JP3220331B2 - 非経口投与用の吸収性液体コポリマー類 - Google Patents
非経口投与用の吸収性液体コポリマー類Info
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
Description
【０００１】
【発明の分野】本発明は、薬剤を非経口投与する目的で
吸収性を示す液状のラクトンコポリマー類を使用するこ
とに関するものである。より詳細には、本発明は、維持
もしくは延長した薬剤搬送を行うための非経口投与で液
状のラクトンコポリマー類を用いることに関する。
吸収性を示す液状のラクトンコポリマー類を使用するこ
とに関するものである。より詳細には、本発明は、維持
もしくは延長した薬剤搬送を行うための非経口投与で液
状のラクトンコポリマー類を用いることに関する。
【０００２】
【発明の背景】薬剤は、通常、等浸透圧性溶液の中に入
れて非経口投与されている。しかしながら、この投薬形
態は必ずしも全ての薬剤または長期薬剤治療に充分に適
合しているとは言えない。この投薬形態に関するこれら
のおよび他の欠点に打ち勝つ目的で、最近、新規な注射
可能投薬調剤がいくつか開発された。
れて非経口投与されている。しかしながら、この投薬形
態は必ずしも全ての薬剤または長期薬剤治療に充分に適
合しているとは言えない。この投薬形態に関するこれら
のおよび他の欠点に打ち勝つ目的で、最近、新規な注射
可能投薬調剤がいくつか開発された。
【０００３】最も注目に値する最近の開発は、生侵食性
もしくは生吸収性を示すポリマー類を注射可能投薬調剤
の中で用いることであった。いくつかの出版物、例えば
Ｂｕｃａｌｏの米国特許第３，９８２，５３７号および
米国特許第４，０５４，１３８号、Ｄｕｎｎ他の米国特
許第４，９３８，７６３号およびＺ．Ｗ．Ｇｕ他著「一
定した放出で長期活性を示す避妊薬のための生分解性ブ
ロック共重合体マトリックス」、Ｊ．Ｃｏｎｔｒ．Ｒｅ
ｌ．３２（１９９２）、３−１４には、このような注射
可能な新規投薬調剤が記述されている。これらの出版物
の各々は、いつか通常の非経口調剤に置き換わるであろ
う異なる調剤を表している。
もしくは生吸収性を示すポリマー類を注射可能投薬調剤
の中で用いることであった。いくつかの出版物、例えば
Ｂｕｃａｌｏの米国特許第３，９８２，５３７号および
米国特許第４，０５４，１３８号、Ｄｕｎｎ他の米国特
許第４，９３８，７６３号およびＺ．Ｗ．Ｇｕ他著「一
定した放出で長期活性を示す避妊薬のための生分解性ブ
ロック共重合体マトリックス」、Ｊ．Ｃｏｎｔｒ．Ｒｅ
ｌ．３２（１９９２）、３−１４には、このような注射
可能な新規投薬調剤が記述されている。これらの出版物
の各々は、いつか通常の非経口調剤に置き換わるであろ
う異なる調剤を表している。
【０００４】Ｂｕｃａｌｏは、低融点の水添植物油脂を
注射可能インサイチュー移植片または注射可能微細球と
して用いることを記述している。溶融させた植物油脂と
薬剤を混合することでこれらの移植片を製造している。
次に、この混合物を患者に注射してそこでこの混合物を
固化させてインサイチューで移植片を生じさせるか、或
はそれを微細球に成形してこれを注射している。この調
剤は、ある種の薬剤では働き得るが、この油脂と薬剤と
の液状混合物を生じさせるに必要な熱は、多くの場合、
その投与すべき薬剤を不活性にするか或はそれの変質を
生じさせる。
注射可能インサイチュー移植片または注射可能微細球と
して用いることを記述している。溶融させた植物油脂と
薬剤を混合することでこれらの移植片を製造している。
次に、この混合物を患者に注射してそこでこの混合物を
固化させてインサイチューで移植片を生じさせるか、或
はそれを微細球に成形してこれを注射している。この調
剤は、ある種の薬剤では働き得るが、この油脂と薬剤と
の液状混合物を生じさせるに必要な熱は、多くの場合、
その投与すべき薬剤を不活性にするか或はそれの変質を
生じさせる。
【０００５】Ｄｕｎｎ他は、調剤の加熱を行う必要のな
い異なる生分解性インサイチュー移植片を記述してい
る。Ｄｕｎｎは、溶媒消散が原因となる架橋または沈澱
によりインサイチューで固化する液状ポリマー担体を用
いることを提案している。Ｄｕｎｎは、Ｂｕｃａｌｏの
移植片に固有な熱不活性化問題を回避しているが、Ｄｕ
ｎｎの調剤もまた重大な欠点を有している。Ｄｕｎｎ他
が記述したポリマー系はＤＬ−ラクチドまたはＬ−ラク
チドとε−カプロラクトンとのコポリマー類を基として
いる。これらのコポリマー類はプレポリマー類として用
いられており、これらをインサイチューで誘導化および
架橋させるか、或は溶媒の中に溶解させている。不幸な
ことには、この架橋過程は、投与直前にその注射可能物
を調合して混合することを必要としており、これは一般
的に実用的でない。溶媒を基とする移植片は、その投与
は容易であるが、そのε−カプロラクトンを基とするコ
ポリマー類を溶解させるに必要とされる、Ｄｕｎｎが記
述している溶媒は毒性を示すことから、容易には用いら
れ得ない。
い異なる生分解性インサイチュー移植片を記述してい
る。Ｄｕｎｎは、溶媒消散が原因となる架橋または沈澱
によりインサイチューで固化する液状ポリマー担体を用
いることを提案している。Ｄｕｎｎは、Ｂｕｃａｌｏの
移植片に固有な熱不活性化問題を回避しているが、Ｄｕ
ｎｎの調剤もまた重大な欠点を有している。Ｄｕｎｎ他
が記述したポリマー系はＤＬ−ラクチドまたはＬ−ラク
チドとε−カプロラクトンとのコポリマー類を基として
いる。これらのコポリマー類はプレポリマー類として用
いられており、これらをインサイチューで誘導化および
架橋させるか、或は溶媒の中に溶解させている。不幸な
ことには、この架橋過程は、投与直前にその注射可能物
を調合して混合することを必要としており、これは一般
的に実用的でない。溶媒を基とする移植片は、その投与
は容易であるが、そのε−カプロラクトンを基とするコ
ポリマー類を溶解させるに必要とされる、Ｄｕｎｎが記
述している溶媒は毒性を示すことから、容易には用いら
れ得ない。
【０００６】Ｇｕおよび共同研究者は、避妊薬徐放用と
してトリブロックコポリマー、即ちポリ（ε−カプロラ
クトン−ｂ−Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｂ−グリコリッド）の
硬質微細球が入っている調剤を記述している。Ｇｕが記
述している微細球は注射するように設計されており、固
体投薬形態を外科的に移植する必要性を回避している。
不幸なことには、そのトリブロックコポリマーが有する
個々のブロックは異なる放出機構を示すことから、これ
らの微細球からの薬学放出速度は複雑である。この複雑
な放出機構はＧｕの微細球を用いることに対する克服不
可能な障害ではないが、これが徐放性注射可能物の調合
を極めて困難にしている。
してトリブロックコポリマー、即ちポリ（ε−カプロラ
クトン−ｂ−Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｂ−グリコリッド）の
硬質微細球が入っている調剤を記述している。Ｇｕが記
述している微細球は注射するように設計されており、固
体投薬形態を外科的に移植する必要性を回避している。
不幸なことには、そのトリブロックコポリマーが有する
個々のブロックは異なる放出機構を示すことから、これ
らの微細球からの薬学放出速度は複雑である。この複雑
な放出機構はＧｕの微細球を用いることに対する克服不
可能な障害ではないが、これが徐放性注射可能物の調合
を極めて困難にしている。
【０００７】従って、投与するのが容易であると共に維
持または延長した薬剤放出を与える注射可能投薬形態が
得られたならば、これは本技術に対する大きな貢献にな
るであろう。
持または延長した薬剤放出を与える注射可能投薬形態が
得られたならば、これは本技術に対する大きな貢献にな
るであろう。
【０００８】
【発明の要約】１つの面において、我々は、治療学的有
効量で搬送すべき少なくとも１種の薬剤とこの薬剤の放
出速度を維持または延長するに有効な量であることを条
件として体温で液体である２種以上のラクトンコモノマ
ー類を含んでいる生吸収性ラクトンコポリマーとの混和
物を含む、動物に皮下または筋肉内注射するための非経
口用組成物を見い出した。
効量で搬送すべき少なくとも１種の薬剤とこの薬剤の放
出速度を維持または延長するに有効な量であることを条
件として体温で液体である２種以上のラクトンコモノマ
ー類を含んでいる生吸収性ラクトンコポリマーとの混和
物を含む、動物に皮下または筋肉内注射するための非経
口用組成物を見い出した。
【０００９】本発明の別の面において、治療学的量の少
なくとも１種の薬剤とこの薬剤の放出速度を維持または
延長するに有効な量であることを条件として体温で液体
である２種以上のラクトンコモノマー類を含んでいる生
吸収性ラクトンコポリマーとの混和物を含む組成物を注
射することを含む、薬剤を動物に皮下または筋肉内で非
経口投与する方法を提供する。
なくとも１種の薬剤とこの薬剤の放出速度を維持または
延長するに有効な量であることを条件として体温で液体
である２種以上のラクトンコモノマー類を含んでいる生
吸収性ラクトンコポリマーとの混和物を含む組成物を注
射することを含む、薬剤を動物に皮下または筋肉内で非
経口投与する方法を提供する。
【００１０】本発明の上記および他の目的および利点
は、本明細書の中に与える開示および請求の範囲から明
らかになるであろう。
は、本明細書の中に与える開示および請求の範囲から明
らかになるであろう。
【００１１】
【発明の詳細な記述】本発明は、治療量の薬剤を維持ま
たは延長した放出投薬形態で動物に皮下もしくは筋肉内
投与するための新規な非経口投薬調剤を提供するもので
ある。この投薬形態は、犬、猫、牛、羊、馬などの家庭
用動物および霊長類の動物（人を含む）を含む種々の動
物で用いられ得る。
たは延長した放出投薬形態で動物に皮下もしくは筋肉内
投与するための新規な非経口投薬調剤を提供するもので
ある。この投薬形態は、犬、猫、牛、羊、馬などの家庭
用動物および霊長類の動物（人を含む）を含む種々の動
物で用いられ得る。
【００１２】体温で液体である生吸収性を示す数多くの
無毒ホモポリマー類、コポリマー類およびターポリマー
類が、筋肉内もしくは皮下注射可能物のための維持また
は延長した放出用担体として用いられ得る。特に、グリ
コリッド、Ｌ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、１，４−
ジオキサノン、ε−カプロラクトン、１，５−ジオキセ
パン−２−オンおよびトリメチレンカーボネートから成
る群から選択される１種以上のラクトンモノマー類、並
びに体温で液体である通常用いられている他のラクトン
モノマー類、で出来ているラクトンポリマー類（２種以
上のモノマー類を含んでいるポリマー類を含む）が数多
く存在している。これらのポリマー類は、線状、分枝も
しくは星状分枝していてもよく、統計学的にランダムな
コポリマー類またはターポリマー類であってもよく、そ
してセグメント化されたブロックコポリマー類またはタ
ーポリマー類であってもよい。適切なターポリマー類の
例は、グリコリッドとＬ−ラクチドとｐ−ジオキサノ
ン；グリコリッドとε−カプロラクトンとｐ−ジオキサ
ノン；およびＬ−ラクチドとε−カプロラクトンとｐ−
ジオキサノン；から成る群から選択されるコモノマー組
み合わせを含んでいるターポリマー類である。組織内で
炎症反応を引き起こし得る未反応のモノマー類を除去す
る目的で上記ポリマー類の精製を行うべきである。
無毒ホモポリマー類、コポリマー類およびターポリマー
類が、筋肉内もしくは皮下注射可能物のための維持また
は延長した放出用担体として用いられ得る。特に、グリ
コリッド、Ｌ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、１，４−
ジオキサノン、ε−カプロラクトン、１，５−ジオキセ
パン−２−オンおよびトリメチレンカーボネートから成
る群から選択される１種以上のラクトンモノマー類、並
びに体温で液体である通常用いられている他のラクトン
モノマー類、で出来ているラクトンポリマー類（２種以
上のモノマー類を含んでいるポリマー類を含む）が数多
く存在している。これらのポリマー類は、線状、分枝も
しくは星状分枝していてもよく、統計学的にランダムな
コポリマー類またはターポリマー類であってもよく、そ
してセグメント化されたブロックコポリマー類またはタ
ーポリマー類であってもよい。適切なターポリマー類の
例は、グリコリッドとＬ−ラクチドとｐ−ジオキサノ
ン；グリコリッドとε−カプロラクトンとｐ−ジオキサ
ノン；およびＬ−ラクチドとε−カプロラクトンとｐ−
ジオキサノン；から成る群から選択されるコモノマー組
み合わせを含んでいるターポリマー類である。組織内で
炎症反応を引き起こし得る未反応のモノマー類を除去す
る目的で上記ポリマー類の精製を行うべきである。
【００１３】維持もしくは延長した放出用担体として用
いるに好適なポリマー類は、ポリ（ラクチド−コ−ε−
カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサ
ノン）、ポリ（ラクチド−コ−１，５−ジオキセパン−
２−オン）、ポリ（ε−カプロラクトン−コ−ｐ−ジオ
キサノン）およびポリ（１，５−ジオキセパン−２−オ
ン−コ−ｐ−ジオキサノン）から成る群から選択される
ラクトンポリマー類である。これらのコポリマー類のコ
モノマー比は、約７０：３０モルパーセントから約３
０：７０モルパーセント、好適には４０：６０モルパー
セントから６０：４０モルパーセントの範囲の第一モノ
マーと第二モノマーの比率である。最も好適には、これ
らのポリマー類はランダムコポリマー類である。
いるに好適なポリマー類は、ポリ（ラクチド−コ−ε−
カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサ
ノン）、ポリ（ラクチド−コ−１，５−ジオキセパン−
２−オン）、ポリ（ε−カプロラクトン−コ−ｐ−ジオ
キサノン）およびポリ（１，５−ジオキセパン−２−オ
ン−コ−ｐ−ジオキサノン）から成る群から選択される
ラクトンポリマー類である。これらのコポリマー類のコ
モノマー比は、約７０：３０モルパーセントから約３
０：７０モルパーセント、好適には４０：６０モルパー
セントから６０：４０モルパーセントの範囲の第一モノ
マーと第二モノマーの比率である。最も好適には、これ
らのポリマー類はランダムコポリマー類である。
【００１４】本発明のコポリマー担体は、溶媒などの存
在なしに体温（３７℃）で液体、好適には室温で液体で
ある（２５℃で液体である）ことによって特徴づけられ
る。本発明のコポリマー類は、２５℃のヘキサフルオロ
イソプロパノール（ＨＦＩＰ）の０．１ｇ／ｄＬ溶液内
で測定して、約０．０５から約０．８ｄＬ／ｇ、好適に
は約０．０５から約０．３ｄＬ／ｇ、最も好適には０．
０５から０．２ｄＬ／ｇの範囲のインヘレント粘度を有
している。インヘレント粘度が０．０５未満のコポリマ
ーは、薬剤に徐放（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａ
ｓｅ）プロファイルを有意に与えることができず、そし
てインヘレント粘度が０．８ｄＬ／ｇ以上の担体コポリ
マーは、粘度が高過ぎて投与を容易に行うことができな
いであろう。
在なしに体温（３７℃）で液体、好適には室温で液体で
ある（２５℃で液体である）ことによって特徴づけられ
る。本発明のコポリマー類は、２５℃のヘキサフルオロ
イソプロパノール（ＨＦＩＰ）の０．１ｇ／ｄＬ溶液内
で測定して、約０．０５から約０．８ｄＬ／ｇ、好適に
は約０．０５から約０．３ｄＬ／ｇ、最も好適には０．
０５から０．２ｄＬ／ｇの範囲のインヘレント粘度を有
している。インヘレント粘度が０．０５未満のコポリマ
ーは、薬剤に徐放（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａ
ｓｅ）プロファイルを有意に与えることができず、そし
てインヘレント粘度が０．８ｄＬ／ｇ以上の担体コポリ
マーは、粘度が高過ぎて投与を容易に行うことができな
いであろう。
【００１５】本発明のコポリマー類と協力させて用いら
れ得る種々の異なる治療剤は幅広く存在している。一般
に、本発明の薬学組成物を通して投与され得る治療剤に
は、これに限定されるものではないが、抗感染薬、例え
ば抗生物質および抗菌剤など；鎮痛薬および鎮痛薬組み
合わせ；食欲減退剤；駆虫薬；抗関節炎薬；抗喘息薬；
抗痙攣薬；抗うつ薬；抗利尿薬；下痢止め；抗ヒスタミ
ン薬；抗炎症薬；抗片頭痛調剤；制吐薬；抗腫瘍薬；抗
パーキンソン病薬；かゆみ止め；抗精神病薬；解熱薬；
抗痙攣薬；抗コリン作動薬；交感神経作用薬；キサンチ
ン誘導体；カルシウムチャンネル遮断薬およびベータ遮
断薬、例えばピンドロールおよび抗不整脈薬などを含む
心臓血管用調剤；抗高血圧症薬；利尿薬；一般冠状、末
梢および脳を含む血管拡張薬；中枢神経系刺激薬；うっ
血除去薬を含む咳および風邪用調剤；エストラジオール
およびコルチコステロイド類を含む他のステロイド類の
如きホルモン類；催眠薬；免疫抑制剤；筋肉弛緩薬；副
交感神経遮断薬；精神刺激薬；鎮静薬；および精神安定
剤；並びに天然由来もしくは遺伝工学処理した蛋白質、
多糖類、糖蛋白質またはリポ蛋白質などが含まれる。非
経口投与に適切な薬剤は、Ｌａｗｒｅｎｃｅ Ａ．Ｔｒ
ｉｓｓｅｌ著「Ｈｎａｄｂｏｏｋ ｏｎ Ｉｎｊｅｃｔ
ａｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ」、第６版、Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｐｈａｒｍ
ａｃｉｓｔｓ、Ｂｅｔｈｅｓａｄａ、Ｍａｒｙｌａｎ
ｄ、１９９０（引用することによって本明細書に組み入
れられる）に例示されているようによく知られている。
れ得る種々の異なる治療剤は幅広く存在している。一般
に、本発明の薬学組成物を通して投与され得る治療剤に
は、これに限定されるものではないが、抗感染薬、例え
ば抗生物質および抗菌剤など；鎮痛薬および鎮痛薬組み
合わせ；食欲減退剤；駆虫薬；抗関節炎薬；抗喘息薬；
抗痙攣薬；抗うつ薬；抗利尿薬；下痢止め；抗ヒスタミ
ン薬；抗炎症薬；抗片頭痛調剤；制吐薬；抗腫瘍薬；抗
パーキンソン病薬；かゆみ止め；抗精神病薬；解熱薬；
抗痙攣薬；抗コリン作動薬；交感神経作用薬；キサンチ
ン誘導体；カルシウムチャンネル遮断薬およびベータ遮
断薬、例えばピンドロールおよび抗不整脈薬などを含む
心臓血管用調剤；抗高血圧症薬；利尿薬；一般冠状、末
梢および脳を含む血管拡張薬；中枢神経系刺激薬；うっ
血除去薬を含む咳および風邪用調剤；エストラジオール
およびコルチコステロイド類を含む他のステロイド類の
如きホルモン類；催眠薬；免疫抑制剤；筋肉弛緩薬；副
交感神経遮断薬；精神刺激薬；鎮静薬；および精神安定
剤；並びに天然由来もしくは遺伝工学処理した蛋白質、
多糖類、糖蛋白質またはリポ蛋白質などが含まれる。非
経口投与に適切な薬剤は、Ｌａｗｒｅｎｃｅ Ａ．Ｔｒ
ｉｓｓｅｌ著「Ｈｎａｄｂｏｏｋ ｏｎ Ｉｎｊｅｃｔ
ａｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ」、第６版、Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｐｈａｒｍ
ａｃｉｓｔｓ、Ｂｅｔｈｅｓａｄａ、Ｍａｒｙｌａｎ
ｄ、１９９０（引用することによって本明細書に組み入
れられる）に例示されているようによく知られている。
【００１６】本発明の組成物の非経口投与は、皮下注射
によるか或は筋肉内注射によって行われ得る。このコポ
リマーの非経口調剤は、１種以上の治療剤と液状コポリ
マーとを混合することによって調合され得る。この治療
剤は、液体としてか、細かく分割されている固体として
か、或は他の何らかの適当な物理的形態で存在していて
いてもよい。典型的に、しかし任意であるが、これらの
組成物は、１種以上の非経口用添加剤、例えば無毒の補
助物質、例えば希釈剤、担体、賦形剤、安定剤などを含
んでいる。他の適切な非経口用添加剤もこのコポリマー
および薬学活性剤もしくは化合物と調合され得るが、し
かしながら、水を用いる必要がある場合、これは投与直
前に添加されるべきである。
によるか或は筋肉内注射によって行われ得る。このコポ
リマーの非経口調剤は、１種以上の治療剤と液状コポリ
マーとを混合することによって調合され得る。この治療
剤は、液体としてか、細かく分割されている固体として
か、或は他の何らかの適当な物理的形態で存在していて
いてもよい。典型的に、しかし任意であるが、これらの
組成物は、１種以上の非経口用添加剤、例えば無毒の補
助物質、例えば希釈剤、担体、賦形剤、安定剤などを含
んでいる。他の適切な非経口用添加剤もこのコポリマー
および薬学活性剤もしくは化合物と調合され得るが、し
かしながら、水を用いる必要がある場合、これは投与直
前に添加されるべきである。
【００１７】この治療剤の量は、用いる特別な薬剤およ
び治療すべき医学的状態に依存している。典型的には、
この薬剤量は通常、全組成物の約０．００１から約７０
重量％、より典型的には約０．００１から約５０重量
％、最も典型的には約０．００１から約２０重量％であ
る。
び治療すべき医学的状態に依存している。典型的には、
この薬剤量は通常、全組成物の約０．００１から約７０
重量％、より典型的には約０．００１から約５０重量
％、最も典型的には約０．００１から約２０重量％であ
る。
【００１８】この非経口剤に組み込むコポリマー類の量
および種類は、所望の放出プロファイルおよび用いる薬
剤量に応じて変化する。高い粘性を示す組成物に関して
は一般に高い分子量を有するポリマーを用いる。より低
い粘性を示す組成物が望まれている場合、より低い分子
量を有するポリマーを用いることができる。この生成物
は、与えられた調剤に所望の放出プロファイルまたは粘
度を与える目的で、液状コポリマー類の特定ブレンド物
を含んでいてもよい。
および種類は、所望の放出プロファイルおよび用いる薬
剤量に応じて変化する。高い粘性を示す組成物に関して
は一般に高い分子量を有するポリマーを用いる。より低
い粘性を示す組成物が望まれている場合、より低い分子
量を有するポリマーを用いることができる。この生成物
は、与えられた調剤に所望の放出プロファイルまたは粘
度を与える目的で、液状コポリマー類の特定ブレンド物
を含んでいてもよい。
【００１９】これらのコポリマー類は、血液などを含む
体液に接触すると、維持または延長した期間（等浸透圧
性食塩溶液からの放出に比較して）に渡って徐々に分解
（主に加水分解による）を受けると同時にその分散して
いる薬剤を放出する。その結果として、この薬剤の有効
量（即ち０．０００１ｍｇ／ｋｇ／時から１０ｍｇ／ｋ
ｇ／時）が長期に渡って（即ち１から２，０００時間、
好適には２から８００時間に渡って）搬送され得る。こ
の投薬形態は、治療すべき被験者、苦痛のひどさ、処方
する医者の判断などに依存した必要性に応じて投与され
得る。
体液に接触すると、維持または延長した期間（等浸透圧
性食塩溶液からの放出に比較して）に渡って徐々に分解
（主に加水分解による）を受けると同時にその分散して
いる薬剤を放出する。その結果として、この薬剤の有効
量（即ち０．０００１ｍｇ／ｋｇ／時から１０ｍｇ／ｋ
ｇ／時）が長期に渡って（即ち１から２，０００時間、
好適には２から８００時間に渡って）搬送され得る。こ
の投薬形態は、治療すべき被験者、苦痛のひどさ、処方
する医者の判断などに依存した必要性に応じて投与され
得る。
【００２０】薬剤とラクトンコポリマー類とから成る個
々の調剤を適当なインビトロおよびインビボモデルで試
験することにより、所望の薬剤放出プロファイルを達成
することができる。例えば、液状コポリマーと一緒に薬
剤を調合して、これを動物に注射することができる。次
に、適当な手段、例えば指示した時間で血液サンプルを
採取してそのサンプルを薬剤濃度に関して評価すること
などによって、この薬剤放出プロファイルを監視するこ
とができる。上記または同様な操作に従い、本分野の技
術者は、種々の徐放非経口調剤を調合することができる
であろう。
々の調剤を適当なインビトロおよびインビボモデルで試
験することにより、所望の薬剤放出プロファイルを達成
することができる。例えば、液状コポリマーと一緒に薬
剤を調合して、これを動物に注射することができる。次
に、適当な手段、例えば指示した時間で血液サンプルを
採取してそのサンプルを薬剤濃度に関して評価すること
などによって、この薬剤放出プロファイルを監視するこ
とができる。上記または同様な操作に従い、本分野の技
術者は、種々の徐放非経口調剤を調合することができる
であろう。
【００２１】以下に示す実施例は、請求する発明の範囲
を説明するものであり、それに対する制限を意図したも
のでない。
を説明するものであり、それに対する制限を意図したも
のでない。
【００２２】
【実施例】実施例１ １，４−ジオキサノン：Ｌ−ラクチドの初期組成が５
９：４１（モル／モル）である１，４−ジオキサノンと
Ｌ−ラクチドの共重合 炎乾燥した５００ｍＬの１口丸底フラスコに、１，４−
ジオキサノンを１５０．０グラム（１．４７モル）、Ｌ
−ラクチドを１５０．０グラム（１．０４モル）、グリ
セロールを６０．０グラム（０．６５モル）、そしてト
ルエン中０．３３Ｍのカプリル酸第一錫溶液を０．２５
ｍＬ（０．７５ミリモル）仕込んだ。このフラスコに、
炎乾燥した機械撹拌機を取り付けた。この反応槽フラス
コを乾燥窒素ガスでフラッシュ洗浄し、そしてこの反応
全体を通して不活性雰囲気を維持した。この反応混合物
を１１０℃に７４時間加熱した。このコポリマーは室温
で粘性を示す液体であり、８０℃で３日間真空（０．１
ｍｍＨｇ）乾燥することにより、如何なる未反応モノマ
ー類も除去した。２５℃のヘキサフルオロイソプロパノ
ール（ＨＦＩＰ）中（ｃ＝０．１０ｇ／ｄＬ）でこのコ
ポリマーが示すインヘレント粘度は０．１６ｄＬ／ｇで
あった。次に、液−液抽出装置を用いて、このコポリマ
ーをエーテルで３５時間抽出した。そのエーテル層をデ
カンテーションで除去し、そしてその吸収性を示す液状
コポリマーを６０℃で７日間真空乾燥した。このコポリ
マー組成物を３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ分光法で測定し
た結果、ポリ［Ｌ−ラクチド］繰り返し単位は３６．９
モルパーセントであり、ポリ［１，４−ジオキサノン］
繰り返し単位は４９．５モルパーセントであり、残存
１，４−ジオキサノンは１．７モルパーセントであり、
そして未反応グリセロールは１１．９モルパーセントで
あることが確認された。このコポリマーを５９：４１
ＰＤＯ：ＬＬとして省略形で示す。
９：４１（モル／モル）である１，４−ジオキサノンと
Ｌ−ラクチドの共重合 炎乾燥した５００ｍＬの１口丸底フラスコに、１，４−
ジオキサノンを１５０．０グラム（１．４７モル）、Ｌ
−ラクチドを１５０．０グラム（１．０４モル）、グリ
セロールを６０．０グラム（０．６５モル）、そしてト
ルエン中０．３３Ｍのカプリル酸第一錫溶液を０．２５
ｍＬ（０．７５ミリモル）仕込んだ。このフラスコに、
炎乾燥した機械撹拌機を取り付けた。この反応槽フラス
コを乾燥窒素ガスでフラッシュ洗浄し、そしてこの反応
全体を通して不活性雰囲気を維持した。この反応混合物
を１１０℃に７４時間加熱した。このコポリマーは室温
で粘性を示す液体であり、８０℃で３日間真空（０．１
ｍｍＨｇ）乾燥することにより、如何なる未反応モノマ
ー類も除去した。２５℃のヘキサフルオロイソプロパノ
ール（ＨＦＩＰ）中（ｃ＝０．１０ｇ／ｄＬ）でこのコ
ポリマーが示すインヘレント粘度は０．１６ｄＬ／ｇで
あった。次に、液−液抽出装置を用いて、このコポリマ
ーをエーテルで３５時間抽出した。そのエーテル層をデ
カンテーションで除去し、そしてその吸収性を示す液状
コポリマーを６０℃で７日間真空乾燥した。このコポリ
マー組成物を３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ分光法で測定し
た結果、ポリ［Ｌ−ラクチド］繰り返し単位は３６．９
モルパーセントであり、ポリ［１，４−ジオキサノン］
繰り返し単位は４９．５モルパーセントであり、残存
１，４−ジオキサノンは１．７モルパーセントであり、
そして未反応グリセロールは１１．９モルパーセントで
あることが確認された。このコポリマーを５９：４１
ＰＤＯ：ＬＬとして省略形で示す。
【００２３】実施例２ ε−カプロラクトン：１，４−ジオキサノンの初期組成
が６０：４０（モル／モル）であるε−カプロラクトン
と１，４−ジオキサノンの共重合 炎乾燥した２５０ｍＬの１口丸底フラスコに、真空蒸留
したε−カプロラクトンを６８．５グラム（６００ミリ
モル）、１，４−ジオキサノンを４０．８グラム（４０
０ミリモル）、プロピレングリコール（ＵＳＰグレー
ド）を３．７ミリリットル（４９ミリモル）、そしてト
ルエン中０．３３Ｍのカプリル酸第一錫溶液を０．１２
ミリリットル（４０μモル）仕込んだ。このフラスコ
に、炎乾燥した機械撹拌機を取り付けた。この反応槽フ
ラスコを乾燥窒素ガスでフラッシュ洗浄し、そしてこの
反応全体を通して不活性雰囲気を維持した。この反応混
合物を１６０℃に２４時間加熱し、続いてこの反応温度
を１１０℃に下げ、その温度で約２４時間保持した。こ
のコポリマーは室温で粘性を示す液体であり、８０℃で
約８０時間真空（０．１ｍｍＨｇ）乾燥することによ
り、如何なる未反応モノマー類も除去した。２５℃のヘ
キサフルオロイソプロパノール中（ｃ＝０．１０ｇ／ｄ
Ｌ）でこのコポリマーが示すインヘレント粘度は０．１
９ｄＬ／ｇであった。この液状コポリマーが２５℃で示
すＢ型粘度は７，６２０ｃｐｓであった。ポリ［メタア
クリル酸メチル］標準を用いたゲル浸透クロマトグラフ
ィー（ＧＰＣ）で測定した重量平均分子量（Ｍw）は３
２３０ダルトンであり、その数平均分子量（Ｍn）は１
９９０ダルトンであった。このコポリマー組成物を３０
０ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ分光法で測定した結果、ポリ［ε
−カプロラクトン］繰り返し単位は６４．６モルパーセ
ントであり、ポリ［１，４−ジオキサノン］繰り返し単
位は３２．６モルパーセントであり、そして残存１，４
−ジオキサノンは２．８モルパーセントであることが確
認された。このコポリマーを６０：４０ ＣＬ：ＰＤＯ
として省略形で示す。
が６０：４０（モル／モル）であるε−カプロラクトン
と１，４−ジオキサノンの共重合 炎乾燥した２５０ｍＬの１口丸底フラスコに、真空蒸留
したε−カプロラクトンを６８．５グラム（６００ミリ
モル）、１，４−ジオキサノンを４０．８グラム（４０
０ミリモル）、プロピレングリコール（ＵＳＰグレー
ド）を３．７ミリリットル（４９ミリモル）、そしてト
ルエン中０．３３Ｍのカプリル酸第一錫溶液を０．１２
ミリリットル（４０μモル）仕込んだ。このフラスコ
に、炎乾燥した機械撹拌機を取り付けた。この反応槽フ
ラスコを乾燥窒素ガスでフラッシュ洗浄し、そしてこの
反応全体を通して不活性雰囲気を維持した。この反応混
合物を１６０℃に２４時間加熱し、続いてこの反応温度
を１１０℃に下げ、その温度で約２４時間保持した。こ
のコポリマーは室温で粘性を示す液体であり、８０℃で
約８０時間真空（０．１ｍｍＨｇ）乾燥することによ
り、如何なる未反応モノマー類も除去した。２５℃のヘ
キサフルオロイソプロパノール中（ｃ＝０．１０ｇ／ｄ
Ｌ）でこのコポリマーが示すインヘレント粘度は０．１
９ｄＬ／ｇであった。この液状コポリマーが２５℃で示
すＢ型粘度は７，６２０ｃｐｓであった。ポリ［メタア
クリル酸メチル］標準を用いたゲル浸透クロマトグラフ
ィー（ＧＰＣ）で測定した重量平均分子量（Ｍw）は３
２３０ダルトンであり、その数平均分子量（Ｍn）は１
９９０ダルトンであった。このコポリマー組成物を３０
０ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ分光法で測定した結果、ポリ［ε
−カプロラクトン］繰り返し単位は６４．６モルパーセ
ントであり、ポリ［１，４−ジオキサノン］繰り返し単
位は３２．６モルパーセントであり、そして残存１，４
−ジオキサノンは２．８モルパーセントであることが確
認された。このコポリマーを６０：４０ ＣＬ：ＰＤＯ
として省略形で示す。
【００２４】実施例３ ε−カプロラクトン：１，４−ジオキサノンの初期組成
が５０：５０（モル／モル）であるε−カプロラクトン
と１，４−ジオキサノンの共重合 反応フラスコに、真空蒸留したε−カプロラクトンを５
７．０グラム（５００ミリモル）、１，４−ジオキサノ
ンを５１．０グラム（５００ミリモル）、プロピレング
リコール（ＵＳＰグレード）を３．７ミリリットル（４
９ミリモル）、そしてトルエン中０．３３Ｍのカプリル
酸第一錫溶液を０．１２ミリリットル（４０μモル）仕
込む以外は本質的に実施例２の操作を繰り返した。加う
るに、この共重合を１４０℃で２４時間実施した。この
コポリマーは室温で粘性を示す液体であり、２５℃のＨ
ＦＩＰ中（ｃ＝０．１０ｇ／ｄＬ）でこのコポリマーが
示すインヘレント粘度は０．２２ｄＬ／ｇであった。こ
のコポリマーが２５℃で示すＢ型粘度は１１，２００ｃ
ｐｓであった。ＧＰＣで測定したＭwは３２９０ダルト
ンであり、そのＭnは１８５０ダルトンであった。この
コポリマーを５０：５０ ＣＬ：ＰＤＯとして省略形で
示す。
が５０：５０（モル／モル）であるε−カプロラクトン
と１，４−ジオキサノンの共重合 反応フラスコに、真空蒸留したε−カプロラクトンを５
７．０グラム（５００ミリモル）、１，４−ジオキサノ
ンを５１．０グラム（５００ミリモル）、プロピレング
リコール（ＵＳＰグレード）を３．７ミリリットル（４
９ミリモル）、そしてトルエン中０．３３Ｍのカプリル
酸第一錫溶液を０．１２ミリリットル（４０μモル）仕
込む以外は本質的に実施例２の操作を繰り返した。加う
るに、この共重合を１４０℃で２４時間実施した。この
コポリマーは室温で粘性を示す液体であり、２５℃のＨ
ＦＩＰ中（ｃ＝０．１０ｇ／ｄＬ）でこのコポリマーが
示すインヘレント粘度は０．２２ｄＬ／ｇであった。こ
のコポリマーが２５℃で示すＢ型粘度は１１，２００ｃ
ｐｓであった。ＧＰＣで測定したＭwは３２９０ダルト
ンであり、そのＭnは１８５０ダルトンであった。この
コポリマーを５０：５０ ＣＬ：ＰＤＯとして省略形で
示す。
【００２５】実施例４ ε−カプロラクトン：１，４−ジオキサノンの初期組成
が４０：６０（モル／モル）であるε−カプロラクトン
と１，４−ジオキサノンの共重合 反応フラスコに、真空蒸留したε−カプロラクトンを４
５．７グラム（４００ミリモル）、１，４−ジオキサノ
ンを６１．３グラム（６００ミリモル）、プロピレング
リコール（ＵＳＰグレード）を３．７ミリリットル（４
９ミリモル）、そしてトルエン中０．３３Ｍのカプリル
酸第一錫溶液を０．１２ミリリットル（４０μモル）仕
込む以外は本質的に実施例２の操作を繰り返した。この
コポリマーは室温で粘性を示す液体であり、２５℃のＨ
ＦＩＰ中（ｃ＝０．１０ｇ／ｄＬ）でこのコポリマーが
示すインヘレント粘度は０．１８ｄＬ／ｇであった。こ
のコポリマーが２５℃で示すＢ型粘度は１１，７００ｃ
ｐｓであった。ＧＰＣで測定したＭwは２９６０ダルト
ンであり、そのＭnは１７２０ダルトンであった。この
コポリマー組成物を３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ分光法で
測定した結果、ポリ［ε−カプロラクトン］繰り返し単
位は４８．８モルパーセントであり、ポリ［１，４−ジ
オキサノン］繰り返し単位は４７．８モルパーセントで
あり、そして残存１，４−ジオキサノンは３．４モルパ
ーセントであることが確認された。このコポリマーを４
０：６０ ＣＬ：ＰＤＯとして省略形で示す。
が４０：６０（モル／モル）であるε−カプロラクトン
と１，４−ジオキサノンの共重合 反応フラスコに、真空蒸留したε−カプロラクトンを４
５．７グラム（４００ミリモル）、１，４−ジオキサノ
ンを６１．３グラム（６００ミリモル）、プロピレング
リコール（ＵＳＰグレード）を３．７ミリリットル（４
９ミリモル）、そしてトルエン中０．３３Ｍのカプリル
酸第一錫溶液を０．１２ミリリットル（４０μモル）仕
込む以外は本質的に実施例２の操作を繰り返した。この
コポリマーは室温で粘性を示す液体であり、２５℃のＨ
ＦＩＰ中（ｃ＝０．１０ｇ／ｄＬ）でこのコポリマーが
示すインヘレント粘度は０．１８ｄＬ／ｇであった。こ
のコポリマーが２５℃で示すＢ型粘度は１１，７００ｃ
ｐｓであった。ＧＰＣで測定したＭwは２９６０ダルト
ンであり、そのＭnは１７２０ダルトンであった。この
コポリマー組成物を３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ分光法で
測定した結果、ポリ［ε−カプロラクトン］繰り返し単
位は４８．８モルパーセントであり、ポリ［１，４−ジ
オキサノン］繰り返し単位は４７．８モルパーセントで
あり、そして残存１，４−ジオキサノンは３．４モルパ
ーセントであることが確認された。このコポリマーを４
０：６０ ＣＬ：ＰＤＯとして省略形で示す。
【００２６】実施例５ インビボ吸収および組織反応 実施例２、３および４で製造したε−カプロラクトンと
１，４−ジオキサノンとの液状コポリマー類を濾過で殺
菌した後、ラットの皮下および殿部筋に注射して、これ
らの液状コポリマー類が示す吸収および組織反応を観察
した。
１，４−ジオキサノンとの液状コポリマー類を濾過で殺
菌した後、ラットの皮下および殿部筋に注射して、これ
らの液状コポリマー類が示す吸収および組織反応を観察
した。
【００２７】３０匹のラットに常規通り麻酔をかけそし
て無菌外科手術の目的で殿部筋上の皮膚を調製した。腰
仙領域上の背中心線上で切開を行い、そして殿部筋を露
出させた。各液状コポリマーに関して、１６ゲージ針が
備わっているシリンジを用いて、各殿部筋の中にコポリ
マーを６０μＬ注射し、そして１８ゲージの針が備わっ
ているシリンジを用いて、側腹の皮下組織の中にコポリ
マーを３００μＬ注射した。各ラットに、２種の異なる
コポリマー類：即ち右側の殿部筋および側腹に１種そし
て左側に別の１種を受けさせた。手術して１、３、７、
１４および５６日後に６匹のラットを人道的にと殺し
た。この操作により、各コポリマーに関して各期間毎に
皮下部位を４カ所そして筋肉内部位を４カ所評価するこ
とができた。これらの皮下部位の全体を残存コポリマー
に関して評価し、そして組織断片を、組織反応および残
存コポリマーに関して評価した。
て無菌外科手術の目的で殿部筋上の皮膚を調製した。腰
仙領域上の背中心線上で切開を行い、そして殿部筋を露
出させた。各液状コポリマーに関して、１６ゲージ針が
備わっているシリンジを用いて、各殿部筋の中にコポリ
マーを６０μＬ注射し、そして１８ゲージの針が備わっ
ているシリンジを用いて、側腹の皮下組織の中にコポリ
マーを３００μＬ注射した。各ラットに、２種の異なる
コポリマー類：即ち右側の殿部筋および側腹に１種そし
て左側に別の１種を受けさせた。手術して１、３、７、
１４および５６日後に６匹のラットを人道的にと殺し
た。この操作により、各コポリマーに関して各期間毎に
皮下部位を４カ所そして筋肉内部位を４カ所評価するこ
とができた。これらの皮下部位の全体を残存コポリマー
に関して評価し、そして組織断片を、組織反応および残
存コポリマーに関して評価した。
【００２８】各コポリマーに関する組織反応は、全ての
期間において最小限から若干のみであった。これらの移
植片は、５６日間移植した後でも損傷を受けないままで
あったが、その大きさは小さくなっていた。予測通り、
５６日目における吸収は、ε−カプロラクトンを最も高
い割合で含んでいるコポリマー（実施例２）が最低であ
った。
期間において最小限から若干のみであった。これらの移
植片は、５６日間移植した後でも損傷を受けないままで
あったが、その大きさは小さくなっていた。予測通り、
５６日目における吸収は、ε−カプロラクトンを最も高
い割合で含んでいるコポリマー（実施例２）が最低であ
った。
【００２９】吸収の測定はずっと困難であるが、これら
の皮下移植片の直径は全て、５６日間移植した後、それ
らの元の長さの約１／４から１／３であり、このこと
は、これらのコポリマー類が実質的に吸収されたことを
意味している。
の皮下移植片の直径は全て、５６日間移植した後、それ
らの元の長さの約１／４から１／３であり、このこと
は、これらのコポリマー類が実質的に吸収されたことを
意味している。
【００３０】実施例６ 薬剤搬送用液状コポリマー類 薬剤放出用賦形剤としてこれらの液状コポリマー類を用
いることが可能であることを示す目的で、実施例２に記
述した如く合成したε−カプロラクトンと１，４−ジオ
キサノンとの５０：５０（モル／モル）ランダムコポリ
マーの中にトルメチンを溶解させた後、この得られる粘
性液体を、異なるｐＨを示す２種の酢酸塩緩衝液の中に
懸濁させた。この緩衝液の中に経時的に放出されるトル
メチン濃度を紫外線分光法で監視した。これらの実験結
果を、インビトロにおける、時間に対するトルメチンの
最大放出パーセントのプロットとして図１に示す。予測
通り、このトルメチンの放出は、酸性度が高い媒体内の
方がゆっくりであった、と言うのは、このトルメチンが
有するカルボキシル基とその緩衝液内の酢酸塩アニオン
との間の中和反応速度はｐＨが低下するにつれて低くな
るからである。これらのデータは、これらの吸収性を示
す液状コポリマー類を薬剤搬送貯蔵体として用いること
ができることを示している。正確な放出プロファイル
は、その薬剤の化学的特性（例えば溶解性、分配係数、
化学反応速度など）および実験条件（インビトロ実験に
おける緩衝液の種類、ｐＨおよびイオン強度、並びにイ
ンビボ実験における組織から組織で変化する生化学反応
および細胞反応の種類）に依存している。
いることが可能であることを示す目的で、実施例２に記
述した如く合成したε−カプロラクトンと１，４−ジオ
キサノンとの５０：５０（モル／モル）ランダムコポリ
マーの中にトルメチンを溶解させた後、この得られる粘
性液体を、異なるｐＨを示す２種の酢酸塩緩衝液の中に
懸濁させた。この緩衝液の中に経時的に放出されるトル
メチン濃度を紫外線分光法で監視した。これらの実験結
果を、インビトロにおける、時間に対するトルメチンの
最大放出パーセントのプロットとして図１に示す。予測
通り、このトルメチンの放出は、酸性度が高い媒体内の
方がゆっくりであった、と言うのは、このトルメチンが
有するカルボキシル基とその緩衝液内の酢酸塩アニオン
との間の中和反応速度はｐＨが低下するにつれて低くな
るからである。これらのデータは、これらの吸収性を示
す液状コポリマー類を薬剤搬送貯蔵体として用いること
ができることを示している。正確な放出プロファイル
は、その薬剤の化学的特性（例えば溶解性、分配係数、
化学反応速度など）および実験条件（インビトロ実験に
おける緩衝液の種類、ｐＨおよびイオン強度、並びにイ
ンビボ実験における組織から組織で変化する生化学反応
および細胞反応の種類）に依存している。
【００３１】実施例７ 吸収性を示す液状コポリマー類からのｄ，ｌ−オフロキ
サチンのインビトロ放出速度 ３．００グラムの液状コポリマーの中に３０ミリグラム
のｄ，ｌ−オフロキサチン粉末をブレンドし、この混合
物が明らかに均一になるまでスパチュラを用いてこの混
合物を周囲温度で撹拌して、ｄ，ｌ−オフロキサチンが
１重量％入っている懸濁液を生じさせることにより、吸
収性を示す液状コポリマー類の中に入っているｄ，ｌ−
オフロキサチンの懸濁液を調製した。これらの懸濁液の
約２００ミリグラムを、直径が１２ミリメートルで高さ
が５ミリメートルの、上が開いている筒状アルミニウム
製カップの中に移した。このコポリマーと薬剤の懸濁液
が入っているカップを、燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）
（ｐＨ７．０）が２５ｍＬ入っているガラスびんの中に
注意深く沈めた。このアルミニウム製カップは、その試
験サンプルの全てを、直径が１２ミリメートルで最初の
厚さが２ミリメートルの盤状幾何構造の中に閉じ込めて
おり、そしてこの盤が有する１つの面が上記ＰＢＳに接
触している。このガラスびんをゴム栓で閉じた後、３７
℃にセットされている水浴に移した。振幅が３．５ｃｍ
で周波数が約１秒-1である正弦反復運動により、これら
のサンプルを穏やかに連続撹拌した。予め決めた間隔で
ＰＢＳを２００μＬ取り出し、高圧液クロを用いてｄ，
ｌ−オフロキサチン含有量に関する分析を行った。図２
は、３日間に渡るｄ，ｌ−オフロキサチンのインビトロ
放出プロファイルを示している。３種の異なる液状コポ
リマー懸濁液に関して、このＰＢＳ内で測定した初期
ｄ，ｌ−オフロキサチン量の部分を時間に対してプロッ
トした。この試験で用いた３種の異なる、吸収性を示す
液状コポリマー類は、実施例１、２および３で製造した
コポリマー類であった。
サチンのインビトロ放出速度 ３．００グラムの液状コポリマーの中に３０ミリグラム
のｄ，ｌ−オフロキサチン粉末をブレンドし、この混合
物が明らかに均一になるまでスパチュラを用いてこの混
合物を周囲温度で撹拌して、ｄ，ｌ−オフロキサチンが
１重量％入っている懸濁液を生じさせることにより、吸
収性を示す液状コポリマー類の中に入っているｄ，ｌ−
オフロキサチンの懸濁液を調製した。これらの懸濁液の
約２００ミリグラムを、直径が１２ミリメートルで高さ
が５ミリメートルの、上が開いている筒状アルミニウム
製カップの中に移した。このコポリマーと薬剤の懸濁液
が入っているカップを、燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）
（ｐＨ７．０）が２５ｍＬ入っているガラスびんの中に
注意深く沈めた。このアルミニウム製カップは、その試
験サンプルの全てを、直径が１２ミリメートルで最初の
厚さが２ミリメートルの盤状幾何構造の中に閉じ込めて
おり、そしてこの盤が有する１つの面が上記ＰＢＳに接
触している。このガラスびんをゴム栓で閉じた後、３７
℃にセットされている水浴に移した。振幅が３．５ｃｍ
で周波数が約１秒-1である正弦反復運動により、これら
のサンプルを穏やかに連続撹拌した。予め決めた間隔で
ＰＢＳを２００μＬ取り出し、高圧液クロを用いてｄ，
ｌ−オフロキサチン含有量に関する分析を行った。図２
は、３日間に渡るｄ，ｌ−オフロキサチンのインビトロ
放出プロファイルを示している。３種の異なる液状コポ
リマー懸濁液に関して、このＰＢＳ内で測定した初期
ｄ，ｌ−オフロキサチン量の部分を時間に対してプロッ
トした。この試験で用いた３種の異なる、吸収性を示す
液状コポリマー類は、実施例１、２および３で製造した
コポリマー類であった。
【００３２】図２に示すように、ｄ，ｌ−オフロキサチ
ンが示す放出プロファイルは、それを懸濁させた液状コ
ポリマー類の組成に有意に依存していた。一般に、この
ような液状コポリマーの組成に対する薬剤放出プロファ
イル依存性は、注射可能薬剤搬送系の場合促進され得
る。これらの吸収性液状コポリマー類内の薬剤懸濁液ま
たは溶液を、興味の持たれている組織内に直接注射する
ことができ、そしてこの薬剤が放出される速度は、その
液状コポリマーを適当に選択することによって調節され
得る。
ンが示す放出プロファイルは、それを懸濁させた液状コ
ポリマー類の組成に有意に依存していた。一般に、この
ような液状コポリマーの組成に対する薬剤放出プロファ
イル依存性は、注射可能薬剤搬送系の場合促進され得
る。これらの吸収性液状コポリマー類内の薬剤懸濁液ま
たは溶液を、興味の持たれている組織内に直接注射する
ことができ、そしてこの薬剤が放出される速度は、その
液状コポリマーを適当に選択することによって調節され
得る。
【００３３】実施例８ ｄ，ｌ−オフロキサチンの放出プロファイルに対する充
填量の効果 ３．００グラムの液状コポリマーの中に３０、６０およ
び１５０ミリグラムのｄ，ｌ−オフロキサチン粉末をブ
レンドし、この混合物が均一になるまでスパチュラを用
いてこの混合物を撹拌して、ｄ，ｌ−オフロキサチンが
１、２および５重量％入っている懸濁液を生じさせるこ
とにより、１，４−ジオキサノンとＬ−ラクチドとの５
０：５０（モル／モル）ランダムコポリマー（実施例１
参照）内のｄ，ｌ−オフロキサチン懸濁液を製造した。
実施例７に記述した方法を用いて、３７℃でＰＢＳの中
に放出されるｄ，ｌ−オフロキサチンの量を測定した。
図３は、３種の異なる薬剤充填量に関するｄ，ｌ−オフ
ロキサチンの放出プロファイルを示している。明らか
に、一定時間後のＰＢＳ内で検出される、全ｄ，ｌ−オ
フロキサチン量の部分として報告する放出プロファイル
は、薬剤充填量に依存していないが、その範囲は１から
５重量％の狭い範囲内であった。しかしながら、この
ｄ，ｌ−オフロキサチンの放出プロファイルは、別の種
類の液状コポリマーを用いると薬剤充填量に強い依存性
を示し得る。一般に、充填量および用量に対する薬剤放
出プロファイルの依存性は、本分野の技術者によって実
験的に測定され得る。
填量の効果 ３．００グラムの液状コポリマーの中に３０、６０およ
び１５０ミリグラムのｄ，ｌ−オフロキサチン粉末をブ
レンドし、この混合物が均一になるまでスパチュラを用
いてこの混合物を撹拌して、ｄ，ｌ−オフロキサチンが
１、２および５重量％入っている懸濁液を生じさせるこ
とにより、１，４−ジオキサノンとＬ−ラクチドとの５
０：５０（モル／モル）ランダムコポリマー（実施例１
参照）内のｄ，ｌ−オフロキサチン懸濁液を製造した。
実施例７に記述した方法を用いて、３７℃でＰＢＳの中
に放出されるｄ，ｌ−オフロキサチンの量を測定した。
図３は、３種の異なる薬剤充填量に関するｄ，ｌ−オフ
ロキサチンの放出プロファイルを示している。明らか
に、一定時間後のＰＢＳ内で検出される、全ｄ，ｌ−オ
フロキサチン量の部分として報告する放出プロファイル
は、薬剤充填量に依存していないが、その範囲は１から
５重量％の狭い範囲内であった。しかしながら、この
ｄ，ｌ−オフロキサチンの放出プロファイルは、別の種
類の液状コポリマーを用いると薬剤充填量に強い依存性
を示し得る。一般に、充填量および用量に対する薬剤放
出プロファイルの依存性は、本分野の技術者によって実
験的に測定され得る。
【００３４】本発明の特徴および態様は以下のとおりで
ある。
ある。
【００３５】１． 少なくとも１種の薬剤を動物に皮下
または筋肉内注射するための非経口用組成物において、
治療学的有効量で搬送すべき少なくとも１種の薬剤とこ
の薬剤の放出速度を維持または延長するに有効な量であ
ることを条件として体温で液体である１種以上のラクト
ンモノマー類を含んでいる生吸収性ラクトンポリマーと
の混和物を含む非経口用組成物。
または筋肉内注射するための非経口用組成物において、
治療学的有効量で搬送すべき少なくとも１種の薬剤とこ
の薬剤の放出速度を維持または延長するに有効な量であ
ることを条件として体温で液体である１種以上のラクト
ンモノマー類を含んでいる生吸収性ラクトンポリマーと
の混和物を含む非経口用組成物。
【００３６】２． 該ポリマーのインヘレント粘度が約
０．０５ｄＬ／ｇから約０．８ｄＬ／ｇである第１項の
非経口用組成物。
０．０５ｄＬ／ｇから約０．８ｄＬ／ｇである第１項の
非経口用組成物。
【００３７】３． 該ポリマーがグリコリッド、Ｌ−ラ
クチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、１，４−ジオキサノン、ε
−カプロラクトン、１，５−ジオキセパン−２−オンお
よびトリメチレンカーボネートから成る群から選択され
る１種以上のラクトンモノマー類で出来ている第１項の
非経口用組成物。
クチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、１，４−ジオキサノン、ε
−カプロラクトン、１，５−ジオキセパン−２−オンお
よびトリメチレンカーボネートから成る群から選択され
る１種以上のラクトンモノマー類で出来ている第１項の
非経口用組成物。
【００３８】４． 該ポリマー類が２５℃で液体である
第３項の非経口用組成物。
第３項の非経口用組成物。
【００３９】５． 該ポリマーが、グリコリッドとＬ−
ラクチドとｐ−ジオキサノン；グリコリッドとε−カプ
ロラクトンとｐ−ジオキサノン；およびＬ−ラクチドと
ε−カプロラクトンとｐ−ジオキサノン；から成る３種
モノマー組み合わせ群から製造されるターポリマーであ
る第１項の非経口用組成物。
ラクチドとｐ−ジオキサノン；グリコリッドとε−カプ
ロラクトンとｐ−ジオキサノン；およびＬ−ラクチドと
ε−カプロラクトンとｐ−ジオキサノン；から成る３種
モノマー組み合わせ群から製造されるターポリマーであ
る第１項の非経口用組成物。
【００４０】６． 該ポリマーが、ポリ（ラクチド−コ
−ε−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジ
オキサノン）、ポリ（ラクチド−コ−１，５−ジオキセ
パン−２−オン）、ポリ（ε−カプロラクトン−コ−ｐ
−ジオキサノン）およびポリ（１，５−ジオキセパン−
２−オン−コ−ｐ−ジオキサノン）から成る群から選択
されるコポリマーである第１項の非経口用組成物。
−ε−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジ
オキサノン）、ポリ（ラクチド−コ−１，５−ジオキセ
パン−２−オン）、ポリ（ε−カプロラクトン−コ−ｐ
−ジオキサノン）およびポリ（１，５−ジオキセパン−
２−オン−コ−ｐ−ジオキサノン）から成る群から選択
されるコポリマーである第１項の非経口用組成物。
【００４１】７． 薬剤を動物に皮下または筋肉内で非
経口投与する方法において、治療学的量の少なくとも１
種の薬剤とこの薬剤の放出速度を維持または延長するに
有効な量であることを条件として体温で液体である１種
以上のラクトンモノマー類を含んでいる生吸収性ラクト
ンポリマーとの混和物を含む組成物を注射することを含
む方法。
経口投与する方法において、治療学的量の少なくとも１
種の薬剤とこの薬剤の放出速度を維持または延長するに
有効な量であることを条件として体温で液体である１種
以上のラクトンモノマー類を含んでいる生吸収性ラクト
ンポリマーとの混和物を含む組成物を注射することを含
む方法。
【００４２】８． 該ポリマーのインヘレント粘度が約
０．０５ｄＬ／ｇから約０．８ｄＬ／ｇである第７項の
方法。
０．０５ｄＬ／ｇから約０．８ｄＬ／ｇである第７項の
方法。
【００４３】９． 該ポリマーがグリコリッド、Ｌ−ラ
クチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、１，４−ジオキサノン、ε
−カプロラクトン、１，５−ジオキセパン−２−オンお
よびトリメチレンカーボネートから成る群から選択され
る１種以上のラクトンモノマー類で出来ている第７項の
方法。
クチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、１，４−ジオキサノン、ε
−カプロラクトン、１，５−ジオキセパン−２−オンお
よびトリメチレンカーボネートから成る群から選択され
る１種以上のラクトンモノマー類で出来ている第７項の
方法。
【００４４】１０． 該ポリマー類が２５℃で液体であ
る第９項の方法。
る第９項の方法。
【００４５】１１． 該ポリマーが、グリコリッドとＬ
−ラクチドとｐ−ジオキサノン；グリコリッドとε−カ
プロラクトンとｐ−ジオキサノン；およびＬ−ラクチド
とε−カプロラクトンとｐ−ジオキサノン；から成る群
から選択される３種モノマー組み合わせから製造される
ターポリマーである第７項の方法。
−ラクチドとｐ−ジオキサノン；グリコリッドとε−カ
プロラクトンとｐ−ジオキサノン；およびＬ−ラクチド
とε−カプロラクトンとｐ−ジオキサノン；から成る群
から選択される３種モノマー組み合わせから製造される
ターポリマーである第７項の方法。
【００４６】１２． 該ポリマーが、ポリ（ラクチド−
コ−ε−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−ｐ−
ジオキサノン）、ポリ（ラクチド−コ−１，５−ジオキ
セパン−２−オン）、ポリ（ε−カプロラクトン−コ−
ｐ−ジオキサノン）およびポリ（１，５−ジオキセパン
−２−オン−コ−ｐ−ジオキサノン）から成る群から選
択されるコポリマーである第７項の方法。
コ−ε−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−ｐ−
ジオキサノン）、ポリ（ラクチド−コ−１，５−ジオキ
セパン−２−オン）、ポリ（ε−カプロラクトン−コ−
ｐ−ジオキサノン）およびポリ（１，５−ジオキセパン
−２−オン−コ−ｐ−ジオキサノン）から成る群から選
択されるコポリマーである第７項の方法。
【図１】ｐＨ５．６５とｐＨ３．８５において周囲温度
で経時的にε−カプロラクトンと１，４−ジオキサノン
とのランダムコポリマーからトルメチンがインビトロ放
出されるのをグラフ的に示している。ｐＨ５．６５にお
ける放出プロファイルを四角で示し、ｐＨ３．８５にお
ける放出プロファイルを十字で示す。
で経時的にε−カプロラクトンと１，４−ジオキサノン
とのランダムコポリマーからトルメチンがインビトロ放
出されるのをグラフ的に示している。ｐＨ５．６５にお
ける放出プロファイルを四角で示し、ｐＨ３．８５にお
ける放出プロファイルを十字で示す。
【図２】実施例１、２および３で製造した液状ラクトン
コポリマー類内のオフロキサチン（ｏｆｌｏｘａｃｉ
ｎ）がｐＨ７において３７℃で経時的にインビトロ放出
されるのをグラフ的に示している。実施例１、２および
３で製造したコポリマー類からのオフロキサチン放出プ
ロファイルをそれぞれ白四角、星印および十字で示す。
コポリマー類内のオフロキサチン（ｏｆｌｏｘａｃｉ
ｎ）がｐＨ７において３７℃で経時的にインビトロ放出
されるのをグラフ的に示している。実施例１、２および
３で製造したコポリマー類からのオフロキサチン放出プ
ロファイルをそれぞれ白四角、星印および十字で示す。
【図３】実施例１で製造した液状ラクトンコポリマーか
らオフロキサチンが種々の濃度でｐＨ７において３７℃
で経時的にインビトロ放出されるのをグラフ的に示して
いる。
らオフロキサチンが種々の濃度でｐＨ７において３７℃
で経時的にインビトロ放出されるのをグラフ的に示して
いる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スチーブン・シー・アーノルド アメリカ合衆国ニユージヤージイ州 07416フランクリンパーク・フオツクス ヒルドライブ30 (72)発明者 シヤラビー・ダブリユー・シヤラビー アメリカ合衆国サウスカロライナ州 29625アンダーソン・ハイウエイ187 6309 (72)発明者 バーナード・エル・ウイリアムズ アメリカ合衆国ニユージヤージイ州 08836マーテインズビル・マラードドラ イブ1393 (56)参考文献 米国特許4818542（ＵＳ，Ａ) 国際公開90／3768（ＷＯ，Ａ１) 国際公開90／5522（ＷＯ，Ａ１) 英国特許出願公開1573459（ＧＢ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 47/34 C08G 63/00 - 63/91 C08L 67/04
Claims (2)
- 【請求項１】 少なくとも１種の薬剤を動物に皮下また
は筋肉内注射するための非経口用組成物において、治療
学的有効量で搬送すべき少なくとも１種の薬剤とこの薬
剤の放出速度を維持または延長するに有効な量であるこ
とを条件として体温で液体である１種以上のラクトンモ
ノマー類を含んでいる生吸収性ラクトンポリマーとの混
和物を含む非経口用組成物。 - 【請求項２】 薬剤を動物に皮下または筋肉内で非経口
投与する方法において、治療学的量の少なくとも１種の
薬剤とこの薬剤の放出速度を維持または延長するに有効
な量であることを条件として体温で液体である１種以上
のラクトンモノマー類を含んでいる生吸収性ラクトンポ
リマーとの混和物を含む組成物を注射することを含む方
法。
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