WO2016117642A1 - フィルム製剤 - Google Patents

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film preparation
water
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規弘 新開
川村　尚久
弘晃 白石
林田　知大
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ニプロ株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a film preparation.
  • ODF fast-dissolving oral film preparations
  • ODF is usually prepared as a thin film preparation, it has a problem that it is difficult to mix a large amount of drug. For example, if a therapeutic drug for a disease requiring a large amount of medication is prepared as ODF, the drug cannot be retained in the required amount in the ODF, or crystallization of the drug occurs and the drug is stably retained in the preparation. Since it was not possible, a formulation that could be used practically could not be obtained.
  • the present invention has been made in view of such circumstances, and an object thereof is to provide a film preparation that can contain a large amount of a drug.
  • the present inventors have found that the above problem can be solved by preparing a film preparation from drug-containing particles having a coating layer containing a hydrophobic film agent in the outermost layer and a film substrate containing a water-soluble polymer.
  • the present invention has been completed. Specifically, the present invention provides the following.
  • a film preparation comprising: drug-containing particles having a coating layer containing a hydrophobic film agent as an outermost layer, which is held by the film base material.
  • a film preparation that can contain a large amount of a drug is provided.
  • the film preparation of the present invention is prepared from a film substrate containing a water-soluble polymer and drug-containing particles having a coating layer containing a hydrophobic film agent in the outermost layer.
  • the drug-containing particles are held on a film substrate.
  • “the drug-containing particles are held on the film substrate” means that at least a part of the surface of the drug-containing particles is in contact with the film substrate.
  • “hydrophobic” and “insoluble” refer to the amount of water required to dissolve 1 g of solute at 20 ° C. in terms of solubility in water of 100 mL or more.
  • water-soluble means that the amount of water required to dissolve 1 g of solute at 20 ° C. is less than 5 mL with respect to solubility in water.
  • a conventional film preparation can be obtained by dispersing a drug in a solvent together with a film substrate, and spreading and drying the obtained dispersion.
  • the amount of drug that can be blended depends on the solubility of the drug in the solvent or dispersion.
  • an aqueous solvent is used in the preparation, so that it is difficult to incorporate a water-insoluble drug.
  • it is difficult to prepare a film preparation and even if the film preparation can be prepared, crystallization or precipitation of the drug occurs, and a film preparation that can be practically used cannot be obtained.
  • a drug is prepared as drug-containing particles having a coating layer containing a hydrophobic film agent in the outermost layer, and the drug-containing particles are dispersed in a solvent together with a film substrate containing a water-soluble polymer.
  • a film preparation is prepared from the obtained dispersion. Since the drug-containing particles and the film substrate have different affinity for the solvent, the drug-containing particles are dispersed in the film substrate in the film preparation of the present invention. In addition, since the drug is encapsulated in the drug-containing particles, crystallization, precipitation and the like are hardly caused.
  • the amount of drug that can be blended does not depend on the solubility of the drug in a solvent or the like, so even if a larger amount of drug is blended than in the past, crystallization or precipitation of the drug is extremely high. It is difficult to occur and the drug can be stably retained in the film preparation.
  • the constitution of the drug-containing particles is not particularly limited as long as the outermost layer is covered with a coating layer containing a hydrophobic film agent.
  • examples include (1) a structure containing a drug-containing particle having no core and a coating layer containing a hydrophobic film agent, and (2) a carrier of core fine particles (crystalline cellulose, D-mannitol, lactose, purified sucrose, etc. .), A structure including a drug layer, a coating layer containing a hydrophobic film agent, and the like.
  • the drug-containing particles may appropriately contain a known bitterness mask layer, a release control layer, an enteric film layer, a gastric film layer, and the like depending on the purpose to be obtained. Good.
  • the drug contained in the drug-containing particles is not particularly limited.
  • a large amount of drug can be retained in the film preparation regardless of the properties of the drug.
  • conventional film preparations cannot be prepared as film preparations if the solubility of the drug in a solvent or the like is low.
  • even a drug having low solubility in a solvent or the like can be easily prepared as a film preparation.
  • the drug contained in the drug-containing particles is not particularly limited as long as it can be administered orally. Specifically, sedatives, expectorants, laxatives, anticancer drugs, diabetes drugs, antiparkinson drugs, antidepressants, tranquilizers, dementia drugs, antihypertensives, high fat plasma drugs, migraine drugs, osteoporosis treatment Drugs, antihypertensive drugs, antitussives, peptic ulcer drugs, frequent urination / urination disorder drugs, urinary incontinence drugs, antiulcer drugs, allergic drugs, 5-HT3 receptor antagonists (antiemetics) and the like.
  • the coating layer covering the outermost layer of the drug-containing particles is not particularly limited as long as it is prepared from a hydrophobic film agent or the like.
  • a hydrophobic film agent for example, water-insoluble components that are usually used in the preparation of drugs and the like can be used. Examples of such components include the following.
  • Controlled release coating agent (specifically, ethyl cellulose, ethyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylated trimethylammonium ethyl copolymer, and ethyl cellulose, ethyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylic)
  • a dispersion comprising in the form of a latex, one or more selected from the group consisting of trimethylammonium ethyl acrylate copolymer and ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer.
  • Enteric coating agent specifically, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, methacrylic acid / methyl methacrylate copolymer, methacrylic acid / ethyl methacrylate copolymer, and A solution in which one or more selected from the group consisting of a methacrylic acid / ethyl acryl
  • Gastric soluble coating agent specifically, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, methyl methacrylate / butyl methacrylate / dimethylaminoethyl methacrylate copolymer, etc.
  • sustained release properties can be imparted to the film preparation.
  • enteric coating agent enteric properties can be imparted to the film preparation.
  • gastric film-forming agent a bitter taste masking effect can be imparted to the film preparation.
  • the film preparation to which the above effects are imparted can also be referred to as a film preparation containing drug-containing fine particles having functions such as enteric properties, sustained release, and masking.
  • the coating layer that covers the outermost layer of the drug-containing particles may contain components that are usually blended in the drug coating layer in addition to the hydrophobic film agent.
  • components include water-soluble components (macrogol, hypromellose (also known as hydroxypropylmethylcellulose), hydroxypropylcellulose, etc.).
  • the proportion of these components in the coating layer is preferably less than the total amount of the hydrophobic coating agent from the viewpoint that a film preparation capable of blending a large amount of drug can be easily obtained.
  • a binder, a saccharide, a sugar alcohol, a disintegrant, a lubricant, and the like may be appropriately blended depending on the purpose to be obtained, but may not be blended.
  • the amount of drug compounded in the drug-containing particles is not particularly limited, but as described above, in the film preparation of the present invention, problems such as crystallization and precipitation occur even if the amount of the drug constituting the drug-containing particles is large. Since it is difficult and a large amount of drug can be blended, it may be 0.1% by mass or more, preferably 25% by mass or more, and more preferably 40% by mass or more based on the whole film preparation. Further, the amount of the drug may be 0.1% by mass or more, preferably 10% by mass or more, and more preferably 35% by mass or more with respect to the entire drug-containing particles.
  • the film preparation of the present invention can be well prepared even if an amount of drug similar to the amount mixed in the conventional film preparation is blended, the amount of the drug blended in the drug-containing particles is 95 mass% or less with respect to the whole, Preferably it is 85 mass% or less, More preferably, 75 mass% or less may be sufficient. Further, the amount of the drug may be 95% by mass or less, preferably 85% by mass or less, and more preferably 60% by mass or less with respect to the entire drug-containing particles.
  • the film preparation of the present invention may contain 0.01 to 50.0 mg / cm 2 of drug, preferably 0.1 to 20 mg / cm 2 of drug per area of the film preparation. .
  • the conventional film preparation for example, only about 20% by mass of the drug can be added to the whole film preparation, but in the film preparation of the present invention, the same amount to 10 times the amount can be stably added. .
  • the method for producing the drug-containing particles is not particularly limited, and a known granulation method or coating method can be employed.
  • a method of coating a drug-containing particle obtained by mixing a drug and microcrystalline cellulose, adding water, and mixing and stirring with a solution in which a hydrophobic film agent is dissolved Japanese Patent No. 5511663
  • a method of coating a drug-containing fine particle obtained by layering a drug on core fine particles by spraying a solution in which a hydrophobic film agent is dissolved see JP-A-2014-101332).
  • the average particle diameter of the drug-containing particles can be adjusted as appropriate according to the formulation technique employed, but is preferably 1000 ⁇ m or less, more preferably 400 ⁇ m or less, and most preferably 300 ⁇ m or less, from the point that the feeling of roughness in the oral cavity can be reduced. It is preferable that
  • the affinity of the drug-containing particles to the solvent is different from the affinity of the film substrate to the solvent, so that the particles are almost completely contained in the film substrate regardless of the particle size of the drug-containing particles. Since it can be prepared in a uniformly dispersed state, it can be prepared such that a part of the surface of the drug-containing particles is exposed from the film substrate surface as shown in FIG. Therefore, the particle diameter of the drug-containing particles can be set to a large value with respect to the film thickness.
  • the film substrate is not particularly limited as long as it contains a water-soluble polymer.
  • water-soluble polymer water-soluble components that are usually used in pharmaceuticals and the like can be used.
  • water-soluble polymers include starches, modified starches, polysaccharides, proteins, peptides, cellulose derivatives, and synthetic polymers.
  • water-soluble polymer examples include the following compounds: hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), pullulan, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxyvinyl polymer, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, low substitution Synthetic polymer compounds such as hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl starch, crystalline cellulose, sodium alginate, dextran, casein, gelatin, pectin, guar gum, xanthan gum, tragan Cant gum, acacia gum, gum arabic, corn Koshidenpun, ⁇ -starch and the like.
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • pullulan polyvinyl alcohol
  • polyvinylpyrrolidone carboxyvinyl polymer
  • carboxyvinyl polymer
  • water-soluble polymers those containing one or more selected from the group consisting of hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and pullulan from the viewpoint that the drug-containing particles can be particularly stably retained in the film preparation. Is preferred.
  • the blending ratio can be adjusted as appropriate according to the effect to be obtained.
  • the water-soluble polymer a combination of hydroxypropylcellulose and pullulan, or a combination of hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose is preferable in that the obtained film preparation has good strength and disintegration.
  • the water-soluble polymer is a combination of hydroxypropylcellulose (HPC) and hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)
  • HPC hydroxypropylmethylcellulose
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • the film base material may be a binder, a flavoring agent (sugar such as saccharin sodium hydrate, flavor, etc.), a plasticizer (polyethylene glycol, etc.), a fragrance, a colorant, a preservative, An oxidizing agent, a stabilizer, a surfactant, and the like may be blended as appropriate, but may not be blended.
  • the amount of the water-soluble polymer in the film substrate is not particularly limited as long as it is an amount that can hold the drug-containing particles and can be prepared as a film preparation, but is 50 to 100% by mass with respect to the entire film substrate. Also good. Further, it may be 10 to 95% by mass relative to the whole film preparation.
  • the film substrate may be made of a water-soluble polymer.
  • the film preparation of the present invention may further be provided with a known layer or the like as appropriate.
  • the film preparation of the present invention can be obtained by using the drug-containing particles and the film substrate, and preparing them by a known film production method or the like.
  • a film base solution is obtained by mixing a water-soluble polymer and a solvent, and after mixing the film base solution and the drug-containing particles, the resulting bulk product (dried) And a method of preparing a film from the composition before preparing a film preparation).
  • a method for preparing a film from a preparation bulk a method of spreading the preparation bulk into a thin film and drying the solvent can be mentioned.
  • a solvent containing a small amount of plasticizer (polyethylene glycol, etc.) and containing a large amount of water is preferable so as not to dissolve the coating layer coated with the drug-containing particles.
  • a solvent composed of water and an aqueous ethanol solution are preferable.
  • the aqueous ethanol solution preferably contains 60% or less of ethanol so as not to damage the coating layer.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but may be 50 to 90% by mass with respect to the film substrate solution.
  • the solvent is used in the preparation of the film preparation and is not included in the obtained film preparation in principle, but should be included in the film preparation as long as the function as the film preparation is not impaired. Are not excluded in the present invention.
  • the preparation bulk in the present invention is preferably composed of drug-containing particles, a film base material, and water in that the film preparation of the present invention can be easily prepared.
  • the drug-containing particles are held in a dispersed state in the film substrate.
  • the example of sectional drawing of the film formulation of this invention is shown to FIG. 1 (A) and (B).
  • FIG. 1 (A) a part of the surface of the drug-containing particles may be exposed from the film substrate surface.
  • the film preparation of the present invention can take the form as shown in FIG. 1 (A)
  • the particle diameter of the drug-containing particles can be set to a large value and the drug can be blended in a large amount.
  • the film preparation of the present invention can be prepared as shown in FIG. 1 (B) without exposing the surface of the drug-containing particles from the film substrate surface.
  • the thickness of the film may be 100 to 300 ⁇ m.
  • the size of the film preparation may be 0.09 to 16.0 cm 2 .
  • the shape of the film preparation may be square, circular, or the like.
  • Example 1 Preparation of film preparation> Using ambroxol hydrochloride as a drug, a film preparation was prepared according to the following method.
  • Preparation of drug-containing particles Based on the following method, drug-containing particles were prepared.
  • a layering solution B was prepared by adding 232 g of ambroxol hydrochloride and 56.8 g of povidone (trade name: Kollidon, manufactured by BASF) to 1963 g of purified water and stirring and dispersing.
  • the layering solution B After spraying the layering solution A onto 500 g of powdered crystalline cellulose (trade name: SELPHYA CP102, manufactured by Asahi Kasei Chemicals) using a tumbling fluidized coating granulator (manufactured by POWREC: MP-01), the layering solution B was sprayed to coat the surface. Subsequently, the particles obtained by drying were sieved with 42 mesh and 150 mesh to obtain drug layering fine particles.
  • seal coat microparticles 23.8 g of hypromellose (trade name: TC-5E, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and 10.2 g of sucralose (trade name: Sucralose P, manufactured by Saneigen SFI Corporation) were added to 647 g of purified water. In addition, the mixture was stirred and dissolved to prepare a seal coating solution. To 1135 g of the drug layering particles prepared above, using a rolling fluid coating granulator (manufactured by POWREC: MP-01), a seal coating solution is sprayed, and the particles obtained by coating the surface are used. Sieve through 42 mesh and 150 mesh to obtain seal coat fine particles.
  • a rolling fluid coating granulator manufactured by POWREC: MP-01
  • overcoating fine particles 15.2 g of hypromellose (trade name: TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and 60.8 g of macrogol (trade name: Macrogol 6000, manufactured by Nippon Oil & Fats Co., Ltd.)
  • Overcoating solution A was prepared by adding to 4 g and dissolving. Add 40.8 g of ethyl cellulose (trade name: Etocel 7, manufactured by Dow) and 17.5 g of hypromellose (trade name: TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) to an 80% ethanol solution and dissolve with stirring. Prepared.
  • overcoating liquid A After spraying overcoating liquid A on 500 g of the sustained-release fine particles prepared above using a tumbling fluid type coating granulator (manufactured by POWREC: MP-01), the overcoating liquid B is sprayed on the surface. Coated. Next, the particles obtained by drying were sieved with 42 mesh and 150 mesh to obtain overcoating fine particles.
  • the overcoating fine particles correspond to “drug-containing particles having a coating layer containing a hydrophobic film agent in the outermost layer”. Ethyl cellulose corresponds to a “hydrophobic film agent”.
  • the obtained drug-containing particles were 135 mg per particle, and the mass ratio of the hydrophobic film agent to the drug was about 1: 1.
  • the film preparation of Example 1 was in a form in which a part of the surface of the drug-containing particles was exposed from the surface of the film substrate (see FIG. 1A).
  • ⁇ Comparative Example 1 Preparation of conventional film preparation> Using ambroxol hydrochloride as a drug, a film preparation was prepared according to the following method. (Preparation of film preparation) Water and a water-soluble polymer were added to the container and stirred, and then ambroxol hydrochloride was dissolved in the resulting liquid. The obtained solution was applied to a uniform thickness and then dried to obtain a film preparation.
  • Table 1 shows data such as the area of each film preparation obtained.
  • the thickness of the film formulation of Example 1 is the portion where the surface of the drug-containing particles is not exposed from the surface of the film substrate (120 ⁇ m), and the portion where the surface of the drug-containing particles is exposed from the surface of the film substrate Measurements were made at two locations where the thickness was the maximum (300 ⁇ m).
  • the film formulation (drug content: 67.5 mg) of the present invention shown in Example 1 is compared with the conventional film formulation (drug content: 15.0 mg) shown in Comparative Example 1.
  • the conventional film formulation drug content: 15.0 mg
  • the film preparation of the present invention no drug crystallization was observed, and the drug could be uniformly retained in the film preparation.
  • the drug could not be retained in the formulation and could not be formulated. Therefore, according to the present invention, a remarkably large amount of drug can be stably retained in the film formulation relative to the conventional film formulation.
  • the film preparation of the present invention had a good masking effect on the bitterness of the drug. This tendency was recognized regardless of the amount of drug in the film preparation. On the other hand, the conventional film preparation did not show a masking effect on the bitterness of the drug, and was accompanied by pain and numbness.
  • Example 1 Although the data is not shown, the film preparation of Example 1 was excellent in strength, whereas the film preparation of Comparative Example 1 was brittle and did not have sufficient strength.
  • Example 2 to 6 Examination of types of water-soluble polymer contained in film base material> A film preparation was prepared in the same manner as in Example 1 except that the following water-soluble polymer was used and the ratio of the drug in the film preparation was 50% by mass.
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose.
  • Example 5 HPC: HPMC 3: 5
  • Example 6 HPC: HPMC 1: 1
  • the strength and disintegration property of each film preparation were both good.
  • the strength of the film preparation means that the film preparation is flexible and does not collapse or break even when the film preparation is folded.
  • Good disintegration of the film preparation means a state in which when the film preparation is placed in the oral cavity, it is dissolved or disintegrated in about 10 seconds by saliva or the like and can be rapidly orally ingested.

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Abstract

　本発明の課題は、薬物を多量に配合することができるフィルム製剤を提供することである。　本発明は、水溶性高分子を含むフィルム基材と、前記フィルム基材に保持された、最外層に疎水性皮膜剤を含むコーティング層を有する薬物含有粒子と、を含むフィルム製剤を提供する。前記薬物含有粒子中の薬物の含有量は、フィルム製剤全体に対して０．１～９５質量％であってもよい。前記水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びプルランからなる群から選択される１種以上を含んでいてもよい。

Description

フィルム製剤
　本発明は、フィルム製剤に関する。
　従来より、経口医薬製剤として、錠剤やカプセル剤、速溶型口腔内フィルム製剤（「ＯＤＦ」とも称される。）等が市販されている。これらのうち、ＯＤＦは服用が容易である等の利点を有する（特許文献１等を参照。）。
特開２０１１－２０７８４７号公報
　しかし、ＯＤＦは、通常、厚みが薄いフィルム製剤として調製されるため、多量の薬物を配合することが難しい等の課題を有していた。例えば、多量の投薬が必要となる疾患に対する治療薬をＯＤＦとして調製すると、薬物をＯＤＦに必要量保持させることができなかったり、薬物の結晶化等が生じて安定的に製剤中に薬物を保持できなかったりするため、実用に耐える製剤が得られなかった。
　本発明は、かかる事情に鑑みてなされたものであり、薬物を多量に配合することができるフィルム製剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、最外層に疎水性皮膜剤を含むコーティング層を有する薬物含有粒子と、水溶性高分子を含むフィルム基材とからフィルム製剤を調製することにより上記課題を解決できる点を見出し、本発明を完成するに至った。具体的には、本発明は下記のものを提供する。
　（１）　水溶性高分子を含むフィルム基材と、
　前記フィルム基材に保持された、最外層に疎水性皮膜剤を含むコーティング層を有する薬物含有粒子と、を含むフィルム製剤。
　（２）　前記薬物含有粒子中の薬物の含有量が、フィルム製剤全体に対して０．１～９５質量％である（１）に記載のフィルム製剤。
　（３）　前記水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びプルランからなる群から選択される１種以上を含む（１）又は（２）に記載のフィルム製剤。
　（４）　前記薬物含有粒子の平均粒子径が１０００μｍ以下である（１）から（３）のいずれかに記載のフィルム製剤。
　（５）　前記薬物が、水に対して不溶性である（１）から（４）のいずれかに記載のフィルム製剤。
　（６）　前記フィルム製剤における最小厚みと最大厚みとの比率が、最小厚み：最大厚み＝１：１．５～１：５である（１）から（５）のいずれかに記載のフィルム製剤。
　（７）　水溶性高分子及び溶媒を含むフィルム基材溶液と、疎水性皮膜剤を含むコーティング層を有する薬物含有粒子とを混合する混合工程と、
　前記混合工程で得られた組成物をフィルムに調製するフィルム調製工程と、
を含むフィルム製剤の製造方法。
　（８）　前記溶媒が、水、又は、エタノール水溶液である（７）に記載の製造方法。
　（９）　前記薬物含有粒子の平均粒子径が１０００μｍ以下である（７）又は（８）に記載のフィルム製剤。
　本発明によれば、薬物を多量に配合することができるフィルム製剤が提供される。
（Ａ）本発明の一実施形態に係るフィルム製剤の断面図である。（Ｂ）本発明の別の実施形態に係るフィルム製剤の断面図である。（Ｃ）従来型のフィルム製剤の断面図である。
　以下、本発明の実施形態について説明する。なお、本発明は以下の実施形態に限定されない。
＜フィルム製剤＞
　本発明のフィルム製剤は、水溶性高分子を含むフィルム基材と、最外層に疎水性皮膜剤を含むコーティング層を有する薬物含有粒子と、から調製される。本発明のフィルム製剤において、薬物含有粒子はフィルム基材に保持される。なお、本明細書において、「薬物含有粒子はフィルム基材に保持される」とは、薬物含有粒子の表面の少なくとも一部がフィルム基材に接していることを指す。本明細書において、「疎水性」及び「不溶性」とは、水における溶解性に関して、２０℃下において１ｇの溶質を溶かすために必要な水の量が１００ｍＬ以上であることを指す。また、「水溶性」とは、水における溶解性に関して、２０℃下において１ｇの溶質を溶かすために必要な水の量が５ｍＬ未満であることを指す。
　従来のフィルム製剤は、フィルム基材とともに薬物を溶媒中に分散させ、得られた分散液を展延乾燥等させることで得られる。しかし、このようなフィルム製剤においては、配合できる薬物の量が、溶媒や分散液に対する薬物の溶解度に依存する。例えば、フィルム基材中に水溶性高分子を含むフィルム製剤においては、調製の際に水性溶媒を使用するので、水不溶性薬物を配合することが困難である。かかる場合は、フィルム製剤の調製が困難であり、フィルム製剤を調製できたとしても薬物の結晶化や析出等が生じてしまい、実用に耐えるフィルム製剤が得られない。
　他方、本発明においては、薬物を、最外層に疎水性皮膜剤を含むコーティング層を有する薬物含有粒子として調製し、該薬物含有粒子を、水溶性高分子を含むフィルム基材とともに溶媒中に分散させ、得られた分散液からフィルム製剤を調製する。薬物含有粒子とフィルム基材とは溶媒に対する親和性が異なるので、本発明のフィルム製剤においては、フィルム基材中に薬物含有粒子が分散している。また、薬物は薬物含有粒子中に封入されているので、結晶化や、析出等が極めて生じにくい。さらに、本発明のフィルム製剤においては、配合できる薬物の量が、溶媒等に対する薬物の溶解度に依存しないので、従来よりも多量の薬物を配合しても、薬物の結晶化や、析出等が極めて生じにくく、薬物を安定してフィルム製剤中に保持できる。
（薬物含有粒子）
　薬物含有粒子の構成としては、最外層が疎水性皮膜剤を含むコーティング層によって被覆されていれば特に限定されない。例えば、（１）コアを有さない薬物含有粒子、及び疎水性皮膜剤を含むコーティング層を含む構成、（２）コア微粒子（結晶セルロース、Ｄ－マンニトール、乳糖、精製白糖等の担体が挙げられる。）、薬物層、疎水性皮膜剤を含むコーティング層を含む構成等が挙げられる。薬物含有粒子には、得ようとする目的に応じて、公知の苦味マスク層、放出制御層、腸溶膜層、胃溶膜層等が適宜含まれていてもよいが、含まれていなくともよい。
　薬物含有粒子に含まれる薬物としては特に限定されない。本発明のフィルム製剤においては、薬物の特性に関わらず、多量の薬物をフィルム製剤中に保持できる。例えば、従来型のフィルム製剤においては、溶媒等に対する薬物の溶解度が低いと、フィルム製剤として調製できなかった。特に、水を含む溶媒（水、エタノール水溶液等）に不溶性である薬物はフィルム製剤として調製することが困難だった。しかし、本発明のフィルム製剤においては、溶媒等に対する溶解度が低い薬物であってもフィルム製剤として容易に調製できる。
　薬物含有粒子に含まれる薬物としては、経口投与できるものであれば特に限定されない。具体的には、鎮静剤、去痰剤、下剤、抗癌剤、糖尿病薬、抗パーキンソン病薬、抗鬱薬、精神安定剤、痴呆症薬、降圧剤、高脂血漿薬、片頭痛薬、骨粗鬆治療薬、低血圧治療薬、鎮咳剤、消化性潰瘍用剤、頻尿・排尿障害薬、尿失禁薬、抗潰瘍薬、アレルギー薬、５－ＨＴ３受容体拮抗薬（制吐薬）等が挙げられる。
　薬物含有粒子の最外層を被覆するコーティング層としては、疎水性皮膜剤等から調製されるものであれば特に限定されない。疎水性皮膜剤としては、例えば、通常、薬物等の調製において使用される、水に不溶な成分等を使用できる。このような成分としては、下記のものが挙げられる。
（１）放出制御皮膜剤（具体的には、エチルセルロース、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、並びに、エチルセルロース、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、及びアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体からなる群から選択される１以上を、ラテックスの形態で含む分散液。）
（２）腸溶性皮膜剤（具体的には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル共重合体、メタアクリル酸・メタアクリル酸エチル共重合体、及びメタアクリル酸・アクリル酸エチル共重合体からなる群から選択される１以上を、有機溶剤（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロルメタン等）を用いて溶解させた溶液、又は、これらをラテックスの形で含む水分散液。）
（３）胃溶性皮膜剤（具体的には、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体等。）
　放出制御皮膜剤を使用すると、フィルム製剤に徐放性を付与できる。腸溶性皮膜剤を使用すると、フィルム製剤に腸溶性を付与できる。胃溶性皮膜剤を使用すると、フィルム製剤に苦味マスキング効果を付与できる。上記のような効果が付与されたフィルム製剤は、腸溶性、徐放性、マスキング等の機能性を持たせた薬物含有微粒子を含有するフィルム製剤とも称することができる。
　薬物含有粒子の最外層を被覆するコーティング層には、上記疎水性皮膜剤以外に、薬物のコーティング層に通常配合される成分が含まれていてもよい。このような成分としては、水溶性の成分（マクロゴール、ヒプロメロース（別名ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、等）、が挙げられる。コーティング層中のこれらの成分の割合は、薬物を多量に配合することができるフィルム製剤を得られやすいという観点から、その総量が疎水性皮膜剤の配合量よりも少ないことが好ましい。
　薬物含有粒子には、得ようとする目的に応じて、結合剤、糖類、糖アルコール類、崩壊剤、滑沢剤等を適宜配合してもよいが、配合しなくともよい。
　薬物含有粒子に配合する薬物の量は、特に限定されないが、上述のとおり、本発明のフィルム製剤においては、薬物含有粒子を構成する薬物の量が多くても結晶化や析出等の問題が生じにくく、多量の薬物を配合できるので、フィルム製剤全体に対して０．１質量％以上、好ましくは２５質量％以上、さらに好ましくは４０質量％以上であってもよい。また、薬物含有粒子全体に対して薬物の量が０．１質量％以上、好ましくは１０質量％以上、さらに好ましくは３５質量％以上であってもよい。
　他方、本発明のフィルム製剤には、従来のフィルム製剤に配合された量と同程度の量の薬物を配合しても良好に調製できるので、薬物含有粒子に配合する薬物の量は、フィルム製剤全体に対して９５質量％以下、好ましくは８５質量％以下、さらに好ましくは７５質量％以下であってもよい。また、薬物含有粒子全体に対して薬物の量が９５質量％以下、好ましくは８５質量％以下、さらに好ましくは６０質量％以下であってもよい。
　本発明のフィルム製剤には、フィルム製剤の面積あたり０．０１～５０．０ｍｇ／ｃｍ２の薬物を配合してもよく、好ましくは０．１～２０ｍｇ／ｃｍ２の薬物を配合してもよい。
　従来のフィルム製剤においては、例えば、フィルム製剤全体に対して２０質量％程度の薬物しか配合できなかったが、本発明のフィルム製剤においては、その等倍～１０倍もの量を安定して配合できる。
　薬物含有粒子の製造方法としては、特に限定されないが、公知の造粒方法や、コーティング方法を採用できる。例えば、薬物と微結晶セルロースを混合し水を加えて混合撹拌する方法によって得られた薬物含有粒子に、疎水性皮膜剤を溶解させた溶液を噴霧して被覆する方法（日本国特許第５５１１６６３号等を参照）、コア微粒子に薬物をレイヤリングして得られた薬物含有微粒子に、疎水性皮膜剤を溶解させた溶液を噴霧して被覆する方法（特開２０１４－１０１３３２号公報等を参照。）等が挙げられる。
　薬物含有粒子の平均粒子径は、採用する製剤化技術に応じて適宜調整できるが、口腔内でのザラツキ感を低減できる点から、好ましくは１０００μｍ以下、さらに好ましくは４００μｍ以下、最も好ましくは３００μｍ以下とすることが好ましい。
　本発明のフィルム製剤は、薬物含有粒子の溶媒に対する親和性と、フィルム基材の溶媒に対する親和性とが異なることから、薬物含有粒子の粒子径に関わらず、該粒子がフィルム基材中にほぼ均一に分散した状態で調製できるため、図１（Ａ）に示すように、フィルム基材表面から薬物含有粒子の表面の一部が露出するように調製できる。そのため、薬物含有粒子の粒子径を、フィルム厚みに対して大きな値に設定することができる。
（フィルム基材）
　フィルム基材としては、水溶性高分子を含むものであれば特に限定されない。水溶性高分子としては、通常、医薬品等で使用される水溶性成分等を使用できる。水溶性高分子としては、デンプン類、加工デンプン類、多糖類、蛋白質、ペプチド、セルロース誘導体、及び合成高分子等が挙げられる。
　水溶性高分子としては、例えば下記の化合物が挙げられる；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、プルラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、結晶セルロース等の合成高分子化合物、アルギン酸ナトリウム、デキストラン、カゼイン、ゼラチン、ペクチン、グァーガム、キサンタンガム、トラガンカントガム、アカシアガム、アラビアガム、トウモロコシデンプン、α化デンプン等。
　上記の水溶性高分子のうち、薬物含有粒子を特に安定的にフィルム製剤中に保持できるという観点から、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びプルランからなる群から選択される１種以上を含むものが好ましい。
　フィルム基材に水溶性高分子が２種以上含まれる場合、その配合比率は、得ようとする効果に応じて適宜調整できる。
　水溶性高分子としては、得られるフィルム製剤の強度及び崩壊性が良好であるという点で、ヒドロキシプロピルセルロース、及びプルランの組み合わせ、又は、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの組み合わせが好ましい。
　水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、及びプルランの組み合わせである場合、その配合比率（質量比）は、強度及び崩壊性が特に良好であるという点で、ＨＰＣ：プルラン＝２：６～６：２であることが好ましい。
　水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の組み合わせである場合、その配合比率（質量比）は、強度及び崩壊性が特に良好であるという点で、ＨＰＣ：ＨＰＭＣ＝１：３～１：１であることが好ましい。
　フィルム基材には、得ようとする目的に応じて、結合剤、矯味剤（サッカリンナトリウム水和物等の糖、フレーバー等）、可塑剤（ポリエチレングリコール等）、香料、着色剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、界面活性剤等を適宜配合してもよいが、配合しなくともよい。
　フィルム基材中の水溶性高分子の配合量は、薬物含有粒子を保持し、フィルム製剤として調製できる量であれば特に限定されないが、フィルム基材全体に対して５０～１００質量％であってもよい。また、フィルム製剤全体に対して１０～９５質量％であってもよい。フィルム基材は水溶性高分子からなるものであってもよい。
　本発明のフィルム製剤には、さらに、公知の層等を適宜設けてもよい。
＜本発明のフィルム製剤の製造方法＞
　本発明のフィルム製剤は、上記薬物含有粒子及び上記フィルム基材を使用し、公知のフィルム製造方法等によって調製することで得られる。例えば、好ましい製造方法として、水溶性高分子及び溶媒を混合等することでフィルム基材溶液を得て、該フィルム基材溶液と上記薬物含有粒子とを混合した後、得られた製剤バルク（乾燥させてフィルム製剤を調製する前の組成物）からフィルムを調製する方法が挙げられる。製剤バルクからフィルムを調製する方法としては、製剤バルクを薄膜状に展延して溶媒を乾燥させる方法が挙げられる。
　フィルム製剤を調製する際に使用する溶媒としては、薬物含有粒子に被覆されたコーティング層を溶解させないように、可塑剤（ポリエチレングリコール等）等の含量が少なく、水を多く含む溶媒が好ましい。具体的には、水からなる溶媒、エタノール水溶液が好ましい。エタノール水溶液は、コーティング層を傷めないためにエタノールを６０％以下で含むものが好ましい。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、フィルム基材溶液に対し５０～９０質量％であってもよい。溶媒は、フィルム製剤の調製の際に使用されるものであり、得られるフィルム製剤中には原則含まれないが、フィルム製剤としての機能を損なわない範囲で、フィルム製剤中に溶媒が含まれることは本発明において除外されない。
　本発明における製剤バルクは、本発明のフィルム製剤を調製しやすいという点で、薬物含有粒子、フィルム基材、及び水からなるものであることが好ましい。
　本発明のフィルム製剤においては、フィルム基材中に薬物含有粒子が分散した状態で保持されている。本発明のフィルム製剤の断面図の例を図１（Ａ）及び（Ｂ）に示す。図１（Ａ）に示すとおり、フィルム基材表面から薬物含有粒子の表面の一部が露出していてもよい。本発明のフィルム製剤は、図１（Ａ）のような形態をとることができるので、薬物含有粒子の粒子径を大きい値に設定し、薬物を多量に配合することができる。他方、本発明のフィルム製剤は、図１（Ｂ）のような形態とし、フィルム基材表面から薬物含有粒子の表面を露出させずに調製することもできる。
　本発明のフィルム製剤が、図１（Ａ）のように、フィルム基材表面から薬物含有粒子の表面の一部が露出した形態である場合、フィルム製剤における最小厚みと最大厚みとの比率は、最小厚み：最大厚み＝１：１．５～１：５であってもよい。
　本発明のフィルム製剤の形状等は特に限定されず、用途等に応じて適宜調整できる。例えば、フィルムの厚みは１００～３００μｍであってもよい。フィルム製剤の大きさは、０．０９～１６．０ｃｍ２であってもよい。フィルム製剤の形状は、四角形、円形等であってもよい。
　以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
＜実施例１：フィルム製剤の調製＞
　薬物としてアンブロキソール塩酸塩を使用し、下記の方法に従い、フィルム製剤を調製した。
（薬物含有粒子の調製）
　下記の方法に基づき、薬物含有粒子を調製した。
（１）薬物レイヤリング粒子の調製
　アンブロキソール塩酸塩２３２ｇ、ポビドン（商品名：コリドン３０、ＢＡＳＦ社製）５６．８ｇ、クロスポビドン（商品名：コリドンＣＬ－Ｍ、ＢＡＳＦ社製）５６．８ｇを精製水１９６３ｇに加えて撹拌分散させレイヤリング液Ａを調製した。
　アンブロキソール塩酸塩２３２ｇ、ポビドン（商品名：コリドン、ＢＡＳＦ社製）５６．８ｇを精製水１９６３ｇに加えて撹拌分散させレイヤリング液Ｂを調製した。
　粉末結晶セルロース（商品名：セルフィアＣＰ１０２、旭化成ケミカルズ製）５００ｇに、転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ－０１）を用いてレイヤリング液Ａを噴霧した後、レイヤリング液Ｂを噴霧し、表面をコーティングした。次いで、乾燥して得られた粒子を、４２メッシュ及び１５０メッシュで篩過し、薬物レイヤリング微粒子を得た。
（２）シールコート微粒子の調製
　ヒプロメロース（商品名：ＴＣ－５Ｅ、信越化学工業社製）２３．８ｇ及びスクラロース（商品名：スクラロースＰ、三栄源エスエフアイ社製）１０．２ｇを精製水６４７ｇに加え、撹拌溶解させ、シールコーティング液を調製した。
　上記で調製した薬物レイヤリング粒子１１３５ｇに、転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ－０１）を用いて、シールコーティング液を噴霧し、表面をコーティングして得られた粒子を、４２メッシュ及び１５０メッシュで篩過し、シールコート微粒子を得た。
（３）徐放性微粒子の調製
　エチルセルロース（商品名：エトセル１０、Ｄｏｗ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｅ社製）１８３ｇ及びヒプロメロース（商品名：ＴＣ－５Ｒ、信越化学工業社製）５７．１ｇに、８０％エタノール溶液２７６０ｇを加え、撹拌溶解させ、放出制御皮膜溶液を調製した。
　上記で調製したシールコート微粒子５００ｇに、転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ－０１）を用いて、放出制御皮膜溶液を噴霧し、表面をコーティングして得られた粒子を乾燥した後、４２メッシュ及び１５０メッシュで篩過して徐放性微粒子を得た。
（４）オーバーコーティング微粒子の調製
　ヒプロメロース（商品名：ＴＣ－５Ｒ、信越化学工業社製）１５．２ｇ及びマクロゴール（商品名：マクロゴール６０００、日本油脂社製）６０．８ｇを、精製水６００．４ｇに加えて溶解させ、オーバーコーティング液Ａを調製した。
　エチルセルロース（商品名：エトセル７、ダウ社製）４０．８ｇ、ヒプロメロース（商品名：ＴＣ－５Ｒ、信越化学社製）１７．５ｇを８０％エタノール溶液に加えて撹拌溶解させ、オーバーコーティング液Ｂを調製した。
　上記で調製した徐放性微粒子５００ｇに、転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ－０１）を用いて、オーバーコーティング液Ａを噴霧した後、オーバーコーティング液Ｂを噴霧し、表面をコーティングした。次いで、乾燥して得られた粒子を、４２メッシュ及び１５０メッシュで篩過し、オーバーコーティング微粒子を得た。該オーバーコーティング微粒子が、「最外層に疎水性皮膜剤を含むコーティング層を有する薬物含有粒子」に相当する。また、エチルセルロースが、「疎水性皮膜剤」に相当する。
（フィルム製剤の調製）
　容器に、水、及び、水溶性高分子を添加した後に撹拌し、次いで、上記で調製した薬物含有微粒子を添加して、撹拌して分散させることにより、薬液を得た。
　得られた薬液を、コーティング試験機を用い、ＰＥＴフィルムで作成したフレームに薄膜状に展延し、薬液中の水分を乾燥させ、フィルム製剤を得た。
　なお、本例では、水溶性高分子として、プルラン及びヒドロキシプロピルセルロースを、プルラン：ヒドロキシプロピルセルロース＝２：６という割合（質量比）で使用した。
　なお、得られた薬物含有粒子は、１個あたり１３５ｍｇであり、疎水性皮膜剤と、薬物との質量比は、約１：１であった。実施例１のフィルム製剤は、フィルム基材表面から薬物含有粒子の表面の一部が露出した形態（図１（Ａ）を参照。）だった。
＜比較例１：従来型のフィルム製剤の調製＞
　薬物としてアンブロキソール塩酸塩を使用し、下記の方法に従い、フィルム製剤を調製した。
（フィルム製剤の調製）
　容器に、水、及び、水溶性高分子を添加した後に撹拌し、次いで、得られた液にアンブロキソール塩酸塩を溶解させた。得られた溶液を均一な厚みに塗膏した後、乾燥させ、フィルム製剤を得た。なお、本例では、水溶性高分子として、プルラン及びヒドロキシプロピルセルロースを、プルラン：ヒドロキシプロピルセルロース＝２：６という割合（質量比）で使用した。
　比較例１のフィルム製剤は、薬物がフィルム基材中に溶解し、表面に凹凸等が認められなかった（図１（Ｃ）を参照。）。
　得られた各フィルム製剤の面積等のデータを表１に示す。なお、実施例１のフィルム製剤の厚みは、フィルム基材表面から薬物含有粒子の表面が露出していない部分（１２０μｍ）、及び、フィルム基材表面から薬物含有粒子の表面が露出した部分のうち厚みが最大値である部分（３００μｍ）の２箇所で測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　表１に示されるとおり、実施例１に示される本発明のフィルム製剤（薬物含量：６７．５ｍｇ）においては、比較例１に示される従来型のフィルム製剤（薬物含量：１５．０ｍｇ）と比較して、４．５倍もの量の薬物を配合することができた。本発明のフィルム製剤においては、薬物の結晶化等は認められず、薬物を均一にフィルム製剤中に保持できた。なお、従来型のフィルム製剤において実施例１と同量の薬物を配合したところ、製剤中に薬物を保持させることができず、製剤化不可能であった。したがって、本発明によれば、従来型のフィルム製剤に対して顕著に多い量の薬物を安定してフィルム製剤中に保持できる。
　さらに、本発明のフィルム製剤は、薬物の苦味等に対するマスキング効果が良好であった。この傾向は、フィルム製剤中の薬物配合量に関わらず認められた。他方、従来型のフィルム製剤においては薬物の苦味等に対するマスキング効果は認められず、服用の際に苦痛やしびれを伴った。
　また、データは示していないが、実施例１のフィルム製剤は強度に優れていたのに対し、比較例１のフィルム製剤は脆く、十分な強度を有していなかった。
＜実施例２～６：フィルム基材に含まれる水溶性高分子の種類の検討＞
　水溶性高分子として下記のものを使用し、フィルム製剤中の薬物の割合を５０質量％とした点以外は、実施例１と同様の方法でフィルム製剤を調製した。なお、下記において「ＨＰＣ」とは、ヒドロキシプロピルセルロースを示し、「ＨＰＭＣ」とはヒドロキシプロピルメチルセルロースを示す。
（使用した水溶性高分子及びその配合比率（質量比））
　実施例２　プルラン：ＨＰＣ＝１：３
　実施例３　プルラン：ＨＰＣ＝３：１
　実施例４　ＨＰＣ：ＨＰＭＣ＝１：３
　実施例５　ＨＰＣ：ＨＰＭＣ＝３：５
　実施例６　ＨＰＣ：ＨＰＭＣ＝１：１
　得られた各フィルム製剤を手で折り曲げて、その強度を評価した。また、得られた各フィルム製剤を口腔内に入れ、その崩壊性を評価した。その結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表１に示されるとおり、各フィルム製剤の強度及び崩壊性はいずれも良好であった。なお、フィルム製剤の強度が良好であるとは、フィルム製剤を折り曲げても、しなやかさがあり、崩れたり、壊れたりしなかった状態を指す。フィルム製剤の崩壊性が良好であるとは、フィルム製剤を口腔内に入れた際に、唾液等によって、約１０秒間程度で、溶解又は崩壊し、速やかに経口摂取できた状態を指す。
　１　　フィルム製剤
　１０　薬物含有粒子
　１１　フィルム基材

Claims (9)

  1. 　水溶性高分子を含むフィルム基材と、
    　前記フィルム基材に保持された、最外層に疎水性皮膜剤を含むコーティング層を有する薬物含有粒子と、を含むフィルム製剤。
  2. 　前記薬物含有粒子中の薬物の含有量が、フィルム製剤全体に対して０．１～９５質量％である請求項１に記載のフィルム製剤。
  3. 　前記水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びプルランからなる群から選択される１種以上を含む請求項１又は２に記載のフィルム製剤。
  4. 　前記薬物含有粒子の平均粒子径が１０００μｍ以下である請求項１から３のいずれかに記載のフィルム製剤。
  5. 　前記薬物が、水に対して不溶性である請求項１から４のいずれかに記載のフィルム製剤。
  6. 　前記フィルム製剤における最小厚みと最大厚みとの比率が、最小厚み：最大厚み＝１：１．５～１：５である請求項１から５のいずれかに記載のフィルム製剤。
  7. 　水溶性高分子及び溶媒を含むフィルム基材溶液と、疎水性皮膜剤を含むコーティング層を有する薬物含有粒子とを混合する混合工程と、
    　前記混合工程で得られた組成物をフィルムに調製するフィルム調製工程と、
    を含むフィルム製剤の製造方法。
  8. 　前記溶媒が、水、又は、エタノール水溶液である請求項７に記載の製造方法。
  9. 　前記薬物含有粒子の平均粒子径が１０００μｍ以下である請求項７又は８に記載のフィルム製剤。
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