PL192273B1 - Preparat środka leczniczego w postaci pastylki o kontrolowanej dyfuzji lub w postaci układu matrycowego, o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej - Google Patents
Preparat środka leczniczego w postaci pastylki o kontrolowanej dyfuzji lub w postaci układu matrycowego, o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnejInfo
- Publication number
- PL192273B1 PL192273B1 PL339349A PL33934998A PL192273B1 PL 192273 B1 PL192273 B1 PL 192273B1 PL 339349 A PL339349 A PL 339349A PL 33934998 A PL33934998 A PL 33934998A PL 192273 B1 PL192273 B1 PL 192273B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- release
- active ingredient
- formulation according
- hours
- hour
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 59
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 48
- -1 1-cyclopropyl Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 85
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 31
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims description 28
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 28
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 28
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 22
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 21
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 17
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 claims description 15
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 13
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- LXNXRHQZTQKKGO-FXSGNONSSA-N 7-[(4as,7as)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-3,4-dioxo-2h-quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C(OC)=C(N3C[C@H]4NCCC[C@H]4C3)C(F)=CC=2C(=O)C(=O)C(C(O)=O)N1C1CC1 LXNXRHQZTQKKGO-FXSGNONSSA-N 0.000 claims description 9
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 6
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 5
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 claims description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 21
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 15
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 12
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 7
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 6
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 6
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical group C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 5
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 4
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 4
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 3
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 3
- 229960001229 ciprofloxacin hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 3
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 3
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 3
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRFVOPJWKSACNO-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC(=O)NC2=C1C=CC=C2OC CRFVOPJWKSACNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N Dimethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- TZRPHCRGQDUHFV-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3,4-dioxoquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=C2C(C(C(=NC2=CC=C1)C(=O)O)=O)=O TZRPHCRGQDUHFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIRJFXJVRGFBRI-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-3,4-dioxoquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound COC=1C=CC=C2C(C(C(=NC=12)C(=O)O)=O)=O WIRJFXJVRGFBRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N dimethyl phthalate Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1OC(C)=O FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001826 dimethylphthalate Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000007948 fast release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N octan-1-olate;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-] KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000003021 phthalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960004954 sparfloxacin Drugs 0.000 description 1
- DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N sparfloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Preparat srodka leczniczego w postaci pastylki o kontrolowanej dyfuzji, o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej, znamienny tym, ze sklada sie z: a) 10-50% wagowych obojetnej pastylki pokrytej pierwsza powloka stanowiaca 10-85% wagowych albo 50-95% wagowych jadra, przy czym powyzsza pierwsza powloka lub powyzsze jadro zawieraja 70-99,5% wagowych substancji czynnej, wybranej sposród kwasu 1-cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8- -ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-chinolonokarboksylowego albo jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli i/lub hydratów i 0,5-30% wagowych srodka wiazacego oraz b) powloki dyfuzyjnej powlekajacej pierwsza powloke lub jadro, przy czym ta powloka dyfuzyjna zawiera 40-90% wagowych substancji blonotwórczej, 0-50% wagowych substancji porotwórczej i 5-50% wagowych zmiekczacza, przy czym preparat srodka leczniczego wykazuje srednie uwalnianie wynoszace od 80% w ciagu 2 godzin do 80% w ciagu 16 godzin i poczatkowe uwalnianie wynoszace mniej niz 60% substancji czynnej w pierwszej go- dzinie uwalniania. PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest preparat środka leczniczego obejmujący jako substancję czynną kwas 1-cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-chinolonokarboksylowy (określany dalej jako związek I) i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i/lub hydraty tych związków, w postaci pastylki o kontrolowanej dyfuzji lub w postaci układu matrycowego, o kontrolowanym uwalnianiu.
Związek I posiada nazwę INN (International Non-Proprietary Name) Moxifloxacin.
Związek I względnie jego sole i/lub hydraty stanowi nowy 8-metoksychinolon o działaniu przeciwbakteryjnym wobec bakterii gramujemnych i gramdodatnich, które to działanie jest znacznie lepsze od działania substancji Sparfloxacin i Ciprofloxacin (Drugs of the Future 1997, 22 (2): 109/113). Opisy patentowe EP-A-0305733 oraz EP-A-0550903 opisują sposób wytwarzania związku I oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Opis patentowy EP-A-0780390 opisuje specyficzną modyfikację kryształów chlorowodorku monohydratu związku I.
Preparaty tabletkowe o opóźnionym względnie kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej, zawierające antybiotyki kwasu chinolonokarboksylowego, są mało znane. Co prawda w opisie patentowym JP-A-06024959 opisany jest doustny środek leczniczy, który obejmuje chlorowodorek Ciprofloxaciny, jednak wytwarzanie postaci do podawania, które uwalniają substancję czynną poprzez cały układ żołądkowo-jelitowy, jest dla chlorowodorku Ciprofloxaciny praktycznie niemożliwe. Powodem jest zachowanie absorpcyjne Ciprofloxaciny w okrężnicy (S. Harder, U. Fuhr, D. Beermann, A.H. Staib, „Ciprofloxacin absorption in different regions of the human gastrointestinal tract. Investigations with the hf-capsule, Br. J. clin. Pharmac. 30 (1990), 35-39). Dane stwierdzone przez Staiba i Fuhra w przypadku człowieka potwierdzają dane znane dotychczas z doświadczeń na zwierzętach, że chlorowodorek Ciprofloxaciny z okrężnicy jest absorbowany tylko w bardzo małym stopniu. Przy tym w przypadku większości znanych preparatów Ciprofloxaciny o opóźnionym uwalnianiu substancji czynnej chodzi o preparaty środka leczniczego nie dające się aplikować doustnie. I tak opis patentowy US-A-5473103 opisuje implanty obejmujące Ciprofloxacin. Ponadto opis patentowy US-A-5520920 opisuje preparat środka leczniczego do oczu o opóźnionym uwalnianiu substancji czynnej. Również w przypadku znanego antybiotyku kwasu chinolonokarboksylowego Ofloxacin opisany jest tylko preparat pozajelitowy, który uwalnia substancję czynną całkowicie w ciągu około 3 godzin (opis patentowy EP-A-0635272).
Opis patentowy EP-A-0350733 ujawnia możliwość przeprowadzania opisanych tam substancji czynnych w takie preparaty, które uwalniają substancję czynną tylko albo korzystnie w określonej części układu jelitowego ewentualnie w sposób opóźniony. Jednak nie opisuje się żadnych konkretnych preparatów o opóźnionym uwalnianiu substancji czynnej ujawnionych tam związków. Konkretny preparat tabletkowy opisany w opisie patentowym EP-A-0350733 dla podanego tam związku z przykładu 1jest preparatem szybko uwalniającym, który uwalnia substancję czynną na ogół w ciągu około pół godziny. Opisane w opisie patentowym EP-A-0780390 preparaty galenowe monohydratu chlorowodorku związku I są także preparatami o szybkim uwalnianiu substancji czynnej, które prowadzi zazwyczaj do uwalniania substancji czynnej w ciągu około pół godziny.
Po podaniu takiego szybko uwalniającego preparatu tabletkowego stężenie substancji czynnej we krwi, przy stosowanym zwykle w terapii wielokrotnym podawaniu preparatu środka leczniczego, podlega jednak silnym wahaniom. Po doustnym podaniu np. wyżej wymienionego preparatu o szybkim uwalnianiu substancji czynnej uzyskuje się w ciągu 4 godzin maksymalne stężenia substancji czynnej we krwi. Stężenia te potem do następnego podawania wyraźnie zmniejszają się. W związku z tym w przypadku wielokrotnego podawania preparatów tabletkowych o szybkim uwalnianiu substancji czynnej występują silne wahania stężenia substancji czynnej we krwi. W niektórych przypadkach jednak wysokie stężenia substancji czynnej we krwi, które występują po podaniu preparatu tabletkowego o szybkim uwalnianiu substancji czynnej, są niepożądane, ponieważ mogą wystąpić również w zwiększonym stopniu na przykład działania uboczne. Ponadto w określonych przypadkach pożądane jest utrzymywanie stężenia substancji czynnej we krwi na wyższym poziomie przez dłuższy okres czasu.
Taki preparat środka leczniczego o opóźnionym działaniu wykazuje ponadto szereg istotnych zalet, takich jak mniejsza częstotliwość podawania, która prowadzi do lepszej akceptacji przez pacjenta. Ponadto można uzyskiwać korzyści w przypadku określonych infekcji, w których dochodzi do dłużej utrzymującego się poziomu substancji czynnej niż w przypadku szybciej uwalniającej się tabletki.
PL 192 273 B1
W sumie preparat środka leczniczego o opóźnionym uwalnianiu ma większe możliwości nastawiania poziomu substancji czynnej w sposób nacelowany na określone infekcje i na wrażliwość pacjenta.
Powstało więc zapotrzebowanie na rozwijanie preparatu środka leczniczego dla związku I i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli i/lub hydratów, który spełniałby wyżej opisane wymagania. Badano więc najpierw intensywnie zachowanie absorpcyjne chlorowodorku związku I (określanego dalej jako związek II) i stwierdzono nieoczekiwanie, że np. w przeciwieństwie do wyżej wspomnianej Ciprofloxaciny, związek II ulega absorpcji również w niższych odcinkach jelit (okrężnica, odbytnica). To odróżniające się od znanych antybiotyków kwasu chinolonokarboksylowęgo, niespodziewane zachowanie absorpcyjne Moxifloxaciny otwiera dopiero możliwość rozwoju preparatu Moxifloxaciny o opóźnionym działaniu.
W toku dalszych intensywnych badań niespodziewanie uzyskano preparaty środków leczniczych, które uwalniają substancję czynną przez dłuższy okres czasu w całym przewodzie żołądkowo-jelitowym i otrzymano na koniec preparaty środka leczniczego o określonych profilach uwalniania, które nadają się do przezwyciężenia wyżej opisanych problemów stanu techniki.
Przedmiotem wynalazku jest preparat środka leczniczego w postaci pastylki o kontrolowanej dyfuzji, o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej, który składa się z:
a) 10-50% wagowych obojętnej pastylki pokrytej pierwszą powłoką stanowiącą 10-85% wagowych albo
50-95% wagowych jądra, przy czym powyższa pierwsza powłoka lub powyższe jądro zawierają 70-99,5% wagowych substancji czynnej, wybranej spośród kwasu 1-cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-chinolonokarboksylowego albo jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli i/lub hydratów i 0,5-30% wagowych środka wiążącego oraz
b) powłoki dyfuzyjnej powlekającej, pierwszą powłokę lub jądro, przy czym ta powłoka dyfuzyjna zawiera 40-90% wagowych substancji błonotwórczej, 0-50% wagowych substancji porotwórczej i 5-50% wagowych zmiękczacza, przy czym preparat środka leczniczego wykazuje średnie uwalnianie wynoszące od 80% w ciągu 2 godzin do 80% w ciągu 16 godzin i początkowe uwalnianie wynoszące mniej niż 60% substancji czynnej w pierwszej godzinie uwalniania.
Korzystnie, powłoka dyfuzyjna zawiera substancję porotwórczą.
Korzystnie, preparat zawiera hydroksypropylometylocelulozę lub poliwinylopirolidon jako środek wiążący, etylocelulozę jako substancję błonotwórczą oraz zmiękczacz.
Korzystnie preparat według wynalazku jest w postaci osmotycznego układu uwalniania, o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej, który składa się z:
a) jądra zawierającego substancję czynną, ewentualnie hydrofilowy polimerowy środek spęczniający i ewentualnie rozpuszczalną w wodzie substancję do wzbudzania osmozy,
b) powłoki z substancji przepuszczalnej dla wody i nieprzepuszczalnej dla składników jądra zawierającego substancję czynną,
c) otworu w powłoce b) do transportowania znajdujących się w jądrze składników do otaczającego wodnego płynu ustrojowego.
Następnym przedmiotem wynalazku jest preparat środka leczniczego w postaci układu matrycowego, o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej, który zawiera:
a) 30-77,3% wagowych substancji czynnej, wybranej spośród kwasu 1-cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-chinolonokarboksylowego albo jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli i/lub hydratów,
b) 20,9-50% wagowych zdolnego do pęcznienia polimeru o lepkości co najmniej 15m Pa.s, mierzonej w 2%, wodnym roztworze w temperaturze 20°C oraz
c) 0,50% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych i nośników, przy czym preparat środka leczniczego wykazuje średnie uwalnianie wynoszące od 80% w ciągu 2 godzin do 80% w ciągu 16 godzin i początkowe uwalnianie wynoszące mniej niż 60% substancji czynnej w pierwszej godzinie uwalniania.
Korzystnie, preparat powyższy zawiera 30-70% wagowych składnika a) oraz 30-50% wagowych składnika b) i korzystnie stanowi tabletkę, a ponadto korzystnie jako polimer zdolny do pęcznienia w wodzie zawiera hydroksypropylometylocelulozę albo hydroksypropylocelulozę.
PL 192 273 B1
Wszystkie powyższe preparaty wykazują średnie uwalnianie wynoszące od 80% w ciągu 4 godzin do 80% w ciągu 14 godzin, a zwłaszcza średnie uwalnianie wynoszące od 80% w ciągu 7 godzin do 80% w ciągu 13 godzin i początkowe uwalnianie wynoszące mniej niż 50% substancji czynnej w pierwszej godzinie uwalniania. Jeszcze korzystniej wykazują one początkowe uwalnianie w pierwszej godzinie uwalniania wynoszące 30-60% substancji czynnej, a zwłaszcza początkowe uwalnianie w pierwszej godzinie uwalniania wynoszące 0-30% substancji czynnej, szczególnie średnie uwalnianie wynoszące od 80% w ciągu 8 godzin do 80% w ciągu 12 godzin i początkowe uwalnianie wynoszące 45-55% substancji czynnej w pierwszej godzinie uwalniania, a najkorzystniej średnie uwalnianie wynoszące od 80% w ciągu 8 godzin do 80% w ciągu 12 godzin i początkowe uwalnianie wynoszące 0-20% substancji czynnej w pierwszej godzinie uwalniania.
Korzystnie, preparat według wynalazku zawiera chlorowodorek kwasu 1-cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-chinolonokarboksylowego.
Korzystnie, preparat według wynalazku zawiera monohydrat chlorowodorku kwasu 1-cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-chinolonokarboksylowego.
Korzystnie, preparat według wynalazku w przeliczeniu na kwas 1-cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-chinolonokarboksylowy zawiera 200-800 mg substancji czynnej, a zwłaszcza 400-600 mg substancji czynnej.
Do oznaczania początkowego i średniego uwalniania zgodnie z definicją według wynalazku preparaty środka „Aparaturze leczniczego według wynalazku poddaje się badaniu w 2” według USP XXIII (Farmakopea Stanów Zjednoczonych Ameryki USP XXIII 1995, str. 1791-1792). Jako środowisko testowe stosuje się 900 ml 0,1 molarnego kwasu solnego albo fosforanowy roztwór buforowy o wartości pH 7,4. Prędkość obrotowa mieszadła wynosi 50 obrotów na minutę. Próbki przeprowadza się przez filtr 8 mm i oznacza się w nich zawartość substancji czynnej. Tę określoną w ten sposób jako rozpuszczona ilość substancji czynnej przelicza się na ilość wprowadzonej substancji czynnej w procentach wagowych.
Opisane wyżej preparaty o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej w jednej postaci wynalazku występują w postaci pastylek o kontrolowanej dyfuzji. Te pastylki o kontrolowanej dyfuzji składają się np. z pastylki obojętnej, na którą nanosi się mieszaninę substancji czynnej wraz ze znanymi środkami wiążącymi i zagęszczającymi ewentualnie wraz ze znanymi substancjami pomocniczymi i nośnikami, takimi jak np. niżej podane, i następnie powleka się lakierem dyfuzyjnym zawierającym zmiękczacz, albo składają się one z jądra zawierającego substancję czynną powlekanego lakierem dyfuzyjnym.
Jako środki wiążące i zagęszczające stosuje się korzystnie hydroksypropylometylocelulozę lub poliwinylopirolidon. Można też stosować inne naturalne, syntetyczne lub półsyntetyczne polimery, takie jak na przykład metyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, sodowa pochodna karboksymetylocelulozy, kwasy poliakrylowe, alkohole poliwinylowe albo żelatyna.
Jako lakier dyfuzyjny stosuje się zwłaszcza etylocelulozę, taką jak np. występująca w handlu w postaci wodnej dyspersji pod nazwą AquacoatR albo SureleaseR. Można jednak też stosować inne R substancje, takie jak akrylany (EudragitR), octan celulozy, maślan octanu celulozy.
Jako zmiękczacze stosuje się na przykład pochodne kwasu ftalowego (np. ftalan dimetylu, ftalan dietylu, ftalan dibutylu), pochodne kwasu cytrynowego (np. cytrynian trietylu, cytrynian tributylu, cytrynian acetylotrietylu), inne estry (np. sebacynian dietylu, triacetyna), kwasy tłuszczowe i ich pochodne (monostearynian gliceryny, acetylowane glicerydy kwasów tłuszczowych, olej rycynowy i inne oleje rodzime, migliol), poliole (gliceryna, 1,2-propanodiol, glikol polietylenowy o zróżnicowanej długości łańcucha). Ponadto rodzaj i ilość zmiękczacza nastawia się tak, aby uzyskać wyżej określone uwalnianie według wynalazku oraz żądaną trwałość pastylki.
Wyżej określone uwalnianie nastawia się drogą sterowania wielkością porów lakieru dyfuzyjnego i jego grubością. Jako substancje porotwórcze do sterowania wielkością porów można stosować polimery rozpuszczalne, takie jak np. glikole polietylenowe, poliwinylopirolidony, hydroksypropylometylocelulozy, karboksymetylocelulozy albo ich sole, metylocelulozy, dekstryny, maltodekstryny, cyklodekstryny, dekstrany albo inne związki rozpuszczalne, takie jak np. sole (sól kuchenna, chlorek potasu, chlorek amonu itp.), mocznik, cukry (glukoza, sacharoza, fruktoza, laktoza itp.), alkohole cukrowe (mannit, sorbit, laktytol itp.). Udział substancji porotwórczej w ilości lakieru wynosi przy tym 0-50% (G/G), korzystnie 0-25%, albo 5-25% (G/G) (G=masa).
PL 192 273 B1
W przypadku pastylek jest szczególnie ważne, aby stosować określony stosunek wagowy powlekanych substancją czynną pastylek do błony dyfuzyjnej oraz określony stosunek lakieru dyfuzyjnego do ilości zmiękczacza.
Część stosowanego zmiękczacza może ulatniać się podczas lakierowania i następnego wygrzewania. Przy zmianie warunków brzegowych pożądana jest zmiana zgodnej z wynalazkiem ilości powłoki lakieru dyfuzyjnego. I tak na przykład pożądana jest większa ilość powłoki, gdy pożądana uwalniana ilość ulega zmniejszeniu, ilość substancji porotwórczych ulega podwyższeniu albo w przypadku określonych zmiękczaczy udział zmiękczacza ulega zmniejszeniu. Mniejsza ilość powłoki jest pożądana wówczas, gdy pożądana uwalniana ilość ulega podwyższeniu, ilość substancji porotwórczych ulega obniżeniu albo w przypadku określonych zmiękczaczy udział zmiękczacza ulega podwyższeniu.
Pastylki dyfuzyjne według wynalazku można wytwarzać na przykład w ten sposób, że substancje czynną zawiesza się względnie rozpuszcza w wodzie i zagęszcza stężonym roztworem hydroksypropylometylocelulozy. Tak otrzymaną zawiesinę nanosi się na obojętną pastylkę drogą rozpylania w urządzeniu fluidyzacyjnym. Pastylkę powleka się błoną dyfuzyjną drogą rozpylania w urządzeniu fluidyzacyjnym na przykład wodnej dyspersji etylocelulozy zawierającej odpowiedni, fizjologicznie dopuszczalny zmiękczacz. Pastylki wygrzewa się następnie w temperaturze 50-125°C, korzystnie 60-110°C. Wyższe temperatury wygrzewania prowadzą przy tym do tego, że dla uzyskania uwalniania według wynalazku wystarczają niższe ilości nanoszonego lakieru i otrzymywane pastylki są trwalsze fizycznie podczas składowania. Grubość błony dyfuzyjnej, typ zmiękczacza, ilość zmiękczacza i wielkość pastylki dobiera się tak, że uzyskuje się prędkość uwalniania 80% związku I albo II w ciągu 2-16 godzin, a w pierwszej godzinie uwalnia się mniej niż 60% dawki. Związkiem I (postać betainowa) w ilości odpowiadającej pastylce zgodnie z dawką dzienną wynoszącą na przykład 400 mg napełnia się twardą kapsułkę żelatynową.
Obok opisanego sposobu powlekania obojętnej pastylki dopuszczalne są również inne metody wytwarzania pastylek, takie jak sposób ekstruzyjny/sferonizyjny, granulowanie wirnikowe albo aglomeracja fluidyzacyjna.
Pastylka dyfuzyjna składa się więc w przypadku powlekanej pastylki obojętnej z 10-50% (G/G) (G=masa) pastylki obojętnej (na przykład sacharozy i środka wiążącego lub kwasu cytrynowego), korzystnie 10-40% (G/G) pastylki obojętnej, na którą nanosi się warstwę 10-85% (G/G) substancji czynnej, korzystnie 30-75% (G/G), przy czym szczególnie korzystne dla wysokich dawek substancji czynnej 10-30% (> 400 mg betainy na dawkę jednostkową) (G/G) są pastylki obojętne, na które nanosi się warstwę 50-85% (G/G) substancji czynnej. Warstwa substancji czynnej składa się z 70-99,5% (G/G) substancji czynnej i 0,5-30% (G/G) środka wiążącego, korzystnie 80-99,5% (G/G) substancji czynnej i 0,5-20% (G/G) środka wiążącego, przy czym szczególnie korzystnie dla wysokich dawek substancji czynnej stosuje się 90-99,5% (G/G) substancji czynnej i 0,5-10% (G/G) środka wiążącego.
Na tak otrzymaną pastylkę nanosi się lakier dyfuzyjny względnie warstwę dyfuzyjną, korzystnie w ilości 5-40% (G/G), który/która składa się, w przeliczeniu na ilość lakieru, z 40-90% (G/G) substancji błonotwórczej (błonotwórczy polimer np. etyloceluloza (AquacoatR lub SureleaseR), akrylan (EudragitR), octan celulozy, maślan octanu celulozy), korzystnie 50-85% (G/G), szczególnie korzystnie 60-85% (G/G) substancji porotwórczych (polimery rozpuszczalne, takie jak np. glikole polietylenowe, poliwinylopirolidony, hydroksypropylometylocelulozy, karboksymetylocelulozy albo ich sole, metylocelulozy, dekstryny, maltodekstryny, cyklodekstryny, dekstrany albo inne związki rozpuszczalne, takie jak np. sole (sól kuchenna, chlorek potasu, chlorek amonu itp.), mocznik, cukry (glukoza, sacharoza, fruktoza, laktoza itp.), alkohole cukrowe (mannit, sorbit, laktytol itp.) w zakresie 0-50% (G/G), korzystnie 0-35% (G/G), szczególnie korzystnie 0-25% (G/G) albo 5-25% (G/G) i zmiękczaczy w ilości 5-50% (G/G), korzystnie 5-35% (G/G), szczególnie korzystnie 10-35% (G/G).
W przypadku powlekanej pastylki substancji czynnej pastylka dyfuzyjna składa się z 50-95% (G/G) pastylki z substancji czynnej, korzystnie 60-95% (G/G), szczególnie korzystnie dla wysokich dawek substancji czynnej (> 400 mg betainy na dawkę jednostkową) 70-95% (G/G) pastylki z substancji czynnej. Takie pastylki z substancji czynnej składają się z 70-99,5% (G/G) substancji czynnej i 0,5-30% (G/G) środka wiążącego, korzystnie 80-99,5% (G/G) substancji czynnej i 0,5-20% (G/G) środka wiążącego, szczególnie korzystnie dla wysokich dawek substancji czynnej 90-99,5% (G/G) substancji czynnej i 0,5-10% (G/G) środka wiążącego, oraz ewentualnie z dalszych dodatków (mikrokrystaliczna celuloza, polimer termoplastyczny, inne substancje pomocnicze stosowane w farmacji).
PL 192 273 B1
Na opisane pastylki nanosi się lakier dyfuzyjny względnie warstwę dyfuzyjną w ilości 5-50% (G/G), który/która w przeliczeniu na ilość lakieru składa się z 40-90% (G/G) substancji błonotwórczej (błonotwórczy polimer np. etyloceluloza (AquacoatR lub SureleaseR), akrylany (EudragitR), octan celulozy, maślan octanu celulozy), korzystnie 50-85% (G/G), szczególnie korzystnie 60-85% (G/G) substancji porotwórczych (polimery rozpuszczalne, takie jak np. glikole polietylenowe, poliwinylopirolidony, hydroksypropylometylocelulozy, karboksymetylocelulozy albo ich sole, metylocelulozy, dekstryny, maltodekstryny, cyklodekstryny, dekstrany albo inne związki rozpuszczalne, takie jak np. sole (sól kuchenna, chlorek potasu, chlorek amonu itp.), mocznik, cukry (glukoza, sacharoza, fruktoza, laktoza itp.), alkohole cukrowe (mannit, sorbit, laktytol itp.) w zakresie 0-50% (G/G), korzystnie 0-35% (G/G), szczególnie korzystnie 0-25% (G/G) albo 5-25% (G/G) i zmiękczaczy w ilości 5-50% (G/G), korzystnie 5-35% (G/G), szczególnie korzystnie 10-35% (G/G).
W innej postaci preparatu środka leczniczego o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej według wynalazku stosuje się preparaty, które obejmują substancję czynną w matrycy z polimeru zdolnego do pęcznienia w wodzie. Korzystnie preparaty takie występują w postaci tabletki.
Tetak zwane preparaty matrycowe zawierają na ogół 30-70% wagowych, korzystnie 40-60% wagowych substancji czynnej.
Udział ilościowy matrycy z polimeru zdolnego do pęcznienia w wodzie wynosi na ogół 30-50% wagowych, korzystnie 30-40% wagowych.
Ponadto korzystne są preparaty środka leczniczego w postaci tabletek erozyjnych. Tabletki takie odznaczają się tym, że obok zwykłych substancji pomocniczych i nośników oraz substancji ułatwiających tabletkowanie zawierają określoną ilość zdolnych do pęcznienia w wodzie polimerów tworzących hydrożel, przy czym polimery takie muszą wykazywać lepkość wynoszącą co najmniej 15, korzystnie co najmniej 50 mPa.s (liczoną jako 2% roztwór wodny w temperaturze 20°C).
Jako zwykłe substancje pomocnicze i nośniki stosuje się na przykład laktozę, mikrokrystaliczną celulozę, mannit albo fosforany wapnia. Stosuje się je na ogół w ilości 0-50% wagowych, korzystnie 10-40% wagowych, zwłaszcza 20-40% wagowych.
Jako zwykłe środki ułatwiające tabletkowanie stosuje się na przykład stearynian magnezu, talk albo dwutlenek krzemu o wysokim stopniu dyspersji (AerosilR). Substancje te występują w ilości wynoszącej w przypadku stearynianu magnezu korzystnie 0,5-1,5% wagowych, w przypadku dwutlenku krzemu o wysokim stopniu dyspersji korzystnie 0,1-0,5% wagowych.
Jako zdolne do pęcznienia w wodzie polimery tworzące hydrożel stosuje się korzystnie hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy (HPMC), metylocelulozy, karboksymetylocelulozy, alginiany, galaktomannany, kwasy poliakrylowe, kwasy polimetakrylowe albo kopolimery z kwasu metakrylowego i metakrylanu metylu, guar, agar, pektynę, tragakant, gumę arabską, ksantan względnie mieszaniny tych substancji.
Szczególnie korzystnie stosuje się HPMC.
Tabletki erozyjne według wynalazku powinny korzystnie zawierać co najmniej 10% wagowych substancji typu hydroksypropylometylocelulozy w przeliczeniu na masę tabletki, której lepkość (mierzona dla 2% wodnego roztworu w temperaturze 20°C), wynosi co najmniej 15, korzystnie co najmniej 50 mPa.s.
Preparat substancji czynnej, obejmujący substancję czynną w matrycy z polimeru zdolnego do pęcznienia w wodzie, wytwarza się w ten sposób, że miesza się substancję czynną, polimer i odpowiednie substancje pomocnicze i nośniki (jak wyżej opisano) oraz zwykle stosowane substancje ułatwiające tabletkowanie (jak wyżej opisano) i tabletkuje się bezpośrednio. Ponadto można też granulować substancję czynną, polimer zdolny do pęcznienia w wodzie i odpowiednie nośniki w złożu fluidalnym. Przy tym ilość i lepkość polimeru zdolnego do pęcznienia w wodzie dobiera się tak, aby uzyskiwać tabletki o wyżej opisanych średnich prędkościach uwalniania i początkowym uwalnianiu. Suchy granulat przepuszcza się przez sito, miesza się ze środkiem zwiększającym poślizg, takim jak na przykład stearynian magnezu i tabletkuje. Tabletkę ewentualnie jeszcze lakieruje się.
Dalszą postacią wykonania preparatu środka leczniczego o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej według wynalazku jest osmotyczny układ uwalniania środka leczniczego. Takie osmotyczne układy uwalniania środka leczniczego są zasadniczo znane ze stanu techniki i są np. szczegółowo opisane w pozycji literaturowej Richard W. Baker, „Osmotic Drug Delivery: A Review of the Patent Literature”, Journal of Controlled Release 35 (1995) 1-21. Preparat środka leczniczego jako osmotyczny układ uwalniania środka leczniczego składa się korzystnie z następujących części:
PL 192 273 B1
a) jądro zawierające substancję czynną, ewentualnie hydrofilowy polimerowy środek spęczniający i ewentualnie rozpuszczalną w wodzie substancję do wzbudzania osmozy, i
b) powłoka przepuszczalna dla wody i nieprzepuszczalna dla składników jądra zawierającego substancję czynną,
c) otwór w powłoce b) do transportowania znajdujących się w jądrze składników do otaczających płynów ustrojowych.
Taki specyficzny osmotyczny układ uwalniania środka leczniczego jest zasadniczo opisany w technice, na przykład w opisach patentowych DE-A-2328409 albo US-A-385770. Pod względem substancji powłokowych bierze się pod uwagę opisy patentowe EP-A-0277092 i wspomniane tam opisy US-A-3916899 i US-A-3977404.
Pod względem odpowiednich hydrofilowych polimerowych środków spęczniających wskazuje się na przykład na polimerowe środki spęczniające wymienione w opisach patentowych EP-A-0277092 oraz WO 96/40080. Można stosować na przykład homopolimery tlenku etylenu (glikol polietylenowy) o zróżnicowanym stopniu polimeryzacji, które znane są na przykład pod nazwą PolyoxR, o masie cząsteczkowej 100.000 do 8.000.000 oraz kopolimery winylopirolidonu-octanu winylu oraz dalsze polimery zdolne do pęcznienia w wodzie wymienione w opisach US-A-3865108, US-A-4002173 i US-A-4207893.
Rozpuszczalnymi w wodzie substancjami wzbudzającymi osmozę są w zasadzie wszelkie substancje rozpuszczalne w wodzie, których stosowanie jest dopuszczalne w farmacji, które są wymienione np. w farmakopeach albo w „Hager's Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 1990-1995, wydawnictwo Springer oraz Remington's Pharmaceutical Sciences jako rozpuszczalne w wodzie substancje pomocnicze. Ponieważ związek I względnie jego sole i/lub hydraty wykazują stosunkowo wysoką rozpuszczalność w wodzie (około 24 g/litr), to również sama substancja czynna jest osmotycznie aktywna. Bierze się to pod uwagę w przypadku formułowania osmotycznego układu środka leczniczego. Dalszymi specyficznymi substancjami rozpuszczalnymi w wodzie są sole kwasów nieorganicznych lub organicznych albo niejonowe substancje organiczne o wysokiej rozpuszczalności w wodzie, jak np. węglowodany, takie jak cukry itp. Wytwarzanie otworu w powłoce tabletki jest znane ze stanu techniki i jest na przykład opisane w opisach patentowych US 3485770 i 3916899.
Nastawianie wyżej opisanego średniego uwalniania oraz początkowego uwalniania preparatu środka leczniczego o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej według wynalazku prowadzi się za pomocą rodzaju i ilości tworzących powłokę substancji półprzepuszczalnych, za pomocą rodzaju i ilości ewentualnie występującego hydrofilowego polimerowego środka spęczniającego oraz ewentualnie występującej rozpuszczalnej w wodzie substancji do wzbudzania osmozy.
Preparaty środka leczniczego według wynalazku zawierają korzystnie, w przeliczeniu na kwas 1-cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-chinolonokarboksylowy, 200-800 mg, korzystnie 400-600 mg substancji czynnej.
Preparatem środka leczniczego o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej według wynalazku jest korzystnie taki preparat, przy którym w przypadku równej ilości dawkowania maksymalna wartość poziomu we krwi (Cmax) jest niższa niż wartość Cmax preparatu środka leczniczego o szybkim uwalnianiu, jak to opisano w przykładzie 7 opisu patentowego EP-A-0780390, i dla którego wartość piku przez fluktuację PTF [%] jest mniejsza niż odpowiednia wartość PTF preparatu z przykładu 7 według opisu EP-A-0780390.
PTF = C max Cmin/C av,t
Cmin: minimalne stężenie substancji czynnej we krwi, plazmie lub surowicy,
Cav,t: średnie stężenie w stanie równowagi obliczone z danych czasowych stężenia w plazmie po jednorazowym aplikowaniu albo po pierwszym odstępie dawkowania (t) przy wielokrotnym aplikowaniu. Oznaczanie PTF opisane jest w H. Boxenbaum, „Pharmacokinetic determinants in the design and evaluation of sustained dosage forms, Pharm. Res. 15, 82-88 (1984).
Oznaczanie poziomu we krwi prowadzi się w sposób opisany w pozycji literaturowej H. Stass,
A. Dalhoff, D. Kubitza, „BAY 12-8039, A new 8-Methoxy-Quinolone: First pharmacokinetic results in healthy male volunteeers, Proc. of 36th ICAAC, Nowy Orlean, 1996, F024, str. 104.
Przykład porównawczy 1. Szybko uwalniające tabletki, zgodnie ze stanem techniki, według przykładu 7 opisu patentowego EP-A-0780390.
PL 192 273 B1
Skład:
Związek II (chlorowodorek) 436,8 mg
Mikrokrystaliczna celuloza 61,8 mg
Skrobia kukurydziana 31,8 mg
Sodowa pochodna kroskarmelozy 3,6 mg
Stearynian magnezu 8,0 mg
Tabletkę wytwarza się w sposób analogiczny do przykładu 7 według opisu patentowego EP-A-0780390.
P r z y k ł a d 1. Tabletka matrycowa Tabletka matrycowa ma następujący skład:
Związek II (chlorowodorek) 436,8 mg
HPMC 90 SH 100 191,0 mg
Stearynian magnezu 8,0 mg
Tlenek żelaza 0,3 mg
Dwutlenek tytanu 2,7 mg
Glikol polietylenowy 4000 3,0 mg
HPMC 15 cP 9,0mg
Związek II (chlorowodorek), HPMC 90 SH 100 i stearynian magnezu miesza się na sucho i prasuje na tabletki. Tabletki lakieruje się wodną zawiesiną zawierającą tlenek żelaza, dwutlenek tytanu, glikol polietylenowy 4000 i HPMC.
P r z y k ł a d 2. Tabletka matrycowa
Tabletka matrycowa ma następujący skład:
Związek II (chlorowodorek) 436,8 mg
HPMC 15 cP 334,0 mg
Monohydrat laktozy 334,0 mg
Stearynian magnezu 8,2 mg
Tlenek żelaza 0,45 mg
Dwutlenek tytanu 4,05 mg
Glikol polietylenowy 4000 4,5 mg
HPMC 15 cP 13,5 mg
Związek II (chlorowodorek), HPMC 15 cP i laktozę granuluje się w granulatorze fluidyzacyjnym. Dodaje się stearynian magnezu i mieszaninę prasuje się na tabletki. Tabletki lakieruje się wodną zawiesiną zawierającą tlenek żelaza, dwutlenek tytanu, glikol polietylenowy 4000 i HPMC.
P r z y k ł a d 3. Tabletka matrycowa
Tabletka matrycowa ma następujący skład:
Związek II (chlorowodorek) 436,8 mg
HPMC 15 cP 334,0 mg
Wodorofosforan wapnia 334,0 mg
Stearynian magnezu 8,2 mg
Tlenek żelaza 0,45 mg
Dwutlenek tytanu 4,05 mg
Glikol polietylenowy 4000 4,5 mg
HPMC 15 cP 13,5 mg
Związek II (chlorowodorek), HPMC 15 cP i wodorofosforan wapnia poddaje się granulowaniu. Dodaje się stearynian magnezu i mieszaninę prasuje na tabletki. Tabletki lakieruje się wodną zawiesiną zawierającą tlenek żelaza, dwutlenek tytanu, glikol polietylenowy 4000 i HPMC.
PL 192 273 B1
P r z y k ł a d 4. Tabletka matrycowa
Tabletka matrycowa ma następujący skład:
Związek II (chlorowodorek) mikronizowany
HPMC 50 cP
Stearynian magnezu
Tlenek żelaza
Dwutlenek tytanu
Glikol polietylenowy 4000
HPMC 15 cP
436,8 mg 109,2 mg
4,0 mg 0,3 mg 2,7 mg 3,0 mg 9,0 mg
Porównanie uwalniania substancji czynnej (uzyskanego według wyżej opisanej USP XXIII) preparatów według przykładu porównawczego 1 i według przykładów 1-4 przedstawia fig. 1.
P r z y k ł a d 5. Pastylki dyfuzyjne
Do wytwarzania i powlekania pastylek dyfuzyjnych stosuje się 436 g związku II, 17,5 g poliwinylopirolidonu 25, 110 g hydroksypropylometylocelulozy, 18 g glikolu polietylenowego 4000, 220 g etylocelulozy i 21 g cytrynianu trietylowego w urządzeniu fluidyzacyjnym. Pastylkami napełnia się kapsułki.
P r z y k ł ad 6. Osmotyczny układ uwalniania
Granuluje się 724,6 g związku II, 182,5 g soli kuchennej i 82,9 mikrokrystalicznej celulozy, granulat miesza się z 10 g stearynianu magnezu i mieszaninę tę prasuje się na tabletki (format 5,5 r 9). Tabletki lakieruje się za pomocą 49,8 g mieszaniny z octanu celulozy, glikolu polietylenowego 3350 i gliceryny w roztworze acetonowym. W tabletkach wierci się otwór w znany sposób.
Claims (27)
- Zastrzeżenia patentowe1. Preparat środka leczniczego w postaci pastylki o kontrolowanej dyfuzji, o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej, znamienny tym, że składa się z:a) 10-50% wagowych obojętnej pastylki pokrytej pierwszą powłoką stanowiącą 10-85% wagowych albo50-95% wagowych jądra, przy czym powyższa pierwsza powłoka lub powyższe jądro zawierają 70-99,5% wagowych substancji czynnej, wybranej spośród kwasu 1-cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-chinolonokarboksylowego albo jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli i/lub hydratów i 0,5-30% wagowych środka wiążącego orazb) powłoki dyfuzyjnej powlekającej pierwszą powłokę lub jądro, przy czym ta powłoka dyfuzyjna zawiera 40-90% wagowych substancji błonotwórczej, 0-50% wagowych substancji porotwórczej i 5-50% wagowych zmiękczacza, przy czym preparat środka leczniczego wykazuje średnie uwalnianie wynoszące od 80% w ciągu 2 godzin do 80% w ciągu 16 godzin i początkowe uwalnianie wynoszące mniej niż 60% substancji czynnej w pierwszej godzinie uwalniania.
- 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że powłoka dyfuzyjna zawiera substancję porotwórczą.
- 3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera hydroksypropylometylocelulozę lub poliwinylopirolidon jako środek wiążący, etylocelulozę jako substancję błonotwórczą oraz zmiękczacz.
- 4. Preparat według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że jest w postaci osmotycznego układu uwalniania i że składa się z:a) jądra zawierającego substancję czynną, ewentualnie hydrofilowy polimerowy środek spęczniający i ewentualnie rozpuszczalną w wodzie substancję do wzbudzania osmozy,b) powłoki z substancji przepuszczalnej dla wody i nieprzepuszczalnej dla składników jądra zawierającego substancję czynną,c) otworu w powłoce b) do transportowania znajdujących się w jądrze składników do otaczającego wodnego płynu ustrojowego.
- 5. Preparat według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że wykazuje średnie uwalnianie wynoszące od 80% w ciągu 4 godzin do 80% w ciągu 14 godzin.PL 192 273 B1
- 6. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że wykazuje średnie uwalnianie wynoszące od 80% w ciągu 7 godzin do 80% w ciągu 13 godzin i początkowe uwalnianie wynoszące mniej niż 50% substancji czynnej w pierwszej godzinie uwalniania.
- 7. Preparat według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że wykazuje początkowe uwalnianie w pierwszej godzinie uwalniania wynoszące 30-60% substancji czynnej.
- 8. Preparat według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że wykazuje początkowe uwalnianie w pierwszej godzinie uwalniania wynoszące 0-30% substancji czynnej.
- 9. Preparat według zastrz. 6, znamienny tym, że wykazuje średnie uwalnianie wynoszące od 80% w ciągu 8 godzin do 80% w ciągu 12 godzin i początkowe uwalnianie wynoszące 45-55% substancji czynnej w pierwszej godzinie uwalniania.
- 10. Preparat według zastrz. 6, znamienny tym, że wykazuje średnie uwalnianie wynoszące od 80% w ciągu 8 godzin do 80% w ciągu 12 godzin i początkowe uwalnianie wynoszące 0-20% substancji czynnej w pierwszej godzinie uwalniania.
- 11. Preparat według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że zawiera chlorowodorek kwasu 1-cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-chinolonokarboksylowego.
- 12. Preparat według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że zawiera monohydrat chlorowodorku kwasu 1-cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-chinolonokarboksylowego.12. Preparat według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że w przeliczeniu na kwas 1-cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-chinolonokarboksylowy zawiera 200-800 mg substancji czynnej.
- 14. Preparat według zastrz. 13, znamienny tym, że w przeliczeniu na kwas 1-cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-chinolonokarboksylowy zawiera 400-600 mg substancji czynnej.
- 15. Preparat środka leczniczego w postaci układu matrycowego, o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej, znamienny tym, że zawiera:a) 30-77,3% wagowych substancji czynnej, wybranej spośród kwasu 1-cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-chinolonokarboksylowego albo jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli i/lub hydratów,b) 20,9-50% wagowych zdolnego do pęcznienia polimeru o lepkości co najmniej 15m Pa.s, mierzonej w 2%, wodnym roztworze w temperaturze 20°C orazc) 0,50% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych i nośników, przy czym preparat środka leczniczego wykazuje średnie uwalnianie wynoszące od 80% w ciągu 2 godzin do 80% w ciągu 16 godzin i początkowe uwalnianie wynoszące mniej niż 60% substancji czynnej w pierwszej godzinie uwalniania.
- 16. Preparat według zastrz. 15, znamienny tym, że zawiera 30-70% wagowych składnika a) oraz 30-50% wagowych składnika b).
- 17. Preparat według zastrz. 15, znamienny tym, że stanowi tabletkę.
- 18. Preparat według zastrz.15 albo 16, albo 17, znamienny tym, że jako polimer zdolny do pęcznienia w wodzie zawiera hydroksypropylometylocelulozę albo hydroksypropylocelulozę.
- 19. Preparat według zastrz. 15 albo 16, albo 17, znamienny tym, że wykazuje średnie uwalnianie wynoszące od 80% w ciągu 4 godzin do 80% w ciągu 14 godzin.
- 20. Preparat według zastrz. 19, znamienny tym, że wykazuje średnie uwalnianie wynoszące od 80% w ciągu 7 godzin do 80% w ciągu 13 godzin i początkowe uwalnianie wynoszące mniej niż 50% substancji czynnej w pierwszej godzinie uwalniania.
- 21. Preparat według zastrz. 15 albo 16, albo 17, znamienny tym, że wykazuje początkowe uwalnianie w pierwszej godzinie uwalniania wynoszące 30-60% substancji czynnej.
- 22. Preparat według zastrz. 15 albo 16, albo 17, znamienny tym, że wykazuje początkowe uwalnianie w pierwszej godzinie uwalniania wynoszące 0-30% substancji czynnej.
- 23. Preparat według zastrz. 20, znamienny tym, że wykazuje średnie uwalnianie wynoszące od 80% w ciągu 8 godzin do 80% w ciągu 12 godzin i początkowe uwalnianie wynoszące 45-55% substancji czynnej w pierwszej godzinie uwalniania.PL 192 273 B1
- 24. Preparat według zastrz. 20, znamienny tym, że wykazuje średnie uwalnianie wynoszące od 80% w ciągu 8 godzin do 80% w ciągu 12 godzin i początkowe uwalnianie wynoszące 0-20% substancji czynnej w pierwszej godzinie uwalniania.
- 25. Preparat według zastrz. 15 albo 16, albo 17, znamienny tym, że zawiera chlorowodorek kwasu 1-cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-chinolonokarboksylowego.
- 26. Preparat według zastrz. 15 albo 16, albo 17, znamienny tym, że zawiera monohydrat chlorowodorku kwasu 1-cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-chinolonokarboksylowego.
- 27. Preparat według zastrz. 15 albo 16, albo 17, znamienny tym, że w przeliczeniu na kwas 1-cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-chinolonokarboksylowy zawiera 200-800 mg substancji czynnej.
- 28. Preparat według zastrz. 27, znamienny tym, że w przeliczeniu na kwas 1-cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-chinolonokarboksylowy zawiera 400-600 mg substancji czynnej.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19742243 | 1997-09-25 | ||
| PCT/EP1998/005842 WO1999015172A1 (de) | 1997-09-25 | 1998-09-15 | Arzneimittelformulierung mit kontrollierter wirkstofffreisetzung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL339349A1 PL339349A1 (en) | 2000-12-18 |
| PL192273B1 true PL192273B1 (pl) | 2006-09-29 |
Family
ID=7843534
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL339349A PL192273B1 (pl) | 1997-09-25 | 1998-09-15 | Preparat środka leczniczego w postaci pastylki o kontrolowanej dyfuzji lub w postaci układu matrycowego, o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6270799B1 (pl) |
| EP (1) | EP1017392B1 (pl) |
| JP (2) | JP2001517625A (pl) |
| KR (1) | KR100531065B1 (pl) |
| CN (3) | CN1178659C (pl) |
| AR (3) | AR013967A1 (pl) |
| AT (1) | ATE220547T1 (pl) |
| AU (1) | AU731693B2 (pl) |
| BG (1) | BG64745B1 (pl) |
| BR (1) | BR9812553B1 (pl) |
| CA (1) | CA2304135C (pl) |
| CO (1) | CO5011082A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ293062B6 (pl) |
| DE (1) | DE59804823D1 (pl) |
| DK (1) | DK1017392T3 (pl) |
| ES (1) | ES2179533T3 (pl) |
| GT (1) | GT199800152A (pl) |
| HN (1) | HN1998000144A (pl) |
| HU (1) | HU226583B1 (pl) |
| ID (1) | ID24259A (pl) |
| IL (1) | IL134591A0 (pl) |
| MY (1) | MY129437A (pl) |
| NO (1) | NO327492B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ503538A (pl) |
| PE (1) | PE20000224A1 (pl) |
| PL (1) | PL192273B1 (pl) |
| PT (1) | PT1017392E (pl) |
| SI (1) | SI1017392T1 (pl) |
| SK (1) | SK283462B6 (pl) |
| SV (1) | SV1998000119A (pl) |
| TR (1) | TR200000752T2 (pl) |
| TW (1) | TW523412B (pl) |
| UA (1) | UA66812C2 (pl) |
| UY (1) | UY25192A1 (pl) |
| WO (1) | WO1999015172A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA988718B (pl) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR020661A1 (es) * | 1998-09-30 | 2002-05-22 | Alcon Lab Inc | Una composicion farmaceutica topica oftalmica, otica o nasal y el uso de la misma para la manufactura de un medicamento |
| US6395746B1 (en) | 1998-09-30 | 2002-05-28 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Methods of treating ophthalmic, otic and nasal infections and attendant inflammation |
| US6509327B1 (en) | 1998-09-30 | 2003-01-21 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Compositions and methods for treating otic, ophthalmic and nasal infections |
| US6716830B2 (en) | 1998-09-30 | 2004-04-06 | Alcon, Inc. | Ophthalmic antibiotic compositions containing moxifloxacin |
| DE10031043A1 (de) | 2000-06-26 | 2002-02-14 | Bayer Ag | Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US20030091634A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-05-15 | Pawan Seth | Delayed release tablet of venlafaxin |
| AU2002236132A1 (en) * | 2002-03-05 | 2003-09-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Modified release oral pharmaceutical composition |
| ITMI20020515A1 (it) * | 2002-03-12 | 2003-09-12 | Jagotec Ag | Sistema per il rilasco controllato di uno o piu' principi attivi |
| US7125563B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-10-24 | Dava Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release pharmaceutical preparations and methods for producing the same |
| US20050031683A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Ashish Kapoor | Solid pharmaceutical composition |
| ATE399536T1 (de) * | 2003-12-04 | 2008-07-15 | Pfizer Prod Inc | Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen multiteilchenförmigen produkten |
| GB2409204A (en) * | 2003-12-19 | 2005-06-22 | Reckitt Benckiser Nv | Plasticized thermoplastic polymer |
| EP2286800A1 (en) * | 2005-04-11 | 2011-02-23 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions having improved dissolution profiles for poorly soluble drugs |
| WO2007033515A1 (fr) * | 2005-09-21 | 2007-03-29 | Shenzhen Tys R & D Co., Ltd. | Formulation orale contenant de la moxifloxacine et son procédé de préparation |
| CN1762357B (zh) * | 2005-09-21 | 2010-12-08 | 深圳市天一时科技开发有限公司 | 一种莫西沙星口服药物制剂及其制备方法 |
| WO2007033522A1 (fr) * | 2005-09-21 | 2007-03-29 | Shenzhen Tys R & D Co., Ltd. | Formulation de gélule contenant de la moxifloxacine et son procédé de préparation |
| EP2364141B2 (de) | 2008-12-08 | 2017-08-02 | ratiopharm GmbH | Kompaktiertes moxifloxacin |
| ITTO20110705A1 (it) * | 2011-07-29 | 2013-01-30 | Italiana Sint Spa | Procedimento di preparazione della moxifloxacina cloridrato e relativi intermedi |
| KR20200077712A (ko) | 2018-12-21 | 2020-07-01 | 한미약품 주식회사 | 목시플록사신 고형 제제 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3485770A (en) | 1967-03-02 | 1969-12-23 | Atlantic Richfield Co | Olefin polymerization catalyst based on aluminum pyrolate |
| US3865108A (en) | 1971-05-17 | 1975-02-11 | Ortho Pharma Corp | Expandable drug delivery device |
| US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
| US4036227A (en) | 1973-04-25 | 1977-07-19 | Alza Corporation | Osmotic releasing device having a plurality of release rate patterns |
| US4002173A (en) | 1974-07-23 | 1977-01-11 | International Paper Company | Diester crosslinked polyglucan hydrogels and reticulated sponges thereof |
| US3977404A (en) | 1975-09-08 | 1976-08-31 | Alza Corporation | Osmotic device having microporous reservoir |
| US4207893A (en) | 1977-08-29 | 1980-06-17 | Alza Corporation | Device using hydrophilic polymer for delivering drug to biological environment |
| FR2471186A1 (fr) * | 1979-12-10 | 1981-06-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation |
| US4503030A (en) * | 1983-06-06 | 1985-03-05 | Alza Corporation | Device for delivering drug to certain pH environments |
| CH668187A5 (de) | 1986-08-07 | 1988-12-15 | Ciba Geigy Ag | Therapeutisches system mit systemischer wirkung. |
| DE3868077D1 (de) | 1987-01-14 | 1992-03-12 | Ciba Geigy Ag | Therapeutisches system fuer schwerloesliche wirkstoffe. |
| SE8704097D0 (sv) * | 1987-10-22 | 1987-10-22 | Astra Ab | Oral formulation of buspirone and salts thereof |
| DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| IT1246382B (it) * | 1990-04-17 | 1994-11-18 | Eurand Int | Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon |
| JPH0624959A (ja) * | 1991-10-04 | 1994-02-01 | Bayer Yakuhin Kk | 胃内浮遊型薬物徐放性固形製剤 |
| TW209865B (pl) | 1992-01-10 | 1993-07-21 | Bayer Ag | |
| GB9217295D0 (en) * | 1992-08-14 | 1992-09-30 | Wellcome Found | Controlled released tablets |
| US5520920A (en) | 1992-08-28 | 1996-05-28 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of certain anionic surfactants to enhance antimicrobial effectiveness of ophthalmic compositions |
| JP3220331B2 (ja) | 1993-07-20 | 2001-10-22 | エチコン・インコーポレーテツド | 非経口投与用の吸収性液体コポリマー類 |
| US5662933A (en) * | 1993-09-09 | 1997-09-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release formulation (albuterol) |
| US5473103A (en) | 1993-12-16 | 1995-12-05 | Yissum Research Development Co. Of The Hebrew University Of Jerusalem | Biopolymers derived from hydrolyzable diacid fats |
| IE75744B1 (en) * | 1995-04-03 | 1997-09-24 | Elan Corp Plc | Controlled release biodegradable micro- and nanospheres containing cyclosporin |
| US5654005A (en) | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release formulation having a preformed passageway |
| DE19546249A1 (de) * | 1995-12-12 | 1997-06-19 | Bayer Ag | Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| US5874418A (en) * | 1997-05-05 | 1999-02-23 | Cydex, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use |
-
1998
- 1998-09-15 DK DK98946454T patent/DK1017392T3/da active
- 1998-09-15 KR KR10-2000-7003156A patent/KR100531065B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-15 CA CA002304135A patent/CA2304135C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-15 UA UA2000042347A patent/UA66812C2/uk unknown
- 1998-09-15 PT PT98946454T patent/PT1017392E/pt unknown
- 1998-09-15 SI SI9830242T patent/SI1017392T1/xx unknown
- 1998-09-15 IL IL13459198A patent/IL134591A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-15 US US09/508,868 patent/US6270799B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-15 WO PCT/EP1998/005842 patent/WO1999015172A1/de not_active Ceased
- 1998-09-15 CZ CZ20001076A patent/CZ293062B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-15 AT AT98946454T patent/ATE220547T1/de active
- 1998-09-15 HU HU0003840A patent/HU226583B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-09-15 ID IDW20000483A patent/ID24259A/id unknown
- 1998-09-15 PL PL339349A patent/PL192273B1/pl unknown
- 1998-09-15 JP JP2000512541A patent/JP2001517625A/ja active Pending
- 1998-09-15 TR TR2000/00752T patent/TR200000752T2/xx unknown
- 1998-09-15 SK SK403-2000A patent/SK283462B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-09-15 BR BRPI9812553-2A patent/BR9812553B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-09-15 DE DE59804823T patent/DE59804823D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-15 AU AU93484/98A patent/AU731693B2/en not_active Ceased
- 1998-09-15 CN CNB988095602A patent/CN1178659C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-15 EP EP98946454A patent/EP1017392B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-15 CN CNA2004100856437A patent/CN1623533A/zh active Pending
- 1998-09-15 ES ES98946454T patent/ES2179533T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-15 CN CNA2006101016407A patent/CN1895233A/zh active Pending
- 1998-09-15 NZ NZ503538A patent/NZ503538A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-21 HN HN1998000144A patent/HN1998000144A/es unknown
- 1998-09-23 PE PE1998000909A patent/PE20000224A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-09-23 ZA ZA988718A patent/ZA988718B/xx unknown
- 1998-09-24 GT GT199800152A patent/GT199800152A/es unknown
- 1998-09-24 MY MYPI98004381A patent/MY129437A/en unknown
- 1998-09-24 UY UY25192A patent/UY25192A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 TW TW087115867A patent/TW523412B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 CO CO98055850A patent/CO5011082A1/es unknown
- 1998-09-25 AR ARP980104797A patent/AR013967A1/es active IP Right Grant
- 1998-09-25 SV SV1998000119A patent/SV1998000119A/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-03-16 NO NO20001375A patent/NO327492B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-03-20 BG BG104256A patent/BG64745B1/bg unknown
-
2008
- 2008-01-29 AR ARP080100353A patent/AR065073A2/es active IP Right Grant
- 2008-01-29 AR ARP080100352A patent/AR065072A2/es active IP Right Grant
-
2010
- 2010-03-15 JP JP2010058157A patent/JP2010163455A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2006222206B2 (en) | Gastroresistant pharmaceutical formulations containing rifaximin | |
| AU2009236271B2 (en) | Compositions comprising weakly basic drugs and controlled-release dosage forms | |
| JP2010163455A (ja) | 活性成分放出制御薬物製剤 | |
| US5028664A (en) | Drug-release controlling coating material for long acting formulations | |
| US20120003307A1 (en) | Levetiracetam controlled release composition | |
| JP2009504795A (ja) | １−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよびｐＨ調整剤を含む固体医薬組成物 | |
| CA2706730C (en) | Single layered controlled release therapeutic system | |
| US5258186A (en) | Drug release controlling coating material for long acting formulations | |
| KR100505899B1 (ko) | 로라타딘과 슈도에페드린을 함유한 캅셀제 조성물 | |
| MXPA00002929A (en) | Medicament formulation with a controlled release of an active agent | |
| JP2008115083A (ja) | 塩酸トラマドール含有コーティング顆粒 | |
| HK1032010B (zh) | 控释活性化合物的药物制剂 | |
| HK1077203A (en) | Medicament formulation with a controlled release of an active compound | |
| HK1103021A (en) | Medicament formulation with a controlled release of an active agent |