MX2010014153A - Comprimido farmaceutico de liberacion controlada para administracion oral. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas en forma de comprimidos para administración oral, que contienen principio activo y excipientes farmacéuticamente aceptables. Los comprimidos se caracterizan porque una parte del principio activo se libera en forma inmediata y otra parte del principio activo se encuentra en un sistema matricial polimérico y de difusión que permite liberar el principio activo de manera retardada.

Description

COMPRIMIDO FARMACEUTICO DE LIBERACIÓN CONTROLADA PARA ADMINISTRACIÓN ORAL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas de liberación modificada en forma de comprimidos para administración oral, adicionalmente también se refiere al proceso para la elaboración de dichas composiciones .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN De las formas de dosificación, las formas de administración oral son de las más aceptadas y cómodas para su administración.

Algunos principios activos, como por ejemplo, antibióticos, requieren de un estricto cumplimiento del tratamiento por parte del paciente. Se han realizado esfuerzos por proporcionar formulaciones de liberación modificada que se administran sólo una vez al día, buscando generar una mayor comodidad para el cumplimiento del tratamiento .

En el caso de antibióticos derivados de quinolonas, es muy difícil desarrollar preparados de administración oral que se administren una sola vez al día y que garanticen una actividad antibiótica lo suficientemente eficaz. El ciprofloxacino es un derivado de quinolona que se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal, por lo que es deseable contar con una composición farmacéutica que permita liberar el antibiótico de manera controlada.

La presente invención presenta una formulación y un proceso de fabricación de un medicamento de liberación modificada, con un perfil de liberación que permite su administración una vez al día y que contiene por lo menos, un principio activo, por ejemplo un antibiótico, tal como ciprofloxacino u otro derivado de quinolona, así como sus sales farmacéuticamente aceptables .

El ciprofloxacino es un antibiótico de amplio espectro, activo contra bacterias Gram-positivas y Gram-negativas tanto en fase de desarrollo rápido como en fase estacionaria, actuando en concentraciones mínimas inhibitorias entre 0.01 y 2 mcg/mL. Es útil para tratar o prevenir infecciones bacterianas de vías urinarias y respiratorias, enfermedades de transmisión sexual, septicemia, legionelosis y micobacteriosis atípicas.

Dependiendo del padecimiento, ciprofloxacino se puede administrar de 500 a 1,500 mg/día, dividido en dos dosis al día por 7 a 14 días. Se recomienda dosis única de 250 mg en el tratamiento de uretritis gonocócica no complicada.

Para la preparación de composiciones de liberación modificada del principio activo se conocen diferentes técnicas. Frecuentemente se pretende que la composición permanezca un tiempo prolongado en el estómago para permitir una adecuada absorción. En otras modalidades, puede preferirse otras secciones del tracto gastrointestinal.

Las patentes estadounidenses Nos. 5,007,790; 5,582,837 y 5,972,389 describen formas de dosificación de liberación sostenida para administración oral, diseñadas para suministrar un agente farmacológicamente activo durante un periodo de tiempo prolongado. En estas formas de dosificación, el ingrediente activo se encuentra disperso en una pluralidad de partículas poliméricas, las cuales tienen la capacidad de absorber agua, provocando su hinchamiento . Al aumentar de tamaño la forma de dosificación, se impide el paso de la misma a través del píloro hacia el tracto gastrointestinal inferior y por ende, la liberación del fármaco tiene lugar en el estómago y en el tracto gastrointestinal superior.

La patente mexicana No. MX 245737 (EP1294363) de Depomed, presenta una forma de dosificación oral de liberación controlada que comprende: una matriz que contiene un antibiótico, la matriz tiene dos ejes ortogonales de longitud desigual. Después de la inmersión en agua, la matriz se hincha a lo largo de ambos ejes. La matriz tiene una forma tal que cuando se proyecta en un plano es un óvalo o un paralelogramo . Con este sistema se facilita la deglución de la forma farmacéutica y se impide el paso a través del píloro.

Como es evidente a partir de las patentes arriba mencionadas, la retención gástrica está determinada por el grado de hinchamiento de la forma farmacéutica en contacto con el medio acuoso. Sin embargo, una desventaja de las formulaciones previamente descritas, consiste en que si la forma farmacéutica se divide en dos o más fragmentos antes de ingerirla, lo cual ocurre comúnmente cuando el paciente encuentra dificultad al momento de ingerir la forma farmacéutica completa, la retención gástrica será mínima o nula, y la liberación del ingrediente activo también se verá modificada. A diferencia de las formulaciones mencionadas, la composición de la presente invención no se hincha durante el proceso de inmersión en agua. El control de la liberación de principio activo se basa en un sistema matricial polimérico y de difusión, independiente de la forma de la tableta .

La patente MX 243623 (EP 1296685 Bl) de Bayer, ofrece un preparado de administración oral que contiene un antibiótico de quinolona, caracterizado porque contiene: a) polímero hinchable en agua y b) una mezcla de al menos dos derivados del antibiótico de quinolona, que pueden ser la base libre y la sal, por ejemplo, ciprofloxacino betaína y ciprofloxacino clorhidrato. La composición es un comprimido de dos capas que contiene: una parte de liberación rápida, que puede contener la mezcla de sal y base libre de ciprofloxacino, disgregante (por ejemplo PVP) y excipientes, así como otra parte de liberación retardada que puede contener la mezcla de sal y base libre de ciprofloxacino, polímero retardante (por ejemplo, polímero de baja viscosidad como HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa) ) , ácido orgánico (por ejemplo, ácido succínico) y excipientes.

Una desventaja de la composición de la patente X 243623, al igual que en otras formulaciones hinchables, consiste en que si la forma farmacéutica se divide en dos o más fragmentos antes de ingerirla, la liberación del ingrediente activo también se verá modificada. La composición de la presente invención permite obtener una liberación de principio activo tanto rápida como modificada, y la liberación no se ve afectada si la forma farmacéutica se divide antes de ingerirla. Otra desventaja de la composición la patente MX 243623 consiste en que se utiliza tanto ciprofloxacino betaína como clorhidrato de ciprofloxacino . Es bien conocido que la forma básica de ciprofloxacino es más inestable que la sal, de manera que se requiere de un agente estabilizante. En contraste, la composición de la presente invención no requiere forzosamente de un agente estabilizante, ya que se pueden emplear formas más estables del principio activo, como por ejemplo, una sal de ciprofloxacino . Esto permite disminuir los tiempos y costos de operación.

El documento de patente MX/a/2001/002634 (EP 1 107 741) de Ranbaxy, ofrece una formulación oral de liberación controlada en tabletas que contiene una cantidad efectiva de ciprofloxacino base, y aproximadamente de 0.2% a 0.5% de alginato de sodio, 0.5% a 2.0% de goma, xantana, 25% de bicarbonato de sodio como agente generador de gas y 20% de polivinilpirrolidona . Esta formulación de liberación controlada se hincha por efecto del bicarbonato de sodio y el alginato de sodio. Al hincharse, la tableta es retenida en la parte inferior del estómago y antes del paso por el píloro logrando con ello una liberación controlada de ciprofloxacino en el sitio de absorción.

El documento de patente MX/a/2002/008568 (EP 1263409) de Ranbaxy, ofrece una formulación oral de liberación controlada en tabletas para administración una vez al día, que contiene una cantidad efectiva de ciprofloxacino base y un agente viscolizante (también llamado viscosante) , una goma carboxilica o de celulosa, agente gelante (también llamado gelificante) alginato de sodio, agente generador de gas (carbonato o bicarbonato de sodio) y un agente de tumefacción (polivinil pirrolidona reticulada) .

A diferencia de las formulaciones descritas en las solicitudes de patente MX/a/2001/002634 y MX/a/2002/008568 , la presente invención presenta una formulación de liberación modificada que comprende un ingrediente activo, de manera no limitativa, un derivado de quinolona como ciprofloxacino clorhidrato, sin la inclusión de agentes generadores de gas o de redes gelantes, lo que hace que no sea una formulación hinchable . En su lugar, se tiene un sistema matricial polimérico de difusión del principio activo, que cumple con un perfil de liberación para administración una vez al día. Para ello, se emplean excipientes que retardan la liberación del ingrediente activo, recubiertos mediante una matriz polimérica que en contacto con el medio gástrico se erosiona para formar una pluralidad de canales por los cuales se libera el principio activo por difusión.

En la actualidad existen diversas presentaciones comerciales de ciprofloxacino oral de liberación inmediata de administración de 2 a 3 veces al día y liberación prolongada con 500mg o lOOOmg, dichas formulaciones presentan una biodisponibilidad absoluta aproximada de 50%.

La presente invención se refiere a una composición de liberación modificada, lo que representa una ventaja en el momento de la administración ya que se logra un mayor apego al régimen de tratamiento, siendo la administración del medicamento una vez al día por el periodo requerido.

JUSTIFICACIÓN DE LA INVENCIÓN.

Como se observa a partir del estado de la técnica, existe una gran variedad de composiciones farmacéuticas que ofrecen formulaciones de liberación controlada de principio activo, sin embargo, todas ellas se obtienen a través de procesos elaborados con el uso de una gran cantidad de excipientes. En contraste, la presente invención ofrece una combinación de sistemas que permite obtener una composición que permite alcanzar un perfil de liberación controlada, y que en una modalidad preferida la liberación se modifica de manera tangencial, usando una menor cantidad de excipientes y empleando una menor cantidad de insumos, tiempo y mano de obra durante la elaboración de la composición.

Otra innovación de la composición es el uso de una barrera -matriz difusora con una doble función: enmascarante del sabor y barrera difusora.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra las curvas de niveles plasmáticos contra el tiempo de absorción de la formulación de la presente invención (Gráfico con' círculos blancos) en comparación con una formulación de referencia (producto comercial, Cipro XR® de Bayer, tableta hinchable) (Gráfico con círculos negros) .

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El reto al que se enfrentó el desarrollo de la presente invención es la obtención de una composición farmacéutica oral, que cumpla con el perfil de liberación requerido del principio activo y que en una modalidad preferida la liberación sea modificada de manera tangencial, para administración una vez al día, en donde la composición resultante sea estable, segura y con eficacia terapéutica.

La composición de la presente invención ofrece una combinación de sistemas que permite obtener liberación modificada tangencial del principio activo, usando una menor cantidad de excipientes y empleando una menor cantidad de insumos, tiempo y mano de obra durante la elaboración de la composición.

En la formulación de la presente invención se reduce el uso de excipientes en relación con la cantidad de principio activo, lo cual permite obtener una forma farmacéutica de fácil deglución.

Con el proceso desarrollado en la presente invención se crea un sistema matricial polimérico de liberación que dosifica el principio activo en dos fases continuas a dos diferentes velocidades en una misma unidad de dosis. Este sistema consta de una parte interna de liberación retardada, y una parte externa de liberación rápida. La parte de liberación retardada contiene al principio activo y excipientes que le confieren protección y le permiten retrasar la liberación de ciprofloxacino al exterior. En esta parte, se expone al principio activo mediante una liberación controlada por dos vías: la difusión a través de una matriz polimérica y la liberación a través de los canales formados por erosión de una matriz polimérica. La combinación de estos procesos de liberación nos da como resultado un proceso de liberación de principio activo de manera modificada y controlada.

La composición dentro del organismo exhibe una liberación adecuada para su administración oral una vez al día mediante la combinación de sistemas de difusión y de erosión.

Es evidente para un experto en la técnica la complejidad de obtener composiciones de fácil deglución y con sistemas de liberación modificada, en donde el principio activo se incluye en cantidades iguales o mayores a 500mg. Una cantidad de principio activo tan elevada, implicaría el uso de una gran cantidad de excipientes. No obstante, con la composición y el proceso de obtención de la presente invención, se obtiene un comprimido que le permite ser más aceptado por el paciente que tiene problemas de deglución, estable, seguro, que permite enmascarar el sabor desagradable del ciprofloxacino. De manera sorprendente, en la presente invención, el principio activo comprende alrededor del 80% en peso de la formulación y los excipientes aproximadamente un 20%.

Los componentes de la formulación son: • Principio activo: el principio activo se selecciona de cualquier fármaco que se requiera administrar de manera modificada y/o retardada, este puede ser un derivado de quinolona como ciprofloxacino o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

• Diluente aglutinante: puede seleccionarse de celulosa microcristalina, polivilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, almidón, fosfato dibásico de calcio, mezcla de ellos u otro excipiente equivalente. Se prefiere celulosa microcristalina. Este excipiente se encuentra en la formulación en un intervalo de 10% a 20% en peso y en una modalidad preferida está entre 10% a 15% en peso.

· Polímero retardante; se selecciona de etilcelulosa, aceite oleico, derivados del copolímero de ácido metacrilico, acetato de celulosa, metilcelulosa . Este excipiente se encuentra en la formulación en un intervalo de 0.5 a 6% en peso y en una modalidad preferida está entre 3% a 6% en peso .

• Polímero formador de matriz; se selecciona de HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa o hipromelosa) , hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa, metilcelulosa, derivado de copolímeros de ácido metacrilatos . Este componente se encuentra en la formulación en un intervalo de 0.5 a 10% en peso y en una modalidad preferida está entre 5% a 10% en peso.

• Agente diluente o diluente: puede seleccionarse de: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, dextrosa, sucralosa o sacarosa y/o manitol.

• Deslizante : se selecciona de estearato de magnesio, fosfato de magnesio, ácido esteárico, estearato de glicerilo, polietilenglicol , lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, talco, mezcla de ellos u otro excipiente equivalente .

• Polímero de recubrimiento: puede seleccionarse de derivados de celulosa y metacrilatos, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, hidroxipropilmetilcelulosa, carragenina o cualquier otro excipiente equivalente .

FORMULACIONES : En la tabla 1 se ilustran tres ejemplos de formulaciones obtenidas durante el desarrollo de la presente invención.

TABLA 1 * HPMC es hidroxipropilmetilcelulosa y PM significa peso molecular ** El agua se elimina en el proceso de fabricación Los excipientes críticos en la presente formulación son el "polímero retardante" y el "polímero formador de matriz" . Los polímeros HPMC de "alto peso molecular" son recomendados por los fabricantes de excipientes para liberación modificada, sin embargo, se observó que al usar estos polímeros de alto peso molecular como formadores de matriz en formulaciones con ciprofloxacino, se obtiene un considerable retardo de la liberación y por ende no se libera el principio activo en los tiempos para cumplir con la especificación. En cambio, la HPMC 5 de muy bajo peso molecular sí permite la liberación en los tiempos especificados.

En un estudio de disolución se evaluaron las formulaciones de liberación modificada 1, 2 y 3 de la presente invención contra la formulación comercial de la patente MX243623 (formulación de referencia) . Los resultados se muestran en la tabla 2. Se encontró que las formulaciones 1 y 2 no alcanzaron el perfil de disolución requerido, pero con la formulación 3 los perfiles de liberación fueron similares a los de la fórmula de referencia.

TABLA 2 Las formulaciones de comprimidos en forma de tabletas recubiertas fueron evaluadas con estudios de estabilidad para comprobar que son formulaciones robustas y que cumplen y conservan su estabilidad. En la tabla 3 se muestran los resultados de un ensayo de estabilidad para la formulación 3, de lo cual se comprueba que bajo diferentes condiciones conserva las características de ser una tableta oblonga, homogénea y lisa.

TABLA 3 La tabla 4 muestra la formulación general de comprimidos en forma de tabletas, de acuerdo con la formulación 3.

TABLA 4 *Se evapora durante el proceso Una formulación preferida sin limitar los alcances de la presente invención es la que contiene desde 250 mg hasta 1500 mg de principio activo.

Las formulaciones de comprimidos en forma de tabletas recubiertas se pueden elaborar sin limitar los alcances de la presente invención en presentaciones que contienen desde 250mg, 500mg, 750mg, lOOOmg y hasta 1500 mg de ciprofloxacino, algunos ejemplos se muestran en la Tabla 5.

TABLA -5. FORMULACIÓN GENERAL PREFERIDA DE COMPRIMIDOS, TABLETAS .

*Se evapora durante el proceso Los excipientes empleados no representan más del 20% del peso de la formulación. A través de una cuidadosa selección de excipientes se logró una formulación que permite utilizar la menor cantidad de los mismos. Esto se debe a que el polímero formador de matriz y el polímero retardante tienen una doble función. El polímero formador de matriz también es un enmascarante del sabor. El polímero que retrasa la liberación del principio activo además actúa como un lubricante con buenas propiedades de flujo, lo que evidentemente se traduce en una reducción de los tiempos de operación y costos de suministro de materiales.

A continuación se describe un método para preparar la composición en forma de tabletas, sin ser limitante de la presente invención. 1. Granular el principio activo (ciprofloxacino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y agua (granulado 1) . 2. Granular hipromelosa, el principio activo y agua (granulado 2) . 3. En un recipiente mezclar etilcelulosa y agua . 4. Mezclar en lecho fluidizado la mezcla de etilcelulosa y el granulado 2. 5. En otro recipiente mezclar el granulado 1 y 2 que se mezclo en el paso anterior. 6. Aparte tamizar y mezclar lactosa monohidrato y celulosa microcristalina . 7. Mezclar estearato de magnesio con el tamizado del paso 6. 8. Mezclar el material obtenido en los pasos 5 y 7. 9. Se comprime la mezcla final obtenida del paso 8. 10. Opcionalmente el comprimido obtenido se coloca en el recubridor donde se le asperja con la cubierta protectora final . 11. Se acondiciona el producto terminado.

Las formulaciones obtenidas no limitan el contenido de los principios activos a las formulaciones presentadas como ejemplos, ya que estas mismas se pueden presentar con cualquier otro principio activo capaz de integrarse en la formulación. En la modalidad preferida, los principios activos utilizados son derivados de quinolonas seleccionados de enoxacino, ofloxacino, norfloxacino, ciprofloxacino, levofloxacino, fleroxacino, perfloxacino, trovafloxacino y sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables.

En virtud de lo anterior, la presente invención pone a disposición composiciones farmacéuticas orales que comprenden un principio activo, tal como un derivado de quinolona, o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, desde 500 mg hasta 1000 mg incluso hasta 1,500 mg en una misma unidad de dosis, sin comprometer la liberación controlada de la composición.

Se realizó un Estudio de Bioequivalencia de la composición para conocer la concentración, tiempo de liberación del principio activo ciprofloxacino o sus sales farmacéuticas aceptables, en sujetos-voluntarios sanos. Se realizó un estudio cruzado dos secuencias, dos períodos (2x2) a dosis terapéutica de 1 g de ciprofloxacino contenido en una unidad de dosis (comprimido) .

En el estudio participaron 26 voluntarios sanos los cuales recibieron por vía oral lg de ciprofloxacino, se obtuvieron 17 muestras de cada individuo durante un período de 24 horas.

Las muestras plasmáticas fueron procesadas a través de la técnica de extracción líquido- líquido y las concentraciones de ciprofloxacino se determinaron por el Método de Cromatografía líquida de alta resolución.

La figura 1 exhibe las curvas de niveles plasmáticos de la formulación de la presente invención (círculos blancos) y una formulación de referencia (círculos negros) . En esta figura se muestra que la formulación de la presente invención cumple con las características requeridas como son una liberación superior al 40% en la primera hora y mayor al 80% después de 4 horas .

A partir de los gráficos de la figura 1, se obtuvieron los parámetros farmacocinéticas , Concentración Máxima (Cmax) , área bajo la curva al último punto de muestreo (ABC 0-t) y área bajo la curva extrapolando al infinito (ABC 0-00) . Los promedios en escala aritmética de los períodos de estudio de la concentración en plasma de ciprofloxacino en voluntarios sanos, se muestran en la tabla 6. En esta tabla, A es el producto de referencia y B es la composición en comprimido de la presente invención.

El análisis gráfico sugiere que los perfiles farmacocinéticos de ciprofloxacino en ambos productos se superponen .

TABLA 6 Con los resultados mostrados en la tabla 6 se puede concluir que la composición de la presente invención, comprimido de liberación prolongada de administración una vez al día, es bioequivalente con la formulación de referencia, pero la ventaja de que solamente se emplea un derivado de ciprofloxacino y que la liberación del principio activo es independiente del hinchamiento de la forma farmacéutica.

Otra ventaja que se observa de la composición de la presente invención es que es eficaz y segura en su administración .

El invento ha sido descrito suficientemente como para que una persona con conocimientos medios en la materia pueda reproducir y obtener los resultados que mencionamos en la presente descripción. Sin embargo, cualquier persona hábil en el campo de la técnica que compete el presente invento puede ser capaz de hacer modificaciones no descritas en la presente solicitud. Sin embargo, si para la aplicación de estas modificaciones en una composición determinada se requiere de la materia reclamada en las siguientes reivindicaciones, dichas composiciones deberán ser comprendidas dentro del alcance de la presente invención.

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES 1. Un comprimido de liberación controlada para administración oral, caracterizado por que el principio activo se encuentra en un sistema matricial polimérico y de difusión formado por un polímero retardante y un polímero formador de matriz . 2. El comprimido de liberación controlada para administración oral según la reivindicación 1, en donde el principio activo es un derivado de quinolona. 3. El comprimido de liberación controlada para administración oral según la reivindicación 2, en donde el derivado se selecciona de enoxacino, ofloxacino, norfloxacino, ciprofloxacino base, ciprofloxacino clorhidrato, levofloxacino, fleroxacino, perfloxacino, trovafloxacino y sales o hidratos farmacéuticamente estables. 4. El comprimido de liberación controlada para administración oral según la reivindicación 3, en donde el derivado de quinolona es ciprofloxacino clorhidrato o sus sales o hidratos farmacéuticamente estables . 5. El comprimido de liberación controlada para administración oral según la reivindicación 1, caracterizado porque el principio activo se encuentra en una cantidad de 250 mg a 1500 mg por unidad de dosis. 6. El comprimido de liberación controlada para administración oral según la reivindicación 1, el cual incluye adicionalmente al menos los siguientes excipientes: diluente aglutinante, diluente, deslizante y, opcionalmente , un polímero de recubrimiento. 7. El comprimido de liberación controlada para administración oral según la reivindicación 6, donde el contenido de los excipientes es: diluente aglutinante de 10% a 20%, polímero retardante de 0.5% a 6%, polímero formador de matriz de 0.5% a 10%,. diluente de 1% a 20%, deslizante de 0.5% a 2% y polímero de recubrimiento de 1.5% a 3%. 8. El comprimido de liberación controlada para administración oral según la reivindicación 1 caracterizado porque el polímero retardante y el polímero formador de matriz pueden ser derivados de celulosa o de ácido metacrílico . 9. El comprimido de liberación controlada para administración oral según la reivindicación 8, en donde el polímero retardante se selecciona de etilcelulosa, aceite oleico, derivados del copolímero de ácido metacrilico, acetato de celulosa, metilcelulosa, preferentemente etilcelulosa . . 10· El comprimido de liberación controlada para administración oral según la reivindicación 8, en donde el polímero formador de matriz se selecciona de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa, metilcelulosa, derivado de copolímeros de ácido metacrilatos . 11. El comprimido de liberación controlada para administración oral según la reivindicación 10, en donde el polímero formador de matriz es hidroxipropilmetilcelulosa de bajo peso molecular. 12. El comprimido de liberación controlada para administración oral según la reivindicación 1, en donde el comprimido es una tableta oblonga, homogénea y lisa. 13. Un método para preparar composición farmacéutica que contiene un derivado de quinolona, caracterizado porque en una etapa se granula una parte del principio activo y agua (granulado 1) ; en otra etapa se granula el resto del principio activo con polímero formador de matriz, polímero retardante y agua (granulado 2) ; posteriormente se combinan ambos granulados con un diluente aglutinante, diluente y deslizante; se comprime el material obtenido de la etapa anterior y opcionalmente se adiciona una cubierta protectora final. 14. El uso del comprimido farmacéutico de las reivindicaciones 1 a 12, para preparar un medicamento de administración oral.