preparation prepared through a tableting process.
  • a disintegrant refers to a composition that can be easily decomposed to maintain an appropriate hardness of an oral preparation and to absorb a drug appropriately when administered orally.
  • the disintegrant may be selected from one or two or more generally used in the manufacture of tablets, for example, mannitol (e.g., spray-dried mannitol), sorbitol, fructose, lactose, dextrose, xylitol, glucose, Lactose, white sugar, fructose, maltose, maltodextrin, erythritol, arabitol, crospovidone, croscarmellose sodium, microcrystalline cellulose (MCC), pregelatinzed starch, starch and its derivatives, colidone, carboxymethyl Cellulose, F-MELT (Fuji chemical), Ludiflash (BASF), and the like can be used.
  • mannitol e.g., spray-dried mannitol
  • the disintegrant may include any one or more of mannitol, efmelt, sorbitol, xylitol, lactose, and pregelatinized starch, and more specifically, mannitol, efmelt, sorbitol, xylitol, or a mixture thereof. have.
  • the spray-dried mannitol is prepared by spray-drying a crystalline mannitol aqueous solution, or commercially available (eg, PEARLITOL SD 200WP, Roquette, France; PARTECK M200, Merck, Germany).
  • the disintegrant in the post-mixed portion contains 50% to 90% by weight based on the total pharmaceutical composition content. If the content is less than the above range, the oral formulation is easily decomposed during transport, storage, or storage, causing product defects, or rapid disintegration after ingestion and the drug is easily released, so drug efficacy cannot be expected, and if it is excessive, disintegration is excessive. It proceeds quickly and the initial release of the active ingredient increases, making it difficult to obtain a lasting effect.
  • a buffering agent may be further included in the post-mixing part of the present invention.
  • colloidal silicon dioxide (Aerosil) may be used as a buffer.
  • a known buffering agent may also be used.
  • the apparent density be lowered by the use of the buffering agent, but also the dissolution, friction, or breakage of the core bead in the tableting process related to the quality of the oral preparation can be reduced to suppress the dissolution of the active ingredient in the gastrointestinal tract, that is, increase the acid resistance. have.
  • the fluidity and dispersibility of the particles during the tableting process are improved so that the core beads having the enteric coating layer formed thereon can be contained in a uniform content.
  • the buffering agent is 0.5 to 3.0% by weight, preferably 0.5 to 2.5% by weight, based on the content of the pharmaceutical composition. When included in the above range, it may have better content uniformity and acid resistance. If the content is less than the above range, the above-mentioned effect cannot be secured. On the contrary, if the content exceeds the above range, the apparent density is lowered and the friability increases, and the content uniformity and acid resistance of the oral preparation A problem of lowering occurs.
  • the oral formulation of the present invention is a variety of biologically inactive ingredients for additional purposes such as stability, appearance, color, protection, maintenance, binding, performance improvement, manufacturing process improvement, or auxiliary release control of the active ingredient. You can use additionally.
  • inactive ingredients include diluents, sugars, sugar alcohols, polymers, colorants, flavoring agents, sweeteners, surfactants, lubricants, stabilizers, antioxidants, foaming agents, preservatives, disintegrating agents, buffering agents, bulking agents, diluents, paraffins. , Or may be a wax, and one or more of these may be used.
  • the biologically inactive component may be a lubricant.
  • the lubricant exhibits a glidant or anti-tacking effect so that the tablet can be easily discharged from the compression die, and problems such as adhesion can be eliminated when tableting, and the tablet is broken when tableting. Alternatively, it is possible to exclude the possibility of the occurrence of purification layer separation.
  • the lubricant is one or more selected from the group consisting of stearic acid, glyceryl behenate, glyceryl mono stearate, magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, silicon dioxide, talc, and magnesium silicate. It may be, and preferably magnesium stearate may be used.
  • the content of the lubricant may be 10% by weight or less, 0.1 to 10% by weight, or 0.5 to 5% by weight in the total pharmaceutical composition.
  • the use of the lubricant has the advantage that sticking does not occur during tablet tableting, so that the defective rate due to tableting disorders can be reduced.However, if the content is excessively used, the standard range for the dissolution rate of the drug is not satisfied, It is preferable to use within the above range.
  • the oral formulation according to the present invention containing the above composition has a dissolution rate of 20% or less after 2 hours when the dissolution rate is measured at 500 mL of pH 1.2 buffer and 75 rpm according to the paddle method, the second dissolution test according to the USP. It can indicate the dissolution rate. This can minimize dissolution in the stomach and maximize the dissolution rate in the intestine.
  • the present invention provides a method for preparing the pharmaceutical composition described above.
  • the enteric coating solution provides a method for preparing a pharmaceutical composition containing tamsulosin or a hydrochloride salt thereof, comprising 27% by weight or less of talc in solid content. Each step of the manufacturing method may be specified according to the content of the pharmaceutical composition described above.
  • a core bead containing tamsulosin hydrochloride with a sustained-release coating layer formed on the surface was prepared.
  • hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), ethanol, and purified water were put into a high-speed mixer and mixed with ride number shown in Table 1 below and hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) as a binder, and then talc was added to prepare a coating solution.
  • Microcrystalline cellulose (MCC, Cellets 175, particle size distribution 150-200 ⁇ m) was put into a fluidized bed coater as an inert seed, and coating was performed while spraying the obtained coating solution in a bottom spray method. After spraying of the coating solution was finished, it was dried to prepare a core bead containing tamsulosin hydrochloride.
  • a sustained-release coating solution was prepared by dissolving Kollicoat SR 30D (EP), a sustained-release base material, in purified water and adding talc.
  • EP Kollicoat SR 30D
  • the prepared core beads were put into a fluidized bed coater, and the obtained sustained-release coating solution was sprayed in an upward spraying manner to perform coating. After the spraying of the coating solution was finished, it was dried to prepare a sustained-release core bead with a sustained-release coating layer formed thereon.
  • Test Example 1 Comparison of physical properties of tablets according to talc content
  • Tablets form an enteric coating layer by performing a fluidized bed spraying process on sustained-release core beads. At this time, the difference in process time and the quality of the tablet occur depending on the content of talc used as an anti-adhesion agent in the enteric coating layer.
  • each tablet was prepared by varying the content of talc in the enteric coating solution, and the physical properties of the prepared tablets were compared.
  • Tablets were prepared based on the composition in Table 2 below. At this time, the core bead was a sustained-release core bead prepared in Preparation Example 1.
  • the enteric coating solution is an enteric coating material: Eudragit L30-D55 (methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer, 1:1 copolymerization, 30% concentration) and Eudragit NE30D (ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer, 30% concentration) was used, and triethyl citrate was used as a plasticizer. Eudragit L30-D55 and Eudragit NE30D were mixed with purified water and dissolved in a mixer, and talc and triethyl citrate were added thereto to prepare an enteric coating solution. At this time, Eudragit L30-D55 and Eudragit NE30D were each used as a dispersion of 11.32mg, at this time, the content of the solid content is 3.4mg as shown in Table 2 below.
  • Examples 1 to 4 were carried out by varying the content of talc in the range of 0.75 mg to 2 mg as the solid content in the enteric coating solution, and Comparative Examples 1 and 2 were adjusted to be 3 mg and 0.5 mg, respectively.
  • the sustained-release core bead prepared in Preparation Example 1 was taken and put into a fluidized bed coater, and coating was performed while spraying the prepared enteric coating solution by a bottom spray method. After spraying of the coating solution was finished, it was dried to obtain microspheres (ie, enteric-coated core beads) having an enteric coating layer formed on the sustained-release core beads.
  • a microcrystalline cellulose-mannitol complex mixture (disintegrant), colloidal silicon dioxide (buffer), and magnesium stearate (lubricating agent) were added to the obtained enteric-coated core beads as a post-mixed part composition, and then tableted to prepare tablets. At this time, the content in Table 2 was based on the solid content.
  • productivity is related to each process time, and it means that productivity decreases as the process time increases in forming an enteric coating layer.
  • This relates to the composition of the composition for forming an enteric coating layer.
  • the productivity was compared by measuring the process time for forming the enteric coating layer using the compositions presented in the Examples and Comparative Examples. At this time, the process time means the sum of the spraying time and drying time using a fluid bed sprayer. At this time, the smaller the time, the higher the productivity.
  • Comparative Example 1 is the content of talc used in the current process, and relative productivity was measured based on this, and the obtained results are shown in Table 3 and FIG. 1 below.
  • the concentration of each enteric coating solution was in the range of 21 ⁇ 0.5% by weight.
  • the process time of about 310 minutes of Comparative Example 1 was lowered to a maximum of 239 minutes in Example 4, thereby securing a productivity improvement effect of about 22.9%.
  • the time is only a difference of about 30 minutes, but the numerical value can be said to be very significant when determining product productivity in an actual process, and this time difference becomes more meaningful as the scale increases.
  • the enteric coating layer it is appropriate for the enteric coating layer to be uniformly coated on the core beads, but as the content of talc in the anti-adhesion agent in the enteric coating layer is used less, an aggregation phenomenon between core beads occurs after the coating process. Such agglomeration is inevitable in the actual tablet manufacturing process, and it is desirable to minimize it.
  • the residual amount was measured. At this time, the beads remaining on the sieve were determined to be aggregated beads, and the content of residual beads was calculated relative to the content of the total beads.
  • Comparative Example 1 used the content of talc used in the current process, and the content of aggregated beads was compared based on this, and the obtained results are shown in Table 4 and FIG. 2 below.
  • Example 1 Example 2
  • Example 3 Example 4 Comparative Example 2
  • Talc content in the enteric coating layer 28.65 21.11 16.72 11.81 9.12 6.27
  • Enteric coated core beads 1.054g 1.008g 1.104g 1.016g 1.086g 1.033g Sieve residual amount 0.059g 0.066g 0.075g 0.080g 0.104g 0.168g Aggregated Bead Ratio 5.60% 6.55% 6.79% 7.87% 9.58% 16.26%
  • FIG. 2 is a graph showing a change in the ratio of aggregated beads according to the talc content in the enteric coating layer.
  • the proportion of the aggregated beads in Examples 1 to 4 slightly increased compared to the linearly greatly reduced content of talc in the enteric coating layer. Showed a tendency.
  • Comparative Example 2 it was confirmed that the ratio of the aggregated beads increased by about three times or more compared to Comparative Example 1. The increase in the content of such agglomerated beads causes a problem of an increase in dissolution rate in the acid resistance test described below.
  • Dissolution method Dissolution test method 2 (paddle method) of the US Pharmacopoeia (USP)
  • 3 is a graph showing a change in dissolution rate over time of tablets prepared according to Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 and 2.
  • the tablets of Examples 1 to 4 showed a dissolution rate of 20% or less after 2 hours, indicating excellent acid resistance.
  • control of the talc content should be performed in consideration of the acid resistance of the tablet related to the dissolution rate in addition to the effect of simply shortening the time during the drying process to increase productivity.
  • the standard was 15 or less according to the Uniformity of Dosage Unit of the U.S. Pharmacopoeia (USP) tamsulosin hydrochloride tablets.
  • Example 1 Example 2 Example 3 Example 4 Comparative Example 1 Comparative Example 2 Judgment value 2.1 2.6 3.1 2.3 2.9 7.4 standard 15 or less

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 장용 코팅층 형성시 탈크의 함량을 조절하여 유동층 코팅기를 이용한 코팅 공정 시간을 단축시킴에 따라 생산성을 향상시킬 수 있으며, 상기 탈크의 함량을 줄이더라도 장용 코팅된 비드의 응집을 최소화할 수 있고, 코팅 후 장용 코팅층의 기능 및 내산성의 저하가 없어, 경구용 제제로 적용 가능한 탐수로신 또는 이의 염산염 함유 제약 조성물 및 이의 제조방법을 개시한다.

Description

탐수로신 또는 이의 염산염 함유 제약 조성물 및 이의 제조방법
본 발명은 탐수로신 또는 이의 염산염 함유 제약 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
탐수로신 염산염(Tamsulosin hydrochloride)은 α-아드레노셉터 (adrenoceptor)를 선택적으로 억제하여 비뇨생식기에 선택적으로 작용하는 약물이다. 상기 탐수로신 염산염은 방광을 둘러싸고 있는 평활근과 전립선을 이완시켜 뇨의 배설속도를 개선시키고, 양성 전립선 비대증의 증상을 개선시키며, 약물의 효과가 매우 크고 부작용이 적은 것으로 알려져 있다.
탐수로신 염산염의 생체이용률은 90% 이상으로 흡수가 높은 편이며, 반감기는 정상인의 경우 9 내지 13 시간이고, 양성 전립선비대증 환자의 경우 14 내지 15 시간 정도로 긴 편이다. 따라서, 탐수로신 염산염은 12 시간 또는 24 시간 이상의 지속성 서방화 제제의 형태를 갖출 필요는 없으며, 약 6 시간 정도로 서방화시켜 서서히 방출되는 경우 24시간 동안 약물의 농도가 충분히 유지될 수 있다.
탐수로신 염산염은 백색의 결정성 분말로서, 약 230℃에서 분해가 이루어지고 물에 조금 녹는 물리화학적 성질을 갖는다. 물에 녹이기 힘든 물질이 아니므로 서방화하는 데에 있어 방출 조절을 잘 고려해야만 한다.
탐수로신 염산염을 이용한 제제는 유동층 코팅기를 이용하여 장용 코팅층을 형성하고 있다.
유동층 코팅기를 이용한 코팅 공정은 입자(분말) 하나 하나에 코팅액이 균일하게 코팅될 수 있다는 이점이 있다. 그러나, 코팅층 형성을 위한 장용 코팅을 위한 코팅액은 분무를 위해 저점도로 제조되고, 이에 따라 코팅액 내 용매의 함량이 상대적으로 커질 수 밖에 없다. 그 결과 소정 두께로 장용 코팅층을 형성하기 위한 분무 시간이 길어지고 상기 용매를 제거하기 위한 건조 시간 또한 길어져 전체적인 공정 시간이 연장된다. 생산 스케일이 커질 경우 이 공정 시간은 더욱 길어질 수 밖에 없어 제제의 생산성이 낮아지는 결과를 초래한다.
생산성 향상, 즉 공정 시간을 단축하기 위해 용매의 함량을 낮춰 코팅액의 농도 및 점도를 증가시킬 수 있으나, 높아진 점도에 의해 분무 공정 시 코팅액이 분무되는 스프레이 건이 막히거나(gun block), 점착성의 증가에 따라 비드간의 응집이 발생하여 생산된 비드 간 입자 크기 편차가 발생한다.
따라서, 생산성 향상을 위해서 코팅액의 조성에 대한 새로운 설계가 요구된다.
본 발명자들은 장용 코팅층의 기능 및 내산성은 그대로 유지하되, 생산성을 향상시킬 수 있는 방법에 대해 연구를 지속한 결과, 장용 코팅층 제조에 사용하는 부착방지제를 특정 종류 및 함량으로 사용할 경우 유동층 분무기를 사용한 코팅 공정 시 입자 간 응집 억제 효과를 확보하면서도 전체 공정 시간을 단축시킬 수 있는 기술을 개발하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 생산성이 향상된 탐수로신 또는 이의 염산염 함유 제약 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 탐수로신 또는 이의 염산염을 포함하는 경구용 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 유효성분으로 탐수로신 또는 이의 염산염을 포함하는 하나 이상의 코어 비드; 및 상기 코어 비드 상에 코팅된 장용 코팅층을 포함하는 탐수로신 염산염 또는 이의 염산염 함유 제약 조성물 및 이의 제조방법을 제공한다.
이때 전체 장용 코팅층 조성 총 중량에 대하여 탈크는 고형분 함량으로 27 중량% 이하, 구체적으로는 7 내지 25 중량%의 범위로 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 코어 비드는 표면에 서방화 기제를 포함하는 서방화 코팅층이 형성된 서방성 코어 비드인 것을 특징으로 한다.
상기 제약 조성물은 장용 코팅층이 형성된 서방성 코어 비드와 후혼합부 조성물을 포함하여 경구용 제제로 제제화하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 탈크의 함량 조절에 따라 코팅액 내 용매의 함량을 낮춰 분무 공정 및 건조 공정에 소요되는 시간을 단축시킴에 따라 제제의 생산성을 향상시킬 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 탈크의 함량을 줄이더라도 분무 공정 중 후 응집 비드의 생산을 최소화하면서 장용 코팅층의 기능 및 내산성의 저하가 없어, 경구용 제제, 특히 고품질의 정제로 사용이 가능하다.
도 1은 실시예 1 내지 4, 및 비교예 1 및 2에서 제조한 정제의 탈크 함량에 따른 생산성 향상을 보여주는 그래프이다.
도 2는 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 및 2에 따라 제조한 정제의 장용 코팅층 내 탈크 함량에 따른 응집된 비드 비율 변화를 보여주는 그래프이다.
도 3은 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 및 2에 따라 제조한 정제의 시간에 따른 용출률 변화를 보여주는 그래프이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
일 양상은 탐수로신 또는 이의 염산염 함유 제약 조성물을 포함하는 제제는 경구 투여를 위해 탐수로신 또는 이의 염산염 함유 코어에 장용 코팅층을 형성한다.
일 구체예로는 유효성분으로 탐수로신 또는 이의 염산염을 포함하는 하나 이상의 코어 비드; 및
상기 코어 비드 상에 코팅된 장용 코팅층을 포함하고,
상기 장용 코팅층은 고형분 함량으로 장용 코팅층 총종량에 대하여 탈크를 27 중량% 이하로 포함하는, 탐수로신 또는 이의 염산염 함유 제약 조성물을 제공한다.
상기 장용 코팅층은 pH가 낮은 위장 내에서의 활성 성분 방출을 특정 수준 이하로 제어하는 역할을 할 수 있다. 일 구체예에서 상기 장용 코팅층의 형성은 장용 코팅층 형성을 위한 코팅액 제조 후 유동층 코팅기(Fluidized bed system)를 이용한 상부 분사(top spray), 하부 분사(bottom spray) 또는 접선 분사(tangential spray) 방식으로 분무 후 건조 공정을 거칠 수 있다. 제제의 생산 스케일이 커질 경우 상기 분무 및 건조 공정에 소요되는 시간이 길어져 제제의 생산성이 크게 저하될 수 있다. 이에 본 발명에서는 이러한 문제를 해결할 수 있는 방법을 제시한다.
장용 코팅층 형성을 위한 장용 코팅액은 장용성 고분자, 가소제, 부착방지제, 용매 및 기타 첨가제 중 하나 이상을 포함할 수 있으며, 일 구체예로는 장용성 고분자, 가소제 및 부착 방지제를 포함할 수 있으며, 일 구체예로는 장용성 고분자, 가소제 및 탈크를 포함할 수 있다.
탈크는 부착 방지제로서 입자 간의 부착 또는 입자의 유동층 코팅기 내벽에 대한 부착 등을 방지하기 위해 사용한다. 상기 부착 방지제로는 탈크 이외에, 스테아르산 마그네슘 및 글리세릴 모노스테아레이트(Glyceryl monostearate, GMS) 등이 사용될 수 있다. 상기 스테아르산 마그네슘은 장용성 고분자 외피층으로 사용하는 음이온성 유드라짓(Eudragit) 등과 같은 장용성 고분자와 상호 작용으로 인해 그 사용이 제한적이고, 글리세릴 모노스테아레이트는 사용 전 80℃의 물을 사용하여 용해시키는 공정이 필요하다. 이에 반해 탈크는 물을 비롯한 용매에 쉽게 분산되고 다른 조성(특히, 장용성 고분자)와의 상호 작용이 없어 널리 사용될 수 있다.
일반적으로 장용 코팅층 형성을 위한 장용 코팅액은 고형분 대비 약 50 중량%의 탈크를 사용하고 있으며, 생산성 향상을 위해선 코팅액의 조성에 대한 재설계가 이루어져야 한다.
유동층 코팅기의 사용에 최적화된 장용 코팅액의 농도는 15 내지 30 중량%, 17 내지 28 중량%, 18 내지 25 중량%, 바람직하기로 20±2 중량%의 범위를 갖는다. 이때 장용 코팅액의 농도는 상기 언급한 바와 같이 장용성 고분자, 가소제, 탈크, 용매 및 기타 첨가제를 포함하는 코팅액 내 고형분의 함량을 의미한다.
상기 농도 범위는 유동층 코팅기를 사용하여 탐수로신 또는 이의 염산염 함유 코어를 갖는 비드 하나 하나에 코팅액이 균일하게 코팅될 수 있는 범위이다. 만약 그 농도 범위가 상기 범위 미만이면 코팅 소요 시간이 연장되어 생산성이 낮아진다. 반대로, 그 농도가 증가하면, 상대적으로 점도가 증가하여 분무 공정 시 코팅액이 분무되는 스프레이 건이 막히거나(gun block), 점착성의 증가에 따라 비드끼리의 응집이 발생하여 생산된 비드 간 입자 크기 편차가 발생하므로, 상기 범위 내에서 수행하는 것이 바람직하다.
장용 코팅액의 설계에 있어, 장용 코팅층의 기능이나 내산성은 장용성 고분자 및 가소제에 영향을 받으므로 이에 대한 함량은 고정한 상태에서 상기 장용 코팅층의 기능에 영향을 주지 않은 불활성 성분인 탈크의 함량을 낮추는 것이 유리하다. 이렇게 낮아진 탈크의 함량은 코팅액에 사용하는 용매의 함량을 낮출 수 있어, 분무 공정 및 건조 공정으로 이루어진 코팅 공정의 소요 시간 단축을 이룰 수 있다.
그 결과 본 발명에서는 장용 코팅층 내 탈크의 함량을 제한함으로써 장용 코팅층 형성에 사용하는 공정 시간을 단축하여 생산성 향상 효과를 확보함과 동시에 장용 코팅층의 기능 및 내산성을 그대로 유지하는 이점을 갖는다.
구체적으로, 탈크는 장용 코팅층 내 고형분 함량으로 27 중량% 이하, 25 중량% 이하, 7 내지 27 중량%, 7 내지 25 중량%, 7 내지 23 중량%, 8 내지 22 중량%, 9 내지 22 중량%의 범위로 포함될 수 있다. 상기 제한된 함량은 유동층 코팅기를 이용한 공정 시간, 생산성, 응집 입자의 최소 함량 및 내산성의 파라미터와 관련되어 도출된 범위이다.
상기 장용 코팅층 내 상기 함량 범위로 탈크가 포함될 때, 생산 시간 감소 및 제조공정 중 비드 또는 정제가 서로 붙는 트윈 비드(응집 비드) 형성의 최소화 등을 통해 생산성 개선에 효과적이며, 희망하는 장용코팅 기능 및 내산성을 유지할 수 있다.
장용 코팅층 내 탈크의 함량이 많은 경우 부착 방지 효과인 탈크의 기능으로 인해 코어 비드 간의 응집(aggregate)의 발생 비율이 줄어드는 반면에, 고형분의 함량 증가로 인해 상대적으로 용매의 함량이 증가하여 분무 공정 및 건조 공정을 포함하는 전체 공정 시간이 길어질 수 있다.
전체 공정 시간을 낮출 의도로 탈크의 함량을 상기 범위보다 낮추게 되면 공정 시간의 단축을 이룰 수 있으나, 탈크 자체가 갖는 부착 방지 효과가 크게 나타나지 않아 코어 비드의 점착성이 증가하여 이들 간 응집 현상이 발생한다. 코팅 공정 이후 응집된 장용 코팅된 코어 비드들은 타정 공정시 인가되는 타정압에 의해 깨지며, 코어 비드 상에 형성된 장용 코팅층의 손상을 야기할 수 있다. 그 결과, 타정 후 얻어진 정제의 내산성이 크게 저하되어 용출률이 증가하는 결과를 가져온다.
반면에, 본 발명에서와 같이 탈크를 제한된 범위 내에서 사용할 경우 용매의 함량을 낮춤에 따라 코팅 공정에 소요되는 시간을 크게 낮춰 생산성 향상을 가져온다. 시험예 1에 따르면, 종래 약 310분 정도의 공정 시간을 최대 239분까지 낮춰 약 22.9%의 생산성 향상 효과를 확보할 수 있었다. 상기 시간은 약 30분 정도의 차이에 불과하나 실제 공정에서 제품 생산성을 판단할 때 그 수치는 매우 유의적이라 할 수 있으며, 스케일이 커질수록 이러한 시간적 차이는 더욱 의미가 있다.
또한, 제한된 탈크의 함량 범위는 탈크가 갖는 부착 방지 효과는 유지하여 코어 비드 간의 응집 현상을 최소화한다. 장용 코팅층의 코팅 공정에서 코어 비드 간의 응집 현상은 최적화된 설계를 이루더라도 피할 수 없으며, 이들의 함량이 많을수록 정제의 품질이 저하된다.
통상 전체 비드 중 약 5~6 중량% 수준에서 코어 비드 간의 응집이 발생하게 되는데, 탈크의 함량을 낮출수록 상기 응집된 비드의 비율이 증가한다. 이에 본 발명에서 제시하는 탈크의 함량 범위 내에서는 10 중량% 이하의 수준으로 발생한다. 상기 언급한 바와 같이, 탈크의 함량을 매우 낮춘 경우 공정 시간의 단축을 이룰 수 있으나 응집된 비드의 비율이 두 자리 숫자 이상으로 증가한다(도 2 참조).
따라서, 본 발명에서 제시한 바의 제한된 함량 범위로 탈크를 사용할 경우, 장용 코팅층 형성을 위한 공정 시간, 생산성, 내산성과 관련된 효과를 동시에 확보할 수 있다.
이하 본 발명에서 제시하는 탐수로신 또는 이의 염산염 함유 제약 조성물에 대해 보다 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 탐수로신 또는 이의 염산염을 포함하는 코어 비드; 및 상기 코어 비드 표면에 장용 코팅층이 형성되며, 이들이 후혼합부 조성물과 혼합되어 압축된 형태를 갖는다. 상기 코어 비드는 방출 제어를 위해 서방화 코팅층을 더욱 포함한다.
코어 비드
코어 비드는 유효성분인 탐수로신 또는 이의 염산염을 포함하여 이루어지거나, 약학적으로 허용 가능한 불활성 시드(seed)와 함께 유효성분을 포함하여 형성할 수 있다.
탐수로신 또는 이의 염산염은 전체 제약 조성물의 함량 대비 0.01 내지 20 중량%, 0.05 내지 10 중량%, 0.1 내지 5 중량%를 함유할 수 있다. 보다 구체적으로 0.1 중량% 내지 1 중량%를 함유할 수 있다. 이 함량은 본 제약 조성물의 제형(즉, 정제)를 섭취 후 약효를 기대할 수 있는 함량 범위이다.
본 발명에 따른 코어 비드는 그 형태와 크기, 크기의 편차 등이 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는 후술할 서방화 코팅층 및 장용 코팅층이 균일하게 형성될 수 있도록 하기 위하여 구형 또는 구형에 가까운 형태일 수 있다. 이를 위해 코어 비드는 GPCG-1의 로터 시스템(rotor system)을 이용하는 방법, 습식 압출(extrusion)하는 방법, 구형화(spheronization)하는 방법, 또는 그래뉼화(granulation)하는 방법 등을 통해 제조가 가능하다.
이때 코어 비드로 제조하기 위해 유효성분인 탐수로신 또는 이의 염산염에 더하여 약학적으로 허용가능한 결합제를 더 포함할 수 있다.
상기 결합제는 성분 간의 결합을 용이하게 하여 코어 비드의 성형을 가능하게 하는 조성이다. 상기 결합제로는 본 발명에서 특별히 한정하지 않으며, 이 분야에서 통상적으로 사용되는 조성이 가능하다. 대표적으로, 결합제로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 에틸히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), L-HPC(저치환도의 HPC), 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 아크릴산 및 그의 염의 중합체, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 (예를 들어 콜리돈(Kollidon)), 젤라틴, 구아 고무, 부분적으로 가수분해된 전분, 알기네이트, 크산탄 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으며, 일 구체예로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)를 사용할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 내에서 결합제는 전체 제약 조성물 대비 0.01 중량% 내지 10 중량%이고, 바람직하게는 0.05 중량% 내지 5 중량%, 가장 바람직하게는 0.1 중량% 내지 1 중량%로 포함될 수 있다. 상기 결합제가 상기 범위로 포함될 때, 코어 비드의 제조가 용이하며, 원하는 제형을 제조할 수 있다.
한편, 불활성 시드를 포함하여 코어 비드를 제조하는 방법은 유효성분과 불활성 시드를 혼합하는 형태, 상기 유효성분이 불활성 시드 내부에 함입된 형태, 또는 불활성 시드 표면에 유효성분이 코팅된 형태로 제조가 가능하며, 이외에 다양한 형태의 제조가 가능하다. 본 발명의 일 실시예에서는 불활성 시드 표면에 유효성분이 코팅된 형태로 제조하였다.
불활성 코어는 불활성 물질로 이루어져 본 발명에 따른 코어(core)를 형성하는 것으로, 당 핵, 전분, 만니톨, 수크로스, 미세결정질 셀룰로오스 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 성분을 사용 할 수 있으며, 상기 불활성 코어의 크기는 유동층 조립 공정상의 생산성과 수율을 감안하여 약 100 내지 1500㎛의 범위가 바람직하다. 유효성분이 불활성 시드 내부에 함입된 형태로 제조할 경우, 상기 불활성 코어는 다공성의 입자가 사용될 수 있다.
또한, 유효성분이 불활성 시드 표면에 코팅된 형태인 경우 유효성분을 포함하도록 코팅액을 제조한 후, 이 코팅액을 불활성 시드에 코팅기, 유동층 코팅기, 유동층 공정기, 유동층 과립기 등을 이용할 수 있으며, 보다 구체적으로 유동층 코팅기(Fluidized bed system), 원심 코팅기(Centrifugal granulator), Granurex (제조사: Freund) 등을 이용하여 코팅하는 방식이 사용될 수 있다. 바람직하기로, 유동층 코팅기를 이용한 상부 분사(top spray), 하부 분사(bottom spray) 또는 접선 분사(tangential spray) 방식으로 분무하여 코팅할 수 있다.
서방화 코팅층
서방화 코팅층은 약물을 천천히 방출하게 함으로써, 약물이 속방출되어 체내 혈중 농도가 급격하게 높아지면서 발생할 수 있는 부작용을 감소시키는 역할을 한다.
서방화 코팅층은 서방화 기제의 코팅을 통해 형성된다. 상기 서방화 기제는 제제를 형성하는 물질을 지지하여 주는 역할을 할 뿐만 아니라, 일정시간 경과 후 수중에서 제제 내 기공을 형성하는데 중요한 역할을 한다. 상기 서방화 기제로는 본 발명에서 특별히 한정하지 않으며, 이 분야에서 통상적으로 사용되는 조성이 가능하다.
상기 서방화 기제로는 셀룰로오스 유도체, 검류, 친수성 또는 소수성 (메타)아크릴레이트 공중합체, 친수성 또는 소수성 폴리비닐 유도체, 폴리에틸렌 유도체, 카르복시비닐 화합물 및 다당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 사용할 수 있다.
구체적인 서방화 기제로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트프탈레이트, 메틸히드록시에틸셀룰로오스, 구아검, 로커스트빈검, 트라가칸스검, 카라기난, 아카시아검, 잔탄검, 아라비아검, 젤란검, 카라야검, 타라검, 타마린드검, 가티검, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세틸디에틸아미노아세테이트, 폴리에틸렌유도체, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드, 카보머, 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴, 펙틴유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 아밀로펙틴, 플루란, 만난, 퍼셀레란, 칼라기난, 글루코사민, 키토산, 키틴, 젤라틴, 콜라겐, 카제인, 한천, 알부민, 폴리(메타크릴산-메틸메타크릴레이트)공중합체, 폴리(메타크릴산-에틸메타크릴레이트)공중합체, 폴리비닐아세테이트, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체 및 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체로부터 선택되는 1종 이상이 포함될 수 있다..
일 구체예로는 상기 서방화 기제는 폴리비닐아세테이트 및 이를 포함하는 혼합물, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 상기 서방화 기제를 포함하면 pH와 상관없이 일정한 방출 양상을 가지며, 본 발명에서 원하는 양상의 지속적 방출 양상을 나타낼 수 있다.
본 발명에서 가장 바람직한 서방화 기제는 폴리비닐아세테이트 또는 이를 포함하는 혼합물이다. 본 발명에서 상기 폴리비닐아세테이트는 pH에 상관없이 일정한 방출 양상을 나타내고, 수중 방치 시 오랜 시간이 지나더라도 지속적인 방출을 가능하게 하므로 본 발명의 제제가 서방성을 갖도록 하는데 있어서 가장 유용하다. 상기 폴리비닐아세테이트는 중량평균분자량이 약 100,000 내지 500,000일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서 서방화 기제는 폴리비닐아세테이드 단독으로 또는 다른 물질과 혼합하여 분말 또는 희석된 수용액 상태로 사용할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 서방화 기제는 폴리비닐아세테이트 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 혼합물, 또는 폴리비닐피롤리돈과 소듐 라우릴 설페이트로 안정화된 폴리비닐아세테이트를 포함하는 혼합물일 수 있으며, 보다 구체적으로는 콜리돈 에스알(Kollidon SR: 등록상표명)(BASF) 또는 콜리코트 에스알30디(Kollicoat SR30D, BASF)가 사용될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 내에서 서방화 기제는 전체 제약 조성물 대비 0.1 내지 15 중량%, 0.5 내지 10 중량%, 1 내지 5 중량%로 포함될 수 있다. 만약 그 함량이 상기 범위 미만이면, 서방화 기제에 따른 효과를 기대할 수 없고, 상기 범위를 초과하면 약물 방출의 속도 조절이 용이하지 않은 문제가 발생하므로, 상기 범위 내에서 적절히 사용한다.
서방화 코팅층의 형성은 서방화 기제를 코팅 용매는 정제수, 에탄올, 아세톤, 에탄올 수용액, 아세톤 수용액 또는 에탄올과 아세톤의 혼합용매를 사용하여 코팅액을 제조한 다음, 코팅기, 유동층 코팅기, 유동층 공정기, 유동층 과립기 등을 이용할 수 있으며, 보다 구체적으로 상향 분무식 유동층 코팅기(Fluidized bed system with bottomspray), 원심 코팅기(Centrifugal granulator), Granurex (제조사: Freund) 등을 이용하여 코팅하는 방식이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 코어 비드는 상기 조성 이외에 코팅의 효율성, 유효성분의 안정성, 외관, 색상, 보호, 유지, 결합, 성능 개선, 제조 공정 개선 또는 보조적인 방출 제어 등의 부가적인 목적을 위하여 다양한 생물학적으로 불활성인 성분을 추가로 사용할 수 있다.
이러한 생물학적으로 불활성인 성분은 코어를 제조할 때 함께 혼합될 수 있으며, 유효성분의 방출에 영향을 거의 미치지 않거나 미미한 영향을 미칠 수 있다. 일례로, 희석제, 당류, 당알코올류, 고분자, 착색제, 착향제, 감미제, 계면활성제, 활택제, 안정화제, 산화방지제, 발포제, 파라핀, 또는 왁스일 수 있으며, 이들 중 1종 이상이 사용될 수 있다. 이러한 생물학적으로 불활성인 성분은 탐수로신 또는 이의 염산염, 불활성 시드 또는 서방화 기제 중 어느 하나 이상과 혼합하여 사용할 수 있다.
일례로, 상기 생물학적으로 불활성인 성분은 희석제일 수 있다.
희석제는 과립이 체내에서도 녹지 않고 형태를 유지시켜줄 수 있도록 하는 물질을 의미하며, 미세결정성 셀룰로오스(MCC), 탈크(talc), 락토오스, 무기성 담체, 예컨대 인산수소칼슘(dibasic calcium phosphate), 인산수소칼슘 이수화물(dibasic calcium phosphate dihydrate), 제3인산칼슘(tribasic calcium phosphate), 또는 이들의 조합에서 선택될 수 있으며, 일 구체예로는 미세결정성 셀룰로오스와 탈크 중 어느 하나 이상을 조합에서 선택할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
전술한 바의 유효 성분, 불활성 시드 및 서방화 기제를 포함하여 다양한 형태의 코어 비드를 제조한다.
본 발명의 일 구현예에 따른 코어 비드는 탐수로신 또는 이의 염산염, 결합제 및 불활성 시드를 포함하여 구형화한 코어 비드를 사용한다.
본 발명의 다른 구현예에 따른 코어 비드는 불활성 시드 상에 탐수로신 또는 이의 염산염 및 결합제를 포함하는 코팅액으로 코팅한 후, 다시 서방화 기제를 포함하는 코팅액으로 그 표면을 코팅한 서방성 코어 비드를 사용한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따른 코어 비드는 불활성 시드 상에 탐수로신 또는 이의 염산염, 결합제 및 활택제를 포함하는 코팅액으로 코팅한 후, 다시 서방화 기제 및 활택제를 포함하는 코팅액으로 그 표면을 코팅한 서방성 코어 비드를 사용한다.
상기한 형태 이외에 코어 비드를 구성하는 구체적 종류, 사용법 그리고 이러한 물질들을 본 발명의 코어에 부가시키는 방법 등은 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자의 기술 수준에 비추어 용이하게 수행될 수 있으며, 또한 다양한 범주에서 변형 가능하다.
장용 코팅층
본 발명의 장용 코팅층은 코어 비드의 표면을 장용성 피복 물질(장용성 고분자)로 코팅한 것이다. 상기 장용 코팅층으로 인해 pH가 낮은 위장 내에서의 탐수로신 또는 이의 염산염의 방출을 특정 수준 이하로 제어하는 역할을 한다. 이로 인해 탐수로신 또는 이의 염산염의 위장관 부작용을 회피하여 장에서의 방출이 원활이 이루어져 상기 탐수로신 또는 이의 염산염의 생체 이용률을 높일 수 있다.
상기 장용 코팅층은 장용성 고분자(enteric polymer)를 포함하는 것이 바람직하다. 상기 장용성 고분자는 pH 조건 의존성(pH-dependent) 고분자로서, pH 5 미만의 산성 조건에서 안정하고 pH 5 이상의 약산성 또는 중성 조건에서 용해되는 고분자를 의미한다.
일례로, 장용성 고분자로는 본 발명에서 특별히 한정하지 않으며, 이 분야에서 공지된 바의 고분자가 사용될 수 있다. 대표적으로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 쉘락(shellac), 폴리(메타)아크릴레이트, 폴리메틸(메타)아크릴레이트, 폴리(메타)에틸아크릴레이트, 폴리에틸아크릴레이트, 폴리(메타)메틸아크릴레이트, 이들의 공중합체 또는 이들의 블렌드 중에서 선택될 수 있다.
일 구체예로 상기 장용성 고분자는 메타아크릴산-아크릴산에틸 공중합체, 메타아크릴산-메타아크릴산에틸 공중합체, 아크릴산에틸-메타아크릴산메틸 공중합체 중에서 선택된 1종 이상의 내산성 아크릴 중합체을 포함할 수 있다.
일 구체예로 상기 장용성 고분자는 메타아크릴산-아크릴산에틸 공중합체 및 아크릴산에틸-메타아크릴산메틸 공중합체 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
바람직하기로 장용성 고분자로 내산성 아크릴 중합체를 사용한다. 상기 내산성 아크릴 중합체는, pH 의존적으로 강산성조건(약 pH 4.5 이하) 하에서는 용해되지 않고, pH 5.5 이상에서는 용해되는 특징이 있다. 상기 내산성 아크릴 중합체의 상품명으로는 유드라짓-L30 D-55, 유드라짓-NE30D, 유드라짓-L100, 유드라짓-L100 D-55, 유드라짓-L12,5, 유드라짓-S100, 유드라짓-S12,5, 유드라짓-FS 30 D 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
일 구체예로는, 상기 장용성 고분자로 유드라짓-L30 D-55(메타아크릴산-아크릴산에틸 공중합체) 및 유드라짓-NE30D(아크릴산에틸-메타아크릴산메틸 공중합체 분산액)를 0.5:1 내지 1:0.5, 바람직하기로 약 1:1의 중량비로 사용할 수 있다.
유드라짓-L30 D-55은, 메타아크릴산-아크릴산에틸의 수분산 1:1 공중합체 (methacrylic acid-ethylacrylate copolymer(1:1) aqueous dispersion: Eudragit L30 D-55)로서, 낮은 pH(예: pH 5.5 이하) 조건에서는 거의 용해되지 않다가 pH 5.5 이상의 조건이 되면 용해되기 시작하며, 이러한 특징으로 인해 장용성 고분자로 널리 사용되고 있다. 상기 유드라짓-NE30D는 아크릴산에틸과 메타아크릴산메틸의 공중합체(1:1)로 30% (m/V) 분산액으로서 이용 가능하다.
상기 장용성 고분자는 장용 코팅층 내 고형분 함량으로 55 내지 90 중량%, 60 내지 90 중량%, 65 내지 90 중량%, 70 내지 85 중량% 또는 70 내지 83 중량%의 범위를 갖는다. 이러한 범위로 사용할 경우 장용 코팅층으로서의 역할, 즉 위장관 내에서의 약물의 방출을 억제할 수 있다. 만약 그 함량이 상기 범위 미만이면 낮은 내산성으로 인해 위장관 내에서 약물이 방출될 수 있으며, 반대로 그 함량이 높을 경우 점도가 높아져 코팅이 용이하지 않아 원하는 형태의 정제의 제형이 용이하지 않다.
상기 장용성 고분자의 함량은 달리 말하면, 전체 제약 조성물 함량 대비 1 내지 40 중량%, 2 내지 35 중량%, 3 내지 30 중량%, 5 내지 20 중량%로 포함될 수 있다.
한편, 장용성 고분자는 제형의 내산성을 높일 수 있으나, 제약 조성물을 정제로 제조 시 타정 공정에서 장용성 고분자로 이루어진 장용 코팅층의 손상이 발생할 수 있다. 이로 인해 최종 제조된 정제의 내산성이 저하되어 정제 섭취 후 위장관 내에서 약물이 방출되어, 상기 약물의 생체 이용률이 크게 저하될 수 있다.
이에 타정 공정에서의 장용 코팅층의 손상을 억제하여 제약 조성물의 내산성을 높이기 위해 가소제를 사용할 수 있다.
가소제란 고분자의 자유 부피를 증가시켜서 고분자의 분절 운동을 용이하게 하는 물질로서, 코팅층의 유연성(flexibility)과 탄성(elasticity)을 부여하여 내구성을 높이는 역할을 한다. 상기 가소제는 방향족 가소제, 지방족 가소제 등 다양한 형태가 있으며, 생체 적합성, 상용성, 안정성, 가공성, 지속성 및 가격 등을 고려하여 사용한다.
대표적으로, 상기 가소제로는 트리에틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸 세바케이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 폴리에틸렌 글리콜, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 및 세토스테아릴 알코올로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이 가능하고, 바람직하기로 트리에틸 시트레이트를 사용한다.
상기 가소제는 장용 코팅층 내 고형분 함량으로 3 내지 20 중량%, 4 내지 18 중량%, 5 내지 16 중량%, 6 내지 15 중량%의 범위를 갖는다. 상기 가소제가 상기 함량 범위로 포함되면 충분한 내산성 및 안정성을 가질 수 있다. 만약 그 함량이 상기 범위 미만이면 장용 코팅층의 내산성이 저하되어 위에서의 약물의 초기 용출룰 및 최종 용출룰이 높고, 반대로 상기 범위를 초과할 경우 탐수로신 또는 이의 염산염의 분해를 야기하는 문제가 있으므로, 상기 범위 내에서 적절히 사용한다.
상기 가소제의 함량은 달리 말하면, 전체 제약 조성물 함량 대비 0.1 내지 20 중량%, 0.15 내지 15 중량%, 0.1 내지 10 중량%, 0.2 내지 5 중량%로 포함될 수 있다.
상기 장용성 고분자 및 가소제와 함께 부착 방지제로서 탈크를 사용한다. 탈크의 함량은 상기에서 이미 언급한 바와 같이, 유동층 코팅기를 이용한 공정 시간, 생산성, 응집된 비드의 비율 및 내산성의 파라미터와 관련되어 도출된 함량 범위로 사용한다.
상기 조성에 더하여, 장용 코팅액 제조를 위한 용매를 포함할 수 있으며, 이때 용매는 정제수, 에탄올, 아세톤, 에탄올 수용액, 아세톤 수용액 또는 에탄올과 아세톤의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 상기 용매의 함량 범위는 장용 코팅액의 농도가 15 내지 30 중량%, 17 내지 28 중량%, 18 내지 25 중량%, 바람직하기로 18 내지 22 중량%로 조절될 수 있는 범위로 사용한다.
추가로, 장용 코팅액 내에 상기 조성 이외에 코팅의 효율성, 유효성분의 안정성, 외관, 색상, 보호, 유지, 결합, 성능 개선, 제조 공정 개선 또는 보조적인 방출 제어 등의 부가적인 목적을 위하여 다양한 생물학적으로 불활성인 첨가제를 사용할 수 있다.
상기 첨가제로는 희석제, 당류, 당알코올류, 고분자, 착색제, 착향제, 감미제, 계면활성제, 활택제, 안정화제, 산화방지제, 발포제, 보존제, 붕해제, 완충기제, 겉보기화제, 희석제, 파라핀, 또는 왁스일 수 있으며, 이들 중 1종 이상이 사용될 수 있다. 이러한 첨가제의 함량은 전체 장용 코팅층 내 고형분 함량으로 5 중량% 이하로 사용될 수 있다. 이때 첨가제를 사용하더라도 탈크의 함량은 상기 제시된 범위 내에서 변하지 않는 것이 바람직하다.
경구용 제제
본 발명에 따른 제약 조성물은 경구용 제제로 제형화할 수 있다.
상기 경구용 제제는 탐수로신 또는 이의 염산염의 적응증으로서 공지된 임의의 질환의 치료에 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 장래에 적응증으로서 발견될 수 있는 임의의 질환의 치료에 사용될 수 있다. 본 명세서에서 “치료”는 질병의 치료(treatment), 개선(improvement), 완화(amelioration) 또는 관리(management)를 모두 포함하는 개념으로서 사용된다. 일 구체예에서 상기 약제학적 제제는 양성 전립선 비대증, 전립선 비대증에 수반한 배뇨장애, 급성요폐(acute urinary retension)의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 경구용 제제는 단위 투여 형태당 0.2 내지 0.8 mg의 탐스로신 또는 이의 염산염이 포함될 수 있으며, 1일 1회의 주기로 복용하더라도 최적화된 유효성분의 용출 패턴을 나타낼 수 있다.
일 구체예에서, 상기 탐수로신 또는 이의 염산염 함유 제제는 탐수로신 또는 이의 염산염과 복합적으로 사용될 수 있는 임의의 다른 추가적인 유효성분을 함께 포함하여 복합제로서 제조될 수도 있다. 상기 추가적인 유효성분은 예를 들어, 타다라필, 두타스테라이드, 솔리페나신, 미라베그론 또는 피나스테라이드 등이 있으며 이에 한정되는 것은 아니다.
경구용 제제는 산제, 과립제, 펠렛, 정제, 캡슐제, 건조 시럽형 제제, 시럽제, 또는 젤리형 제제 등이 있으며, 이 중에서도 본 발명에 따른 제약 조성물은 정제로 제형화된다. 상기 정제는 이 분야에서 통상적으로 사용되는 일반 정제, 이중정제, 저작정제, 또는 속붕해성 정제를 모두 포함한다.
경구용 제제로서 정제는 약용량을 정확히 할 수 있고, 취급이 편리하고 복용이 간편하며 대량 생산이 가능하여 가격이 저렴한 이점이 있다. 또한, 코팅을 통해 쓴맛, 냄새 및 자극성 등의 교정이 용이하며, 성형에 의해 약물의 용출 및 흡수 양상의 변화 조절이 용이한 이점이 있다.
일례로, 정제의 경우 타정을 통해 제조가 가능하며, 이 경우 장용 코팅층이 형성된 코어 비드와, 후혼합부 조성물 및 기타 첨가제를 혼합 후 일정 수준의 타정압을 인가하여 정제를 제조하며, 그 결과 장용 코팅층이 형성된 코어 비드가 후혼합부 조성물과 혼합되어 압축된 형태를 갖는다.
타정은 타정기를 이용하여 입자와 입자 사이에 결합력을 생성시켜 입자들을 결합시키는 공정이다. 구체적인 공정은 본 발명에서 특별히 한정하지 않는다.
타정기는 여러가지 모양의 펀치와 다이로 분말 또는 과립을 강한 압력으로 성형시키는 장비로, 상기 펀치 및 다이의 크기 및 모양에 따라 약 50mg~ 약 1500mg까지의 정제를 생산할 수 있다.
정제는 형태에 있어서 다양할 수 있으며, 예를 들어 난형, 삼각형, 아몬드형, 땅콩형, 평행 사변형, 원형, 오각 형, 육각형 및 사다리꼴형일 수 있다. 바람직한 형상은 원형, 난형 및 평행 사변형 형태이다.
후혼합부 조성물은 통상의 정제 제조에 사용하는 조성일 수 있으며, 이 중에서도 본 발명의 후혼합부 조성물은 붕해제 및 완충기제 중 하나이상을 포함한다. 상기 붕해제 및 완충기제는 정제의 제조시 필요한 조성으로 타정 공정을 통해 제조되는 경구용 제제의 공정 특성을 고려하여 그 조성을 선정한다.
붕해제는 경구용 제제의 적절한 경도 유지와 경구 투여시 적절한 약물 흡수를 위하여 쉽게 분해될 수 있는 조성을 의미한다. 상기 붕해제로는 정제의 제조에 일반적으로 사용되는 1 또는 2종 이상 선택될 수 있으며, 예를 들어, 만니톨(예, 분무건조 만니톨), 솔비톨, 프록토스, 유당, 덱스트로스, 자일리톨, 글루코스, 락토오스, 백당, 과당, 말토스, 말토덱스트린, 에리스리톨, 아라비톨, 크로스포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 미세결정셀룰로오스(MCC), 전호화 전분(Pregelatinzed starch), 전분 및 그의 유도체, 콜리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 에프멜트(F-MELT; Fuji chemical), 루디프레쉬(Ludiflash; BASF) 등을 사용할 수 있다. 구체적으로 상기 붕해제는 만니톨, 에프멜트, 솔비톨, 자일리톨, 락토오즈, 및 전호화 전분 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로 만니톨, 에프멜트, 솔리톨, 자일리톨 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 이때 분무건조 만니톨은 결정성 만니톨 수용액을 분무 건조시켜 제조하거나, 상업적으로 이용 가능하다(예를 들어, PEARLITOL SD 200WP, Roquette사, 프랑스; PARTECK M200, Merck사, 독일).
후혼합부 내 붕해제는 전체 제약 조성물 함량 대비 50 중량% 내지 90 중량%를 함유한다. 만약 그 함량이 상기 범위 미만이면 경구용 제제가 운반, 보관 또는 저장 중 쉽게 분해되어 제품 불량을 야기하거나, 섭취 후 빠른 붕해로 약물이 쉽게 방출되어 약효를 기대할 수 없고 너무 과도할 경우 붕해가 과도하게 빨리 진행되어 활성성분의 초기 방출량이 증가하여 지속적 효과를 얻기 힘들다.
본 발명의 후혼합부에 완충기제를 더 포함할 수 있다. 일 구체예로는 완충기제로 콜로이드성 이산화규소(에어로실)을 사용할 수 있다. 상기 콜로이드성 이산화규소 이외에 공지된 바의 완충기제 또한 사용이 가능하다.
상기 완충기제의 사용에 의해 겉보기 밀도를 낮출 수 있을 뿐만 아니라 경구용 제제의 품질과 관련된 타정 공정에서의 코어 비드의 마손, 마찰 또는 파손을 낮춰 유효성분의 위장관 내 용출을 억제, 즉 내산성을 높일 수 있다. 또한, 타정 공정 중 입자들의 유동성 및 분산성을 높여 장용 코팅층이 형성된 코어 비드를 균일한 함량으로 함유할 수 있도록 한다.
완충기제는 제약 조성물 함량 대비 0.5 내지 3.0 중량%, 바람직하기로 0.5 내지 2.5 중량%이다. 상기 범위로 포함할 때 보다 우수한 함량 균일성 및 내산성을 가질 수 있다. 만약 그 함량이 상기 범위 미만이면, 상기 언급한 효과를 확보할 수 없고, 반대로 그 함량이 상기 범위를 초과할 경우에는 겉보기 밀도가 낮아지고 마손도가 높아지며, 경구용 제제의 함량 균일성 및 내산성이 낮아지는 문제가 발생한다.
본 발명의 경구용 제제는 상기 조성에 더하여 유효성분의 안정성, 외관, 색상, 보호, 유지, 결합, 성능 개선, 제조 공정 개선 또는 보조적인 방출 제어 등의 부가적인 목적을 위하여 다양한 생물학적으로 불활성인 성분을 추가로 사용할 수 있다.
이러한 불활성인 성분은 희석제, 당류, 당알코올류, 고분자, 착색제, 착향제, 감미제, 계면활성제, 활택제, 안정화제, 산화방지제, 발포제, 보존제, 붕해제, 완충기제, 벌크화제, 희석제, 파라핀, 또는 왁스일 수 있으며, 이들 중 1종 이상이 사용될 수 있다. 일례로, 상기 생물학적으로 불활성인 성분은 활택제일 수 있다.
활택제는 글리던트(glidant) 혹은 안티-태킹(antitacking) 효과를 발현시켜 정제를 압축 다이에서 용이하게 배출 시킬 수 있고, 정제 타정시 점착 등의 문제를 배제할 수 있으며, 정제 타정시 정제 깨짐 또는 정제 층분리 현상 의 발생 가능성을 배제할 수 있다. 상기 활택제로는 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노 스테아레이트, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴 푸마린산 나트륨, 이산화규소, 탈크, 및 마그네슘 실리케이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것일 수 있으며, 바람직하기로 스테아르산 마그네슘을 사용할 수 있다.
상기 활택제의 함량은 전체 제약 조성물 내에서 10 중량% 이하, 0.1 내지 10 중량% 또는 0.5 내지 5 중량%로 사용할 수 있다. 상기 활택제의 사용을 통해 정제 타정 진행시 스티킹이 발생하지 않아 타정 장애에 의한 불량률을 낮출 수 있다는 이점이 있으나, 그 함량을 과도하게 사용할 경우 약물의 용출률에 대한 기준 범위를 만족시키지 못하므로, 상기 범위 내에서 사용하는 것이 바람직하다.
상기한 조성을 포함하는 본 발명에 따른 경구용 제제는 미국약전(USP)에 따른 용출시험 제2법인 패들법에 따라 pH 1.2 buffer 500mL, 회전수 75rpm으로 용출률 측정 시 2시간 후 용출률이 20% 이하의 용출률을 나타낼 수 있다. 이로 인해 위에서의 용출을 최소화하고 장내 용출률을 극대화할 수 있다.
또한, 미국 약전(USP) 탐수로신 염산염 정제의 단위 용량의 균일성(Uniformity of Dosage Unit) 규정에 따라 15 이하를 기준을 만족한다.
본 발명은 상술한 제약 조성물의 제조방법을 제공한다.
다른 일 양상으로, 유효성분으로 탐수로신 또는 이의 염산염을 포함하는 하나 이상의 코어 비드를 제조하는 단계; 및
상기 코어 비드 상에 장용 코팅액으로 코팅하여 장용 코팅층을 형성하는 단계;를 포함하되,
상기 장용 코팅액은 고형분 함량으로 탈크를 27 중량% 이하로 포함하는, 탐수로신 또는 이의 염산염 함유 제약 조성물의 제조방법을 제공한다. 상술한 제약 조성물의 내용에 따라 제조방법의 각 단계는 구체화될 수 있다.
이하, 본 발명은 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명된다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 서방성 코어 비드 제조
표면에 서방화 코팅층이 형성된 탐수로신 염산염을 포함하는 코어 비드를 제조하였다.
먼저, 하기 표 1에 제시된 함량의 탐수로신 염산염과 결합제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 에탄올 및 정제수를 고속 혼합기에 넣고 혼합한 후, 탈크를 첨가하여 코팅액을 제조하였다. 불활성 시드(seed)로 미세결정질 셀룰로오스(MCC, Cellets 175, 입경분포 150 - 200 μm)를 유동층 코팅기에 넣고, 상기 얻어진 코팅액을 상향 분무식(Bottom spray) 방식으로 분무하면서 코팅을 실시하였다. 코팅액의 분무가 끝난 후 건조시켜 탐스로신 염산염을 포함하는 코어 비드를 제조하였다.
코어 비드 상에 서방화 코팅층을 형성하기 위해, 서방화 기제인 Kollicoat SR 30D(EP)을 정제수에 녹이어 탈크를 첨가하여 서방화 코팅액을 제조하였다. 상기 제조된 코어 비드를 유동층 코팅기에 넣고, 상기 얻어진 서방화 코팅액을 상향 분무식 방식으로 분무하면서 코팅을 실시하였다. 코팅액의 분무가 끝난 후 건조시켜 서방화 코팅층이 형성된 서방성 코어 비드를 제조하였다.
성분 mg/T
코어 비드 미세결정질 셀룰로오스(Cellet 175) 20.00
탐수로신 염산염 0.40
히드록시프로필메틸셀룰로오스 0.20
탈크 0.20
에탄올 (25.20)
정제수 (2.80)
코어 비드 합계 20.80
서방화 코팅액 Kollicoat SR 30D 4.49
탈크 0.46
정제수 (14.96)
서방성 코어 비드 합계 25.75
시험예 1: 탈크 함량에 따른 정제의 물성 비교
정제는 서방성 코어 비드 상에 유동층 분무 공정을 수행하여 장용 코팅층을 형성한다. 이때 장용 코팅층의 부착 방지제로 사용하는 탈크의 함량에 따라 공정 시간의 차이 및 정제의 품질이 발생한다. 본 시험예에서는 장용 코팅액 내 탈크의 함량을 달리하여 각각의 정제를 제조하고, 제조된 정제의 물성을 비교하였다.
<정제 제조>
하기 표 2의 조성에 의거하여 정제를 제조하였다. 이때 코어 비드는 제조예 1에서 제조한 서방성 코어 비드를 사용하였다.
장용 코팅액은 장용성 코팅 물질로 유드라짓 L30-D55 (메타아크릴산-아크릴산에틸 공중합체, 1:1 공중합, 30% 농도)과 유드라짓 NE30D(아크릴산에틸-메타아크릴산메틸 공중합체, 30% 농도)를 사용하였고, 가소제로 트리에틸시트레이트를 사용하였다. 혼합기에 유드라짓 L30-D55과 유드라짓 NE30D를 정제수와 혼합하여 녹인 후, 여기에 탈크 및 트리에틸 시트레이트를 첨가하여 장용 코팅액을 제조하였다. 이때 유드라짓 L30-D55 및 유드라짓 NE30D는 분산액 상태로 각각 11.32mg을 사용하였고, 이때 고형분의 함량은 하기 표 2에 나타낸 바와 같이 3.4mg이다.
실시예 1 내지 4는 탈크의 함량을 장용 코팅액 내 고형분의 함량으로 0.75mg 내지 2mg의 범위로 변화시켜 가며 수행하였고, 비교예 1 및 2는 각각 3mg, 0.5mg가 되도록 함량을 조절하였다.
상기 제조예 1에서 제조한 서방성 코어 비드를 취하여 유동층 코팅기에 넣고, 제조된 장용 코팅액을 바텀 스프레이 방식으로 분무하면서 코팅을 실시하였다. 코팅액의 분무가 끝난 후 건조하여 상기 서방성 코어 비드에 장용 코팅층이 형성된 미립구(즉, 장용 코팅된 코어 비드)를 얻었다.
얻어진 장용 코팅된 코어 비드에 후혼합부 조성물로 미결정셀룰로오스·만니톨 복합 혼합물(붕해제), 콜로이드성 이산화규소(완충기제) 및 스테아르산 마그네슘(활택제)를 첨가한 후 타정하여 정제를 제조하였다. 이때 하기 표 2의 함량은 고형분의 함량으로 기준으로 하였다.
Ingredients(mg/T) 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 비교예 1 비교예 2
탐수로이신 염산염 함유 서방성 코어 비드 25.75 25.75 25.75 25.75 25.75 25.75
장용 코팅층 메타아크릴산-아크릴산에틸 공중합체 3.4 3.4 3.4 3.4 3.4 3.4
아크릴산에틸-메타아크릴산메틸 공중합체 3.4 3.4 3.4 3.4 3.4 3.4
트리에틸 시트레이트 0.67 0.67 0.67 0.67 0.67 0.67
탈크 2 1.5 1 0.75 3 0.5
정제수 (18.7) (16.8) (14.8) (13.8) (22.64) (12.8)
장용 코팅층 내 탈크 함량 (고형분 기준, 중량%) 21.11 16.72 11.81 9.12 28.65 6.27
장용 코팅된 코어 비드 35.22 34.72 34.22 33.97 36.22 33.72
후혼합부 미결정셀룰로오스·만니톨 복합혼합물 158.78 159.28 159.78 160.03 157.78 160.28
콜로이드성 이산화규소 4 4 4 4 4 4
스테아르산마그네슘 2 2 2 2 2 2
총 합계(mg) 200 200 200 200 200 200
<생산성 평가>
정제 공정시 생산성은 각 공정 시간과 관련이 있으며, 장용 코팅층 형성에 있어 공정 시간이 길수록 생산성이 저하됨을 의미한다. 이는 장용 코팅층 형성을 위한 조성물의 조성과 관련된다. 상기 실시예 및 비교예에서 제시하는 조성을 이용하여 장용 코팅층을 형성하기 위한 공정 시간을 측정하여 생산성을 비교하였다. 이때 공정 시간은 유동층 분무기를 사용하는 분무 시간 및 건조 시간의 총합을 의미한다. 이때 그 시간이 작을수록 생산성이 높아짐을 의미한다.
비교예 1은 현재 공정에서 사용하고 있는 탈크의 함량으로, 이를 기준으로 상대적인 생산성을 측정하였으며, 얻어진 결과를 하기 표 3 및 도 1에 나타내었다. 각각의 장용성 코팅액의 농도는 21±0.5 중량% 범위를 갖는다.
비교예 1 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 비교예2
장용 코팅층 내 탈크 함량 (고형분 기준, 중량%) 28.65 21.11 16.72 11.81 9.12 6.27
코팅액 총합 38.49 mg 34.55 mg 32.65 mg 30.65 mg 29.65 mg 28.65 mg
공정 시간 310 min 278 min 263 min 247 min 239 min 231 min
생산성 향상(상대 수치) 100% 110.30% 115.20% 120.30% 122.90% 125.50%
상기 표 3을 참조하면, 동일 농도에서 장용 코팅층 내 탈크 함량이 감소할수록 공정 시간이 단축되어 생산성이 향상되는 결과를 알 수 있다.
도 1은 실시예 1 내지 4, 및 비교예 1 및 2에서 제조한 정제의 탈크 함량에 따른 생산성 향상을 보여주는 그래프로서, 장용 코팅층 내 탈크의 함량 증가에 반대하여 선형적으로 생산성이 향상되는 결과를 나타내었다.
비교예 1의 약 310분 정도의 공정 시간을 실시예 4에서는 최대 239분까지 낮춰 약 22.9%의 생산성 향상 효과를 확보할 수 있었다. 상기 시간은 약 30분 정도의 차이에 불과하나 실제 공정에서 제품 생산성을 판단할 때 그 수치는 매우 유의적이라 할 수 있으며, 스케일이 커질수록 이러한 시간적 차이는 더욱 의미가 있다.
<응집된 비드 생산 비율 평가>
장용 코팅층은 코어 비드 상에 균일하게 코팅을 이루는 것이 적절하나, 장용 코팅층 내 부착 방지제의 탈크의 함량을 적게 사용함에 따라 코팅 공정 후 코어 비드 간의 응집(aggregate) 현상이 발생한다. 이러한 응집은 실제 정제 제조 공정에서 피할 수 없으며, 이를 최소화하는 것이 바람직하다.
함량 측정은 장용 코팅된 코어 비드를 60mesh (250μm) 체에 거른 후 그 잔류량을 측정하였다. 이때 체에 잔류한 비드는 응집 비드로 판단하였으며, 전체 비드의 함량 대비 잔류 비드의 함량을 계산하였다.
비교예 1은 현재 공정에서 사용하고 있는 탈크의 함량을 사용한 것으로, 이를 기준으로 응집된 비드의 함량을 비교하였으며, 얻어진 결과는 하기 표 4 및 도 2에 나타내었다.
비교예 1 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 비교예 2
장용 코팅층 내 탈크 함량 (고형분 기준, 중량%) 28.65 21.11 16.72 11.81 9.12 6.27
장용 코팅된 코어 비드 1.054g 1.008g 1.104g 1.016g 1.086g 1.033g
체 잔류량 0.059g 0.066g 0.075g 0.080g 0.104g 0.168g
응집된 비드 비율 5.60% 6.55% 6.79% 7.87% 9.58% 16.26%
상기 표 4를 보면, 비교예 1의 장용 코팅된 코어 비드의 경우 약 94% 이상이 체를 통과하여 체에 잔류되는 양이 약 5.6% 수준이었으며, 장용 코팅층 내 탈크의 함량이 감소할수록 체에 잔류하는 비드의 함량이 증가하는 경향을 나타내었다. 이러한 경향은 비교예 2에서 크게 증가하였다.
도 2는 장용 코팅층 내 탈크 함량에 따른 응집된 비드 비율 변화를 보여주는 그래프이다. 도 2를 참조하면, 비교예 1, 2 및 실시예 1 내지 4의 경우 장용 코팅층 내 탈크의 함량의 선형적으로 크게 감소한 것 대비, 실시예 1 내지 4에서의 응집된 비드의 비율은 약간 증가하는 경향을 보였다. 그러나, 비교예 2는 비교예 1 대비 약 3배 이상으로 응집된 비드의 비율이 증가함을 확인하였다. 이러한 응집된 비드의 함량 증가는 하기에서 설명되는 내산성 시험에서 용출률 증가라는 문제점을 야기한다.
<내산성 시험>
상기 생산성 평가 결과에서, 비교예 2의 경우 비교예 1 대비 약 25.5%의 향상 효과를 얻어 탈크 함량이 작은 것이 유리한 것으로 보이나, 내산성 면에서 불리한 결과를 가져온다. 이는 본 시험에서 상세히 확인할 수 있다.
상기 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 및 2에서 제조된 정제 별 내산성은 시간에 따른 용출 시험을 통해 확인하였다.
- 용출 시험 조건
1) 용출 방법: 미국 약전(USP)의 용출시험 제2법(패들법)
2) 용출액: 인공 위액 500ml(pH 1.2)
3) 용출액 양: 500ml
4) 용출기 온도: 37 ± 0.5℃
5) 패들 속도: 75rpm
6) 시험군수: 6
7) 샘플 채취 및 분석 방법:
시험 시작 후 30, 60, 120분에 용출시험액을 10 ml 채취한 후 필터로 여과하여 다음 분석 조건의 고성능액체크로마토그래피법(HPLC법)으로 분석하였다.
- 분석 조건
- 컬럼 : 4.6 x 150 mm, 5 ㎛, ODS 또는 유사한 컬럼
- 이동상 : 과염소산수용액 (수산화나트륨으로 pH 2.0으로 조정):아세토니트릴 = (5:2)
- 검출기 : 자외부흡광광도계 (파장 : 225 nm)
- 온도 : 약 40 ℃
- 유량 : 1.0 mL/분
- 주입량 : 400 ㎕
이에 따라 얻어진 결과를 하기 표 5 및 도 3에 나타내었으며, 이때 괄호 안의 숫자는 편차를 의미한다. 도 3은 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 및 2에 따라 제조한 정제의 시간에 따른 용출률 변화를 보여주는 그래프이다.
용출률은 그 수치가 낮을수록 내산성이 우수함을 의미하며 2시간 이후 20% 이하를 만족하는 것이 바람직하다. 또한, 괄호 내의 편차의 수치가 크면 클수록 제품간 균일성이 낮아짐을 의미한다.
시간에 따른 용출률(%) (편차)
0 30분 60분 120분
실시예1 - 5.3(0.7) 8.0(0.8) 11.4(0.4)
실시예2 - 5.1(0.8) 8.7(0.9) 12.3(0.9)
실시예3 - 4.9(1.2) 9.3(0.8) 12.1(0.8)
실시예4 - 8.8(1.4) 14.2(1.3) 18.6(1.0)
비교예1 - 3.4(0.8) 6.1(0.8) 9.6(0.7)
비교예2 - 14.2(3.1) 21.6(3.4) 27.4(2.9)
상기 표 5 및 도 3을 참조하면, 탈크의 함량이 증가할수록 용출률이 줄어들어 내산성이 우수한 경향을 보였다.
실시예 1 내지 4의 정제는 2시간 이후 20% 이하의 용출률을 보여 내산성이 우수함을 알 수 있다.
이와 비교하여, 비교예 1의 정제의 경우 탈크의 함량을 실시예 1 내지 4의 정제 대비 높은 함량으로 사용함에 따라 용출률이 낮았으나, 상기 <생산성 평가>에서 살펴본 바와 같이 낮은 생산성 문제를 안고 있다.
또한, 비교예 2의 정제의 경우 탈크를 실시예 1 내지 4의 정제 대비 낮은 함량으로 사용하여, 상대적으로 높은 용출률을 나타내어 내산성이 낮음을 알 수 있다. 이러한 비교예 2의 정제는 상기 <응집된 비드 생산 비율 평가>에서 살펴본 바와 같이 장용 코팅 후 얻어진 비드 내에서 응집된 비드의 비율이 크게 증가하였고, 정제 제조를 위한 타정 공정에서 상기 응집된 비드가 깨짐에 따라 장용 코팅층이 손상되어 높은 용출률이란 결과를 가져왔다.
따라서, 탈크의 함량 제어는 단순히 건조 공정 시 시간을 단축하여 생산성을 높일 수 있다라는 효과에 더하여 용출률과 관련된 정제의 내산성을 동시에 고려하여 이루어져야 함을 알 수 있다.
<함량 균일성 시험 및 결과>
정제 내 탐수로신 염산염의 함량의 균일성 여부를 확인하기 위해, 미국 약전(USP) 탐수로신 염산염 정제의 단위 용량의 균일성(Uniformity of Dosage Unit) 규정에 따라 15 이하를 기준으로 하였다.
실시예 및 비교예 각각에서 제조된 정제 10개를 각각 수집하여 시험을 수행하였다. 정제 1개를 50 mL 용량 플라스크에 넣고 메탄올 10 mL를 가하여 30 분간 초음파 추출한다. 방냉 후 이동상으로 표선을 맞춘 다음 0.45 ㎛ 이하의 멤브레인 필터로 여과한 검액을 가지고 고성능 액체크로마토그래피법(HPLC법)으로 수행하였다. HPLC 조건은 하기와 같다.
-분석 조건
컬럼 : 4.6 x 150 mm, 5 ㎛, ODS 또는 유사한 컬럼
이동상 : 과염소산수용액 (수산화나트륨으로 pH 2.0으로 조정):아세토니트릴 = (5:2)
검출기 : 자외부흡광광도계 (파장 : 225 nm)
온도 : 약 40 ℃
유량 : 1.0 mL/분
주입량 : 50 ㎕
함량 균일성 시험은 그 수치가 적을수록 개개의 정제 안에 탐수로신 염산염의 함량이 보다 균일한 함량으로 존재함을 의미한다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 비교예 1 비교예 2
판정치 2.1 2.6 3.1 2.3 2.9 7.4
기준 15 이하
함량 균일성 시험 결과, 실시예 1 내지 4 및 비교예 1, 2 모두 함량 균일성이 미국 약전에서 규정하고 있는 기준 15 이하에 적합한 수준으로 제품간 매우 우수한 함량 균일성을 가짐을 확인할 수 있었다.

Claims (17)

  1. 유효성분으로 탐수로신 또는 이의 염산염을 포함하는 하나 이상의 코어 비드; 및
    상기 코어 비드 상에 코팅된 장용 코팅층을 포함하고,
    상기 장용 코팅층은 고형분 함량으로 장용 코팅층 총종량에 대하여 탈크를 27 중량% 이하로 포함하는, 탐수로신 또는 이의 염산염 함유 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 탈크는 고형분 함량으로 전체 장용 코팅층 조성 내 7 내지 25 중량% 범위로 포함되는, 탐수로신 또는 이의 염산염 함유 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 장용 코팅층은 장용성 고분자 및 가소제를 포함하는, 탐수로신 또는 이의 염산염 함유 제약 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 장용성 고분자는 메타아크릴산-아크릴산에틸 공중합체, 메타아크릴산-메타아크릴산에틸 공중합체 및 아크릴산에틸-메타아크릴산메틸 공중합체 중에서 선택된 1종 이상의 내산성 아크릴 중합체을 포함하는, 탐수로신 또는 이의 염산염 함유 제약 조성물.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 가소제는 트리에틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸 세바케이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 폴리에틸렌 글리콜, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 및 세토스테아릴 알코올로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 탐수로신 또는 이의 염산염 함유 제약 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 코어 비드는 서방화 기제를 포함하는 서방화 코팅층이 표면에 형성된 것인, 탐수로신 또는 이의 염산염 함유 제약 조성물.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 제약 조성물은 붕해제 및 완충기제 중 하나 이상을 더 포함하는 것인, 탐수로신 또는 이의 염산염 함유 제약 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 제약 조성물은 USP 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 pH 1.2 buffer 500mL, 회전수 75rpm으로 용출률 측정 시 2시간 후 용출률이 20% 이하인, 탐수로신 또는 이의 염산염 함유 제약 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 이용하여 제조된 약학 제제.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 약학 제제는 산제, 과립제, 펠렛, 정제, 캡슐제, 건조 시럽형 제제, 시럽제, 또는 젤리형 제제로 이루어진 군으로부터 선택된 경구용 고형 제제의 형태인 것을 특징으로 하는, 약학 제제.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 약학 제제는 정제 형태인, 약학 제제.
  12. 유효성분으로 탐수로신 또는 이의 염산염을 포함하는 하나 이상의 코어 비드를 제조하는 단계; 및
    상기 코어 비드 상에 장용 코팅액으로 코팅하여 장용 코팅층을 형성하는 단계;를 포함하되,
    상기 장용 코팅액은 고형분 함량으로 탈크를 27 중량% 이하로 포함하는, 탐수로신 또는 이의 염산염 함유 제약 조성물의 제조방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 장용 코팅액은 고형분 함량으로 탈크를 7 내지 25 중량% 범위로 포함하는, 탐수로신 또는 이의 염산염 함유 제약 조성물의 제조방법.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 장용 코팅액은 고형분 함량으로 장용성 고분자를 55 내지 90 중량% 범위로 포함하는, 탐수로신 또는 이의 염산염 함유 제약 조성물의 제조방법.
  15. 제12항에 있어서,
    상기 장용 코팅액은 고형분 함량으로 가소제를 3 내지 20 중량% 범위로 포함하는, 탐수로신 또는 이의 염산염 함유 제약 조성물의 제조방법.
  16. 제12항에 있어서,
    상기 장용 코팅액은 농도가 15 내지 30 중량%인, 탐수로신 또는 이의 염산염 함유 제약 조성물의 제조방법.
  17. 제12항에 있어서,
    상기 장용 코팅층의 코팅은 유동성 코팅기를 이용하여 수행하는, 탐수로신 또는 이의 염산염 함유 제약 조성물의 제조방법.
PCT/KR2020/006244 2019-07-01 2020-05-13 탐수로신 또는 이의 염산염 함유 제약 조성물 및 이의 제조방법 WO2021002588A1 (ko)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BR112021025167A BR112021025167A2 (pt) 2019-07-01 2020-05-13 Composição farmacêutica contendo tamsulosina ou hidrocloreto da mesma e método de preparação da mesma
CN202080048096.2A CN114051407A (zh) 2019-07-01 2020-05-13 包含坦洛新或其盐酸盐的药物组合物和它的制备方法
MX2021015979A MX2021015979A (es) 2019-07-01 2020-05-13 Composicion farmaceutica que contiene tamsulosina o clorhidrato de tamsulosina y metodo de preparacion de la misma.
EA202290140A EA202290140A1 (ru) 2019-07-01 2020-05-13 Фармацевтическая композиция, содержащая тамсулозин или его гидрохлорид, и способ ее получения
EP20835303.7A EP3995136A4 (en) 2019-07-01 2020-05-13 PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING TAMSULOSIN OR TAMSULOSIN HYDROCHLORIDE AND METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190078517A KR20210003323A (ko) 2019-07-01 2019-07-01 탐수로신 또는 이의 염산염 함유 제약 조성물 및 이의 제조방법
KR10-2019-0078517 2019-07-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021002588A1 true WO2021002588A1 (ko) 2021-01-07

Family

ID=74100283

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2020/006244 WO2021002588A1 (ko) 2019-07-01 2020-05-13 탐수로신 또는 이의 염산염 함유 제약 조성물 및 이의 제조방법

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP3995136A4 (ko)
KR (1) KR20210003323A (ko)
CN (1) CN114051407A (ko)
BR (1) BR112021025167A2 (ko)
EA (1) EA202290140A1 (ko)
MX (1) MX2021015979A (ko)
WO (1) WO2021002588A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115300506A (zh) * 2022-08-11 2022-11-08 南京红地生物科技有限公司 含有坦索罗辛和米拉贝隆的复方制剂及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050031432A (ko) * 2003-09-29 2005-04-06 씨제이 주식회사 서방성 제제
KR20050112599A (ko) * 2004-05-27 2005-12-01 한국화학연구원 서방형 약물 전달 시스템
KR20060091036A (ko) * 2005-02-11 2006-08-17 주식회사 씨티씨바이오 염산 탐스로신 함유 방출조절 제제
US20130052264A1 (en) * 2010-05-04 2013-02-28 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Controlled-release pharmaceutical composition including tamsulosin or pharmaceutically acceptable salts thereof, and oral formulation including the same
KR20180018450A (ko) * 2016-08-12 2018-02-21 한미약품 주식회사 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 포함하는 용출률이 제어된 경구투여용 약제학적 제제

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100745515B1 (ko) * 2006-04-10 2007-08-02 주식회사 대웅제약 염산 탐술로신 함유 서방성 펠렛 및 그의 제조방법
CN103585112B (zh) * 2012-08-14 2015-08-12 齐鲁制药有限公司 一种坦洛新肠溶缓释微丸及其制备方法
CN103919735B (zh) * 2014-05-04 2018-04-17 翰宇药业（武汉）有限公司 一种盐酸坦索罗辛缓释微丸及其制备方法
KR20200078146A (ko) * 2018-12-21 2020-07-01 한미약품 주식회사 내산성이 우수한 탐수로신 염산염 함유 제약 조성물 및 이의 제조방법

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050031432A (ko) * 2003-09-29 2005-04-06 씨제이 주식회사 서방성 제제
KR20050112599A (ko) * 2004-05-27 2005-12-01 한국화학연구원 서방형 약물 전달 시스템
KR20060091036A (ko) * 2005-02-11 2006-08-17 주식회사 씨티씨바이오 염산 탐스로신 함유 방출조절 제제
US20130052264A1 (en) * 2010-05-04 2013-02-28 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Controlled-release pharmaceutical composition including tamsulosin or pharmaceutically acceptable salts thereof, and oral formulation including the same
KR20180018450A (ko) * 2016-08-12 2018-02-21 한미약품 주식회사 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 포함하는 용출률이 제어된 경구투여용 약제학적 제제

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP3995136A4 *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2021015979A (es) 2022-01-25
CN114051407A (zh) 2022-02-15
EA202290140A1 (ru) 2022-03-24
KR20210003323A (ko) 2021-01-12
BR112021025167A2 (pt) 2022-01-25
EP3995136A1 (en) 2022-05-11
EP3995136A4 (en) 2023-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9622976B2 (en) Pharmaceutical composition
EP1738754B1 (en) Solid pharmaceutical preparation
EP1131072B1 (en) Pharmaceutical combination preparations in solid dosage form of carvedilol and hydrochlorothiazide
WO2018030862A1 (ko) 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 포함하는 용출률이 제어된 경구투여용 약제학적 제제
US20060051421A1 (en) Stable pharmaceutical formulations of benzimidazole compounds
US8753682B2 (en) Dual release oral tablet compositions of dexlansoprazole
WO2010053306A2 (ko) 메칠페니데이트의 방출 제어용 약제학적 조성물
JP2007063263A (ja) アムロジピン含有粒子およびそれからなる口腔内崩壊錠
US20100136119A1 (en) Controlled-release preparation containing cilostazol and process for the preparation thereof
WO2016060365A1 (ko) 메트포르민 서방성 제제 및 그의 제조방법
WO2019108021A2 (ko) 토파시티닙을 포함하는 약제학적 조성물
WO2019004770A9 (ko) 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법
WO2021002588A1 (ko) 탐수로신 또는 이의 염산염 함유 제약 조성물 및 이의 제조방법
US20080138411A1 (en) Modified Release Formulations Of Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors
WO2020242132A1 (ko) 디메틸푸마르산염을 함유한 장용성 정제
US20110274754A1 (en) Oral tablet compositions of dexlansoprazole
EP3290023B1 (en) Rivastigmine-containing sustained-release pharmaceutical composition
WO2021091188A1 (ko) 레바미피드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구투여용 서방성 약학 조성물
WO2020130385A1 (ko) 내산성이 우수한 탐수로신 염산염 함유 제약 조성물 및 이의 제조방법
KR101406265B1 (ko) 안정성이 개선된 프라미펙솔을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
WO2018203636A1 (ko) 수용해도 및 생체이용율이 개선된 조성물
KR100981751B1 (ko) 프란루카스트를 함유하는 과립 및 그의 제조방법
WO2017171508A1 (ko) 안정성 및 용출율이 개선된 타다라필 및 탐수로신 함유 캡슐 복합제제
WO2023244062A1 (ko) 신규한 구강용해산 조성물
WO2021241941A1 (ko) 리마프로스트 함유 서방성 제제

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20835303

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112021025167

Country of ref document: BR

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112021025167

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20211215

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020835303

Country of ref document: EP

Effective date: 20220201