CN104758266B - 一种非洛地平缓释片及其制备工艺 - Google Patents
一种非洛地平缓释片及其制备工艺 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种非洛地平缓释片及其制备工艺，该制剂由速释固体分散体、缓释微丸与药学上可接受的辅料混匀后压片而成；所述的速释固体分散体中由非洛地平、共聚维酮及波拉克林钾组成；所述的缓释微丸是在所述的速释固体分散体上包裹含有致孔剂的乙基纤维素膜而得。本发明的缓释片具有前期释药迅速、后期释药缓慢平稳的优点，药物可完全释放，能长期维持有效血药浓度，生物利用度高，制备工艺简单，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种固体口服制剂，尤其涉及一种含有非洛地平的缓释片及其制备工艺。
背景技术
非洛地平(felodipine)为第三代二氢吡啶类钙拮抗剂，通过抑制小动脉平滑肌细胞外钙的内流和降低外周血管阻力用于治疗高血压。非洛地平为白色至淡黄色结晶或结晶性粉末，无臭无味；遇光不稳定。在丙酮、甲醇或乙醇中易溶，在水中几乎不溶，化学名为(±)-2，6-二甲基-4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯，分子式C18H19Cl2NO4，分子量384.26，结构式如下：
目前非洛地平有普通片剂和缓释剂型。对于非洛地平普通制剂来说，一日口服数次才能达到较好的降压效果。临床研究表明，非洛地平缓释片治疗原发性高血压等疗效显著，具有不良反应发生率及程度明显低于普通制剂等优点，其对各期高血压均有效，可单独使用也可与其它抗高血压药合用。
非洛地平制剂存在两方面的问题，一是由于药物水溶性差，溶出慢，生物利用度低；二是非洛地平半衰期短，速释制剂难以长时间维持有效的血药浓度，而现有缓释制剂存在口服后难以迅速起效、释药不完全等问题。因此，理想的非洛地平制剂应该是：部分药物速释，口服后可迅速起效；部分药物缓释，长时间维持血药浓度在有效剂量以上。
CN101744786B、CN101574324B、CN101843598A、CN102552200B等以羟丙甲纤维素为骨架材料制备亲水凝胶型骨架片；CN101953837B先将环糊精系物质和非洛地平制成非洛地平环糊精系包合物，再与骨架缓释材料、阻滞剂、填充剂、微晶纤维素、润滑剂和助流剂成份制成片芯，最后将片芯在包衣机中包衣。CN102188401B先将聚维酮K30或聚维酮K25溶解于乙醇中，而后将非洛地平加入溶有聚维酮K30或聚维酮K25的乙醇溶剂中，完全溶解后得混合溶液；混合溶液加入缓释材料直接进行吸附、混合、制粒，缓释材料与乙醇的重量比为0.1～2.5:1；再将颗粒在常压下干燥，得含有非洛地平聚维酮固体分散体的干颗粒，再经过整粒、压片制得素片或者将素片再进行包衣制得包衣片。CN102920677A将非洛地平、羟丙基甲基纤维素、微粉硅胶、填充剂、抗氧剂、增溶剂和润滑剂采用干法制粒后压片制得所述非洛地平缓释片，避免了水及有机溶剂的使用。以上技术均采用羟丙甲纤维素为缓释材料制备骨架型缓释片，以不同的方式进行非洛地平增溶或采用干法制粒工艺等，但骨架型缓释片存在药物释放不规律、药物难以释放完全等问题。
CN 102579362 B公开了一种非洛地平缓释微球，由非洛地平、乙基纤维素和释药调节剂组成，并采用W1/O/W2乳化法制备而成得到，可在24h内缓慢释放药物。该发明制备工艺复杂，大量表面活性剂的使用导致胃肠道刺激，使用氯仿等有机溶剂不利于环境保护。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种初期释药迅速、后期维持有效血药浓度的非洛地平缓释片。
为达到上述目的，本发明通过对现有的制剂处方和工艺进行大量试验研究和改进，获得了如下技术方案：
一种非洛地平缓释片，该制剂由速释固体分散体、缓释微丸与药学上可接受的辅料混匀后压片而成；所述的速释固体分散体中由非洛地平、共聚维酮及波拉克林钾组成；所述的缓释微丸是在所述的速释固体分散体上包裹含有致孔剂的乙基纤维素膜而得。
优选地，如上所述的非洛地平缓释片，其中的速释固体分散体按如下方法制备：将非洛地平、共聚维酮加入无水乙醇中，搅拌使溶解，加入波拉克林钾，搅拌，超声均匀，减压干燥除去溶剂，即得。
进一步优选地，如上所述的非洛地平缓释片，其中的速释固体分散体中非洛地平、共聚维酮及波拉克林钾的重量比为1：(0.5-2)：(0.4-4)。
再进一步优选地，如上所述的非洛地平缓释片，其中速释固体分散体中非洛地平、共聚维酮及波拉克林钾的重量比为1：(0.8-1.2)：(1-2)。
再进一步优选地，如上所述的非洛地平缓释片，其中缓释微丸中的乙基纤维素膜占速释固体分散体的质量百分比为20-30％。
再进一步优选地，如上所述的非洛地平缓释片，其中的致孔剂为羟丙基纤维素，乙基纤维素与羟丙基纤维素的质量比为1：(0.1-0.3)。
再进一步优选地，如上所述的非洛地平缓释片，其中药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂。所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉和淀粉中的一种或几种，崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠中的一种或几种，润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂酸富马酸钠和滑石粉中的一种或几种。
本发明还提供了上述非洛地平缓释片的制备工艺，该工艺包括如下步骤：
①将非洛地平、共聚维酮加入无水乙醇中，搅拌使溶解，加入波拉克林钾，搅拌，超声均匀，减压干燥除去溶剂，得速释固体分散体；
②取部分速释固体分散体加入流化床中，以含有致孔剂的乙基纤维素溶液底喷包衣，制备缓释微丸；
③按比例称取速释固体分散体、缓释微丸，与药学上可接受的辅料混合均匀，压片，即得。
进一步优选地，如上所述非洛地平缓释片的制备工艺，其中的步骤③中速释固体分散体与缓释微丸的比例使速释固体分散体与缓释微丸所含有的非洛地平重量比为1：(2.8-3.3)。
与现有技术相比，本发明涉及的非洛地平缓释片具有前期释药迅速、后期释药缓慢平稳的优点，药物可完全释放，能长期维持有效血药浓度，生物利用度高，制备工艺简单，适合工业化大生产。
附图说明
图1为实施例1和对比例1-3制备的非洛地平缓释片的释放曲线图；
图2为实施例2和对比例1-3制备的非洛地平缓释片的释放曲线图；
图3为实施例3和对比例1-3制备的非洛地平缓释片的释放曲线图。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明制剂的制备过程和实施效果，但本发明的保护范围并不局限于以下实施例。
实施例1
(1)固体分散体
(2)缓释微丸
固体分散体 75g
乙基纤维素 15g
羟丙基纤维素 1.5g
(3)非洛地平缓释片(4000片)
制备工艺：
①将非洛地平、共聚维酮加入无水乙醇中，搅拌使溶解，加入波拉克林钾，搅拌，超声均匀，减压干燥除去溶剂，得非洛地平速释固体分散体；
②取步骤①制备的非洛地平速释固体分散体加入流化床中，以含有致孔剂的乙基纤维素乙醇溶液底喷包衣，制备缓释包衣微丸；
③按比例称取非洛地平速释固体分散体、缓释包衣微丸，与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，Φ7.5mm冲压片，控制硬度40-60N左右，即得。
实施例2
(1)固体分散体
(2)缓释微丸
固体分散体 120g
乙基纤维素 30g
羟丙基纤维素 6g
(3)非洛地平缓释片(4000片)
制备工艺：
①将非洛地平、共聚维酮加入无水乙醇中，搅拌使溶解，加入波拉克林钾，搅拌，超声均匀，减压干燥除去溶剂，得非洛地平速释固体分散体；
②取步骤①制备的非洛地平速释固体分散体加入流化床中，以含有致孔剂的乙基纤维素乙醇溶液底喷包衣，制备缓释包衣微丸；
③按比例称取非洛地平速释固体分散体、缓释包衣微丸，与乳糖、预胶化淀粉、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，Φ9mm冲压片，控制硬度50-70N左右，即得。
实施例3
(1)固体分散体
(2)缓释微丸
固体分散体 165g
乙基纤维素 39.5g
羟丙基纤维素 7.8g
(3)非洛地平缓释片(4000片)
制备工艺：
①将非洛地平、共聚维酮加入无水乙醇中，搅拌使溶解，加入波拉克林钾，搅拌，超声均匀，减压干燥除去溶剂，得非洛地平速释固体分散体；
②取步骤①制备的非洛地平速释固体分散体加入流化床中，以含有致孔剂的乙基纤维素乙醇溶液底喷包衣，制备缓释包衣微丸；
③按比例称取非洛地平速释固体分散体、缓释包衣微丸，与微晶纤维素、淀粉、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，Φ9mm冲压片，控制硬度50-70N左右，即得。
对比例1
(1)固体分散体
(2)缓释微丸
固体分散体 120g
乙基纤维素 30g
羟丙基纤维素 6g
(3)非洛地平缓释片(4000片)
制备工艺：
①将非洛地平、共聚维酮加入无水乙醇中，搅拌使溶解，加入波拉克林钾，搅拌，超声均匀，减压干燥除去溶剂，得非洛地平速释固体分散体；
②取非洛地平速释固体分散体加入流化床中，以含有致孔剂的乙基纤维素乙醇溶液底喷包衣，制备缓释包衣微丸；
③称取缓释包衣微丸，与乳糖、预胶化淀粉、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，Φ9mm冲压片，控制硬度50-70N左右，即得。
对比例2
(1)固体分散体
非洛地平 10g
共聚维酮 10g
无水乙醇 500ml
(2)缓释微丸
固体分散体 60g
乙基纤维素 15g
羟丙基纤维素 3g
(3)非洛地平缓释片(4000片)
制备工艺：
①将非洛地平、共聚维酮加入无水乙醇中，搅拌使溶解，减压干燥除去溶剂，得非洛地平固体分散体；
②取非洛地平固体分散体加入流化床中，以含有致孔剂的乙基纤维素乙醇溶液底喷包衣，制备缓释包衣微丸；
③按比例称取非洛地平固体分散体、缓释包衣微丸，与乳糖、预胶化淀粉、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，Φ9mm冲压片，控制硬度50-70N左右，即得。
对比例3
制备工艺：
(1)将非洛地平、羟丙甲纤维素(90SH4000)、羟丙甲纤维素(E5)、乳糖过筛，备用；
(2)配制羧甲基纤维素钠乙醇溶液做为粘合剂，备用；
(3)称取处方量非洛地平、羟丙甲纤维素(90SH4000)、羟丙甲纤维素(E5)、乳糖混合，加入粘合剂制粒，干燥后加入处方量微粉硅胶混合均匀，压片；
(4)包衣：取处方量的有色薄膜包衣剂配制成包衣液(隔氧、避光)。素片置包衣锅内，喷雾包裹薄膜衣，干燥即得。
试验例：非洛地平缓释片的释放度测定
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-乙腈-磷酸盐缓冲液(1∶2∶2)为流动相：检测波长为254nm，柱温25℃。
照释放度测定法(中国药典2010年版附录X D第二法)，采用溶出度测定法第二法装置(中国药典2010年版附录X C)，以0.02％吐温-80溶液900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经0.25、2、4、6和8h时，分别取溶液5ml，滤过，并即时在操作容器中补充相同温度、相同体积的释放介质；取续滤液作为供试品溶液；另取非洛地平对照品适量，加水溶解并稀释制成，加水溶解并定量稀释制成每lml中约含10μg的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液及对照品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积分别计算每片在不同时间的释放量，各组取所有样品释放度的平均值。
表1非洛地平缓释片释放度测定结果(％)
根据表1的释放度测定结果可知，实施例1-3制备的非洛地平缓释片初期药物释放迅速，速释部分在15min内基本释放完全，达到迅速起效的效果，缓释部分具有较好的缓释效果，释药平稳，8h药物基本释放完全。对比例1不含速释部分，达不到迅速起效的作用，但具有较好的缓释效果，释药平稳，8h药物基本释放完全。对比例2制备固体分散体时未加入波拉克林钾，结果药物难以释放完全。对比例3采用亲水凝胶骨架材料羟丙甲纤维素制备缓释骨架片，前期药物释放较快，后期药物难以释放完全(参见图1-3)。
Claims (8)
1.一种非洛地平缓释片，其特征在于，该制剂由速释固体分散体、缓释微丸与药学上可接受的辅料混匀后压片而成；所述的速释固体分散体中由非洛地平、共聚维酮及波拉克林钾组成；所述的缓释微丸是在所述的速释固体分散体上包裹含有致孔剂的乙基纤维素膜而得；所述的速释固体分散体按如下方法制备：将非洛地平、共聚维酮加入无水乙醇中，搅拌使溶解，加入波拉克林钾，搅拌，超声均匀，减压干燥除去溶剂，即得；所述的速释固体分散体中非洛地平、共聚维酮及波拉克林钾的重量比为1：（0.5-2）：（0.4-4）。
2.根据权利要求1所述的非洛地平缓释片，其特征在于，所述的速释固体分散体中非洛地平、共聚维酮及波拉克林钾的重量比为1：（0.8-1.2）：（1-2）。
3.根据权利要求1所述的非洛地平缓释片，其特征在于，所述缓释微丸中的乙基纤维素膜占速释固体分散体的质量百分比为20-30%。
4.根据权利要求1所述的非洛地平缓释片，其特征在于，所述的致孔剂为羟丙基纤维素，乙基纤维素与羟丙基纤维素的质量比为1：（0.1-0.3）。
5.根据权利要求1所述的非洛地平缓释片，其特征在于，所述药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂。
6.根据权利要求5所述的非洛地平缓释片，其特征在于，所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉和淀粉中的一种或几种，崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠中的一种或几种，润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂酸富马酸钠和滑石粉中的一种或几种。
7.一种根据根据权利要求1的非洛地平缓释片的制备工艺，其特征在于该工艺包括如下步骤：
①将非洛地平、共聚维酮加入无水乙醇中，搅拌使溶解，加入波拉克林钾，搅拌，超声均匀，减压干燥除去溶剂，得速释固体分散体；
②取部分步骤①制备的速释固体分散体加入流化床中，以含有致孔剂的乙基纤维素溶液底喷包衣，制备缓释微丸；
③按比例称取速释固体分散体、缓释微丸，与药学上可接受的辅料混合均匀，压片，即得。
8.据根据权利要求7所述非洛地平缓释片的制备工艺，其特征在于，步骤③中速释固体分散体与缓释微丸的比例使速释固体分散体与缓释微丸所含有的非洛地平重量比为1：（2.8-3.3）。
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