DE4235312A1 - Halbfeste mischungen aus oligomeren und/oder polymeren auf der basis von milchsaeure, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als resorbierbare implantate - Google Patents
Halbfeste mischungen aus oligomeren und/oder polymeren auf der basis von milchsaeure, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als resorbierbare implantateInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft halbfeste Mischungen
aus Oligomeren und/oder Polymeren auf der Basis von
Milchsäure, deren Herstellung und deren Verwendung als
resorbierbare Implantate, wobei der Begriff Milchsäure
im Sinne der vorliegenden Erfindung sowohl D- als auch
L-Milchsäure umfaßt und die daraus aufgebauten Polymere
bzw. Oligomere demzufolge D-, L- und
D,L-Milchsäureeinheiten aufweisen können. - Derartige
resorbierbare und körperverträgliche Materialien eignen
sich u. a. als resorbierbare Implantate für die
folgenden Anwendungen im menschlichen oder tierischen
Organismus:
- - lokale Blutstillung am eröffneten Knochen durch mechanische Tamponade (Knochenwachs)
- - temporäre Ausfüllung von Gewebedefekten (Hart- und Weichgewebe)
- - plastisches Matrixmaterial für die kontrollierte Freisetzung von Wirkstoffen (z. B. Antibiotika)
Physikalische Eigenschaften von resorbierbaren
Polyestern auf der Basis von Milchsäure sind aus dem
Stand der Technik bekannt EI. Engelberg und J. Kohn,
Biomaterials 12 (1991) 292-304; A.U. Daniels et al., J.
Appl. Biomat. 1 (1990) 57).
Hochmolekulare Polyester auf Basis von Milchsäure
verkörpern unabhängig von ihrer Zusammensetzung bei
Raum- oder Körpertemperatur Feststoffe ohne plastische
Verformbarkeit. Je nach sterischer Einheitlichkeit
können sie eine teilkristalline Morphologie aufweisen
(Poly(L-lactid), Poly(D-lactid)) oder amorphe,
glasartige Festkörper darstellen (Poly(D,L-lactid),
Poly(meso-lactid)).
Im niedermolekularen Bereich zeigt sich eine starke
Abhängigkeit der mechanischen und rheologischen
Eigenschaften vom Molekulargewicht und von der Struktur:
Im Falle von Oligomeren der DL-Milchsäure, welche nicht
kristallisationsfähig sind, ergibt sich mit wachsendem
Molekulargewicht eine steigende Glasübergangstemperatur
und bei Raumtemperatur ein gradueller Übergang von
einer zähviskosen Flüssigkeit mit starker
Fadenziehneigung zu glasartigen, spröden Feststoffen.
Oligomere in einem Molekulargewichtsbereich von ca. 500
bis 2000 (Zahlenmittel) zeigen sowohl zähviskose als
auch spröde Eigenschaften.
Bei Oligomeren der L- oder D-Milchsäure beeinflußt das
Molekulargewicht die Kristallisationsfähigkeit und
somit die Konsistenz. Bei einem Molekulargewicht unter
ca. 400 sind die Oligomeren amorph. Ihre Eigenschaften
entsprechen weitgehend denen der Oligo (DL-Milchsäuren).
Oberhalb einem Molekulargewicht von ca. 700
kristallisieren die Kondensationsprodukte sehr leicht
und bilden harte Festkörper. Im mittleren
Molekulargewichtsbereich kann bei Raumtemperatur eine
sehr langsame Kristallisation beobachtet werden, die
durch Temperaturerhöhung beschleunigt werden kann. Die
Konsistenz dieser Kondensate hängt somit sehr stark von
der thermischen Vorbehandlung der Probe ab.
Aus dem Stand der Technik sind ebenfalls Vorschläge
bekannt, durch Mischungen verschiedener resorbierbarer
Polyester Materialien herzustellen, die gegenüber den
Einzelkomponenten unterschiedliche Eigenschaftsprofile
aufweisen.
So sind aus den US-PS 47 19 246, 47 66 182, 48 00 219
und 49 81 696 Mischungen aus hochpolymerem
Poly-(S-lactid) und Poly (D-lactid) bekannt. In
derartigen Mischungen liegen Stereokomplexe mit einer
hochschmelzenden kristallinen Phase und einer gegenüber
den Einzelkomponenten verringerten Abbaugeschwindigkeit
vor.
Die Europäische Patentanmeldung 4 01 844 offenbart
Mischungen aus hochmolekularem Poly(L-lactid) und
Poly(D,L-lactid).
In der WO 90/01 521 werden Mischungen aus Polylactiden
beschrieben, die einen Zusatz an Lactid oder oligomeren
Lactiden als Weichmacher enthalten.
Aus der US-PS 44 40 789 ist die Verwendung von
Mischungen aus Polydioxanon und einer zweiten
Komponente als resorbierbares Knochenwachs beschrieben.
Als zweite Komponente finden Substanzen wie z. B.
Sesamöl, Ricinusöl, Isopropylpalmitat,
Polyethylenglycol sowie
Ethylenglycol/Propylenglycol-Blockpolymere Verwendung.
In der kanadischen Offenlegungsschrift 12 60 488 werden
Mischungen bestehend aus Copolymeren auf der Basis von
Lactid sowie Glycolid und Ricinusöl vorgeschlagen.
Daneben ist aus dem Stand der Technik bekannt, daß
niedermolekulare Copolymere von ε-Caprolacton und
δ-Valerolacton eine wachsartige Konsistenz aufweisen
und für eine Verwendung in Wirkstofffreigabesystemen
geeignet sind (I. Imasaka et al., Int. J. Pharm. 68
(1991) 87).
Die US-PS 44 43 430 offenbart niedermolekulare
Copolymere aus Lactid und Glycolid mit einem
Lactidanteil zwischen 30 und 70 Mol-%, wobei das
Molekulargewicht der Oligomeren in einem Bereich von
2000 und 2500 liegt.
Die EP 01 00 981 betrifft resorbierbare Wachse auf der
Basis von Polyesteroligomeren sowie ein Verfahren zu
deren Herstellung. Hierbei wird durch Zusatz von
Alkoholen, Carbonsäuren oder Aminen während der
Polymerisation bzw. Polykondensation das
Molekulargewicht des resultierenden Polyesters geregelt
und damit auf dessen Konsistenz Einfluß genommen.
Die Deutsche Offenlegungsschrift 37 16 302 hat die
Verwendung von Polyester-Oligomeren von Glycol oder
Milchsäure mit Glycerin als resorbierbare Knochenwachse
zum Gegenstand.
Die Deutsche Offenlegungsschrift 38 25 211 offenbart
Zusätze von organischen oder anorganischen Salzen zur
Verbesserung der Konsistenzeigenschaften von
Knochenwachsen, welche auf der Basis von Oligomeren der
Glycol- oder Milchsäure hergestellt werden.
Schließlich beschreibt die Deutsche Offenlegungsschrift
38 26 915 Mischungen aus Keramikwerkstoffen und
Polyester-Oligomeren der Milch- oder Glycolsäure mit
ein- oder mehrfunktionellen Carbonsäuren oder Alkoholen
als Knochenersatzmaterialien.
Die aus dem Stand der Technik bekannten Oligomeren der
Milchsäure oder Glycolsäure weisen jedoch den Nachteil
auf, daß sie - unabhängig vom Zusatz weiterer
Komponenten wie z. B. Dodecanol, Ethylenglycol oder
Glycerin - bei relativ niedrigem Molekulargewicht eine
mehr oder weniger zäh-viskose Konsistenz besitzen, was
mit einer ausgeprägten Neigung zum Fadenziehen und
Eigenfließen verbunden ist. Beim Übergang zu höheren
Molekulargewichten wird dagegen die Sprödigkeit der
Oligomere erhöht.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin,
ein resorbierbares und körperverträgliches Material für
die eingangs genannten Anwendungen zur Verfügung zu
stellen, welches die oben genannten Nachteile nicht
besitzt und eine wachsartige bis pastöse Konsistenz
aufweist.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht
darin, ein Material zur Verfügung zu stellen, das bei
Raum- bzw. Körpertemperatur - also in einem
Temperaturbereich von ca. 20 bis ca. 40°C - plastisch
verformbar ist.
Erfindungsgemäß werden die Aufgaben durch Mischungen
von amorphen, zäh-viskosen Oligomeren auf der Basis von
Milchsäure mit kristallinen Oligomeren oder Polymeren
gelöst.
Erfindungsgemäß erfolgt die Herstellung der Blends
durch einfaches Schmelzmischen, wobei die erforderliche
Temperatur und Mischzeit von der Art, den
Mengenanteilen und Molekulargewichten der eingesetzten
Komponenten sowie von der Ansatzgröße abhängen. Um
einen möglichen thermischen Molekulargewichtsabbau
während des Mischens zu verhindern, ist es i.a.
vorteilhaft, die Temperatur so niedrig wie möglich zu
halten, so daß eine homogene Schmelze erhalten wird.
Die in den Beispielen aufgeführten Mischungen zeigen,
daß bei einer Temperatur von bis zu 160°C kein meßbarer
Abbau eintritt. Die im Falle des Beispiels 12
durchgeführte GPC-Untersuchung zeigt weiterhin, daß
eine Äquilibrierung der Molekulargewichte,
beispielsweise durch Umesterungsreaktionen unter den
vorliegenden Mischungsbedingungen nicht erfolgt.
Die für die Anwendung relevanten Eigenschaften der
Mischungen, wie Konsistenz und Abbaugeschwindigkeit,
können durch geeignete Wahl der Komponenten, der
Zusammensetzung und der Molekulargewichte gesteuert
werden.
Die in den Mischungen eingesetzten Oligomere oder
Polymere können in bekannter Weise durch
Polykondensation der entsprechenden Milchsäuren bzw.
durch ringöffnende Polymerisation der entsprechenden
Dilactone synthetisiert werden. Im Falle der
Polykondensation ist hierbei der Zusatz eines
Molekulargewichtsregulators nicht erforderlich, da der
Oligomerisierungsgrad in einfacher Weise einzustellen
ist, indem die Polykondensation beim gewünschten
Entwässerungsgrad beendet wird.
Zur Herstellung der Mischungen aus Oligomeren und/oder
Polymeren auf der Basis von Milchsäure geht man
zweckmäßigerweise so vor, daß man die für die Mischung
einzusetzenden Oligomere bzw. Polymere, die nach an
sich bekannten Verfahren hergestellt wurden, mischt,
bis zum Schmelzen erhitzt, die Schmelze homogenisiert
und nach der Homogenisierung abkühlt und die halbfeste
Mischung isoliert.
Für die Herstellung der Blends sind insbesondere die
folgenden Polymere und Oligomere geeignet, wobei jede
der kristallinen Komponenten mit jeder der amorphen
Komponenten kombiniert werden kann:
Kristalline Oligomere oder Polymere:
- - Oligo- und Poly(L-lactid)
- - Oligo- und Poly(D-lactid)
- - Blockcopolymere und Block-co-oligomere aus L- und D-Milchsäure
- - Statistische Copolymere oder Oligomere, aus L- und D-Milchsäure, wobei zum Erhalt der Kristallinität der Anteil des jeweiligen Fremdmonomeren auf maximal ca. 10% beschränkt ist.
Amorphe Oligomere:
- - Oligo(L-lactat)
- - Oligo(D-lactat)
- - Oligo(DL-lactat)
- - Oligo(meso-lactat)
- - Statistische Cooligomere auf der Basis von D- und L-Milchsäure, sowie von D-, L-, DL- und meso-Lactid
- - Cooligomere auf der Basis von Milchsäure mit einwertigen Alkoholen - wie z. B. Ethanol, Propanol, Isopropanol - oder mehrwertigen Alkoholen - wie z. B. Ethylenglykol, Propan-1,2-diol, Propan-1,3-diol, Glycerin, Erythrit, Sorbit, Mannit, Dulcit, - oder Kohlenhydrate - wie z. B. Fructose, Glucose, Maltose - oder Hydroxycarbonsäuren - wie z. B. Glycolsäure, β-Hydroxypropionsäure, α-Hydroxyvaleriansäure, β-Hydroxyvaleriansäure, γ-Hydroxyvaleriansäure δ-Hydroxyvaleriansäure - oder Polycarbonsäuren - wie z. B. Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure - oder Hydroxycarbonsäuren - wie z. B. Zitronensäure, Weinsäure oder Äpfelsäure.
Aus der Vielzahl der möglichen Mischungskombinationen
werden Mischungen aus einem niedermolekularen,
zähflüssigen L-Lactid mit einem höhermolekularen,
kristallinen L-Lactid bevorzugt, da in diesem Fall
durch Hydrolyse lediglich L-Milchsäure, also eine
körpereigene Substanz, generiert wird. Derartige Blends
sind strukturell einheitlich und unterscheiden sich von
konventionell hergestellten Oligomeren oder Polymeren
der L-Milchsäure durch eine breitere und ggf.
unsymmetrische Molekulargewichtsverteilung. Wie ein
Vergleich der Beispiele 4 und 12 zeigt (beide Proben
haben praktisch das gleiche mittlere Molekulargewicht),
übt die Molekulargewichtsverteilung einen erheblichen
Einfluß auf die Kristallisationsfähigkeit und damit auf
die Konsistenz aus.
Wie schon eingangs erwähnt, sind für die Herstellung
der Mischungen kristalline Polymere mit einem
Molekulargewicht von mindestens 500 - zweckmäßigerweise
600 - geeignet. Als Polymere kommen sowohl
Frage.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit Oligomer- oder
Polymermischungen bestehend aus einem Homopolymeren der
D- oder L-Milchsäure mit einem zahlenmittleren
Molekulargewicht im Bereich von 600 bis 10 000 und einem
amorphen, zähviskosen Oligomeren auf der Basis von
Milchsäure mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht
von kleiner als 500.
Die Erfindung betrifft insbesondere die oben genannten
Oligomer- oder Polymermischungen in denen das
Homopolymer ein zahlenmittleres Molekulargewicht im
Bereich von 800 bis 8000 und das Oligomer auf der Basis
von Milchsäure ein zahlenmittleres Molekulargewicht von
kleiner 400 aufweist.
Die Erfindung betrifft vorzugsweise die oben genannten
Oligomer- oder Polymermischungen, in denen das
Homopolymer ein zahlenmittleres Molekulargewicht im
Bereich von 1500 bis 6000 und das Oligomer auf der
Basis von Milchsäure ein zahlenmittleres
Molekulargewicht von kleiner 350 aufweist.
Die Erfindung betrifft besonders bevorzugt Oligomer-
oder Polymermischungen, in denen das Homopolymer ein
zahlenmittleres Molekulargewicht im Bereich von 1800
bis 4000 und das Oligomer auf der Basis von Milchsäure
ein zahlenmittleres Molekulargewicht von kleiner 350
aufweist.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Oligomer-
oder Polymermischung bestehend aus einem Blockpolymeren
der L- und D-Milchsäure mit einem zahlenmittleren
Molekulargewicht im Bereich von 600 bis 10 000 und einem
amorphen zähviskosen Oligomeren auf der Basis von
Milchsäure mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht
von kleiner 500.
Die Erfindung betrifft des weiteren insbesondere die
oben genannten Oligomer- oder Polymermischungen in
denen das Blockpolymer ein zahlenmittleres
Molekulargewicht im Bereich von 800 bis 8000 und das
Oligomer auf der Basis von Milchsäure ein
zahlenmittleres Molekulargewicht von kleiner 400
aufweist.
Die Erfindung betrifft des weiteren vorzugsweise die
oben genannten Oligomer- oder Polymermischungen in
denen das Blockpolymer ein zahlenmittleres
Molekulargewicht im Bereich von 1500 bis 6000 und das
Oligomer auf der Basis von Milchsäure ein
zahlenmittleres Molekulargewicht von kleiner 350
aufweist.
Die Erfindung betrifft des weiteren besonders bevorzugt
Oligomer- oder Polymermischungen, in denen das
Blockpolymer ein zahlenmittleres Molekulargewicht im
Bereich von 1800 bis 4000 und das Oligomer auf der
Basis von Milchsäure ein zahlenmittleres
Molekulargewicht von kleiner 350 aufweist.
Die vorliegende Erfindung betrifft daneben Oligomer-
oder Polymermischungen bestehend aus einem
statistischem Copolymeren der L- und D-Milchsäure mit
einem zahlenmittleren Molekulargewicht im Bereich von
600 bis 10 000 und einem Gehalt an L-Milchsäureeinheiten
zwischen 90 und 99% oder 1 und 10% sowie einem
amorphen zähviskosen Oligomeren auf der Basis von
Milchsäure mit einem Molekulargewicht von kleiner als
500.
Die Erfindung betrifft des weiteren insbesondere
Oligomer- oder Polymermischungen in denen das
statistische Polymer der L- und D-Milchsäure ein
zahlenmittleres Molekulargewicht von im Bereich 800 bis
8000 und das Oligomer auf der Basis von Milchsäure ein
Molekulargewicht von kleiner 400 aufweist.
Die Erfindung betrifft des weiteren vorzugsweise
Oligomer- oder Polymermischungen in denen das
statistische Polymer der L- und D-Milchsäure ein
zahlenmittleres Molekulargewicht im Bereich von 1500
bis 6000 und das Oligomer auf der Basis von Milchsäure
ein Molekulargewicht von kleiner 350 aufweist.
Die Erfindung betrifft des weiteren besonders bevorzugt
Oligomer- oder Polymermischungen, in denen das
statistische Polymer ein zahlenmittleres
Molekulargewicht im Bereich von 1800 bis 4000 und das
Oligomer auf der Basis von Milchsäure ein
zahlenmittleres Molekulargewicht von kleiner 350
aufweist.
Weiterhin hat die vorliegende Erfindung die oben
beschriebenen Oligomer- oder Polymermischungen zum
Gegenstand, wobei das Oligomere Einheiten der
L-Milchsäure und/oder D-Milchsäure enthält.
Daneben betrifft die vorliegende Erfindung insbesondere
Oligomer- oder Polymermischungen, in denen das
Oligomere weitere Einheiten aus der Reihe der ein- oder
mehrwertigen Alkohole aufweist und dieser Alkohol
vorzugsweise durch Ethanol, Glycerin, Mannit, Sorbit,
Ethandiol, 1.3-Propandiol oder 1.2-Propandiol
verkörpert wird.
Des weiteren hat die vorliegende Erfindung insbesondere
Oligomer- oder Polymermischungen zum Gegenstand, wobei
das Oligomere weitere Einheiten aus der Reihe der
Hydroxycarbonsäuren aufweist und diese
Hydroxycarbonsäure vorzugsweise durch Glycolsäure
Zitronensäure oder Weinsäure verkörpert wird.
Daneben betrifft die vorliegende Erfindung insbesondere
Oligomer- oder Polymermischungen, wobei das Oligomere
weitere Einheiten aus der Reihe der ein- oder
mehrwertigen Carbonsäuren aufweist und diese
Carbonsäure vorzugsweise durch Essigsäure oder eine
zweiwertige Carbonsäure mit 3 bis 8 C-Atomen verkörpert
wird.
Weiterhin hat die vorliegende Erfindung Oligomer- oder
Polymermischungen zum Gegenstand, in denen das
Oligomere weitere Einheiten aus der Reihe der
Kohlenhydrate enthält und das Kohlenhydrat durch
vorzugsweise Glucose verkörpert wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Oligomer-
oder Polymermischungen in denen der Anteil des
zähviskosen Oligomeren insbesondere zwischen 5 und 95
Gewichtsprozent liegt.
Weiterhin hat die vorliegende Erfindung Oligomer- oder
Polymermischungen zum Gegenstand, in denen der Anteil
des zähviskosen Oligomeren vorzugsweise zwischen 30 und
70 Gew.-% liegt.
Daneben hat die vorliegende Erfindung ein Oligomer-
oder Polymermischungen zum Gegenstand, in denen der
Anteil des zähviskosen Oligomeren besonders bevorzugt
ca. 50% beträgt.
Daneben betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur
Herstellung von Mischungen aus Oligomeren und/oder
Polymeren auf der Basis von Milchsäure, in dem man für
die Mischung einzusetzenden Oligomere bzw. Polymere
nach an sich bekannten Verfahren herstellt, mischt, bis
zum Schmelzen erhitzt, die Schmelze homogenisiert und
nach der Homogenisierung abkühlt und die halbfeste
Mischung isoliert.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung die
Verwendung der erfindungsgemäßen Oligomer- oder
Polymermischungen als resorbierbares Implantat im
menschlichen oder tierischen Organismus sowie zur
temporären Ausfüllung von Hart- oder
Weichgewebedefekten und insbesondere als resorbierbares
Knochenwachs und als Matrixmaterial für die
kontrollierte Freisetzung von Wirkstoffen.
Die eingangs genannten Aufgaben werden insbesondere
durch die nachfolgend aufgeführten Beispiele gelöst.
Verschiedenartige, andere und weitere Merkmale,
Ausgestaltungen des Verfahrens und dergleichen, die der
vorliegenden Erfindung zugeordnet sind, werden für den
Fachmann aus der vorliegenden Beschreibung ersichtlich
und in Verbindung mit den Beispielen, in welchen die
gegenwärtig bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung
beispielhaft dargestellt sind, noch besser
verständlich. - Es wird jedoch ausdrücklich darauf
hingewiesen, daß die Beispiele und die diesen
zugeordnete Beschreibung lediglich zum Zweck der
Erläuterung und Beschreibung vorgesehen sind und nicht
als Einschränkung der Erfindung anzusehen sind.
Wenn nicht anders angegeben, bedeuten
Molekulargewichtsangaben das zahlenmittlere
Molekulargewicht (MN), bestimmt durch Titration der
Carboxylendgruppen. In den Tabellen ist das
zahlenmittlere Molekulargewicht als tiefgestellter
Index angegeben.
Ein 4-l-Reaktionskolben mit Flügelrührer,
Destillationsbrücke und Dephlegmator wird mit 3030 g
L-Milchsäure (90%) befüllt und unter Rühren auf ca.
20 Torr (26,664 mbar) evakuiert. Das Reaktionsgemisch
wird auf 140°C aufgeheizt. Über einen Zeitraum von 5.5
Stunden wird das Lösungs- und Reaktionswasser
abdestilliert. Während dieser Zeit wird die Temperatur
bis auf 150°C erhöht. Nach der Reaktion wird die
Oligomerschmelze ausgegossen und erkalten gelassen.
Das Kondensationsprodukt weist ein Molekulargewicht von
315 auf. Bei Raumtemperatur ist es hochviskos,
fließfähig und transparent. Anzeichen einer
Kristallisation sind nicht erkennbar.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1, die
Reaktionszeit beträgt jedoch 17 Stunden. Bereits
während des Erkaltens setzt Kristallisation des
Oligomeren ein. Das Molekulargewicht des Oligomeren
beträgt 860. Es handelt sich um einen harten Feststoff
mit einem Schmelzpunkt von 113°C (DSC, Heizrate 5K/min).
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1, abweichend
hiervon wird jedoch 90%ige D-Milchsäure eingesetzt.
Das Molekulargewicht beträgt 345. Ebenso wie das
Kondensationsprodukt aus Beispiel 1 handelt es sich um
ein amorphes, hochviskoses Material.
Aus dem Reaktionsansatz in Beispiel 1 wird nach einer
Kondensationszeit von ca. 10 Stunden eine kleine Probe
entnommen und analysiert. Das Molekulargewicht beträgt
547. Das Produkt ist bei Raumtemperatur transparent und
glasartig hart, aber noch fließfähig. Auch nach 3
wöchiger Lagerung bei Raumtemperatur setzt keine
Kristallisation ein.
Aus dem im Beispiel 3 beschriebenen Oligomeren aus
D-Milchsäure und Oligomeren der L-Milchsäure mit einem
Molekulargewicht von 1815 werden Mischungen
hergestellt. Hierfür werden die jeweiligen Komponenten
in einen Glaskolben eingewogen und anschließend über
einen Zeitraum von 15 bis 30 Minuten unter Rührung in
der Schmelze homogenisiert. Die Mischungstemperatur
beträgt 160°C. Nach Homogenisierung wird die Schmelze
aus dem Kolben ausgegossen und erkalten gelassen. Alle
Mischungen der Beispiele 5 bis 8 kristallisieren beim
Erkalten und werden intransparent.
Die Mischung des Beispiels 7 weist einen Schmelzpunkt
von 148°C auf (DSC, Heizrate 5 K/min).
Aus Oligomeren oder Polymeren der L-Michsäure mit
verschiedenen Molekulargewichten werden Mischungen
hergestellt. Die Versuchsdurchführung erfolgt analog
den Beispielen 5-7. Die Mischungstemperatur beträgt
140°C. Alle aufgeführten Mischungen kristallisieren
beim Erkalten und werden intransparent.
Die Mischung des Beispiels 12 weist einen Schmelzpunkt
von 125°C auf (DSC, Heizrate 5 K/min).
An der Mischung des Beispiels 12 wurde exemplarisch
eine GPC-Analyse durchgeführt, um zu untersuchen, ob es
während der Schmelzmischung zu einer (teilweisen)
Äquilibrierung der Molekulargewichte kommt. Als
Vergleich hierzu wurde eine 1:1-Mischung beider
Ausgangskomponenten - hergestellt in Lösung -
verwendet. Die GPC-Bestimmung wurde nach folgender
Methode durchgeführt:
Lösungsmittel: Chloroform 0.5 mg pro ml
Injektionsvolumen: 100 µl
Temperatur: Raumtemperatur
Standard: engverteilte Polystyrolstandards
Detektor: RI-Detektor
Fluß: 1 ml/min
Säulen: PL-GEL Säulen 250/300/300 mm in den Ausschlußgrenzen 100, 1000, 100000 A. Mischung 12: MW = 5690, MN = 2300, MW/MN = 2.5
Vergleich: MW = 5630, MN = 2280, MW/MN = 2.5
Lösungsmittel: Chloroform 0.5 mg pro ml
Injektionsvolumen: 100 µl
Temperatur: Raumtemperatur
Standard: engverteilte Polystyrolstandards
Detektor: RI-Detektor
Fluß: 1 ml/min
Säulen: PL-GEL Säulen 250/300/300 mm in den Ausschlußgrenzen 100, 1000, 100000 A. Mischung 12: MW = 5690, MN = 2300, MW/MN = 2.5
Vergleich: MW = 5630, MN = 2280, MW/MN = 2.5
Claims (35)
1. Halbfeste, im Temperaturbereich von 20 bis 40°C
plastisch verformbare Oligomer- oder
Polymermischung bestehend aus einem Homopolymeren
der D- oder L-Milchsäure mit einem zahlenmittleren
Molekulargewicht im Bereich von 600 bis 10 000 und
einem amorphen, zähviskosen Oligomeren auf der
Basis von Milchsäure mit einem zahlenmittleren
Molekulargewicht von kleiner 500.
2. Oligomer- oder Polymermischung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß das Homopolymer ein
zahlenmittleres Molekulargewicht im Bereich von 800
bis 8000 und das Oligomer auf der Basis von
Milchsäure ein zahlenmittleres Molekulargewicht von
kleiner 400 aufweist.
3. Oligomer- oder Polymermischung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß das Homopolymer ein
zahlenmittleres Molekulargewicht im Bereich von
1500 bis 6000 und das Oligomer auf der Basis von
Milchsäure ein zahlenmittleres Molekulargewicht von
kleiner 350 aufweist.
4. Oligomer- oder Polymermischung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß das Homopolymer ein
zahlenmittleres Molekulargewicht im Bereich von
1800 bis 4000 und einem amorphen Oligomeren auf der
Basis von Milchsäure mit einem zahlenmittleren
Molekulargewicht kleiner 350 aufweist.
5. Halbfeste, in einem Temperaturbereich von 20 bis
40°C plastisch verformbare Oligomer- oder
Polymermischung bestehend aus einem Blockpolymeren
der L- und D-Milchsäure mit einem zahlenmittleren
Molekulargewicht im Bereich von 600 bis 10 000 und
einem amorphen zähviskosen Oligomeren auf der Basis
von Milchsäure mit einem zahlenmittleren
Molekulargewicht von kleiner 500.
6. Oligomer- oder Polymermischung nach Anspruch 5,
dadurch gekennzeichnet, daß das Blockpolymer ein
zahlenmittleres Molekulargewicht im Bereich von 800
bis 8000 und das Oligomer auf der Basis von
Milchsäure ein zahlenmittleres Molekulargewicht von
kleiner 400 aufweist.
7. Oligomer- oder Polymermischung nach Anspruch 5,
dadurch gekennzeichnet, daß das Blockpolymer ein
zahlenmittleres Molekulargewicht im Bereich von
1500 bis 6000 und das Oligomer auf der Basis von
Milchsäure ein zahlenmittleres Molekulargewicht von
kleiner 350 aufweist.
8. Oligomer- oder Polymermischungen nach Anspruch 5,
dadurch gekennzeichnet, daß das Blockpolymer
ein zahlenmittleres Molekulargewicht im Bereich von
1800 bis 4000 und einem amorphen zähviskosen
Oligomeren auf der Basis von Milchsäure mit einem
zahlenmittleren Molekulargewicht kleiner 350
aufweist.
9. Halbfeste in einem Temperaturbereich von 20 bis
40°C plastisch verformbare Oligomer- oder
Polymermischung bestehend aus einem statistischen
Copolymeren der L- und D-Milchsäure mit einem
zahlenmittleren Molekulargewicht im Bereich von 600
bis 10 000 und einem Gehalt an L-Milchsäureeinheiten
zwischen 90 und 99% oder 1 und 10% sowie einem
amorphen zähviskosen Oligomeren auf der Basis von
Milchsäure mit einem zahlenmittleren
Molekulargewicht von kleiner 500.
10. Oligomer- oder Polymermischung nach Anspruch 9,
dadurch gekennzeichnet, daß das statistische
Polymer der L- und D-Milchsäure ein zahlenmittleres
Molekulargewicht im Bereich von 800 bis 8000 und
das Oligomer auf der Basis von Milchsäure ein
Molekulargewicht von kleiner 400 aufweist.
11. Oligomer- oder Polymermischung nach Anspruch 9,
dadurch gekennzeichnet, daß das statistische
Polymer der L- und D-Milchsäure ein zahlenmittleres
Molekulargewicht im Bereich von 1500 bis 6000 und
das Oligomer auf der Basis von Milchsäure ein
Molekulargewicht von kleiner 350 aufweist.
12. Oligomer- oder Polymermischung nach Anspruch 9,
dadurch gekennzeichnet, daß das statistische
Polymer ein zahlenmittleres Molekulargewicht im
Bereich von 1800 bis 4000 und einem amorphen
zähviskosen Oligomeren auf der Basis von Milchsäure
mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht kleiner
350 aufweist.
13. Mischung nach Anspruch 1 bis 12, dadurch
gekennzeichnet, daß das Oligomere Einheiten der
L-Milchsäure und/oder D-Milchsäure enthält.
14. Mischung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch
gekennzeichnet, daß das Oligomere weitere Einheiten
aus der Reihe ein- oder mehrwertiger Alkohole
aufweist.
15. Mischung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,
daß der Alkohol Ethanol ist.
16. Mischung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,
daß der Alkohol Glycerin ist.
17. Mischung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,
daß der Alkohol Ethandiol, 1.3-Propandiol oder
1.2-Propandiol ist.
18. Mischung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,
daß der Alkohol Mannit oder Sorbit ist.
19. Mischung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch
gekennzeichnet, daß das Oligomere weitere Einheiten
aus der Reihe der Hydroxycarbonsäuren aufweist.
20. Mischung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet,
daß die Hydroxycarbonsäure Glycolsäure ist.
21. Mischung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet,
daß die Hydroxycarbonsäure Zitronensäure ist.
22. Mischung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet,
daß die Hydroxycarbonsäure Weinsäure ist.
23. Mischung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch
gekennzeichnet, daß das Oligomere weitere Einheiten
aus der Reihe ein- oder mehrwertiger Carbonsäuren
aufweist.
24. Mischung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet,
daß die Carbonsäure Essigsäure ist.
25. Mischung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet,
daß die Carbonsäure eine zweiwertige Carbonsäure
mit 3 bis 8 C-Atomen ist.
26. Mischung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch
gekennzeichnet, daß das Oligomere weitere Einheiten
aus der Reihe der Kohlenhydrate enthält.
27. Mischung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet,
daß das Kohlenhydrat Glucose ist.
28. Mischung nach einem der Ansprüche 1 bis 27, dadurch
gekennzeichnet, daß der Anteil des zähviskosen
Oligomeren zwischen 5 und 95 Gewichtsprozent liegt.
29. Mischung nach einem der Ansprüche 1 bis 28, dadurch
gekennzeichnet, daß der Anteil des zähviskosen
Oligomeren zwischen 30 und 70 Gew. -% liegt.
30. Mischung nach einem der Ansprüche 1 bis 28, dadurch
gekennzeichnet, daß der Anteil des zähviskosen
Oligomeren 50% beträgt.
31. Verfahren zur Herstellung von Mischungen aus
Oligomeren und/oder Polymeren auf der Basis von
Milchsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man die für
die Mischungen einzusetzenden Oligomere bzw.
Polymere nach an sich bekannten Verfahren
herstellt, mischt, bis zum Schmelzen erhitzt, die
Schmelze homogenisiert und nach der Homogenisierung
abkühlt und die erkaltete Mischung isoliert.
32. Verwendung einer Mischung nach Anspruch 1 bis 30
als resorbierbares Implantat im menschlichen oder
tierischen Organismus.
33. Verwendung einer Mischung nach Anspruch 1 bis 30
zur temporären Ausfüllung von Hart- oder
Weichgewebedefekten.
34. Verwendung einer Mischung nach Anspruch 1 bis 30
als resorbierbares Knochenwachs.
35. Verwendung einer Mischung nach Anspruch 1 bis 30
als Matrixmaterial für die kontrollierte
Freisetzung von Wirkstoffen.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4235312A DE4235312A1 (de) | 1991-10-23 | 1992-10-20 | Halbfeste mischungen aus oligomeren und/oder polymeren auf der basis von milchsaeure, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als resorbierbare implantate |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4134954 | 1991-10-23 | ||
DE4235312A DE4235312A1 (de) | 1991-10-23 | 1992-10-20 | Halbfeste mischungen aus oligomeren und/oder polymeren auf der basis von milchsaeure, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als resorbierbare implantate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE4235312A1 true DE4235312A1 (de) | 1993-04-29 |
Family
ID=25908453
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE4235312A Ceased DE4235312A1 (de) | 1991-10-23 | 1992-10-20 | Halbfeste mischungen aus oligomeren und/oder polymeren auf der basis von milchsaeure, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als resorbierbare implantate |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE4235312A1 (de) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0711794A1 (de) | 1994-10-18 | 1996-05-15 | Ethicon, Inc. | Injizierbare flüssige Copolymer zur Ausbesserung und Vermehrung von Weichteilgewebe |
EP0711548A1 (de) | 1994-10-18 | 1996-05-15 | Ethicon, Inc. | Injiziebare Microdispersionen zur Ausbesserung und Vermehrung von Weichteilgewebe |
US5631015A (en) * | 1993-07-20 | 1997-05-20 | Ethicon, Inc. | Liquid absorbable copolymers for parenteral applications |
EP0817619A1 (de) * | 1996-01-24 | 1998-01-14 | THE UNITED STATES GOVERNMENT as represented by THE SECRETARY OF THE ARMY | Neue poly-(lactid/glycolid)-mikrosphären mit verzögerter freisetzung ohne initialstoss |
EP1010436A1 (de) * | 1998-12-19 | 2000-06-21 | MERCK PATENT GmbH | Verbesserte Knochensiegel |
US6335383B1 (en) | 1994-10-18 | 2002-01-01 | Ethicon, Inc. | Microdispersions for coating surgical devices |
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US7731758B2 (en) | 1997-06-13 | 2010-06-08 | Aventis Pharmaceuticals Holdings, Inc. | Implant for subcutaneous or intradermal injection |
-
1992
- 1992-10-20 DE DE4235312A patent/DE4235312A1/de not_active Ceased
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---|---|---|---|
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