CN103919735B - 一种盐酸坦索罗辛缓释微丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，公开了一种盐酸坦索罗辛缓释微丸及其制备方法。本发明所述盐酸坦索罗辛缓释微丸，包括载药缓释微丸和肠溶包衣层，其中所述载药缓释微丸包括盐酸坦索罗辛、肠溶材料A、溶剂A、水不溶性材料和稀释剂。本发明所述盐酸坦索罗辛缓释微丸中盐酸坦索罗辛均匀分散在载药缓释微丸中，使制得的盐酸坦索罗辛缓释微丸中小剂量的盐酸坦索罗辛含量均匀分布。同时所述盐酸坦索罗辛缓释微丸在载药缓释微丸表面包覆肠溶包衣层，在缓释的同时保证释放不受胃肠道pH影响，在酸性或弱碱性环境下都能释放，进入体内吸收好。本发明所述盐酸坦索罗辛缓释微丸的制备方法操作简单，适合于工业化生产。

Description

一种盐酸坦索罗辛缓释微丸及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种盐酸坦索罗辛缓释微丸及其制备方法。

背景技术

良性前列腺增生症(BPH)是引起中老年男性排尿障碍最为常见的一种良性疾病，是老年男性的常见病。增生的前列腺挤压尿道，导致一系列排尿障碍症状，如尿频、尿急、尿流细弱、尿不尽等排尿障碍，这些症状严重影响患者的生活质量，不及时治疗会导致许多严重并发症(如急性尿潴留、结石、肾功能不全等)，甚至会危及患者的生命。

BPH相关的排尿症状与以下因素有关：①前列腺增生腺体内平滑肌张力增加；②增大的前列腺组织的静力作用；③长时间膀胱出口梗阻引起的膀胱逼尿肌变化。随着对BPH的病因及病理生理变化逐步的了解，手术已不再是BPH唯一有效的治疗方法，药物治疗得到很大的发展，已成为BPH的一线治疗方法。

治疗BPH患者的总体目标是在减少药物副反应的同时，保持患者较高的生活质量。目前临床上常用的α受体阻滞剂和5α还原酶抑制剂分别对引起膀胱出口梗阻的平滑肌细胞张力增加的动力因素和前列腺体积增大的静力因素。α1受体阻滞剂是通过阻滞分布在前列腺和膀胱颈部平滑肌表面的肾上腺能受体，松驰平滑肌，达到缓解膀胱颈出口动力性梗阻的作用。受体阻滞剂适用于有下尿路症状(LUTS)的BPH患者。

盐酸坦索罗辛是一种亚型高选择性α1受体阻滞剂，是专为BPH的治疗而研发的。体外放射配体研究显示，其亚型选择性为α1A>α1D>α1B，其缓解症状的作用机制在于其能阻断前列腺内的α1A受体以及膀胱内的α1A和α1D受体，采用了微粒缓释剂型，从而可提高药物的耐受性，并延长其作用时间，使上述部位平滑肌松驰，降低前列腺尿道压力，从而改善患者的排尿功能与临床症状。

非那雄胺为一种4-氮杂甾体化合物，它是睾酮代谢成为更强的二氢睾丸酮过程中的细胞内酶-II型5a-还原酶的特异性抑制剂。非那雄胺通过抑制5α还原酶阻断睾酮向双氢睾酮转换，降低前列腺内双氢睾酮的含量，达到缩小前列腺体积，改善排尿困难症状。

大量研究显示，盐酸坦索罗辛和非那雄胺均能有效缓解BPH引起的LUTS。但是这两种药物对临床症状的改善时间差距甚大。盐酸坦索罗辛治疗后48h即可出现症状改善，而非那雄胺单一药物治疗需要服用3个月至半年甚至更长时间才可出现症状改善。一项关于坦索罗辛治疗BPH长达6年的临床研究结果表明，α1受体阻滞剂长期使用能够维持稳定的疗效。由于盐酸坦索罗辛对前列腺平滑肌的选择性更高，对血管的作用微弱，故大大减少了如直立性低血压等副作用的发生，因此盐酸坦索罗辛具有更广泛的应用前景。

大量研究表明盐酸坦索罗辛进行很低的剂量即可达到治疗效果，因此将盐酸坦索罗辛制备为缓释制剂，使其在体内缓慢释放，不仅可以减少给药次数，还可以降低副作用。

公开号为CN101128190A的中国专利公开了含盐酸坦索罗辛的控释制剂，该制剂含有片芯及包膜，其中片芯含有盐酸坦索罗辛、粘合剂、稀释剂、崩解剂以及控制药物释放的低粘度羟丙基甲基纤维素，包膜含有肠溶性聚合物、致孔剂以及表面活性剂。该专利中盐酸坦索罗辛的控释制剂制备先将盐酸坦索罗辛制备成缓释片芯，再包肠溶衣以控制坦索罗辛的释放，但所得肠溶缓释片在口服后经过胃液时，如果肠溶衣膜有破裂或不完整现象将导致坦索罗辛在2小时内发生剂量倾泄的风险，有可能引发不良反应。

公开号为CN101695478B的中国专利公开了一种盐酸坦索罗辛缓释微丸制剂及其制备方法，它由含药素丸包衣而得，素丸包含微晶纤维素、可溶性淀粉、乳糖和交联羧甲基纤维素钠，两层包衣液分别为缓释包衣材料苏丽丝和肠溶包衣材料Kollicoat MAE30DP，是一种胶囊剂。但是该专利公布的技术中，是使用挤出滚圆技术制备素丸，再使用流化床分别包缓释层和肠溶层，制备步骤繁琐，不适用于工业化生产。

中国专利CN102670546A提供了一种新型盐酸坦索罗辛渗透泵型控释片，采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料，优选具有不对称的片型，可以克服半透膜老化现象，降低药物残留。但是该专利使用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜材料，但该半透膜材料应用较少，工业化不成熟。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于针对现有技术的缺陷，提供一种操作简单、适合于工业化的盐酸坦索罗辛缓释微丸的制备方法，所述制备方法制得的盐酸坦索罗辛缓释微丸含量均匀度好、释药稳定。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种盐酸坦索罗辛缓释微丸，包括载药缓释微丸和肠溶包衣层，其中所述载药缓释微丸包括盐酸坦索罗辛、肠溶材料A、溶剂A、水不溶性材料和稀释剂。

作为优选，所述肠溶包衣层包括肠溶材料B和溶剂B。

作为优选，所述肠溶包衣层还包括增塑剂、抗粘剂、遮光剂中的一种或两种以上。

作为优选，所述盐酸坦索罗辛缓释微丸中盐酸坦索罗辛的用量为0.05wt％～2wt％。

作为优选，所述水不溶性材料与所述稀释剂的重量比优选为0.01:1～0.1:1。

作为优选，所述水不溶性材料为乙基纤维素、甲基纤维素、Eudragit NE30D、Eudragit RL30D、Eudragit RS30D、Kollicoat SR30D、Kollicoat MAE30DP、蜡质材料中的一种或两种以上。

作为优选，所述稀释剂为淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、磷酸氢钙等中的一种或两种以上。

作为优选，肠溶材料A和肠溶材料B独立选自邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HP-55)、邻苯二甲酸醋酸纤维素、Eudragit S100、Eudragit L100、Eudragit L30D-55、虫胶中的一种或两种以上。

作为优选，所述溶剂A和溶剂B独立选自二氯甲烷、丙酮、乙醇、纯化水中的一种或两种以上。

本发明还提供了一种盐酸坦索罗辛缓释微丸的制备方法，其特征在于，肠溶材料和盐酸坦索罗辛在溶剂中溶解后与水不溶性材料和稀释剂混合制软材，造粒得到载药缓释微丸；载药缓释微丸包肠溶衣，得到盐酸坦索罗辛缓释微丸。

本发明所述盐酸坦索罗辛缓释微丸，包括载药缓释微丸和肠溶包衣层，其中所述载药缓释微丸包括盐酸坦索罗辛、肠溶材料A、溶剂A、水不溶性材料和稀释剂。本发明所述盐酸坦索罗辛缓释微丸中盐酸坦索罗辛均匀分散在载药缓释微丸中，使制得的盐酸坦索罗辛缓释微丸中小剂量的盐酸坦索罗辛含量均匀分布。同时所述盐酸坦索罗辛缓释微丸在载药缓释微丸表面包覆肠溶包衣层，在缓释的同时保证释放不受胃肠道pH影响，在酸性或弱碱性环境下都能释放，进入体内吸收好。实验表明本发明所述盐酸坦索罗辛缓释微丸含量均匀度好，药物释放稳定，批间差异小。本发明所述盐酸坦索罗辛缓释微丸的制备方法操作简单，适合于工业化生产。

附图说明

图1示实施例3三批盐酸坦索罗辛缓释胶囊在不同时间的累计释放曲线(每批释放曲线中某时间点的释放度为6粒胶囊在该时间点释放度的平均值)，其中，为第一批，为第二批，为第三批。

具体实施方式

本发明实施例公开了一种盐酸坦索罗辛缓释微丸及其制备方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品和方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的产品和方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种盐酸坦索罗辛缓释微丸，包括载药缓释微丸和肠溶包衣层，其中所述载药缓释微丸包括盐酸坦索罗辛、肠溶材料A、溶剂A、水不溶性材料和稀释剂。

本发明所述盐酸坦索罗辛缓释微丸不含有丸芯，而是由肠溶材料和盐酸坦索罗辛溶解在一定比例的溶剂中得到药物溶液，然后以含有盐酸坦索罗辛的药物溶液为粘合剂对水不溶性材料和稀释剂的混合物制软材、造粒制备得到载药缓释微丸，使制得的盐酸坦索罗辛缓释微丸中小剂量的盐酸坦索罗辛含量均匀分布。进一步在载药缓释微丸表面包覆肠溶包衣层，得到盐酸坦索罗辛缓释微丸。所述盐酸坦索罗辛缓释微丸的释放不受胃肠道pH影响，在酸性或弱碱性环境下都能释放，进入体内吸收良好。

按照本发明，所述肠溶包衣层优选包括肠溶材料B和溶剂B。

进一步的，作为优选，所述肠溶包衣层还包括增塑剂、抗粘剂、遮光剂中的一种或两种以上。

本发明所述盐酸坦索罗辛缓释微丸中所述盐酸坦索罗辛的用量优选为0.05wt％～2wt％。更优选为0.05wt wt％～0.5wt％。在一些实施例中为0.18wt％。

本发明所述盐酸坦索罗辛缓释微丸中所述水不溶性材料包括但不限于乙基纤维素、甲基纤维素、Eudragit NE30D、Eudragit RL30D、Eudragit RS30D、Kollicoat SR30D、Kollicoat MAE30DP、蜡质材料中的一种或两种以上。在一些实施方案中，所述水不溶性材料为乙基纤维素。在一些实施例中所述水不溶性材料为乙基纤维素(10厘泊)。所述水不溶性材料的用量优选为1wt％～10wt％，更优选为2wt％～8wt％，进一步优选为3wt％～6wt％。在一些实施方案中，可以为3wt％、4wt％、5wt％、5.5wt％、6wt％。在一些实施例中，所述水不溶性材料为5.45wt％。在一些实施例中，所述水不溶性材料为4.71wt％。

本发明所述盐酸坦索罗辛缓释微丸中所述稀释剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、磷酸氢钙等中的一种或两种以上。所述稀释剂的用量优选为10wt％-95wt％。

在一些实施方案中，所述稀释剂为淀粉和微晶纤维素的混合物。其中，所述淀粉的用量优选为20wt％～80wt％，更优选为30wt％～60wt％；所述微晶纤维素的用量优选为10wt％～60wt％，更优选为20wt％～50wt％。在一些具体实施例中，所述淀粉的用量为50.81wt％，所述微晶纤维素的用量为39.91wt％。在一些具体实施例中，所述淀粉的用量为50.52wt％，所述微晶纤维素的用量为40.02wt％。

进一步的，按照本发明，所述水不溶性材料与所述稀释剂的重量比优选为0.01:1～0.1:1。

本发明所述盐酸坦索罗辛缓释微丸中所述肠溶材料A为载药缓释微丸的骨架材料，而肠溶材料B为肠溶包衣层的包衣材料。肠溶材料A和肠溶材料B可以相同也可以不同，包括但不限于邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HP-55)、邻苯二甲酸醋酸纤维素、EudragitS100、Eudragit L100、Eudragit L30D-55、虫胶等中的一种或两种以上。所述肠溶材料A的用量优选为用量为0.1wt％～5wt％，更优选0.5wt％～2wt％。而所述肠溶材料B的用量优选为用量为0.5wt％～5wt％，更优选0.5wt％～2wt％。

在一些实施例中，所述盐酸坦索罗辛缓释微丸中肠溶材料A和肠溶材料B不同，所述载药缓释微丸中的肠溶材料A为Eudragit L100，用量为1.32wt％；而所述肠溶包衣层中的肠溶材料B为邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HP-55)，用量为1.23wt％。

在一些实施例中，所述盐酸坦索罗辛缓释微丸中肠溶材料A和肠溶材料B不同，所述载药缓释微丸中的肠溶材料A为邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HP-55)，用量为1.81wt％；而所述肠溶包衣层中的肠溶材料B为Eudragit L30D-55，用量为1.63wt％。

本发明所述盐酸坦索罗辛缓释微丸中所述溶剂A和溶剂B独立选自二氯甲烷、丙酮、乙醇、纯化水中的一种或两种以上，优选为乙醇-水体系。在以乙醇-水体系作为溶剂时，所述乙醇-水体系中乙醇和水的重量百分数在95％︰5％～70％︰30％之间。即所述乙醇-水体系中乙醇的重量百分数为95％～70％，所述水的重量百分数为5％～30％，且乙醇和水的重量百分比之和为100％。溶剂A与溶剂B可以相同也可以不同。

在一些实施例中，所述酸坦索罗辛缓释微丸中所述溶剂A和溶剂B均为乙醇-水体系，但重量比不同。所述载药缓释微丸涉及的溶剂A的乙醇和水的重量百分比为95％:5％，而所述肠溶包衣层涉及的溶剂B的乙醇和水的重量百分比为80％:20％。

在一些实施例中，所述酸坦索罗辛缓释微丸中所述溶剂A和溶剂B不同。所述载药缓释微丸涉及的溶剂A为重量百分比为95％:5％的乙醇-水体系，而所述肠溶包衣层涉及的溶剂B为水。

本发明所述盐酸坦索罗辛缓释微丸中肠溶包衣层中的增塑剂包括但不限于柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、丙二醇、不同分子量的聚乙二醇、甘油等中的一种或两种以上，优选为柠檬酸三乙酯。所述增塑剂的用量优选为用量为0.05wt％～2wt％，更优选0.1wt％～0.5wt％。在一些实施例中，所述盐酸坦索罗辛缓释微丸中所述增塑剂为柠檬酸三乙酯，用量为0.18％。在一些实施例中，所述盐酸坦索罗辛缓释微丸中所述增塑剂为PEG1500，用量为0.18％。

本发明所述盐酸坦索罗辛缓释微丸中肠溶包衣层中的抗粘剂选自滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁、氢化蓖麻油等中的一种或两种，优选为滑石粉。所述抗粘剂的用量优选为用量为0.5wt％～2wt％，更优选0.5wt％～1wt％。在一些实施例中，所述盐酸坦索罗辛缓释微丸中所述抗粘剂为滑石粉，用量为0.88％。在另一些实施例中，所述抗粘剂为滑石粉，用量为0.91％。

本发明所述盐酸坦索罗辛缓释微丸中肠溶包衣层中的遮光剂选自二氧化钛、氧化铁等中的一种或两种，优选为二氧化钛。所述遮光剂的用量优选为用量为0.01wt％～0.5wt％，更优选0.01wt％～0.1wt％。在一些实施例中，所述盐酸坦索罗辛缓释微丸中所述遮光剂为二氧化钛，用量为0.04％。在另一些实施例中，所述遮光剂为二氧化钛，用量为0.05％。

本发明还提供了所述盐酸坦索罗辛缓释微丸的制备方法，为肠溶材料和盐酸坦索罗辛在溶剂中溶解后与水不溶性材料和稀释剂的混合物制软材，造粒得到载药缓释微丸；载药缓释微丸包肠溶衣，得到盐酸坦索罗辛缓释微丸。

其中，上述制备方法中，所述造粒可以按照现有技术中的常规方法操作。

按照本发明，在一些实施方案中，上述制备方法中，所述造粒为挤出-滚圆法造粒。

在另一些实施方案中，上述制备方法中，所述造粒为采用离心包衣造粒机粉末层积法造粒。

按照本发明，在一些实施方案中，上述制备方法中，所述载药缓释微丸的粒径在350～700μm范围内。在另一些实施方案中，所述载药缓释微丸的粒径在400～800μm范围内。

按照本发明，上述制备方法中，所述载药缓释微丸包肠溶衣可以按照现有技术中的常规方法操作。

在一些实施方案中，上述制备方法中，所述载药缓释微丸包肠溶衣具体为肠溶材料B分散溶解在溶剂B中，加入增塑剂、抗粘剂、遮光剂分散均匀，得到肠溶包衣液；将制得载药缓释微丸置GPCG2多功能流化床中，使用底喷法进行包衣，即得盐酸坦索罗辛缓释微丸。

进一步的，在一些实施例中，所述底喷法包衣的具体条件为控制物料温度28～35℃，雾化压力1.0～2.0bar，进风流量70～100m³/h，蠕动泵转速5～15rpm，上药结束后，继续干燥至水分＜2％。

进一步的，在一些实施例中，所述底喷法包衣的具体条件为控制物料温度25～30℃，雾化压力1.0～2.0bar，进风流量70～100m³/h，蠕动泵转速10～15rpm，上药结束后，继续干燥至水分＜2％。

本发明所述盐酸坦索罗辛缓释微丸的制备方法包括但不限于上述制备方法。

本领域技术人员可将本发明所述盐酸坦索罗辛缓释微丸分装后压制成片剂或装入胶囊制成胶囊剂，以方便病人服用。其中，所述胶囊优选为明胶胶囊。所述胶囊由两节精密加工的胶囊壳组成。所述胶囊的尺寸有多种多样，包括000号、00号、0号～5号胶囊。在一些实施例中所述胶囊为3号胶囊。

以本发明实施例所制备的盐酸坦索罗辛缓释微丸的胶囊剂为研究对象，进行了含量均匀度检测。结果显示，制备的盐酸坦索罗辛缓释微丸胶囊剂的A+1.80S＝0.6，远小于15.0，表明制备的盐酸坦索罗辛缓释胶囊中主药的含量均匀度非常好。本发明还以实施例所制备的盐酸坦索罗辛缓释微丸的胶囊剂为研究对象，进行释放度检测，结果显示，制备的三批盐酸坦索罗辛缓释胶囊，其释放度结果比较接近，药物释放稳定，批间差异较小，适合工业化生产。表明本发明所述盐酸坦索罗辛缓释微丸含量均匀度好，释药稳定。

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。

说明书和权利要求书中所使用的缩写的含义列于下表中：

实施例1：本发明所述盐酸坦索罗辛缓释微丸

配方：

制备方法：称取载药缓释微丸处方量的Eudragit L100，加入到处方量的乙醇-水体系中，搅拌使溶解；再将盐酸坦索罗辛加入到该溶液中，搅拌使溶解，得到药物溶液。称取处方量的乙基纤维素、淀粉、微晶纤维素，混合均匀，使用药物溶液作为粘合剂对该混合物湿法制备软材，将制备的软材经过Mini250挤出-滚圆机制备粒径在350～700μm范围内的载药缓释微丸。

称取肠溶包衣微丸处方量的各原辅料，将HP-55分散在80％的乙醇中，搅拌使使溶解；加入柠檬酸三乙酯，搅拌使混合均匀；再加入滑石粉和二氧化钛，搅拌使分散均匀，作为肠溶包衣液。将制得载药缓释微丸置GPCG2多功能流化床中，使用底喷法进行包衣。控制物料温度28～35℃，雾化压力1.0～2.0bar，进风流量70～100m³/h，蠕动泵转速5～15rpm，上药结束后，继续干燥至水分＜2％，即得盐酸坦索罗辛缓释微丸。

将上述制备的盐酸坦索罗辛缓释微丸装入3号胶囊，每粒胶囊装量0.114g。

实施例2：本发明所述盐酸坦索罗辛缓释微丸含量均匀度检测

将盐酸坦索罗辛制备成缓释微丸，并装入胶囊，所得每粒胶囊中盐酸坦索罗辛的含量为0.2mg。由于剂量规格较小，因此容易存在含量均匀度不合格的问题，需要对盐酸坦索罗辛缓释胶囊的含量均匀度进行检查，具体操作及实验结果如下。

取具体实施例1制备的胶囊1粒，将内容物倾入50mL硬质具塞玻璃管中，加直径约为5mm玻璃珠约100粒，精密加入氢氧化钠溶液(1→600)20mL，置50℃水浴中加热10分钟，取出，强力振摇至颗粒完全破碎，精密加入乙腈10mL，逐滴精密加入0.2mol/L盐酸溶液5mL，精密加入水-乙腈(7:3)混合溶液15mL，振摇，离心，取上清液作为供试品溶液；另取盐酸坦索罗辛对照品适量，精密称定，加水-乙腈(7:3)混合溶液溶解并稀释成每1mL中约含0.2mg的溶液，摇匀，精密量取适量，加流动相稀释成每1mL中约含盐酸坦索罗辛0.004mg的溶液，摇匀，作为对照品溶液，照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。色谱柱用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(规格：150mm×4.6mm，5μm；)，以乙腈-高氯酸溶液(取高氯酸8.7mL和氢氧化钠3g，加水1900mL溶解，用氢氧化钠试液调节pH值至2.0，加水至2000mL)(30:70)为流动相；检测波长225nm。按外标法以峰面积计算每粒的含量。并根据中国药典2010年版二部附录ⅩE，取10粒实施例1制备的胶囊，分别测定每片以标示量为100的盐酸坦索罗辛相对含量X，求其平均值和标准差S以及标示量与均值之差的绝对值计算A+1.80S的值，如A+1.80S≤15.0，则盐酸坦索罗辛的含量均匀度符合规定。结果见表1。

表1具体实施例1的含量均匀度结果

由结果可见，具体实施例1的A+1.80S＝0.6，远小于15.0，表明具体实施例1制备的盐酸坦索罗辛缓释胶囊中主药的含量均匀度非常好。

实施例3：本发明所述盐酸坦索罗辛缓释微丸释放度检查

按照具体实施例1重复制备三批盐酸坦索罗辛缓释胶囊，并进行释放度检查，以考察批间释放差异，具体操作及实验结果如下。

取按照具体实施例1制备的三批盐酸坦索罗辛缓释胶囊，每批取6粒，照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法)装置，以氯化钠盐酸溶液(取氯化钠2.0g，盐酸7mL，加水至1000mL，调节pH值为1.2)500mL，加聚山梨醇酯80溶液(3→200)1mL为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时时，取溶液10mL，滤过，取续滤液作为供试品溶液(1)。弃去盐酸溶液，继以37℃的磷酸盐缓冲液(pH7.2)500mL为释放介质，转速不变，继续依法操作，经1小时与3小时时，分别取溶液适量，并即时在操作容器中补充相同温度相同体积的磷酸盐缓冲液(pH7.2)，分别精密量取10mL，精密加入0.5mol/L盐酸溶液1mL，摇匀，滤过，作为供试品溶液(2)与(3)。精密量取供试品溶液100μl，照含量均匀度的色谱条件测定；另取盐酸坦洛新对照品25mg，精密称定，加水-乙腈(7:3)混合溶液溶解并稀释制成每1mL中约含盐酸坦洛新0.5mg的溶液，摇匀，精密量取适量，加盐酸溶液稀释制成每1mL中约含盐酸坦洛新0.4μg的溶液，作为对照品溶液，操作同上。按外标法以峰面积计算出每粒在不同时间的释放量，结果见图1。

由结果可见，按照具体实施例1制备的三批盐酸坦索罗辛缓释胶囊，其释放度结果比较接近，药物释放稳定，批间差异较小，适合工业化生产。

实施例4：本发明所述盐酸坦索罗辛缓释微丸

配方：

制备方法：称取载药缓释微丸处方量的HP-55，加入到处方量的乙醇-水体系中，搅拌使溶解；再将盐酸坦索罗辛加入到该溶液中，搅拌使溶解，得到药物溶液。称取处方量的甲基纤维素、淀粉、微晶纤维素，混合均匀，使用药物溶液作为粘合剂对该混合物湿法制备软材，将制备的软材经过Mini250挤出-滚圆机制备粒径在400～800μm范围内的载药缓释微丸。

称取肠溶包衣微丸处方量的各原辅料，将PEG1500溶解在水中得到澄清溶液，将滑石粉和二氧化钛分散在该澄清溶液中得到混悬溶液；最后将Eudragit L30D-55水分散体倒入该混悬溶液中，搅拌均匀，作为包衣液。将制得载药缓释微丸置GPCG2多功能流化床中，使用底喷法进行包衣。控制物料温度25～30℃，雾化压力1.0～2.0bar，进风流量70～100m³/h，蠕动泵转速10～15rpm，上药结束后，继续干燥至水分＜2％，即得盐酸坦索罗辛缓释微丸。

将上述制备的盐酸坦索罗辛缓释微丸装入3号胶囊，每粒胶囊装量0.114g。

对实施例4制备的盐酸坦索罗辛缓释微丸含量均匀度和释放度进行检测，结果显示实施例4的A+1.80S远小于15.0，表明实施例4制备的盐酸坦索罗辛缓释胶囊中主药的含量均匀度非常好。释放度检测结果显示释放度结果比较接近，药物释放稳定，批间差异较小，适合工业化生产。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (5)

1.一种盐酸坦索罗辛缓释微丸，其特征在于，包括载药缓释微丸和肠溶包衣层，其中所述载药缓释微丸包括盐酸坦索罗辛、肠溶材料A、溶剂A、水不溶性材料和稀释剂；

所述盐酸坦索罗辛缓释微丸的制备方法为肠溶材料A和盐酸坦索罗辛在溶剂A中溶解后与水不溶性材料和稀释剂混合制软材，造粒得到载药缓释微丸；载药缓释微丸包肠溶衣，得到盐酸坦索罗辛缓释微丸；

所述稀释剂为淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、磷酸氢钙中的一种或两种以上；

所述盐酸坦索罗辛缓释微丸中盐酸坦索罗辛的用量为0.05wt％～2wt％；所述水不溶性材料与所述稀释剂的重量比为0.01:1～0.1:1；

所述水不溶性材料为乙基纤维素或甲基纤维素；

肠溶材料A选自邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素或Eudragit L100。

2.根据权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于，所述肠溶包衣层包括肠溶材料B和溶剂B，所述肠溶材料B选自邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素或Eudragit L100。

3.根据权利要求2所述的缓释微丸，其特征在于，所述肠溶包衣层还包括增塑剂、抗粘剂、遮光剂中的一种或两种以上。

4.根据权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于，所述溶剂A选自二氯甲烷、丙酮、乙醇、纯化水中的一种或两种以上。

5.根据权利要求2所述的缓释微丸，其特征在于，所述溶剂B选自二氯甲烷、丙酮、乙醇、纯化水中的一种或两种以上。