JP2005516020A - ゼロ次持続放出剤形およびその製造方法 - Google Patents

ゼロ次持続放出剤形およびその製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、治療活性を有する広範囲の医薬、特に水溶性医薬の投与に適したゼロ次持続放出固形剤形、および前記固形剤形の製造方法に関する。本固形剤形は、（ａ）エチルセルロースおよび活性物質を含むマトリックスコア、および（ｂ）マトリックスコア全体を被包する疎水性ポリマーコーティングを含む。

Description

本出願は米国仮特許出願60/342,819（2001年12月20日出願）および米国仮特許出願06/342,642（2001年12月20日出願）の権利を請求する。
本発明は、治療活性を有する広範囲の医薬、特に水溶性医薬の投与に適したゼロ次持続放出剤形およびその製造方法に関する。
活性物質（特に高度に可溶性の物質）をゼロ次放出プロフィールで長時間にわたって放出する医薬のデリバリー系が希求されている。
持続放出剤形は当業界では周知である。本明細書で用いられるように、持続放出剤形は、その薬剤内容物を、前記が周囲の液体と接触した後長時間にわたって徐々に放出する医薬剤形を指す。“周囲の液体”とは、前記製剤が水溶液中に置かれること（例えばin vitro溶解）、擬似胃液に置かれること（例えばUSP Basket Methodに一致する（すなわち37℃、100RPM、最初の１時間は700mLのpH1.2の胃液（酵素を含むかまたは含まない）、続いてpH7.5の900mLに変更）、または胃腸液に置かれること（in vivo）を意味する。これらの剤形は、薬剤の濃度が長時間にわたって体内で維持され投薬頻度の減少をもたらすので多数の疾患の治療で所望される。これらの剤形は種々の物理的構造または形態（錠剤、ロゼンジ、ゲルキャップ、口腔用パッチ剤、懸濁剤、溶液、ゲルなどを含む）に製剤化される。
市場で入手できるほとんどの徐放型は、しかしながらゼロ次放出プロフィールをもたない。すなわち、それらは長時間の均一な血中濃度レベルを生じることはない。前記製剤の大半の薬剤放出速度は先ず初めに急速に増加し、その後指数関数的な速度で持続的に減少する速度が続く。このタイプの薬剤放出は一次放出として分類される。
ゼロ次放出剤形もまた当業界で知られている。“ゼロ次放出剤形”という用語は、（前記剤形中の）薬剤濃度とは無関係にその薬剤内容物を与えられた放出時間の間均一なまたはほぼ均一な速度で放出する剤形を指す。ゼロ次剤形は一般的に最大の治療対価を提供し、一方副作用を最少にする。
ゼロ次放出剤形は、より劣る持続放出剤形またはより不均一に放出する剤形と比較して投薬頻度を減少させることを可能にし、したがって患者に対する投薬コンプライアンスを改善することができる。ゼロ次放出剤形はまた、治療的対価を最大にし一方副作用を最少にする。ゼロ次持続放出剤形は当業界で公知であるが、一方、そのような剤形を提供することは、薬剤充填量が高い高度に可溶性の医薬物質の場合、特に困難であることが証明された。
水に高い溶解性を有する活性成分は、“ドースダンピング”として知られている現象に感受性を有する生成物を生じる傾向が高いことが当業界で発見された。すなわち、前記活性成分の放出は一時的に遅れるが、いったん放出が開始するとその放出速度は非常に速い。当業界で利用可能なそのような系のほとんどが12時間を越えてゼロ次プロフィールで活性物質をデリバーすることができない。
多様な活性成分のゼロ次放出を達成しようと多数のマトリックス系が考案された。不溶性コーティングで取囲んだ不溶性マトリックス中に分散させた活性成分を含むいくつかの
制御放出系が報告された（前記事例では活性成分は前記コーティングの開口部を通り抜けて暴露される）。例えば、EPA259219にはリング形状を有する系が記載されている。この
事例では前記開口部は前記リングの中央に存在する。米国特許3,851,648は筒状の装置を開示し、この場合は前記開口部は筒の長軸に沿って走り、空洞の境界を作る。欧州特許0,656,204にはレンズ状形状を有する医薬錠剤が記載されている。これらの系の基本は、露出された活性物質の表面積は溶解が進行するとき持続的に増加し、前記開口部と溶解しつつあるコアとの間の拡散路の増大を代償する。
米国特許4,972,448は、周囲に露出した細長い部分を有する被覆された真っ直ぐな筒を記載している。
米国特許5,114,719は水溶性の小分子を長期にわたってデリバーするポリマー装置を記載している。前記装置では、薬剤放出は生物学的に活性な分子をコア上に付加するという特異的な態様で制御される。
米国特許4,838,177は不溶性薬剤を顆粒形状を有する系に放出するためのマトリックス系を記載している。前記系は、不活性または不溶性のポリマー物質によって片面または両面が被覆されたおおよそ筒状のコアを含む。前記コアは活性物質および膨潤性でゲル化するポリマーまたはポリマー混合物を圧縮することによって得られる。この系の放出プロフィールは前記コアの強い膨潤度によって制御される。
米国特許6,033,685はマトリックス層およびバリヤー層を含む重層錠剤を記載している。前記重層錠剤は、前記マトリックス層の片面または両面にバリヤー層が重ねられている。
欧州特許0,598,309は、薬剤含有マトリックスが膨潤性の親水性ポリマーを含むマトリックス系を開示している。
マトリックスコアを取囲むポリマーコーティングに穴または開口部の存在を必要としない他のマトリックス系が開発された。米国特許4,919,939は、水溶性ポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースゲル化剤および水溶性薬剤を、コアを取囲み水が浸透できるエチルセルロースポリマーのコーティング層とともに含むコアマトリックスを含む錠剤を開示している。
米国特許4,892,742は制御放出錠剤を開示している。前記錠剤は、水に不溶性のポリマーマトリックス中に水溶性の活性成分を含むコア、および速度制御ポリマーを含むメンブレンコーティングを含む。そのような製剤を製造するために前記特許で特に開示された方法は、その工程の中でアルコールおよび他の溶媒が用いられることを必要とするにすぎない。前記出願の実施例の節で示されたように製造される塩化カリウムの製剤は、放出速度実験で６から８時間以内に塩化カリウムを放出した（表Ｉ参照）。この放出速度は、１日１回投与で有用な製剤を製造するには速すぎる。
当業界で知られている多くの持続放出剤形が湿式顆粒化と呼ばれる技術を用いて調製される。湿式顆粒化は多くの工程を必要とし、以下を含むであろう：薬剤および賦形剤の粉砕、前記粉砕した粉末の混合、結合剤溶液の調製、結合剤溶液と粉末混合物を混合して湿潤な集合物塊を形成、前記湿潤集合塊のおおざっぱな篩い分け、湿潤顆粒の乾燥、乾燥顆粒の篩い分け、篩い分けた顆粒と滑沢剤および崩壊剤との混合、および打錠。
湿式顆粒化は多くの処理工程を必要とし装置を操作する極めて多くの材料を含むので高価な工程である。一般的には、遊離水および熱は活性成分にとって有害である。湿式顆粒
化工程は水および／または熱を必要とする。
要求されることは、１日１回の投与を可能にする十分に長い放出速度をもつゼロ次放出経口用剤形である。さらにまた要求されることは、製剤中に含まれる一切の活性成分の存続を強化するために、熱、遊離水および他の溶媒が実質的に存在しない剤形の製造方法である。
本発明の目的は、少なくとも12時間にわたって活性物質をゼロ次放出する、水溶性活性物質のための剤形を提供することである。
本発明のまた別の目的は、工業的製造規模で容易に調製でき、さらに上記の欠点をもたないゼロ次持続放出固形剤形を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、ゼロ次持続放出錠剤の製造方法であって、前記方法が単純であり工業的製造規模で前記錠剤の製造を可能にする前記製造方法である。
驚くべきことに、さらに予想に反して、本発明で提供されるデリバリー系は、広範囲の溶解性を有する活性成分、特に極めてまたは非常に溶解性が高い活性物質を12時間を越える時間にわたってゼロ次放出プロフィールでデリバーすることができ、さらに溶媒または熱を使用しない通常の乾式顆粒化によって工業的製造規模で製造することができる。
本発明はしたがって以下の（ａ）および（ｂ）を含むゼロ次持続放出固形剤形に関する：（ａ）顆粒化されさらに顆粒外セルロースと一緒に圧縮される少なくとも１つの水溶性活性物質および顆粒内エチルセルロースを含むマトリックスコア；および（ｂ）完全に前記マトリックスコアを被包化する、疎水性ポリマーを含むフィルムコーティング。
好ましい実施態様では、前記フィルムコーティング中の疎水性ポリマーはエチルセルロースである。
別の好ましい実施態様では、前記フィルムコーティングはさらにポア形成物質を含む。
本発明はまた、以下の（ａ）〜（ｆ）の工程を含む水溶性活性物質を含有するゼロ次持続放出錠剤の製造方法に関する：（ａ）活性成分および顆粒内エチルセルロースを含む第一の混合物を調製し；（ｂ）前記第一の混合物を顆粒化して顆粒生成物を得て；（ｃ）顆粒外エチルセルロースを含む第二の混合物を調製し；（ｄ）前記顆粒生成物および第二の混合物を含む第三の混合物を調製し；（ｅ）前記第三の混合物を圧縮して錠剤コアを形成し；さらに（ｆ）疎水性ポリマーを含むフィルムコーティングを前記錠剤コアに適用する。
本発明は以下を含む固形剤形を提供する：（ａ）顆粒化され、さらに顆粒外セルロースと一緒に圧縮される少なくとも１つの水溶性活性物質および顆粒内エチルセルロースを含むマトリックスコア；および（ｂ）完全に前記マトリックスコアを被包化する、疎水性ポリマーを含むフィルムコーティング。
さらに具体的な実施態様では、前記マトリックスはさらに少なくとも１つの医薬的に許容できる充填剤を含む。
別の実施態様では、前記マトリックスコアはさらに少なくとも１つの滑沢剤を含む。
好ましい実施態様では、前記フィルムコーティング中の前記疎水性ポリマーはエチルセルロースである。
さらに別の好ましい実施態様では、前記フィルムコーティングはさらに少なくとも１つのポア形成物質を含む。
本明細書で用いられる“顆粒内”という用語は、製剤の少なくとも１つに他の成分と一緒に顆粒化される製剤成分を指す。
本明細書で用いられる“顆粒外”という用語は、顆粒内成分が顆粒化された後、顆粒内成分とともに混合される製剤成分を指す。
本明細書で用いられる“ゼロ次”という用語は、与えられた放出時間の間、剤形中の活性物質の濃度とかかわりなく均一またはほぼ均一な前記活性物質の前記剤形からの持続的放出速度を指す。
本発明の固形剤形は、ゼロ次または実質的にゼロ次の活性成分の持続的放出を提供する。前記マトリックスコア内に包埋された活性物質は、前記マトリックスおよびフィルムコーティング内に形成された溝を通って拡散する。前記マトリックスコアは、溶媒を用いることなく通常の乾式顆粒化法によって調製される。前記フィルムコーティングは当業界で公知の通常の方法を用いて適用される。本発明の被覆錠剤は、容易な製造を可能にし、さらに長時間にわたって実質的に直線的態様で医薬を放出することができるという二重の利点を有する。
マトリックスコアの特殊な形状は本発明では要求されない。前記マトリックスコアは製薬工業で公知であって、薬剤デリバリーに適したいずれの形状でもよく、例えば球形、筒状または円錐形であろう。筒状形の場合、マトリックスコアは一般的に平坦、凸面または凹面を有する。錠剤が好ましい。
１つまたは２つ以上の活性物質を単一の剤形に合体させることができるが、ただし前記合体される活性成分の化学的適合性および各活性成分について前記固形剤形から放出される所望の放出速度を獲得する能力に左右される。本発明に適した活性物質は水溶性で薬理学的に活性な任意の化合物を含む。水溶性化合物は、化合物（溶質）１部の溶解に水（溶媒）30部またはそれ未満が要求される分子である。米国薬局方は、溶質１部の溶解に10から30部の溶媒が必要であることを指して“可溶性”、溶質１部の溶解に１から10部の溶媒が必要なことを指して“易溶性”、さらに溶質１部の完全な溶解に１部未満の溶媒が必要であることを指すために“非常に可溶性”という限定用語を用いている。本発明の目的の場合、全ての水溶性化合物が本ドラッグデリバリー系で適切である。前記活性物質は易溶性および非常に可溶性の化合物であることが好ましい。しかしながら、易溶性または“易溶性”に近似する活性物質が本発明に特に適切である。本発明で適切な活性物質の例には、抗ヒスタミン、抗生物質、抗結核剤、コリン作動性物質、抗ムスカリン物質、交感神経作用物質、交感神経遮断物質、自律神経系薬剤、鉄製剤、止血剤、心臓薬、降圧剤、血管拡張剤、非ステロイド系抗炎症剤、アヘン誘導体作動薬、鎮痙剤、トランキライザー、興奮剤、バルビツレート、鎮静剤、去痰剤、鎮吐剤、胃腸薬、重金属拮抗剤、抗甲状腺薬、泌尿生殖器平滑筋弛緩剤およびビタミンが含まれる。具体的な活性物質の例にはレボキセチン、クリンダマイシン、(−)−Ｓ−３−(３−メチルスルホニルフェニル)−Ｎ−ｎ−プロピルピペリジン、スマニロール、プラミペキソール、アテノロール、プロポキシフェン、メトフォルミン、メトプロロール、アミトリプチリン、ラニチジン、フェキソフェナジン、キナプリル、シルデナフィル、トラマドール、ヴェラパミル、ガバペンチン、塩化カリウム、アレンドロネート、ブプロピオン、レボフロキサシン、ドキシサイクリン、ヴェンラファキシン、アロプリノール、イソソルビッドモノナイトレート、フォソニプリル、プロパノロール、プロメタジン、カプトプリル、フルヴァスタチン、シメチジン、スマトリプタン、ノルトリプチリン、ナプロキセン、カラシクロヴィル、ドキセピン、アモキシシリン、アジスロマイシン、ジルチアゼム、セフプロジル、アシクロヴィル、シプロフロキサシン、ロサルタンおよび前記活性物質のいずれかの医薬的に許容できる塩が含まれる。活性物質が、レボキセチン、クリンダマイシン、(−)−Ｓ−３−(３−メチルスルホニルフェニル)−Ｎ−ｎ−プロピルピペリジンヒドロクロリド、スマニロール、プラミペキソール、および前記活性物質のいずれかの医薬的に許容できる塩から成る群から選択されるのが好ましい。前記活性物質は、もっとも好ましくはクリンダマイシンの形態である。
前記活性物質がクリンダマイシンの形態であるとき、前記は適切には生体が利用可能な多数の形態のいずれかであり、塩酸クリンダマイシン、リン酸クリンダマイシン、パルミチン酸クリンダマイシン、クリンダマイシン遊離塩基（非晶質）、クリンダマイシン結晶性遊離塩基が含まれるが、ただしこれらに限定されない。前記クリンダマイシンは好ましくは、塩酸クリンダマイシン、リン酸クリンダマイシンまたはクリンダマイシン結晶性遊離塩基として、より好ましくは塩酸クリンダマイシンとしてまたはクリンダマイシン結晶性遊離塩基として、さらにより好ましくは塩酸クリンダマイシンとして少なくとも１つの形態で存在する。
結晶性クリンダマイシン遊離塩基は米国特許出願10/228,356（前記文献は参照により本明細書に組み込まれる）で開示されている。結晶性クリンダマイシン遊離塩基は２つの別個の方法のどちらかによって製造することができる（上記に引用した特許出願に例示されている）。結晶性クリンダマイシン遊離塩基を製造する１つの例示方法は、水性媒体中での沈殿物として非晶質遊離塩基を形成し、続いて前記遊離塩基を前記沈殿物から結晶化させるために激しくかき混ぜることを必要とする。前記方法の実施例は、先ず初めにクリンダマイシンの塩（例えばクリンダマイシン塩酸塩）を溶媒（好ましくは極性溶媒、例えば水）に溶解することを含む。この操作の後、水性担体中のアルカリ性物質（すなわち塩基）、例えばNaOH溶液（例えば好ましくは約0.01から約10ＮのNaOH溶液、より好ましくは約0.1から約１ＮのNaOH、さらに好ましくは約0.5ＮのNaOH）を添加する。これによって非晶質遊離塩基が沈澱する。続いて、沈殿物を激しく攪拌することによって、例えば沈澱物の超音波処理もしくは手動攪拌により、または水性媒体に懸濁された沈澱物の超音波処理および手動攪拌の両操作により前記非晶質遊離塩基を結晶化させる。続いて、前記結晶化させた遊離塩基を好ましくは遠心によって採集し、続いて液体部分を除去する。前記結晶化遊離塩基を好ましくは少なくとも１回の洗浄工程で洗浄する。前記洗浄工程は、洗浄溶液の添加、超音波処理、攪拌、遠心および結晶性物質から洗浄溶液の除去を含む。前記洗浄溶液は好ましくは水性、より好ましくは水である。
また別の方法では、結晶性クリンダマイシン遊離塩基は、極性溶媒（例えば水）に溶解されたクリンダマイシンの塩（例えばクリンダマイシン塩酸塩）を、水溶性有機物質（好ましくはアルコール補助溶媒）を含有するアルカリ性水溶液にゆっくりと添加することによって製造することができる。アルコール補助溶媒とともにアルカリを含有する前記水溶液は、アルカリ（すなわち塩基）を水性担体（例えばNaOH溶液）に添加することによって調製される。前記NaOH溶液は、例えば好ましくは約0.01から約10ＮのNaOH溶液、より好ましくは約0.1から約１ＮのNaOH、さらに好ましくは約0.5NのNaOHであろう。前記アルコール補助溶媒は、好ましくは約２％から約20％、より好ましくは約５％から約10％の量で存在する。水と容易に混合できるいずれのアルコールも使用できるが、好ましくはメタノール、エタノールｎ−プロパノール、ｔ−ブタノールなどである。典型的には分子量の大きいアルコールは水により溶けにくく、したがって好ましくない。ジオール、例えば1,2エ
タンジオール（エチレングリコール）、1,2プロパンジオール（プロピレングリコール）および1,2ブタンジオール、並びにトリオール、例えば1,2,3プロパントリオール（グリセロール）などもまた補助溶媒として用いることができる。さらにまた水溶性有機物質（例えば酢酸ナトリウム）の水溶液を用いることもできる。
クリンダマイシン塩（例えばクリンダマイシン塩酸塩）の水溶液を調製し、アルコール補助溶媒を含むアルカリ溶液にゆっくりと、好ましくは約15分から約４時間、より好ましくは約30分から約２時間、もっとも好ましくは約45分から75分かけて添加する。結晶化は１から24時間進行させ、結晶性遊離塩基物質は、ろ過、遠心およびデカンタなどによって単離する。この方法の好ましい変型例では、クリンダマイシン塩酸塩の溶液は、マルチフェース浸出スケジュールで添加される。前記は例えば約１時間を越える第一の緩徐な浸出、続いて約30分のより迅速な浸出相、さらに約１時間を越える緩徐な浸出相で終わる。
上記の方法のどちらかによって得られた物質を単離し、さらに例えば湿潤な窒素流の下で乾燥させる。前記乾燥物質をさらに例えばグラインダーで粉砕することによって処理して乾燥粉末を得ることができる。
２つ以上の活性物質またはただ１つの活性物質形を本発明の固形剤形で適切に用いることができる。本発明の任意のある固形剤形に包含することができる活性物質形または複数の活性物質形の組み合わせの選択は、少なくとも部分的には所望される放出特性および各活性物質形の可溶性によって左右される。例えば、クリンダマイシンＨＣｌは高度に水溶性で、一方クリンダマイシン結晶性遊離塩基は溶解性はかなり小さい。非晶質クリンダマイシン遊離塩基は、上記に挙げたクリンダマイシンの全形態中でもっとも溶解性が小さい。本発明の組成物中で２つまたは３つ以上の異なる形態のクリンダマイシン（その各々は水への溶解性が異なる）を使用することによって、経口投与後のクリンダマイシンの放出速度を変化させることができる。しかしながら、放出速度はまた種々の賦形剤、ポリマーおよびマトリックス（例えば下記に示すもの）を用いて制御することができる。したがって、本発明の組成物に必然的というわけではないが、２つ以上の形態のクリンダマイシンを含むことは意図されている。
マトリックスコア中の活性物質の量は、多様なパラメーター（例えば活性物質の物理的化学的特性、可溶性、所望される治療のための投与レベル、血中半減期など）を基準に調節することができる。一般的には活性物質の含有量は約１％から約85％であるが、好ましくは約５％から約75％、より好ましくは約20％から約70％、さらに好ましくは約50％から70％である（この場合前記重量百分率はマトリックスコアの総重量を基準にしている）。
前記マトリックスコアは好ましくは少なくとも治療に有効な量の活性物質を含有する。いずれの対象者にとっても治療に有効な活性物質の量はとりわけ対象者の体重に左右される。対象者が小児または小動物（例えばイヌ）の場合、治療的有効性と一致する血中濃度を提供するために必要な例えばクリンダマイシンの量は、成人または大動物で匹敵する血中濃度を提供するために必要な量よりも相対的に少ない。
本発明のマトリックスコアでの使用に適したエチルセルロースは、46.5％またはそれ以上のエトキシ基を含む標準タイプの粘性等級または46.5％未満のエトキシ基を含む中間タイプの粘性等級であろう。適切なエチルセルロースの等級例は、ダウケミカル社（Dow Chemical Co., Midland, Mich.）からETHOCEL（登録商標）の商標名で入手できる。前記は５％の溶液の粘度として約６〜100cps（80％トルエンおよび20％アルコールの溶媒中で25℃で測定）、好ましくは９〜11cps、もっとも好ましくは約10cpsを示す。前記エチルセルロースの粒子サイズは３〜60μmの範囲で３〜15μmがもっとも好ましい。同じタイプのエチルセルロースが、本発明のマトリックスコアの顆粒内および顆粒外エチルセルロースとして好ましくは用いられる。一定の相対量の顆粒内エチルセルロースおよび顆粒外エチルセルロースが、製造の容易さおよび下記で述べる他の因子の観点から本マトリックスコアでは好ましい。
マトリックスコア中のエチルセルロースの総含有量は、マトリックスコアの総重量に対して重量で好ましくは約15％から約99％、より好ましくは約20％から約45％、さらに好ましくは20％から約35％、さらに好ましくは20％から約30％である。
賦形剤の選択および組み合わせによりとりわけ以下の特性について改善された性能を示す組成物を提供することができる：有効性、生体利用性、クリアランスタイム、安定性、薬剤と賦形剤の適合性、安全性、溶解プロフィール、分解プロフィール、および／または他の薬理学的、化学的および／または物理的特性。組成物が錠剤として製剤化される場合、選択される賦形剤によって、他の特性の中でとりわけ溶解プロフィール、硬度、粉砕強度および／または砕け易さに改善を示す錠剤を提供することができる。
本発明の固形剤形のマトリックスコアは、少なくとも１つの医薬的に許容できる充填剤を賦形剤として含むことができる。本明細書で用いられる“充填剤”という用語は、通常の医薬の製造で用いられる充填剤を意味し、粉末性物質の圧縮を促進し固形剤形に強度を与える賦形剤が含まれる。以下は本発明のマトリックスコアでの使用に適した充填剤の例である：微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、リン酸二カルシウム、二酸化ケイ素コロイド、澱粉、ラクトース、シュクロース、グルコース、マンニトール、珪酸、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノンおよびアラビアゴム。微晶質セルロースが好ましい。市場で入手できる種々のタイプの微晶質セルロースのうちで、Avice-PH-101およびAvice-PH-102が好ましい（前記は以下から入手できる：FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, Pa, U.S.A.）。前記充填剤は、非被覆マトリックスコアの総重量の約50％までの量で存在するであろう。前記マトリックスコア中の充填剤の含有量は、種々の因子（例えば活性物質添加量、活性物質の溶解性および所望される放出プロフィール）を基準に加減することができる。一般的には充填剤の含有量は活性物質の添加量と逆である。充填剤は、活性物質が非常に高添加の場合マトリックスコアの総重量の約20％までの量で存在し、活性物質添加が非常に少ない場合マトリックスコアの総重量の約30％から50％の量で存在する。
本発明の固形剤形のマトリックスコアはさらに少なくとも１つの医薬的に許容できる滑沢剤（抗粘着剤および／または滑剤を含む）を賦形剤として含むことができる。本明細書で用いられる“滑沢剤”という用語は、マトリックスの壁上に出現する反応力を減少させ、固形剤形内の粒子間摩擦を減少させる賦形剤を含む。適切な滑沢剤には（単体としてまたは組み合わせて）、グリセリルベハペート（例えばCompritol（登録商標）888）；ステアリン酸およびその塩（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸ナトリウムを含む）；水素添加植物油（例えばSterotex（登録商標））；コロイド珪酸；ワックス；ホウ酸；安息香酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；フマル酸ナトリウム；DL−ロイシン；PEG（例えばCarbowax（登録商標）4000およびCarbowax（登録商標）6000）；オレイン酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウムおよびラウリル硫酸マグネシウムが含まれる。前記滑沢剤はより好ましくは、ステアリン酸塩（例えばステアリン酸カルシウムおよびマグネシウム）、ステアリン酸、ステアレート類、ステアリルフマル酸ナトリウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物から成る群から選択される。ステアリン酸マグネシウムが特に好ましい滑沢剤である。滑沢剤が存在する場合は、マトリックスコア中に存在する滑沢剤の量は好ましくは、非被覆マトリックスコアの総重量に対して重量で約0.1％から約3.0％、より好ましくは約0.2％から約2.0％、もっとも好ましくは0.25％から約1.0％である。
本発明の固形剤形は場合によって１つまたは２つ以上の医薬的に許容できる希釈剤を賦形剤として含んでいる。適切な希釈剤を例示すれば、単独または組み合わせて用いられる、ラクトース（ラクトース無水物およびラクトース一水和物を含む）；澱粉（直接圧縮澱粉および加水分解澱粉（例えばCelutab（登録商標）およびEmdex（登録商標））を含む）；マンニトール；ソルビトール；キシリトール；デキストロース（例えばCerelose（登録商標）2000およびデキストロース一水和物）；二塩基性リン酸カルシウム二水和物；スクロース系希釈剤；製菓用砂糖；一塩基性硫酸カルシウム一水和物；硫酸カルシウム二水和物；顆粒状乳酸カルシウム三水和物；デキストレート；イノシトール；加水分解シリアル固形物；アミロース；セルロース（微晶質セルロース、非晶質セルロース（例えばRexcel（登録商標））および粉末セルロースを含む）；炭酸カルシウム；グリシン；およびポリビニルピロリドンが含まれる。存在する場合は、前記希釈剤は全体で、組成物の総重量の約５％から約99％、好ましくは約10％から約85％、さらに好ましくは約20％から約80％を構成する。選択された前記希釈剤は好ましくは適切な流動特性を示し、錠剤が所望される場合は圧縮性を示す。
微晶質セルロースは、特に活性物質がクリンダマイシンのときは好ましい希釈剤である。微晶質セルロースはクリンダマイシンと化学的に適合性を有する。顆粒外微晶質セルロース（すなわち顆粒化組成物に添加される微晶質セルロース）は、硬度（錠剤の場合）および／または崩壊時間を改善するために使用される。典型的には、前記は、適切なクリンダマイシン放出速度を有する組成物に比較的安い希釈剤コストで安定性、流動性および／または乾燥特性を提供する。前記は、顆粒化時に高密度化を促進し、したがってブレンドの流動特性を改善する高密度基質を提供する。
賦形剤の選別および組み合わせによって、とりわけ有効性、生体利用性、クリアランス時間、安定性、薬剤と賦形剤の適合性、安全性、分解プロフィール、崩壊プロフィールおよび／または他の薬理的消長特性、化学的および／または物理的特性について改善された性能を示す組成物を提供することができる。組成物が錠剤として製剤化される場合は、選択される賦形剤の組み合わせによって、とりわけ分解プロフィール、硬度、衝撃強度および／または砕け易さで改善を示す錠剤が提供される。
本発明の固形剤形は場合によって、特に錠剤製剤の場合１つまたは２つ以上の医薬的に許容できる結合剤または接着剤を賦形剤として含む。そのような結合剤および接着剤は好ましくは打錠される粉末に十分な凝集を付与して通常の加工操作（例えばサイジング、滑沢化、圧縮およびパッケージング）を可能にするが、なお錠剤の崩壊を可能にし前記組成物が摂取時に吸収されるのを可能にする。適切な結合剤および接着剤には、単独または組み合わせて用いられるアラビアゴム；トラガントゴム；スクロース；ゼラチン；グルコース；澱粉（例えばアルファ化澱粉（例えばNationa（登録商標）l1511およびNational（登録商標）1500）が含まれるが、ただしこれらに限定されない）；セルロース（例えば微晶質セルロース、メチルセルロースおよびカルメロースナトリウム（例えばTylose（登録商標））が含まれるが、ただしこれらに限定されない）；アルギニン酸およびアルギニン酸の塩；珪酸アルミニウムマグネシウム；PEG；グアゴム；酸多糖類；ベントナイト；ポビドン（例えばポビドンK-15、K-30およびK-29/32）；ポリメタクリレート；HPMC；ヒドロキシプロピルセルロース（Klucel（登録商標））；およびエチルセルロース（例えばEthocel（（登録商標））が含まれる。存在する場合は、前記のような結合剤および／または粘着剤は、固形剤形の総重量の約0.5％から約25％、好ましくは約0.75％から約15％、より好ましくは約１％から約10％を構成する。
本発明の固形剤形は、場合によって１つまたは２つ以上の医薬的に許容できる湿潤剤を賦形剤として含む。本発明の組成物に湿潤剤として用いることができる界面活性剤の非制限的な例には以下が含まれる：第四アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、
塩化ベンゼトニウムおよび塩化セチルピリジニウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、例えばノンオキシノール９、ノンオキシノール10およびオクトキシノール９、ポロキサマー（ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンブロックコポリマー）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび油、例えばポリオキシエチレン（８）カプリル酸／カプリン酸一および二グリセリド（例えばLabrasol（登録商標）（Gattefosse））、ポリオキシエチレン（35）ひまし油およびポリオキシエチレン（40）水素添加ひまし油；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばポリオキシエチレン（20）セトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレン（40）ステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えばポリソルベート20およびポリソルベート80（例えばTween（登録商標）80（ICI））、プロピレングリコール脂肪酸、例えばプロピレングリコールラウレート（例えばLauroglycol（登録商標）（Gattefosse））、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸およびその塩、例えばオレイン酸、オレイン酸ナトリウムおよびオレイン酸トリエタノールアミン、グリセリル脂肪酸エステル、例えばグリセリルモノステアレート、ソルビタンエステル、例えばソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテートおよびソルビタンモノステアレート、チロキサポールおよびその混合物。存在する場合は、前記のような湿潤剤は全体で、固形剤形の総重量の約0.25％から約15％、好ましくは約0.4％から約10％、より好ましくは約0.5％から約５％を構成する。
適切な抗粘着剤にはタルク、コーンスターチ、DL−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、コロイド珪酸および金属ステアレートが含まれる。例えば装置表面への製剤の付着の減少さらにブレンド中の静電気の減少のために用いられる好ましい抗粘着剤または滑剤はタルクである。タルクまたはコロイド珪酸は、存在する場合は、組成物の総重量の約0.1％から約10％、より好ましくは約0.25％から約５％、さらに好ましくは約0.5％から約２％を構成する。
他の賦形剤、例えば着色剤、香料および甘味料は当製薬業界で公知で、本発明の組成物で用いることができる。錠剤は、例えば腸溶コーティングで被覆することができる。本発明の組成物はさらに例えば緩衝剤を含むことができる。
本発明の固形剤形は圧縮前に顆粒化される。他の作用の中でとりわけ顆粒化は粉砕組成物の密度を高め、その結果、流動特性、圧縮特性を改善し、さらにカプセル化または打錠のための組成物の計測または秤量分配を容易にする。顆粒化により生じる二次的な粒子サイズは（すなわち顆粒サイズ）は厳密には重要ではなく、重要なことは、平均的顆粒サイズは、医薬的に許容できる錠剤を形成する直接圧縮可能な混合物の製造を可能にする便利な操作および処理を実施できるようなものであるということだけである。
本発明の固形剤形のフィルムコーティングは非膨潤性疎水性ポリマーを含む。前記フィルムコーティングは完全に全マトリックスコアを被包し、さらに活性物質の放出を制御する。本発明のコーティングで使用される適切な非膨潤性疎水性ポリマーには、水に不溶の物質、例えばワックスまたはワックス様物質、脂肪アルコール、セラック、ゼイン、水素添加植物油、水に不溶性のセルロース、例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、アクリル酸ポリマーおよび／またはメタクリル酸ポリマー、並びにゆっくりと消化されるまたは分散される当業界で公知の他の任意の固体が含まれるが、ただしこれらに限定されない。エチルセルロースが、前記フィルムコーティングで使用される好ましい疎水性ポリマーである。
本発明のフィルムコーティングで使用される適切なエチルセルロースは、エチルセルロース、適切な可塑剤および安定剤を含む標準的なエチルセルロース懸濁液であろう。適切な等級例のエチルセルロース懸濁液はColorcon Inc.（West Point, PA）からSURELEASE（登録商標）の商品名で入手できる。前記は約25重量％の固形物を含み、錠剤に適用したとき融合して適切なフィルムを形成する。
本発明のコーティングで用いられる適切な疎水性アクリル酸ポリマーは、低含有量の第四アンモニウム基を含むアクリル酸およびメタクリル酸エステルのコポリマーを含む。そのようなコポリマーはしばしばアンモニオメタクリレートコポリマーと称され、Rohm Pharma AGから例えばEudragit（登録商標）の商品名で市販ルートで入手できる。アンモニオメタクリレートコポリマーは、低含有量の第四アンモニウム基を含むアクリル酸およびメタクリル酸エステルの完全重合コポリマーとしてNF XVIIに記載されている。
本発明のある種の好ましい実施態様では、アクリル酸コーティングは、水性懸濁液の形態で用いられる２つのアクリル酸樹脂ラッカーの混合物に由来する。前記は、それぞれRohm Pharmaから商品名Eudragit（登録商標）RL30DおよびEudragit（登録商標）RS30Dとして市販ルートで入手できる。Eudragit（登録商標）RL30DおよびEudragit（登録商標）RS30Dは低含有量の第四アンモニウム基を含むアクリル酸およびメタクリル酸エステルのコポリマーである。残存する中性メタクリル（アクリル）エステルに対するアンモニウム基の分子比は、Eudragit（登録商標）RL30Dでは１：20、Eudragit（登録商標）RS30Dでは１：40である。平均分子量は約150,000である。コード名はこれら物質の透過特性を指し、RLは高い透過性を、RSは低い透過性を示している。Eudragit（登録商標）RL／RS混合物は水および消化液に不溶である。しかしながら前記物質から生成されたコーティングは膨潤性で水溶液および消化液で透過性である。本発明のEudragit（登録商標）RL／RS懸濁液は任意の比率で一緒に混合することができ、所望の溶解プロフィールを有する制御放出製剤を最終的に得ることができる。所望される制御放出製剤は、例えば100％Eudragit（登録商標）RL、50％Eudragit（登録商標）RLおよび50％Eudragit（登録商標）RS、並びに10％Eudragit（登録商標）RL：90％Eudragit（登録商標）RS、並びに100％Eudragit（登録商標）RSに由来する遅延型コーティングから得ることができる。
前記フィルムコーティングは好ましくはマトリックスコアに適用され、約１％から約33％、好ましくは約３％から約15％、より好ましくは３％から12％、さらに好ましくは約５％から約10％の重量増加が得られる。しかしながら、前記フィルムコートは多かれ少なかれ多数の因子、例えば前記製剤に含まれる可溶性薬剤の物理的特性、所望の放出速度、および所望の薬剤添加量に左右されるであろう。
前記フィルムコーティングはさらに１つまたは２つ以上のポア形成物質を含むことができる。ポア形成物質の添加は、本発明の制御放出固形剤形の活性物質の放出をさらに調節するために有用である。“ポア形成物質（pore−former）”という用語は、使用環境で前記コーティングから溶解、抽出または浸出される物質を含む。使用環境下で液体に暴露されたとき、前記ポア形成物質は例えば溶解して、溝およびポアが形成され、これに環境液が充満する。
前記ポア形成物質は無機物質でも有機物質でもよく、さらに固体でも液体でもよい。ポア形成固体は例えば約0.1から200ミクロンの大きさを有し、それらには例えばアルカリ金属塩、例えば炭酸リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、適切なカルシウム塩などが含まれる。
ポア形成物質は水溶性の疎水性ポリマーである。適切な疎水性ポリマーの例にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースエーテル、タンパク質誘導物質、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、水溶性ポリデキストロース、糖類および多糖類、例えばプルラン、デキストラン、シ
ュクロース、グルコース、フラクトース、マンニトール、ラクトース、マンノース、ガラクトース、ソルビトールなどが含まれる。これら疎水性ポリマーポア形成物質のうち、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが特に好ましい。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの適切な形態は、20℃で３から100cps（米国薬局方XIII）の範囲の粘性を有するものであり、好ましくは20℃で約３cpsの粘性である。
本発明のフィルムコーティングに含まれるポア形成物質の量は、前記フィルムコーティングの総重量に対して重量で約50％まで、好ましくは約10％から約50％、より好ましくは15から約50％、さらに好ましくは約20から50％であろう。
前記フィルムコーティング中のポア形成物質とエチルセルロースの相対量は放出速度の調節のために変動させることができる。ポア形成物質の割合が高いときその割合が低い場合と比較してより迅速な放出が得られるであろう。好ましい実施態様では、前記フィルムコーティングは、約50重量％から約100重量％のエチルセルロースおよび約50重量％から０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。別の好ましい実施態様では、前記フィルムコーティングは、約50％から約90％のエチルセルロースおよび約50％から約10％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。さらに好ましい実施態様では、前記フィルムコーティングは、約50％から85％のエチルセルロースおよび約50％から約15％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。特に好ましい実施態様では、前記フィルムコーティングは、約50％から約80％のエチルセルロースおよび約50％から約20％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
本発明の固形剤形は好ましくは、経口投与後少なくとも８時間、より好ましくは経口投与後少なくとも12時間、さらに好ましくは経口投与後少なくとも18時間、ゼロ次速度で前記固形剤形中に含まれる活性物質を放出する。
本発明の固形剤形は、当業界で公知の一般的な技術を用いて調製される好ましくは被覆錠剤である。
前記マトリックスコアは当技術分野で公知の通常の乾式顆粒化技術によって調製される。活性物質およびエチルセルロースの第一の部分（顆粒内エチルセルロース）を含む第一の混合物を乾燥状態で混合する。滑沢剤を用いる場合は、前記第一の混合物はさらに前記滑沢剤の一部分を含む。続いて前記第一の混合物を顆粒化して顆粒生成物を作製する。続いてマトリックスコアに含有されるべきエチルセルロースの残りの部分（顆粒外エチルセルロース）を含む第二の混合物と前記顆粒生成物を一緒にまとめる。前記第二の混合物はさらに、滑沢剤または医薬的に許容できる充填剤のどちらかまたはその両者を、前記付加的生成物の一方または両者を前記マトリックスコアに含有させるべき場合に含む。続いて前記第一の混合物から調製した顆粒生成物を前記第二の混合物と混合して、第三の混合物を形成する。続いて、前記第三の混合物を圧縮してマトリックスコアを形成する。前記圧縮工程は通常の打錠機で実施することができる。
最後にポリマーのフィルムコーティングをコーティングパンでマトリックスコアに適用するか、または通常のスプレー技術でマトリックスコアに適用する。前記ポリマーのフィルムコーティングは好ましくはエチルセルロースを含む。
本発明の固形剤形の製造を促進するために、さらに本発明の固形剤形の放出プロフィールを維持するために、マトリックスコア中のエチルセルロースは、顆粒内部分（顆粒内エチルセルロース）および顆粒外部分（顆粒外エチルセルロース）の両方を有することが必要である。顆粒外エチルセルロースは、マトリックスコア重量の好ましくは約３％から約15％、より好ましくは約５％から約12％、さらに好ましくは約８％から約10％である。
マトリックスコア中のエチルセルロースの全量は、好ましくはマトリックスコアの総重量に対して約15重量％から約99重量％、より好ましくはマトリックスコアの総重量に対して約20重量％から約45重量％、さらに好ましくはマトリックスコアの総重量に対して約20重量％から約35重量％である。
直ぐ上で述べた本発明の方法によって製造される固形剤形は、極めて丈夫で溶解過程で目に見えるほどは壊れない。前記固形剤形は好ましくは溶解時に長時間にわたってその完全性を維持し、少なくとも12時間にわたってゼロ次態様または実質的にゼロ次態様で薬剤をゆっくりと放出する。前記固形剤形はまた溶解媒体中で好ましくは目に見えるほどは膨潤せず、このことは錠剤が長時間の溶解過程で崩壊することなく機能的な被覆を維持することを可能にする。前記機能的被覆はさらに固形剤形からの薬剤の放出を制御する。
本発明の個々の任意の固形剤形の性質および前記固形剤形を製造する方法は、所望の任意の放出速度を示す種々の特性を有する多様な薬剤を収納するために調節することが可能である。本発明の固形剤形は、高い薬剤添加量を必要とする極めて可溶性の薬剤形態で活性物質をデリバリーするために特に有用である。そのような薬剤の放出は本システムの成分を改変することによって所望の放出速度に低下させることができる。
当業者は、先行する記載を用いて更なる検討を加えることなく本発明を完全に実施することができよう。以下の詳細な実施例は、種々の固形剤形の調製の仕方および／または本発明の種々の実施方法を説明する。前記は単なる例示であり、先行する記載を制限するものでは全くない。当業者は、固形剤形の成分および前記の製造方法に関して前記方法から直ちに適切な変型例を知るであろう。
〔実施例１〕
下記処方（10％コーティング製剤用）の(−)−Ｓ−３−(３−メチルスルホニルフェニル)−Ｎ−ｎ−プロピルピペリジン75mg錠剤を下記に記載する方法にしたがって調製した：
量（mg） 重量％ 成分
顆粒内成分
75* 42.9 (−)−Ｓ−３−(３-メチルスルホニルフェニル)−Ｎ−ｎ−
プロピルピペリジン
BULK DRUG (FBE)
43.75 25.0 Ethocel Std 10Prem. FPエチルセルロース
0.4375 0.25 ステアリン酸マグネシウムＮＦ粉末、食品等級−Ｖ−篩い分け
顆粒外成分
28.43** 16.2 微晶質セルロースＮＦ粗粉末
26.25 15.0 Ethocel Std 10Prem. FPエチルセルロース
0.7 0.4 二酸化ケイ素コロイドＮＦ
0.4375 0.25 ステアリン酸マグネシウムＮＦ粉末、食品等級−Ｖ−篩い分け
175.0 錠剤総重量
コーティング（10％重量増加）
2.625 ヒドロキシプロピルメチルセルロース
14.875 Surelease
192.5 系の総重量
* APIの性能にあわせて調節
** 錠剤当たりの微晶質セルロース量は、API＋微晶質セルロースの合計が103.43mgとなるように調節されるであろう（q.s.'d）。
以下の方法を用いて上記処方の被覆錠剤を調製した：
顆粒工程：
１．ステアリン酸マグネシウムＮＦ粉末（食品等級−Ｖ−篩い分け）を除く全ての顆粒内成分を秤量した。
２．工程１で秤量した成分を30メッシュのハンドスクリーンを用いて篩いにかけた。
３．前記篩いで選別した成分を乾燥状態で適切なブレンダー（PKブレンダー）で７分混合した。
４．続いて顆粒内ステアリン酸マグネシウムを秤量し、工程３の混合物の１部と手動で混合した。
５．工程４で混合した成分を、工程４の残りの成分とともに混合容器に入れ、さらに３分混合した。
６．得られた混合物をローラー圧縮機に通し適切な帯状物を作製した。
７．前記ローラー圧縮帯状物をさらに適切なミル（Comilミル）を用いて第二の粉砕工程で処理した。
８．第一の粉砕工程の後で残留する物質を20および80メッシュスクリーンを用いて篩い分けによって分離した。80メッシュスクリーンに保持された全物質を分離し、最終顆粒物質として保持した。全てのスクリーンを通過した物質は、もう１つの顆粒化工程のためにローラー圧縮機を通過させた。20メッシュスクリーン上に保持された物質は第二の粉砕工程（工程７）に付した。
９．工程６〜８を３回繰返すか、または許容できる収量が得られるまで繰りかえした。
10．顆粒を16メッシュスクリーンに通すことによって最終粉砕物質をサイズ分けした。16メッシュスクリーンを通過した物質を80メッシュスクリーンに置いた。80メッシュスクリーンに保持された物質を更なる処理に用いた。
顆粒外工程：
11．ステアリン酸マグネシウムＮＦ粉末（食品等級−Ｖ−篩い分け）を除く全ての顆粒外成分を秤量した。顆粒外成分の重量は、上記工程10の顆粒内物質の収量と適合するように調節した。
12．工程11の物質を30メッシュハンドスクリーンで篩い分けした。
13．工程12の篩い分けした顆粒外成分を、工程10の最終粉砕顆粒内物質と適切なブレンダー（PKブレンダー）で７分間乾燥状態で混合した。
14．顆粒外ステアリン酸マグネシウムを秤量し、工程13の混合物の１部分と手で混合した。
15．工程14の予め混合した成分を、工程13の顆粒外成分の残りを入れたブレンダーに戻し、さらに３分混合した。
16．0.540×0.230"のカプセル形状装置を用いて錠剤を圧縮して適切な硬度の錠剤を得た。
17．HPMC／Sureleaseの80／20の混合物を用いて生成錠剤を被覆し、設定した重量増加を達成した。
18．米国薬局方XXIIIに記載された方法にしたがい、装置１、100rpm、ｎ＝３でpH6.8のリン酸緩衝液中で生成被覆錠剤を検査した。
図１は、調製し、pH6.8のリン酸緩衝液で検査した上記処方の(−)−Ｓ−３−(３−メチルスルホニルフェニル)−Ｎ−ｎ−プロピルピペリジン錠剤の放出プロフィールを示す。
〔実施例２〕
上記実施例に記載した方法と同じ方法にしたがって、以下の処方を有する600mgのクリンダマイシンＨＣｌ錠剤（６％コーティング製剤について示す）を調製した。
量（mg） 重量％ 成分
顆粒内成分
600* 76.44 クリンダマイシンＨＣｌ
162.7 18.08 Ethocel Std 10Prem. FPエチルセルロース
2.2 0.25 ステアリン酸マグネシウムＮＦ粉末、食品等級−Ｖ−篩い
分け
顆粒外成分
44.89 4.99 Ethocel Std 10Prem. FPエチルセルロース
2.24 0.25 ステアリン酸マグネシウムＮＦ粉末、食品等級−Ｖ−篩い分け
900.12 100 錠剤総重量
コーティング（６％重量増加）
10.8 ヒドロキシプロピルメチルセルロース
43.2 Surelease(登録商標) グレードE-7-19010（Colorcon, Inc.)
954.1 系の総重量
* APIの性能にあわせて調節
図２は、直上に記載したように調製した600mgのクリンダマイシンＨＣｌのpH6.8のリン酸緩衝液による放出プロフィールを示す。
〔実施例３〕
３組のクリンダマイシンＨＣｌの被覆錠剤を実施例２と同じ処方用いて上記の実施例１で述べたように調製した。上記の３つのテスト製剤は、600mgのクリンダマイシンＨＣｌの３つの異なる放出速度（迅速放出（６時間放出）、中間放出（９時間放出）および緩徐放出（11時間放出））のためにデザインした。上記製剤の各々のクリンダマイシンＨＣｌの生体利用性を、市販の即時放出クリンダマイシン製剤（Cleocinカプセル）300mgの２回連続投与の生体利用性と比較した。前記用量のクレオシン投与は12時間の間隔をあけた。全用量を志願者に経口で投与した。この実験には20人の健常な成人志願者が含まれる。
実験結果は図３に示されている。生体が利用可能なクリンダマイシンＨＣｌは、長期放出製剤を投与された全ての志願者の血流中で投与後16時間でさえも見出された。対照的に、即時放出製剤の生体利用可能なクリンダマイシンＨＣｌ量は投与後劇的に降下し、投与後８時間でMIC90以下に低下した。
実施例１で述べた方法にしたがって調製した(−)−Ｓ−３−(３−メチルスルホニルフェニル)−Ｎ−ｎ−プロピルピペリジン製剤のpH6.8のリン酸緩衝液中での放出プロフィールを示すグラフである。 実施例２に記載したSurelease／HPMCコーティング（80／20）の４％、６％および７％を用いて調製した３種のクリンダマイシンＨＣｌ製剤のpH6.8のリン酸緩衝液中での放出プロフィールを示すグラフである。 迅速放出、中間放出および緩徐長時間ゼロ次放出を目的として調製した３種のクリンダマイシンＨＣｌ製剤の各々600mg用量の１回経口投与後、および市販のクリンダマイシンＨＣｌ製剤、Cleocin（登録商標）（Pharmacia Corp.）300mg用量の２回迅速経口投与後の生体吸収を示すグラフである。

Claims (36)

  1. 顆粒内エチルセルロースおよび顆粒化され、また顆粒外エチルセルロースと一緒に圧縮された水溶性活性物質を含むマトリックスコア、ならびに
    疎水性ポリマーを含み、マトリックスコアを完全に被包化するフィルムコーティング
    を含む固形剤形。
  2. 活性物質が、対象者に経口投与後少なくとも８時間、好ましくは少なくとも12時間の間ゼロ次速度で放出される請求項１に記載の固形剤形。
  3. 固形剤形が錠剤である請求項１または２に記載の固形剤形。
  4. 活性物質が、レボキセチン、クリンダマイシン、(−)−Ｓ−３−(３−メチルスルホニルフェニル)−Ｎ−ｎ−プロピルピペリジン、スマニロール、プラミペキソール、アテノロール、プロポキシフェン、メトフォルミン、メトプロロール、アミトリプチリン、ラニチジン、フェキソフェナジン、キナプリル、シルデナフィル、トラマドール、ヴェラパミル、ガバペンチン、塩化カリウム、アレンドロネート、ブプロピオン、レボフロキサシン、ドキシサイクリン、ヴェンラファキシン、アロプリノール、イソソルビッドモノナイトレート、フォソニプリル、プロパノロール、プロメタジン、カプトプリル、フルヴァスタチン、シメチジン、スマトリプタン、ノルトリプチリン、ナプロキセン、カラシクロヴィル、ドキセピン、アモキシシリン、アジスロマイシン、ジルチアゼム、セフプロジル、アシクロヴィル、シプロフロキサシン、ロサルタンおよび該活性物質のいずれかの医薬的に許容できる塩から成る群から選択される請求項１に記載の固形剤形。
  5. 活性物質が、レボキセチン、クリンダマイシン、(−)−Ｓ−３−(３−メチルスルホニルフェニル)−Ｎ−ｎ−プロピルピペリジンヒドロクロリド、スマニロール、プラミペキソールおよび活性物質のいずれかの医薬的に許容できる塩から成る群から選択される請求項１に記載の固形剤形。
  6. 活性物質がクリンダマイシンＨＣｌまたはクリンダマイシン結晶性遊離塩基、より好ましくはクリンダマイシンＨＣｌである請求項１に記載の固形剤形。
  7. 顆粒内および顆粒外エチルセルロースが合計して、マトリックスコアの重量に対して約１５％から約９９％の量で存在する請求項１〜６のいずれかに記載の固形剤形。
  8. マトリックスコアがさらに充填剤を含む請求項１〜６のいずれかに記載の固形剤形。
  9. 充填剤が、微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、リン酸二カルシウム、二酸化ケイ素コロイド、澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、珪酸、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノンおよびアラビアゴムから成る群から選択される請求項８に記載の固形剤形。
  10. 充填剤が微晶質セルロースである請求項８に記載の固形剤形。
  11. 充填剤の量がマトリックスコアの５０重量％までである請求項８に記載の固形剤形。
  12. マトリックスコアがさらに滑沢剤を含む請求項１〜６のいずれかに記載の固形剤形。
  13. 滑沢剤が、ステアリン酸塩、ステアリン酸、ステアレート類、ステアリルフマール酸ナトリウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物から
    成る群から選択される請求項１２に記載の固形剤形。
  14. 滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである請求項１２に記載の固形剤形。
  15. 滑沢剤の量がマトリックスコアの約０.１重量％から約３.０重量％である請求項１２に記載の固形剤形。
  16. フィルムコーティングが、マトリックスコアの重量に対して約１重量％から約３３重量％を構成する請求項１〜６のいずれかに記載の固形剤形。
  17. フィルムコーティングの疎水性ポリマーが、ワックス、ワックス様物質、脂肪アルコール、セラック、ゼイン、水素添加植物油、水に不溶性のセルロース、酢酸セルロース、アクリル酸ポリマー、およびメタクリル酸ポリマーから成る群から選択される請求項１〜６のいずれかに記載の固形剤形。
  18. 疎水性ポリマーがエチルセルロースを含む請求項１〜６のいずれかに記載の固形剤形。
  19. フィルムコーティングの約５０重量％から約９５重量％がエチルセルロースであり、該フィルムコーティングがさらに約５重量％から約５０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む請求項１８に記載の固形剤形。
  20. フィルムコーティングがさらにポア形成物質を含む請求項１〜６のいずれかに記載の固形剤形。
  21. ポア形成物質が、炭酸リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースエーテルおよびタンパク質由来物質、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、プルラン、デキストラン、スクロース、グルコース、フラクトース、マンニトール、ラクトース、マンノース、ガラクトース、およびソルビトールから成る群から選択される請求項２０に記載の固形剤形。
  22. ポア形成物質がヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項２０に記載の固形剤形。
  23. フィルムコーティング内のポア形成物質の量が該フィルムコーティングの約５０重量％までである請求項２０に記載の固形剤形。
  24. 活性物質がマトリックスコアの１重量％から８５重量％の量で存在する請求項１〜６のいずれかに記載の固形剤形。
  25. マトリックスコアおよびフィルムコーティングを含む固形剤形であって、
    マトリックスコアが、その総重量に対して約２０重量％から約４５重量％のエチルセルロース、約５０重量％までの微晶質セルロース、および約４０重量％から約８０重量％の水溶性の活性物質を含み、ここでエチルセルロース、微晶質セルロースおよび活性物質は顆粒化され一緒に圧縮され；また、
    フィルムコーティングが、その総重量に対して約５０重量％から約９５重量％のエチルセルロースおよび約５重量％から約５０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
    ここで該フィルムコーティングは完全に該マトリックスコアを被包化し、さらに該フィ
    ルムコーティングは、該マトリックスコアの重量に対して約３重量％から約１５重量％を構成する、上記固形剤形。
  26. 活性物質が、レボキセチン、クリンダマイシン、(−)−Ｓ−３−(３−メチルスルホニルフェニル)−Ｎ−ｎ−プロピルピペリジン、スマニロール、プラミペキソール、および該活性物質のいずれかの医薬的に許容できる塩から成る群から選択される請求項２４に記載の固形剤形。
  27. （ａ）活性成分および顆粒内エチルセルロースを含む第一の混合物を調製し；
    （ｂ）第一の混合物を顆粒化して顆粒製品を得；
    （ｃ）顆粒外エチルセルロースを含む第二の混合物を調製し；
    （ｄ）顆粒製品および第二の混合物を含む第三の混合物を調製し；
    （ｅ）第三の混合物を圧縮してマトリックスコアを形成し；そして
    （ｆ）疎水性ポリマーを含むフィルムコーティングをマトリックスコアに適用する
    ことを含む固形製剤の製造方法。
  28. 顆粒外エチルセルロースが、マトリックスコアの重量に対して約３重量％から約１５重量％の量で第二の混合物中に存在する請求項２６に記載の方法。
  29. 活性物質が、レボキセチン、クリンダマイシン、(−)−Ｓ−３−(３−メチルスルホニルフェニル)−Ｎ−ｎ−プロピルピペリジン、スマニロール、プラミペキソール、アテノロール、プロポキシフェン、メトフォルミン、メトプロロール、アミトリプチリン、ラニチジン、フェキソフェナジン、キナプリル、シルデナフィル、トラマドール、ヴェラパミル、ガバペンチン、塩化カリウム、アレンドロネート、ブプロピオン、レボフロキサシン、ドキシサイクリン、ヴェンラファキシン、アロプリノール、イソソルビッドモノナイトレート、フォソニプリル、プロパノロール、プロメタジン、カプトプリル、フルヴァスタチン、シメチジン、スマトリプタン、ノルトリプチリン、ナプロキセン、カラシクロヴィル、ドキセピン、アモキシシリン、アジスロマイシン、ジルチアゼム、セフプロジル、アシクロヴィル、シプロフロキサシン、ロサルタンおよび該活性物質のいずれかの医薬的に許容できる塩から成る群から選択される請求項２６に記載の方法。
  30. 活性物質が、レボキセチン、クリンダマイシン、(−)−Ｓ−３−(３−メチルスルホニルフェニル)−Ｎ−ｎ−プロピルピペリジンヒドロクロリド、スマニロール、プラミペキソールおよび該活性物質のいずれかの医薬的に許容できる塩から成る群から選択される請求項２６に記載の方法。
  31. 疎水性ポリマーが、ワックス、ワックス様物質、脂肪アルコール、セラック、ゼイン、水素添加植物油、水に不溶性のセルロース、酢酸セルロース、アクリル酸ポリマー、およびメタクリル酸ポリマーから成る群から選択される請求項２６に記載の方法。
  32. 疎水性ポリマーがエチルセルロースである請求項２６に記載の方法。
  33. フィルムコーティングがさらにポア形成物質を含む請求項２６に記載の方法。
  34. ポア形成物質が、炭酸リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースエーテルおよびタンパク質由来物質、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、プルラン、デキストラン、スクロース、グルコース、フラクトース、マンニトール、ラクトース、マンノース、ガラクトース、およびソルビトールから成る群から選択される請求項３２に記載の方法。
  35. ポア形成物質がヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項３２に記載の方法。
  36. 請求項２６に記載の方法によって製造される固形剤形。
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