KR20050112599A

KR20050112599A - 서방형 약물 전달 시스템

Info

Publication number: KR20050112599A
Application number: KR1020040037707A
Authority: KR
Inventors: 조선행; 정상영; 전세강; 강길선; 김문석; 이해방; 신병철; 임낙현
Original assignee: 한국화학연구원
Priority date: 2004-05-27
Filing date: 2004-05-27
Publication date: 2005-12-01
Also published as: KR100615952B1

Abstract

본 발명은 서방형 약물 전달 시스템에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 약물을 포함하는 코어(core)와, 상기 코어를 감싸도록 형성되고, 약물의 방출을 조절하는 코팅층으로 이루어진 서방형 약물 전달 시스템에서, 상기 코팅층이 pH의 변화에 따라 약물의 방출을 조절하도록 수불용성 고분자와 장용성 고분자가 일정비로 혼합된 코팅 조성물을 포함하는 서방형 약물 전달 시스템에 관한 것이다.

본 발명에 따른 코팅 조성물의 장용성 고분자는 낮은 pH 분위기 하에서 불용성이고 중성의 pH에서 분해되어 코팅층 내에 나노 크기의 포어를 형성하여, 상기 코어 내에 함유된 약물의 방출을 제어할 수 있다.

따라서, 본 발명의 서방형 약물 전달 시스템은 상대적으로 산성인 위액에서 안정하고 중성의 장액에서 분해됨에 따라 장내 질환에 적합하게 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 약물의 방출 시간을 효과적으로 조절하여 경구 투여시 환자에 대한 치료 효과를 증대시킬 수 있다.

Description

서방형 약물 전달 시스템{CONTROLLED RELEASED TYPE DRUG DELIVERY SYSTEM}

본 발명의 pH에 의해 약물의 방출을 효과적으로 제어할 수 있는 코팅층을 포함하는 서방형 약물 전달 시스템에 관한 것이다.

배뇨 기능은 하부 요로라고 불리는 방광과 요도가 관여하고 있고, 교감신경과 부교감 신경 등의 신경의 지배를 받고 있다. 상기 배뇨 기능이 원활하지 못한 것을 배뇨 장애라 하는 데, 이러한 배뇨 장애의 원인 질환은 다양하며, 그 중 요도의 기질적 장애 및 배뇨 지배 신경 이상에 의해 발생하며, 상기 원인에 해당되지 않는 것을 하부 요로증이라 한다.

이러한 하부 요로증 질환은 배뇨 곤란증, 방광 경부 경화증, 방광 경부 폐쇄증, 요도 증후군, 심인성 배뇨 장애, 약제성 배뇨 장애, 노화에 의한 배뇨 장애 등이 원인이 되나, 아직까지 발병 메카니즘이 제시되어 있지 않고 치료법 또한 확립되어 있지 않다.

일본특허공개 제2001-114679호는 탐스로신(tamsulosin)을 함유한 과립 제제를 제조하고, 이를 경구 투여함으로써 배뇨 장애에 대한 개선 효과를 언급하였고, 일본특허공개 제2000-80032호는 탐스로신을 포함하는 배출 장애 치료제를 제시하고 있다.

상기 특허에서는 배뇨 및 배출 장애에 유효한 탐스로신을 이용하여 서방형 제제를 제조하였고, 구체적으로 아크릴산계 단일 및 공중합체 또는 셀룰로오스 유도체와 같은 수불용성 고분자 물질을 수용성 현탁액, 수용성 유화제, 또는 물 함유 유기 용매 용액의 형태로 습식 과립을 제조하고, 여기에 다시 코팅하는 제조되는 서방형 제제를 언급하고 있다.

한편, 서방형 제제는 약물을 서서히 방출하여 약리 효과를 증가시킬 수 있어 이러한 서방형 제제와 같은 서방형 약물 전달 시스템에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.

일예로, 미합중국특허 제6,635,680호 및 제5,202,128호는 서방형 펠렛을 제조하였고, 상기 펠렛의 비율에 따라 수불용성 고분자 또는 장용성 고분자로 코팅을 하고, 낮은 산성의 pH에서는 약물 방출을 지연시키고 pH가 높아짐에 따라 약물의 방출을 조절하는 약물 방출을 제어하는 서방형 약물 전달 시스템을 제시하였다.

미합중국특허 제6,576,258호는 서방형 약물 전달 시스템이 산성 분위기(낮은 pH)하에서 불안정하여 약물의 균일하지 못하게 방출이 되는 바, 이를 해결하기 위해 상기 시스템의 안정성을 증가시키기 위해 장용피를 사용하는 것을 언급하고 있다.

이에, 미합중국특허 제5,112,621호는 약물로 딜티아젬(diltiazem)의 미세 입자를 코팅하기 위해 에틸 셀룰로오즈, 아크릴 수지를 일정비로 혼합하고, 상기 아크릴 수지는 아크릴산 에스테르와 메타크릴산 에스테르의 공중합체로 이루어지는 코팅 조성물을 제시하였으며, 상기 아크릴 수지에 의해 pH에 상관없이 일정하게 약물을 방출할 수 있다고 언급하였다.

또한, 미합중국특허 제6,238,703호에는 케토프로펜(ketoprofen)을 포함하는 경구용 약물 전달 시스템을 제시하였으며, 코어물질에 케토프로펜과 수불용성 에칠 셀룰로오스를 이용하여 과립을 제조하여 약물의 방출을 조절하고, 다시 수불용성 에틸 셀룰로오스, 쉘락(SHELLAC^®) 및 활제를 이용 코팅하는 방법으로 제조하였다.

따라서, 서방형 약물 전달 시스템에서 코팅 조성에 의해 약물의 방출 속도 등을 제어가 가능하여 이러한 코팅 조성에 대한 연구가 더욱 활발히 진행되고 있으며, 이와 더불어 상기 코팅층의 두께, 추가로 첨가되는 가소제, 부형제 등의 함량 또한 연구되고 있다.

본 발명의 목적은 하부 요로 치료 효과를 가지는 탐스로신 및 이의 염이 포함된 코어와, 상기 코어를 둘러싼 코팅층으로 수불용성 고분자 및 장용성 고분자가 일정비로 함유된 코팅층을 포함하고, 산성 분위기 하에서 안정하며, 중성에서 분해 특성을 가지는 서방형 약물 전달 시스템을 제공하는 것이다.

상기한 목적을 달성하기 위해, 본 발명은,

(a) 결정성 핵물질 100 중량부에 대하여, 탐스로신 0.1 내지 50 중량부와 결합제 1 내지 90 중량부를 포함하는 코어(core); 및

(b) 셀룰로오스 아세테이트(cellulose acetate), 에틸 셀룰로오스(ethyl cellulose) 및 아미노 메타크릴산 공중합체(amino methacrylic copolymer)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 수불용성 고분자와,

폴리비닐아세테이트 프탈레이트(polyvinylacetate phthalate), 메타크릴산 공중합체(methacrylic acid polymer), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 프탈레이트(hydroxypropyl methylcellulose phthalate) 및 셀룰로오즈 프로피오네이트 프탈레이트(cellulose propionate phthalate)로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상의 장용성 고분자가 1:1~10:1의 혼합 비율(중량비)로 함유된 코팅층(coating layer)을 포함하는 서방형 약물 전달 시스템을 제공한다.

상기 서방형 약물 전달 시스템은 pH 2.0 이하에서 30% 이하, 바람직하기로 10 내지 30%의 약물 방출율과, pH 5.5~7.5에서 80% 이상의 약물 방출율을 가지는 것이 바람직하다.

이때, 코어의 입경은 250 내지 975 ㎛, 바람직하기로 650 내지 975 ㎛이고, 상기 코팅층의 두께는 50 내지 200 ㎛, 바람직하기로 100 내지 150 ㎛이다.

상기 서방형 약물 전달 시스템은 배뇨 장애, 바람직하기로 하부 요로증 치료제로 적합하게 사용할 수 있다.

이하 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.

본 명세서에서 언급되는 "수불용성 고분자(water insoluble polymer)"는 pH에 상관없이 산성 또는 염기성에서도 불용성을 나타내는 고분자(pH-independent polymer)를 의미한다.

본 명세서에서 언급되는 "장용성 고분자(enteric polymer)"는 pH 5 미만의 산성 조건하에서 불용성이거나 또는 안정한 것으로, pH 5 이상의 조건하에서는 용해되거나 또는 분해되는 고분자(pH-dependent polymer)를 의미한다.

본 발명은 코어의 외부에 형성된 코팅층의 일부 성분이 pH에 따라 쉽게 분해되는 특성을 가지고 있어, 약물을 조절 방출하는 서방형 약물 전달 시스템(Controlled Released Type Drug Delivery System)에 관한 것이다.

바람직하기로, 상기 코어는 결정성 핵물질 100 중량부에 대하여, 탐스로신 0.1 내지 50 중량부와 결합제 1 내지 90 중량부를 포함하고, 상기에 더하여 기타 첨가제를 더욱 포함한다. 이때 첨가되는 첨가제의 함량은 이 분야에서 통상적으로 사용되는 범위 내에서 적절히 사용될 수 있다.

상기 코어는 결정성 핵물질에 약물학적 활성 성분, 결합제, 가소제, 활제 및 기타 첨가제를 포함하는 분산액을 노즐을 통해 분사하여 상기 결정성 핵물질 주위에 약물학적 활성 성분이 코팅된 형태이다.

이러한 결정성 핵물질은 이 분야에서 통상적으로 사용되는 논파레인(설탕 과립)이 가능하다. 이때, 상기 결정성 핵물질의 크기에 따라 후속 공정에서 제조되는 펠렛의 크기가 결정되는 바, 100 내지 825 ㎛, 바람직하기로 500 내지 825 ㎛의 것을 사용한다. 상기 펠렛의 크기는 유효 성분의 방출에 절대적인 영향을 미치며, 만약 제조된 구형의 펠렛이 당 면적이 적으면 용출액의 접촉되는 면적 또한 적어지므로 약물의 방출이 지연되는 등 현저한 차이를 나타낸다.

상기 코어는 질병에 대한 치료 효과를 지닌 약물학적 활성 성분을 포함하며, 바람직하기로 배뇨 장애에 치료 효과를 지닌 탐스로신(tamsulosin)을 사용한다.

이때, 첨가되는 탐스로신의 함량은 약리 효과가 충분히 발휘되고 부작용을 발생하지 않는 일일 투여량(0.4∼0.8 mg/일) 및 용매와의 용해도를 고려하여 결정한다.

상기 결합제는 탐스로신이 결정성 핵물질과의 결합성을 높이기 위해 사용되며, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오즈 및 하이드록시 프로필 셀룰로오즈 등 통상적인 것이 사용될 수 있다.

또한, 이미 전술한 바의 목적으로 인해 가소제 및 활제 등의 첨가제를 사용할 수 있으며, 상기 첨가제는 이 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 적절히 선택되어 질 수 있다.

상기한 조성을 포함하는 코어의 제조는 이 분야에서 사용되는 통상적인 방법에 의해 펠렛 형태로 제조되며, 일예로 원심 전동 조립기, 전동 유동층 조립기 또는 유동층 조립기 등을 사용하여 결정성 핵물질에 탐스로신, 결합제 및 기타 첨가제 등을 포함하도록 용액을 분사후 건조하여 용매를 제거함으로써 코어를 제조한다.

이때, 그 모양은 반드시 구형일 필요는 없고 입자(granule)상, 정제(tablet)상 등 어떠한 상도 가능하며, 상기 사용되는 용매는 아세톤, 에탄올 및 물로 이루어진 군에서 선택된 단일 또는 2종 이상의 혼합 용매가 사용될 수 있다.

상기 코어에 함유된 탐스로신의 방출을 조절하기 위해, 본 발명에서는 전술한 바의 수불용성 고분자와 장용성 고분자를 일정 비로 혼합하여 제조된 코팅 조성물로 코팅한다.

본 발명의 서방형 약물 전달 시스템은 코팅층으로 수불용성 고분자가 pH에 대해 독립적이고, 장용성 고분자의 pH 의존성 특성으로 인하여 얻어지는 코팅 조성물이 산성 또는 염기성에서는 안정하나 중성 범위에서 장용성 고분자가 분해되는 pH 의존성에 의해 약물을 방출하는 메카니즘을 갖는다. 즉, pH가 낮은 산성에서는 장용성 고분자에 의해 약물의 방출을 지연시키고, 중성에서는 상기 장용성 고분자가 용해되어 약물을 방출하는 식으로 약물의 방출을 조절한다.

본 발명에서 사용되는 수불용성 고분자와 장용성 고분자의 혼합 비율은 1:1~10:1 중량비가 바람직하며, 상기 범위를 벗어나게 되면 유효 성분(약물)의 용출이 지연되거나 필요 이상으로 용출되는 등 약물의 방출을 제어하기가 어려워진다.

상기 수불용성 고분자로 셀룰로오스 아세테이트, 에틸 셀룰로오즈 및 아미노 메타크릴산 공중합체 단독 또는 이들의 혼합물이 가능하다. 이러한 수불용성 고분자는 직접 제조하거나 시판되는 제품을 구입하여 사용할 수 있으며, 쉘락(Shellac^®), 유드라짓(Eudragit^®) RS PO, RS 100, RS 30 D, RS 100, RL 30 D, 및 NE 30D로 이루어진 군으로 선택되는 것을 사용할 수 있다.

상기 장용성 고분자로 폴리비닐아세테이트 프탈레이트(polyvinylacetate phthalate), 메타크릴산 공중합체(methacrylic acid polymer), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 프탈레이트(hydroxypropyl methylcellulose phthalate), 쉘락(Shellac), 셀룰로오즈 프로피오네이트 프탈레이트(cellulose propionate phthalate), 유드라짓^® L 및 유드라짓^® S로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1종의 것이 사용될 수 있으며, 바람직하기로는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 프탈레이트가 사용된다.

본 발명에 따른 코팅 조성물은 수불용성 고분자 및 장용성 고분자에 더하여 추가로 가소제(plasticizer) 및 활제(lubricant)를 더욱 포함한다.

상기 가소제는 수불용성 및 장용성 고분자의 분해를 촉진하며, 본 발명에서 특별히 한정하지는 않으나, 바람직하기로 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol)와, 글리세롤(glycerol) 및 트리아세틴(triacetin) 등의 글리세롤 유도체와 트리에틸 시트레이트(triethyl citrate), 부티릴-n-헥실 시트레이트(butyryl-n-hexyl citrate) 등 지방산 시트레이트 유도체 등이 가능하다.

상기 활제는 표면을 매끄럽게 하고 광택을 주기 위해 사용되며, 통상적으로 사용되는 탈크(talc) 및 마그네슘 스테어레이트(Magnesium stearate) 등이 사용될 수 있다.

이러한 첨가제의 처방은 이 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 적절히 선택될 수 있다.

이러한 코팅층의 형성은 상기 코어의 제조방법과 유사하며, 원심 전동 조립기, 전동 유동층 조립기 또는 유동층 조립기 등을 사용하여 코어에 수불용성 고분자, 장용성 고분자 및 기타 첨가제 등을 포함하는 코팅액을 제조하여 용액 상태로 분사한 후 건조하여 용매를 제거함으로써 제조한다.

이때, 코팅 공정에서 사용되는 분산액으로는 메틸렌 클로라이드, 에탄올, 아세톤, 물 등을 하나 이상 혼합한 것이 가능하고 분산액의 안정성을 높이기 위해 별도의 첨가제를 첨가할 수 있다.

본 발명에 따른 서방형 약물 전달 시스템을 가지는 서방형 제제를 제조하기 위해서는 상기 코어에 대해 코팅 조성물을 1:3~1:20 중량비 함량으로 첨가하여 약물 방출 속도 등을 제어한다. 만약, 상기 코팅 조성물의 함량이 과도하게 되면 코팅층이 용해되고 코어 내 함유된 약물의 방출이 지연되며, 그 함량이 적은 경우에는 코어 내 함유된 약물이 미리 방출되어 약리 효과가 나타나거나 적은 문제점이 발생한다. 이러한 코팅 조성물의 함량은 코팅층의 두께와 관련되며, 상기 코팅층은 50 내지 200 ㎛, 바람직하기로 100 내지 150 ㎛이 되도록 한다.

특히, 본 발명에 따른 서방형 약물 전달 시스템을 갖는 서방형 제제는 코팅층이 pH 2 이하, 바람직하기로 1.25 이하의 산성 분위기 하에서 안정하고, pH가 5.5 내지 7.0인 중성 범위에서 상기 코팅층을 구성하는 장용성 고분자가 용해됨에 따라 상기 코팅층 내에 장용성 고분자의 크기에 해당되는 나노 크기의 다공성 포어를 형성한다. 이러한 나노 크기의 다공성 포어로 인하여 상기 서방형 펠렛의 표면적이 증가하여 코팅층의 수불용성 고분자 및 코어의 결합재 등의 분해가 빠른 속도로 진행된다.

그 결과, 본 발명의 서방형 약물 전달 시스템은 낮은 pH에서 약 30% 미만의 약물 방출이 일어나고, 중성의 pH에서 3 시간동안 약물이 80% 이상 방출되어 약물의 방출을 효과적으로 제어할 수 있다.

특히, 인체 장기 중 위액은 pH가 1.2 내지 3.5 의 산성을 나타내고, 장액은 pH가 6.5 내지 7.4 의 중성을 나타내는 바, 본 발명에 따른 서방성 약물 전달 시스템은 장 내에서 효과적으로 약물을 방출할 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 상기 약물로서 하부 요로증에 효과가 있는 탐스로신을 사용하고, 코팅층으로 유드라짓과 하이드록시 프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트를 이용하여 서방형 펠렛을 제조하였고, 인공 위액과 인공 장액에서 용출 시험을 수행한 결과, 상기 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트의 비율이 증가할수록 낮은 pH의 인공 위액에서 낮은 유효 성분의 방출을 나타났으며, 중성의 pH인 인공 장액에서는 급속한 약물의 방출을 나타내었다.

더불어, 상기 코팅층의 함량이 코어에 비해 증가할수록 약물의 방출이 감소하는 경향을 나타내었으며, 유드라짓의 가소제로 사용되는 시트레이트 유도체가 친유성을 나타낼수록 약물의 방출이 감소하였다.

본 발명에 따른 서방형 약물 방출 시스템을 구비하는 서방형 제제는 제제로서의 취급 편이성, 수분산성, 및 경구 투여후의 분산성을 고려하면, 압축 성형에 의한 제제화 등의 상법에 따라 산제, 세립제, 과립, 정제, 캡슐제 등의 형태로 제조할 수 있다. 그 때에는, 필요에 따라 그 고체 분산체와 미세 분말에 더하여, 예를 들어 수크로오스, 락토오스, 전분, 결정 셀룰로오스, 합성 규산 알루미늄, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 인산수소 칼슘, 탈크 등의 희석제나 활택제, 및/또는 상용의 착색제, 감미제, 방향제, 붕해제 등을 혼합한 서방성 제제을 제조할 수도 있다.

전술한 바와 같이, 본 발명에 따른 코팅 조성물로 코팅층을 구성하는 서방형 약물 방출 시스템은 약물의 방출 시간을 조절할 수 있을 뿐만 아니라 그 제조 공정이 간단하여 대량 생산이 가능하다. 또한 약물을 서방형으로 소장 또는 대장관에서 일정한 속도로 방출시키므로 약리학적 효과를 장시간 지속시킬 수 있고, 서방형 다공성 막의 두께와 다공성 정도를 조절하는 물질의 종류 및 양 조절에 따라 약제학적 활성성분의 방출 속도를 효율적으로 조절할 수 있어서 기존의 경구용 서방형 제제에 비해 간단히 약물의 조절이 가능하다.

이와 같은 본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 구체적으로 설명하겠는바, 본 발명이 다음 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1> 탐스로신을 함유하는 서방형 약물 전달 시스템의 제조

A : 탐스로신을 포함하는 코어의 제조

결정성 핵 물질로 500~625 ㎛ 크기의 논파레일(NONPARELL, 설탕과립, ISP 제조사 기재)을 사용하고, 약물로 염산 탐스로신(CIPLA 사 제조)을 사용하여 코어를 제조하였다.

하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 유동층 코팅기(UNIGlatt)를 이용하여 아세톤, 에탄올 및 증류수가 분산된 용매에 설탕 과립과, 결합제인 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(dow chemical사 제품) 및 플락토오즈(sigma사 제품)와, 가소제인 폴리에칠렌글리콜 6000(sigma사 제품)와, 유당(lactose)과, 활제인 마그네슘 스테아레이트를 분산시켜 코어 조성액을 제조하였다.

이때, 상기 유동층 코팅기의 내부(inlet air) 온도는 37 ℃, 외부 온도를 30 ℃로 설정하였고, 약 30 분 정도 미리 가동시켜 온도를 일정하게 유지시켰다. 이어서, 본체에 500 내지 625 ㎛의 설탕 과립을 주입하고 분사 노즐을 연결한 다음, 12 m/min의 속도로 유효성분이 함유된 코팅액을 분사시켜 제조하였다. 이때, 제조된 코어의 크기는 650 내지 875 ㎛로 나타내었다.

코어 조성	중량%
설탕 과립	10.15
염산 탐스로신	0.04
유당	12.68
하이드록시프로필메틸셀룰로오스	0.76
플락토스	3.54
폴리에틸렌글리콜 6000	0.11
마그네슘 스테아레이트	1.42
아세톤	35.51
에탄올	15.22
증류수	20.29

B : 코팅층의 제조

상기 A 단계에서 제조된 코어를 코팅 조성물로 코팅하여 서방형 약물 전달 시스템을 제조하였다.

유동층 코팅기(UNIGlatt)를 이용하여 메틸렌 클로라이즈 21.44 중량%, 아세톤 21.44 중량% 및 에탄올 3.57 중량%의 혼합 용매에 셀룰로오즈 아세테이트 1.22 중량%, 하이드록시 프로필 메칠 셀룰로오스 프탈레이트 0.82 중량%, 폴리에틸렌글리콜 0.18 중량%, 유드라짓 RL 100(에틸아크릴레이트/메틸메타아크릴레이트/트리에틸아미노메타아크릴레이트 클로라이드, 1/2/0.2의 중량비로 구성된 공중합체, 룀 게엠베하 (ROEHM GmbH)사 제조) 0.17 중량% 및 트리아세틴 0.12 중량%를 분산시켜 코팅액을 제조하였다.

이때, 상기 유동층 코팅기의 내부(inlet air) 온도는 33 ℃, 외부 온도를 27 ℃로 설정하였고, 약 30 분 정도 미리 가동시켜 온도를 일정하게 유지시켰다. 이어서, 상기 A에서 제조된 코어 51.04 중량%를 주입하고 분사 노즐을 연결한 다음, 분당 12 m/min의 속도로 유효 성분이 함유된 코팅액을 분사시켜 제조하였다. 이때, 제조된 코어의 크기는 690 내지 900 ㎛로 나타내었다.

<실시예 2~13> 탐스로신을 함유하는 서방형 약물 전달 시스템의 제조

하기 표 2a 및 2b에 나타낸 바와 같이, 상기 실시예 1에 의해 코어를 형성하고, 코팅액의 조성을 달리하여 서방형 약물 전달 시스템을 제조하였다.

조성(중량%)		실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	실시예 6	실시예 7
코어		41.25	25.99	48.17	31.73	18.91	13.41
수불용성 고분자	유드라짓 RL 100	0.21	0.26	-	-	-	-
	유드라짓 RS PO	-	-	1.20	1.59	1.89	2.01
	셀룰로오즈 라세테이트	1.49	1.87	-	-	-	-
장용성 고분자	하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 프탈레이트	0.99	1.25	1.20	1.59	1.89	2.01
가소제	폴리에틸렌글리콜	0.22	0.28	-	-	-	-
	트리에틸시트레이트	-	-	0.18	0.24	0.28	0.30
	트리아세틴	0.15	0.19	0.18	0.24	0.28	0.30
활제	탈크	-	-	-	-	-	-
용매	메틸렌클로라이드	25.78	32.48	26.76	35.23	42.42	44.71
	아세톤	25.78	32.48	17.85	23.50	27.33	29.81
	에탄올	4.13	5.20	4.46	5.88	7.00	7.45
수불용성 고분자/장용성 고분자(중량비)		1.7:1	1.7:1	1:1	1:1	1:1	1:1

조성(중량%)		실시예 8	실시예 9	실시예 10	실시예 11	실시예 12	실시예 13
코어		31.54	18.72	13.31	32.40	24.21	19.33
수불용성 고분자	유드라짓 RS PO	2.84	3.37	3.59	2.75	3.09	3.29
장용성 고분자	하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트	0.32	0.37	0.40	0.49	0.54	0.58
가소제	트리에틸시트레이트	0.37	0.44	0.47	0.16	0.18	0.19
	부티릴트리-n-헥실 시트레이트	-	-	-	0.29	0.33	0.35
	트리아세틴	0.09	0.11	0.12	0.08	0.09	0.10
활제	탈크	0.58	0.69	0.74	0.81	0.91	0.97
용매	메틸렌클로라이드	35.05	41.61	44.38	30.62	34.32	36.54
	아세톤	23.37	27.76	29.59	25.92	29.07	30.93
	에탄올	5.84	6.93	7.40	6.48	7.26	7.73
수불용성 고분자/장용성 고분자(중량비)		8.9:1	9.1:1	9.0:1	5.6:1	5.7:1	5.7:1

<비교예 1>

비교예로서 시판되는 하부 요로증 치료제인 염산 탐스로신을 함유하는 Harnal^®(야마노우찌제약(주) 제품)을 사용하였다. 상기 Harnal^®은 염산 탐스로신과 결정성 셀룰로오스, 스테아린산 마그네슘 및 유드라짓 L30D-55를 혼합하여 제조된 캡슐제로, 1 캡슐 당 염산 탐스로신이 0.2 mg을 포함한다.

<실험예 1> 약물 용출 시험1

상기 실시예에서 본 발명에 의해 제조된 서방형 약물 전달 시스템의 약물 용출시험을 실시하였다.

A : 전처리

먼저, 상기 실시예에서 제조된 서방형 펠렛을 한 캅셀 취한 다음, 싱커에 주입하고 대한 약전 일반 시험법 중 용출 시험 제 2법에 준하여 실시하였다. 이때 회전수는 100 rpm으로 하고, 시험액은 붕해 시험법 제 1액 500 ml에 용시 조제한 폴리소르베이트80(Tween 80) 용액(3→200) 1 ml을 정확히 가한 것을 사용하였다.

이때, 온도는 37±0.5 ℃로 하고 용출 시험 개시 약 2 시간 후 용출액 10 ml을 정취한 다음, 즉시 시험액을 37±0.5 ℃의 pH 7.2의 인산염 완충액 500 ml로 바꾸어 계속 실시하였다.

이어, 용출 시험 개시 약 3 시간 후 용출액 10 ml을 정취한 다음, 즉시 시험액을 37±0.5 ℃의 pH 7.2의 인산염 완충액 10 ml를 용출조에 보충하고 실험을 계속 실시하였다.

용출 시험 개시 약 5 시간 후 용출액을 10 ml 정취한 다음, 3 시간 및 5 시간 후 정취한 용출액에 0.5 N의 염산 시액 1 ml을 가한 다음, 0.5 ㎛이하의 멤브레인 필터로 여과하였다. 이때, 최초의 여액 5.0 ml을 버린 후 다음 취한 여액으로 검액하였다.

B: HPLC

상기에서 전처리된 서방형 약물 전달 시스템의 용출량을 측정하기 위해서 HPLC를 이용하여 다음 분석 조건으로 분석하였다. 이때, 이동상으로 인산제이수소나트륨 6.0g을 물에 녹인 후 최종 부피를 1000 ml이 되도록 한 다음, 상기 용액 740 ml에 아세토니트릴 260 ml을 혼합한 다음, 아세트산을 첨가하여 pH를 3.5로 조절한 것을 사용하였다.

· 검출기 : 자외선 흡광 광도계 (측정파장 225 nm)

· 칼럼 : 4 mm×12.5 cm, 5㎛ EuroBOND C18

· 칼럼 온도 : 40 ℃

· 유속: 1.0 ml/분

· 주입량 : 100 ㎕

· 유지 시간 : 10 분

· UV 감도 : 0.5

· 검량선 작성 : 염산 탐스로신 0.05g을 물과 아세토니트릴의 혼합액(7:3)에 용해시킨 다음, -70 ℃에 보관한 것을 사용하여, 붕해시험법 제1액으로 희속시켜 1, 0.5, 0.25, 0.1, 0.05, 0.01 ㎕/ml액을 제조하여 검량선을 작성하였다.

C: 용출량(%)

본 발명에 따라 실시예에서 제조된 서방형 펠렛과, 비교예의 Harnal^®의 용출량을 측정하여 하기 도 1 내지 4에 나타내었다.

도 1은 본 발명의 실시예 2 및 3의 서방형 펠렛과, Harnal^®의 시간에 따른 용출량을 도시한 것이다.

도 1을 참조하면, 용출 실험 후 2 시간이 경과한 경우 실시예 2의 펠렛은 약 66%, 실시예 3의 펠렛은 36% 이었고, 이에 비하여 비교예 1의 그것은 약 20%를 나타내어, 2 내지 4배 이상의 차이를 보였다. 또한, 3 시간 및 5 시간이 경과한 후의 용출량은 실시예 2의 펠렛은 약 94%, 실시예 3의 펠렛은 약 48%, 이에 비하여 비교예 1의 그것은 약 60%에서 90%로 상승하였다.

이러한 결과는 본 발명에 따른 서방형 펠렛의 용출이 3시간 이내에 어느 정도 이루어짐을 보여주며, 단시간에 높은 용출량을 나타냄을 보여준다.

도 2는 본 발명의 실시예 4 및 5의 서방형 펠렛과, Harnal^®의 시간에 따른 용출량을 도시한 것이다.

도 2를 참조하면, 실시예 4 및 5의 서방형 펠렛은 3시간 이후 용출량이 약 80%로 높은 수치를 나타내었으며, Harnal^®과 비교하여 단시간내 약물이 빠르게 용출될 수 있음을 보여준다.

도 3은 본 발명의 실시예 8 및 9의 서방형 펠렛과, Harnal^®의 시간에 따른 용출량을 도시한 것이다.

도 3을 참조하면, 실시예 8 및 9에서 제조된 서방형 펠렛은 3시간 이후 용출향이 약 55% 및 48% 정도이고, 시간이 지남에 따라 용출량이 증가하여 5 시간 이후 실시예 8의 서방형 펠렛은 약 65%, 실시예 9의 그것은 90% 이상을 보였다.

도 4는 본 발명의 실시예 12 및 13의 서방형 펠렛과, Harnal^®의 시간에 따른 용출량을 도시한 것으로, 전술한 바와 유사하게 3 시간 후 용출량이 실시에 12의 펠렛은 60%, 실시예 13의 그것은 85%로 나타내었으며, 5 시간 이후 약 90% 정도의 용출량을 보였다.

<실험예 2> 약물 용출 실험2

본 발명에 따른 서방형 펠렛이 pH 1.2의 인공위액에서 안정하게 서방형으로 약물을 방출함을 알아보기 위해 하기와 같이 실시하였다.

상기 실시예 13에서 제조된 서방형 펠렛을 염산 탐스로신 0.2 mg을 3호 캅셀에 충전하여, 트윈80이 1% (W/V%) 들어있는 pH 1.2 인공위액에 캅셀을 넣은 후, 분당 50회의 회전속도로 용출을 시작한 후, 일정 시간간격으로 용출율을 측정하였으며, 얻어진 결과를 하기 도 5에 나타내었다. 비교예로 Harnal^®을 사용하여 동일한 방식으로 측정하였다.

도 5는 본 발명의 실시예 13의 서방형 펠렛과, Harnal^®의 pH 1.2 에서의 용출량을 시간에 따른 도시한 것이다.

도 5를 참조하면, 실시예 13의 서방형 펠렛은 모든 시점에서 시제품과 거의 비슷한 용출율을 보이고, 시제품보다 표준편차가 적게 나오는 것을 볼 수 있다. 그 결과, 본 발명의 서방형 펠렛이 pH 1.2의 위액 상에서도 약물의 방출이 일정한 패턴으로 방출되어지며, 약물의 낮은 pH에서의 안정성 또한 알 수 있다.

상술한 바와 같이, 본 발명에서는 수불용성 고분자와 장용성 고분자를 일정비로 하여 코팅 조성물을 제조하고, 상기 코팅 조성물을 이용하여 탐스로신을 포함하는 코어 외부를 둘러싼 코팅층이 형성된 서방형 제제를 제조하였다.

본 발명의 서방형 제제는 외부 코팅층이 산성 분위기의 위 내에서 안정하고, 중성의 장 내에서 분해가 시작됨에 따라 상기 장과 관련된 하부 요로증의 치료를 효과적으로 수행할 수 있다.

또한, 상기 코팅층의 두께 및 조성에 따라 약물의 방출 시간을 조절할 수 있을 뿐만 아니라, 제조가 간단하고 막의 안정성이 우수하여 장기 보관이나 온도, 습도에 영향을 받지 않는 경구용 서방형 제제를 제조할 수 있다.

상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구의 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

도 1은 본 발명의 실시예 2 (-■-) 및 실시예 3(-●-)에 따라 제조된 탐스로신을 함유한 약물 전달 시스템과, 시판되고 있는 Harnal^®(-▲-) 의 시간에 따른 약물 용출량을 나타내는 그래프이고,

도 2는 본 발명의 실시예 4 (-■-) 및 실시예 5(-●-)에 따라 제조된 탐스로신을 함유한 약물 전달 시스템과, 시판되고 있는 Harnal^®(-▲-) 의 시간에 따른 약물 용출량을 나타내는 그래프이고,

도 3은 본 발명의 실시예 8 (-■-) 및 실시예 9(-●-)에 따라 제조된 탐스로신을 함유한 약물 전달 시스템과, 시판되고 있는 Harnal^®(-▲-) 의 시간에 따른 약물 용출량을 나타내는 그래프이고,

도 4는 본 발명의 실시예 12 (-■-) 및 실시예 13(-●-)에 따라 제조된 탐스로신을 함유한 약물 전달 시스템과, 시판되고 있는 Harnal^®(-▲-) 의 시간에 따른 약물 용출량을 나타내는 그래프이고,

도 5는 본 발명의 실시예 13(-■-)에 따라 제조된 탐스로신을 함유한 약물 전달 시스템과, 시판되고 있는 Harnal^®(-●-)의 pH 1.2 에서 시간에 따른 약물 용출량을 나타내는 그래프이다.

Claims

(a) 결정성 핵물질 100 중량부에 대하여, 탐스로신 0.1 내지 50 중량부와 결합제 1 내지 90 중량부를 포함하는 코어(core); 및

(b) 셀룰로오스 아세테이트(cellulose acetate), 에틸 셀룰로오스(ethyl cellulose) 및 아미노 메타크릴산 공중합체(amino methacrylic copolymer)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 수불용성 고분자와,

폴리비닐아세테이트 프탈레이트(polyvinylacetate phthalate), 메타크릴산 공중합체(methacrylic acid polymer), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 프탈레이트(hydroxypropyl methylcellulose phthalate) 및 셀룰로오즈 프로피오네이트 프탈레이트(cellulose propionate phthalate)로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상의 장용성 고분자가 1:1~10:1의 중량비로 함유된 코팅층(coating layer)을 포함하는 서방형 약물 전달 시스템.
제 1 항에 있어서, 상기 서방형 약물 전달 시스템은 pH 2.0 이하에서 30% 이하의 약물 방출율과, pH 5.5~7.5에서 80% 이상의 약물 방출율을 가지는 것을 특징으로 하는 서방형 약물 전달 시스템.
제 1 항에 있어서, 상기 결정성 핵물질은 입자 크기가 100 내지 825 ㎛인 것을 특징으로 하는 서방형 약물 전달 시스템.
제 1 항에 있어서, 상기 결정성 핵물질은 입자 크기가 500 내지 825 ㎛인 것을 특징으로 하는 서방형 약물 전달 시스템.
제 1 항에 있어서, 상기 결합제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 또는 하이드록시프로필 셀룰로오즈인 것을 특징으로 하는 서방형 약물 전달 시스템.
제 1 항에 있어서, 상기 코어의 입경은 250 내지 975 ㎛인 것을 특징으로 하는 서방형 약물 전달 시스템.
제 1 항에 있어서, 상기 코어의 입경은 650 내지 975 ㎛인 것을 특징으로 하는 서방형 약물 전달 시스템.
제 1 항에 있어서, 상기 코팅층의 두께는 50 내지 200 ㎛인 것을 특징으로 하는 서방형 약물 전달 시스템.
제 1 항에 있어서, 상기 코어 및 코팅층은 가소제 및 활제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 서방형 약물 전달 시스템.
제 9 항에 있어서, 상기 가소제는 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol)와, 글리세롤(glycerol) 및 트리아세틴(triacetin) 등의 글리세롤 유도체와 트리에틸 시트레이트(triethyl citrate) 및 부티릴-n-헥실 시트레이트(butyryl-n-hexyl citrate)의 지방산 시트레이트 유도체로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1종 이상의 화합물인 것을 특징으로 하는 서방형 약물 전달 시스템.
제 9 항에 있어서, 상기 활제는 탈크(talc) 또는 마그네슘 스테어레이트(Magnesium stearate)인 것을 특징으로 하는 서방형 약물 전달 시스템.