RU2603469C2 - Таблетка с контролируемым высвобождением для перорального введения и способ ее приготовления - Google Patents
Таблетка с контролируемым высвобождением для перорального введения и способ ее приготовления Download PDFInfo
- Publication number
- RU2603469C2 RU2603469C2 RU2013127408/15A RU2013127408A RU2603469C2 RU 2603469 C2 RU2603469 C2 RU 2603469C2 RU 2013127408/15 A RU2013127408/15 A RU 2013127408/15A RU 2013127408 A RU2013127408 A RU 2013127408A RU 2603469 C2 RU2603469 C2 RU 2603469C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ciprofloxacin
- release
- pharmaceutical composition
- active ingredient
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 91
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 39
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 25
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 11
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960001229 ciprofloxacin hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 71
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 abstract description 36
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 abstract description 15
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 abstract description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 8
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 53
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 18
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 7
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 7
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 4
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 succinic acid) Chemical class 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003754 Atypical mycobacterial infections Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 1
- MONUPUTUEMYISZ-UHFFFAOYSA-K C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Mg+2].C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Mg+2].C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Mg+2] Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Mg+2].C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Mg+2].C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Mg+2] MONUPUTUEMYISZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000004023 Legionellosis Diseases 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical class CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N Oxolinic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960003403 betaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 208000020426 gonococcal urethritis Diseases 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N pefloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003306 quinoline derived antiinfective agent Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960000497 trovafloxacin Drugs 0.000 description 1
- WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N trovafloxacin Chemical compound C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу приготовления фармацевтической композиции в форме таблетки с контролируемым высвобождением для перорального введения. В качестве активного вещества фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид ципрофлоксацина. Согласно способу приготовления а) гранулируют первую часть ципрофлоксацина и воду, б) гранулируют оставшуюся часть указанного активного ингредиента с гидроксипропилметилцеллюлозой с низким молекулярным весом и водой, в) смешивают этилцеллюлозу и воду, г) смешивают гранулированный материал, полученный на стадии б) со смесью этилцеллюлозы в псевдоожиженном слое, д) оба гранулированных материала объединяют с разбавителем-связующим, разбавителем и скользящим веществом, е) полученный материал прессуют. На таблетку необязательно наносят полимерное покрытие. Также описана фармацевтическая композиция, полученная вышеуказанным способом. Таблетки характеризуются тем, что одна часть ципрофлоксацина высвобождается немедленно, тогда как другая часть указанного активного вещества находится в полимерной диффузионной матричной системе, которая обеспечивает его задержанное высвобождение. Профиль высвобождения ципрофлоксацина допускает его введение один раз в сутки. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 ил., 6 табл.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям с модифицированным высвобождением в форме таблетки для перорального введения, а также дополнительно относится к способу приготовления такой композиции.
Уровень техники
Среди лекарственных форм пероральные лекарственные формы являются самыми общепризнанными и удобными для введения.
Некоторые активные ингредиенты, такие как антибиотики, требуют строгого выполнения назначенного лечения пациентами. Предпринимались попытки разработать рецептуры с модифицированным высвобождением, вводимые один раз в сутки, для создания большего комфорта для выполнения назначенного лечения.
В случае антибиотиков, производных хинолона, очень трудно разработать пероральные препараты, вводимые один раз в сутки, которые обеспечивают достаточно эффективную антибиотическую активность. Ципрофлоксацин представляет собой производное хинолона, которое быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, таким образом, желательно получить фармацевтическую композицию, которая обеспечивает контролируемое высвобождение антибиотика.
Настоящее изобретение предлагает рецептуру и способ изготовления лекарственного средства с модифицированным высвобождением, с профилем высвобождения, допускающим его введение один раз в сутки, и которое содержит, по меньшей мере, один активный ингредиент, например антибиотик, такой как ципрофлоксацин, или другое производное хинолона, или его фармацевтически приемлемые соли.
Ципрофлоксацин представляет собой антибиотик широкого спектра действия, активный в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий в фазе быстрого развития и в стационарной фазе, действуя в минимальных ингибирующих концентрациях между 0.01 и 2 мкг/мл. Ципрофлоксацин является эффективным для лечения или предупреждения бактериальных инфекций дыхательных и мочевых путей, заболеваний, передающихся половым путем, септицемии, легионеллеза и атипичного микобактериоза.
В зависимости от заболевания ципрофлоксацин можно вводить в дозе от 500 до 1500 мг/сутки, разделенной на 2 дозы в сутки в течение от 7 до 14 дней. Для лечения неосложненного гонококкового уретрита рекомендуется однократная доза 250 мг.
Известны различные способы приготовления композиции с модифицированным высвобождением активного ингредиента. Как правило, предполагается, что композиция остается в желудке в течение длительного времени для обеспечения адекватной абсорбции. В других вариантах могут быть предпочтительными различные отделы желудочно-кишечного тракта.
В американских патентах 5007790; 5582837 и 5972389 описаны лекарственные формы для перорального введения с замедленным высвобождением, разработанные для доставки фармакологически активного агента в течение длительного периода времени. В этих лекарственных формах активный ингредиент диспергирован во множестве полимерных частиц, которые обладают способностью абсорбировать воду, что вызывает их набухание. Увеличение размера лекарственной формы препятствует ее прохождению через привратник в нижний отдел желудочно-кишечного тракта и, таким образом, высвобождение лекарственного средства происходит в желудке и верхнем отделе желудочно-кишечного тракта.
Мексиканский патент No. MX 245737 (EP 1294363) компании Depomed представляет пероральную лекарственную форму с контролируемым высвобождением, которая содержит: матрицу, содержащую антибиотик, при этом матрица имеет две ортогональные оси неравной длины. После погружения в воду матрица набухает по обеим осям. Матрица имеет такую форму, что при проецировании на плоскость представляет собой овал или параллелограмм. Эта система способствует набуханию лекарственной формы и предотвращает ее прохождение через привратник.
Из вышеуказанных патентов следует, что удерживание в области желудка определяется степенью набухания лекарственной формы, находящейся в контакте с водной средой. Однако недостатком описанных выше рецептур является то, что в случае разделения лекарственной формы на две или более частей до ее приема внутрь, что часто происходит, когда у пациента обнаруживаются трудности с проглатыванием целой лекарственной формы, удерживание в области желудка будет нулевым или минимальным, и высвобождение активного ингредиента будет изменено. В отличие от упомянутых рецептур композиция по настоящему изобретению не набухает при погружении в воду. Процесс контролируемого высвобождения активного ингредиента основан на полимерной матричной системе и диффузионной системе независимо от формы таблетки.
Мексиканский патент МХ 243623 (EP 1296685) компании Bayer раскрывает препарат для перорального введения, содержащий хинолоновый антибиотик, при этом препарат отличается тем, что содержит: a) набухающий в воде полимер и b) смесь, по меньшей мере, двух производных хинолона, которые могут представлять собой свободное основание и соль, например ципрофлоксацина бетаин и ципрофлоксацина гидрохлорид. Композиция представляет собой двухслойную таблетку, содержащую: часть с быстрым высвобождением, которая может содержать смесь соли и свободного основания ципрофлоксацина, разрыхлитель (подобный поливинилпирролидону (PVP)) и вспомогательные вещества, и другую часть с замедленным высвобождением, которая может содержать смесь соли и свободного основания ципрофлоксацина, замедляющий высвобождение полимер (например, полимер низкой вязкости, такой как НРМС (гидроксилпропилметилцеллюлоза)), органическую кислоту (например, янтарную кислоту) и вспомогательные вещества.
Недостатком композиции по патенту MX 243623, а также других набухаемых рецептур является то, что в случае разделения лекарственной формы на два или более фрагментов перед ее приемом внутрь высвобождение активного ингредиента также будет изменено. Композиция по настоящему изобретению допускает быстрое высвобождение, а также модифицированное высвобождение активного ингредиента, при этом доставка не будет нарушена в случае разделения лекарственной формы на фрагменты перед приемом внутрь. Другим недостатком патента MX 243623 является использование ципрофлоксацина в виде бетаина и гидрохлорида. Хорошо известно, что основная форма ципрофлоксацина является более нестабильной, чем его соль, следовательно, необходимо использовать стабилизирующий агент. В противоположность этому в композиции по настоящему изобретению использование стабилизирующего агента необязательно, так как можно использовать более стабильные формы активного ингредиента, например соли ципрофлоксацина. Это помогает уменьшить время и затраты на изготовление.
Патентный документ МХ/а/2001/002634 (EP 1107741) компании Ranbaxy раскрывает пероральную рецептуру в виде таблеток с контролируемым высвобождением, содержащую эффективное количество ципрофлоксацина и приблизительно от 0.02% до 0.5% альгината натрия, от 0.5% до 2% ксантановой камеди, 25% бикарбоната натрия в качестве газообразующего агента и 20% поливинилпирролидона. Эта рецептура с контролируемым высвобождением набухает благодаря действию бикарбоната натрия и альгината натрия. При набухании таблетка удерживается в нижней части желудка и перед прохождением через привратник, тем самым достигая контролируемого высвобождения ципрофлоксацина в участке абсорбции.
Патентный документ МХ/а/2002/008568 (EP 1263409) компании Ranbaxy предлагает пероральную рецептуру в виде таблеток с контролируемым высвобождением, вводимую один раз в сутки, которая содержит эффективное количество ципрофлоксацина и загущающий агент (называемый также как загуститель), такой как карбоксиметилцеллюлоза, известная как целлюлозная камедь, гелеобразующий агент (называемый также гелеобразователь), такой как альгинат натрия, газообразующий агент (карбонат натрия или бикарбонат натрия), и агент, вызывающий набухание (сшитый поливинилпирролидон).
В отличие от рецептур, описанных в заявках на патент MX/a2001/002634 и MX/a/2002/008568, настоящее изобретение обеспечивает рецептуру с модифицированным высвобождением, которая содержит активный ингредиент, в частности производное хинолона, такое как ципрофлоксацина гидрохлорид, без включения газообразующих агентов или гелеобразующих систем, создающих ненабухаемую рецептуру. Вместо этого рецептура содержит полимерную диффузионную матрицу и диффузионную систему активного ингредиента, что обеспечивает профиль высвобождения, который является подходящим для введения один раз в сутки. С этой целью для задержки высвобождения активного ингредиента используются вспомогательные вещества, при этом вспомогательные вещества покрыты полимерной матрицей, которая при контакте с желудочным соком эродирует с образованием множества каналов, через которые активный ингредиент высвобождается путем диффузии.
В настоящее время существует несколько коммерческих презентаций ципрофлоксацина немедленного высвобождения, вводимого перорально от 2 до 3 раз в сутки, и пролонгированного высвобождения по 500 мг или 1000 мг, причем такие рецептуры имеют абсолютную биодоступность, составляющую приблизительно 50%.
Настоящее изобретение относится к композициям с модифицированным высвобождением, которые показывают эффект при условии достижения более строго соблюдения режима лечения, являясь лекарственным средством, вводимым один раз в сутки в течение требуемого периода времени.
Раскрытие изобретения
Как видно из существующего уровня техники, имеется большое разнообразие фармацевтических композиций, которые предлагают рецептуры с контролируемым высвобождением активных ингредиентов, однако все из них получены сложными способами с использованием большого количества вспомогательных веществ. В противоположность этому, в настоящем изобретении предлагается комбинация систем, которая обеспечивает композицию, позволяющую получить профили контролируемого высвобождения, и в предпочтительном варианте высвобождение является косвенно модифицированным с использованием меньшего количества вспомогательных веществ и с использованием меньшего количества материалов, времени и человеческих усилий в процессе приготовления композиции.
Другим новшеством композиции является использование диффузионной матрицы-барьера с двойной функцией: маскирование вкуса и диффузионный барьер.
Краткое описание чертежей
На Фигуре 1 показаны кривые зависимости уровней содержания в плазме от времени абсорбции рецептуры по настоящему изобретению (график с белыми кругами) в сравнении с рецептурой сравнения (коммерческий продукт, Cipro XR® от Bayer, набухаемая таблетка) (график с черными кругами).
Подробное описание изобретения
Проблема, с которой столкнулись при разработке настоящего изобретения, заключается в получении пероральной фармацевтической композиции, вводимой один раз в сутки, которая отвечает требуемому профилю высвобождения активного ингредиента и, в предпочтительном варианте, высвобождение является косвенно модифицированным, при этом полученная композиция является стабильной, безопасной и обладает терапевтической эффективностью.
Композиция по настоящему изобретению обеспечивает комбинацию систем для получения косвенно модифицированного высвобождения активного ингредиента с использованием меньшего количества вспомогательных веществ и меньшего количества материала, времени и человеческих усилий в процессе приготовления композиции.
В рецептуре по настоящему изобретению количество вспомогательных веществ уменьшено по сравнению с количеством активного ингредиента, что позволяет получить легконабухаемую фармацевтическую форму.
Способ, разработанный в настоящем изобретении, предусматривает создание полимерной матричной системы высвобождения, которая распределяет активный ингредиент на две непрерывные фазы при двух разных скоростях в одной единице дозирования. Эта система состоит из внутренней части замедленного высвобождения и внешней части быстрого высвобождения. Часть с замедленным высвобождением содержит активное вещество и вспомогательные вещества, которые обеспечивают защиту и замедленное высвобождение ципрофлоксацина. В этой части контролируемое высвобождение активного ингредиента происходит двумя способами: посредством диффузии через полимерную матрицу и высвобождение через каналы, образованные при эрозии полимерной матрицы. Сочетание этих процессов высвобождения вызывает модифицированный и контролируемый процесс высвобождения активного ингредиента.
Композиция внутри организма проявляет нужное высвобождение при пероральном введении один раз в сутки при сочетании диффузионной и эрозионной систем.
Для опытного специалиста в данной области будет понятна сложность получения легконабухаемой композиции с модифицированной системой высвобождения, в которой активный ингредиент включен в количестве, равном или больше чем 500 мг. Такое высокое содержание активного ингредиента будет предусматривать использование большого количества вспомогательных веществ. Однако композиция и способ получения по настоящему изобретению позволяют получить таблетку, которая является более приемлемой для пациентов, имеющих проблемы с проглатыванием, при этом таблетка является стабильной, безопасной и маскирует неприятный вкус ципрофлоксацина. Удивительно, что в настоящем изобретении содержание активного ингредиента составляет примерно 80% по массе рецептуры, и содержание вспомогательных веществ составляет примерно 20%.
Рецептура содержит следующие компоненты:
- Активный ингредиент: активное лекарственное средство выбрано из любого требуемого лекарственного средства, подлежащего введению модифицированным и/или замедленным путем, при этом указанным лекарственным средством может служить производное хинолона, такое как ципрофлоксацин или его фармацевтически приемлемые соли.
- Разбавитель-связующее: может быть выбрано из микрокристаллической целлюлозы, поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы, лактозы, крахмала, двухосновного фосфата кальция, их смеси или другого эквивалентного вспомогательного вещества. Предпочтительной является микрокристаллическая целлюлоза. Содержание этого вспомогательного вещества в рецептуре составляет от 10% до 20% по массе и в предпочтительном варианте от 10%) до 15% по массе.
- Замедляющий высвобождение полимер: выбран из этилцеллюлозы, производных сополимера метакриловой кислоты, ацетата целлюлозы и метилцеллюлозы. Содержание этого вспомогательного вещества в рецептуре составляет от 0.5 до 6% по массе и в предпочтительном варианте от 3% до 6% по массе.
- Формирующий матрицу полимер: выбран из НРМС (гидроксипропилметилцеллюлоза или гипромелоза), гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы или производных сополимеров метакриловой кислоты. Содержание этого компонента в рецептуре составляет от 0.5% до 10% по массе и в предпочтительном варианте от 5% до 10% по массе.
- Разбавитель или разбавляющий агент: может быть выбран из: моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы, декстрозы, сахарозы и/или маннита.
- Скользящее вещество: выбрано из стеарата магния, фосфата магния, стеариновой кислоты, стеарата глицерина, полиэтиленгликоля, лаурилсульфата натрия, стеарилфумарата натрия, талька, их смесей или другого эквивалентного вспомогательного вещества.
- Покрывающий полимер: может быть выбран из производных целлюлозы и метакрилатов, поливинилпирролидона, поливинилового спирта, гидроксипропилметилцеллюлозы, каррагена и любого другого эквивалентного вспомогательного вещества.
РЕЦЕПТУРЫ:
В Таблице 1 представлены три примера рецептур, полученных во время разработки настоящего изобретения.
| Таблица 1 | |||
| Компоненты | Ингредиенты | ||
| Рецептура 1 | Рецептура 2 | Рецептура 3 | |
| Активный ингредиент | Ципрофлоксацин HCL | Ципрофлоксацин HCL | Ципрофлоксацин HCL |
| Разбавитель-связующее | Поливинилпирролидон | Гидроксипропилметилцеллюлоза | Микрокристаллическая целлюлоза |
| *Замедляющий высвобождение полимер | НРМС (высокая MW, выше 40000) | Этилцеллюлоза | Этилцеллюлоза |
| *Формирующий матрицу полимер | НРМС (высокая MW, выше 100,000) | НРМС (умеренно высокая MW 15,000) | НРМС 5 (низкая MW) |
| Разбавитель | Моногидрат лактозы | Моногидрат лактозы | Моногидрат лактозы |
| Скользящее вещество | Стеарат магния | Стеарат магния | Стеарат магния |
| Покрывающий полимер | НРМС | НРМС | НРМС |
| Носитель | Очищенная вода** | Очищенная вода** | Очищенная вода** |
| Cbp | Всего | Всего | Всего |
| * НРМС представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу и MW означает молекулярную массу | |||
| ** Вода удаляется в процессе изготовления | |||
Важными вспомогательными веществами в настоящей рецептуре являются «замедляющий высвобождение полимер» и «формирующий матрицу полимер». НРМС полимеры с «высокой молекулярной массой» рекомендуются производителями вспомогательных веществ для модифицированного высвобождения, однако наблюдалось, что при использовании таких полимеров с высокой молекулярной массой в качестве формирующих матрицу полимеров в рецептурах с ципрофлоксацином, высвобождение является значительно задержанным и, таким образом, активный ингредиент не высвобождается в заданное время согласно спецификации. В противоположность этому, НРМС 5 с очень низкой молекулярной массой обеспечивает высвобождение в заданное время.
Рецептуры с модифицированным высвобождением 1, 2 и 3 по настоящему изобретению исследовали на растворимость в сравнении с коммерческими рецептурами, патент No. MX 243623 (рецептура сравнения). Результаты показаны в Таблице 2. Было обнаружено, что рецептуры 1 и 2 не достигали требуемого профиля растворения, но профили высвобождения с использованием рецептуры 3 были аналогичны профилям высвобождения рецептуры сравнения.
| Таблица 2 | ||||
| Рецептура сравнения | Рецептура 1 | Рецептура 2 | Рецептура 3 | |
| Профиль высвобождения через 1 час | Выше чем 40% и ниже чем 80% | Сильно задержанное. Ниже чем 40% | Задержанное. Ниже чем 40% | Выше чем 40% и ниже чем 80% |
| Профиль высвобождения через 4 часа | Выше чем 80% | Ниже чем 80% | Ниже чем 80% | Выше чем 80% |
Рецептуры покрытых таблеток оценивали путем исследования стабильности для подтверждения того, что они являются устойчивыми рецептурами, которые соответствуют требованиям и являются стабильными. В Таблице 3 показаны результаты испытания на стабильность для рецептуры 3, которые демонстрируют, что в различных условиях рецептура сохраняет характеристики, являясь продолговатой, гомогенной и гладкой, таблетки.
| Таблица 3 | |||
| Температура | Начальное время | Через 3 месяца | Через 6 месяцев |
| Комнатная температура | Отвечает | Отвечает | Отвечает |
| Температура 40°С | Отвечает | Отвечает | Отвечает |
| Температура 54°С | Отвечает | Отвечает | Отвечает |
В Таблице 4 показана общая рецептура таблеток в соответствии с рецептурой 3.
| Таблица 4 | |
| Рецептура | Диапазон использования (%) композиции |
| Ципрофлоксацин (Гидрохлорид) | от 70% до 90% |
| Микрокристаллическая целлюлоза | от 2% до 30% |
| Этилцеллюлоза | от 3% до 6% |
| НРМС (Гипромеллоза) | от 5% до 10% |
| Моногидрат лактозы | от 1% до 20% |
| Стеарат магния | от 0.5% до 2% |
| Покрывающий полимер | от 1.5% до 3% |
| Очищенная вода* | --- |
| * Выпаривается в процессе изготовления | |
Предпочтительная рецептура без ограничения объема настоящего изобретения представляет собой рецептуру, которая содержит от 250 мг до 1500 мг активного ингредиента.
Рецептуры покрытых таблеток могут быть получены без ограничения объема настоящего изобретения в виде лекарственных форм, содержащих от 250 мг, 500 мг, 750 мг, 1000 мг и до 1500 мг ципрофлоксацина, некоторые примеры показаны в таблице 5.
| Таблица 5. | ||||
| Предпочтительная общая рецептура для таблеток | ||||
| Рецептура | Рецептура /250 мг | Рецептура /500 мг | Рецептура/750 мг | Рецептура /1000 мг |
| Ципрофлоксацин (Гидрохлорид) | 290 | 582 | 873 | 1164 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 30 | 40 | 60 | 80 |
| Этилцеллюлоза | 25 | 32 | 48 | 62 |
| Гипромеллоза | 10 | 12 | 30 | 24 |
| Лактозы моногидрат | 30 | 50 | 70 | 100 |
| Стеарат магния | 5 | 8 | 12 | 16 |
| Покрывающий полимер | 3 | 30.2 | 5 | 10 |
| Очищенная вода* | Cbp | cbp | cbp | Cbp |
| * Выпаривается в процессе изготовления | ||||
Используемые вспомогательные вещества будут составлять не больше чем 20% массы рецептуры. Благодаря тщательному отбору вспомогательных веществ была получена рецептура, которая позволяет использовать их в минимальном количестве. Это объясняется тем, что образующий матрицу полимер и замедляющий высвобождение полимер несут двойную функцию. Формирующий матрицу полимер является также маскирователем вкуса. Полимер, который задерживает высвобождение активного ингредиента, также действует в качестве лубриканта с хорошими свойствами текучести, который очевидно уменьшает время изготовления и затраты на поставляемые материалы.
Способ приготовления композиции таблетки описан ниже без ограничения настоящего изобретения.
1. Гранулирование активного ингредиента (ципрофлоксацин или его фармацевтически приемлемая соль) и воды (гранулированный материал 1).
2. Гранулирование гипромелозы, активного ингредиента и воды (гранулированный материал 2).
3. Смешивание этилцеллюлозы и воды в емкости.
4. Смешивание гранулированного материала 2 и смеси этилцеллюлозы в псевдоожиженном слое.
5. В другом контейнере смешивание гранулированного материала 1 и гранулированного материала 2, который был смешан на предыдущей стадии.
6. По отдельности, разделение на ситах и смешивание моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы.
7. Смешивание стеарата магния с материалом, разделенным на ситах на стадии 6.
8. Смешивание материала, полученного на стадиях 5 и 7.
9. Прессование конечной смеси, полученной на стадии 8.
10. Необязательно, помещение полученной таблетки в аппарат для нанесения оболочек, в котором на таблетку наносят конечное покрытие путем распыления.
11. Упаковка конечного продукта.
Содержание активного ингредиента в полученных рецептурах не ограничивается составами, описанными в качестве примеров, так как эти рецептуры могут быть представлены с любым другим активным ингредиентом, способным интегрироваться в рецептуру. В предпочтительном варианте используемые активные ингредиенты выбраны из производных хинолона, таких как эноксацин, офлоксацин, норфлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, флерофлоксацин, перфлоксацин, тровафлоксацин и их приемлемых фармацевтических солей или гидратов.
Принимая во внимание вышеуказанное, настоящее изобретение обеспечивает пероральные фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, такой как производное хинолона или его фармацевтически приемлемые соли или гидраты, от 500 мг до 1000 мг, даже 1500 мг в единичной стандартной дозе без нарушения контролируемого высвобождения композиции.
Исследование биоэквивалентности выполняли для определения концентрации композиции, времени высвобождения активного ингредиента ципрофлоксацина или его приемлемых фармацевтических солей у здоровых субъектов-добровольцев. Проводили два последовательных перекрестных исследования, два периода (2×2) в терапевтических дозах 1 г ципрофлоксацина, содержащегося в единице дозирования (таблетке).
В исследовании принимали участие 26 здоровых добровольцев, которые получали перорально ципрофлоксацин 1 г, 17 образцов было получено от каждого индивида в течение 24 часов.
Образцы плазмы исследовали с использованием метода жидкость - жидкостной экстракции и концентрации ципрофлоксацина определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.
На Фигуре 1 показаны кривые уровня содержания в плазме рецептуры по настоящему изобретению (белые круги) и рецептуры сравнения (черные круги). Эта фигура показывает, что рецептура по настоящему изобретению соответствует требуемым характеристикам, таким как высвобождение выше 40% в первый час и выше чем 80% через 4 часа.
Из графиков на Фигуре 1 получали фармакокинетические параметры, максимальную концентрацию (Cmax), площадь под кривой до последней точки выборки (AUC 0-t) и площадь под кривой, экстраполированную до бесконечности (AUC 0-∞). Средний арифметический масштаб периодов исследования концентраций в плазме ципрофлоксацина у здоровых добровольцев показан в Таблице 6. В этой таблице А представляет собой продукт сравнения, и В представляет собой композицию таблетки по настоящему изобретению.
Графический анализ показал, что фармакокинетические профили ципрофлоксацина в обоих продуктах перекрываются.
| Таблица 6 | ||||
| Параметр | Среднее для продукта сравнения А* | Стандартное отклонение А* | Среднее для композиции В* | Стандартное отклонение В* |
| Cmax (мкг/мл) | 4.12 | 1.15 | 3.92 | 1.17 |
| AUC 0-t | 22.21 | 6.36 | 20.19 | 6.11 |
| AUC 0-∞ | 25.04 | 1.86 | 8.34 | 2.57 |
На основании результатов, представленных в Таблице 6, можно сделать вывод о том, что композиция по настоящему изобретению, а именно таблетка с пролонгированным высвобождением, вводимая один раз в сутки, является биоэквивалентной рецептуре сравнения, но имеет преимущество в использовании только производного ципрофлоксацина, и высвобождение активного ингредиента не зависит от набухания лекарственной формы.
Еще одно преимущество композиции по настоящему изобретению заключается в том, что композиция является эффективной и безопасной для применения.
Изобретение достаточно подробно описано таким образом, что специалист среднего уровня в данной области сможет воспроизвести и получить результаты, указанные в настоящем описании. Однако любой опытный специалист в той области техники, к которой относится настоящее изобретение, сможет внести изменения, не описанные в настоящей заявке. Несмотря на это, если для применения этих изменений в заданной композиции требуется заявленный объект в последующей формуле изобретения, то такие композиции должны входить в объем настоящего изобретения.
Claims (6)
1. Способ приготовления фармацевтической композиции, содержащей гидрохлорид ципрофлоксацина, который включает следующие стадии, где:
а) гранулируют первую часть активного ингредиента и воду;
б) гранулируют оставшуюся часть активного ингредиента с гидроксипропилметилцеллюлозой с низким молекулярным весом и водой;
в) смешивают этилцеллюлозу и воду;
г) смешивают гранулированный материал, полученный на стадии б) со смесью этилцеллюлозы в псевдоожиженном слое;
д) оба гранулированных материала объединяют с разбавителем-связующим, разбавителем и скользящим веществом; и
е) полученный материал прессуют.
а) гранулируют первую часть активного ингредиента и воду;
б) гранулируют оставшуюся часть активного ингредиента с гидроксипропилметилцеллюлозой с низким молекулярным весом и водой;
в) смешивают этилцеллюлозу и воду;
г) смешивают гранулированный материал, полученный на стадии б) со смесью этилцеллюлозы в псевдоожиженном слое;
д) оба гранулированных материала объединяют с разбавителем-связующим, разбавителем и скользящим веществом; и
е) полученный материал прессуют.
2. Способ по п.1, где на таблетку наносят необязательное полимерное покрытие.
3. Фармацевтическая композиция, полученная способом по п.1 или 2.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, где композиция представляет собой таблетку с контролируемым высвобождением для перорального введения.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, где таблетка представляет собой продолговатую, гомогенную или гладкую таблетку.
6. Применение фармацевтической композиции по п.3 для приготовления лекарственного средства для перорального введения.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| MX2010014153A MX2010014153A (es) | 2010-12-17 | 2010-12-17 | Comprimido farmaceutico de liberacion controlada para administracion oral. |
| MXMX/A/2010/014153 | 2010-12-17 | ||
| PCT/IB2011/055720 WO2012080984A2 (es) | 2010-12-17 | 2011-12-16 | Comprimido farmacéutico de liberación controlada para administración oral |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013127408A RU2013127408A (ru) | 2015-01-27 |
| RU2603469C2 true RU2603469C2 (ru) | 2016-11-27 |
Family
ID=46245166
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013127408/15A RU2603469C2 (ru) | 2010-12-17 | 2011-12-16 | Таблетка с контролируемым высвобождением для перорального введения и способ ее приготовления |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| BR (1) | BR112013014963A2 (ru) |
| CL (1) | CL2013001707A1 (ru) |
| CO (1) | CO6721021A2 (ru) |
| CR (1) | CR20130288A (ru) |
| DO (1) | DOP2013000136A (ru) |
| EC (1) | ECSP13012766A (ru) |
| GT (1) | GT201300154A (ru) |
| MX (1) | MX2010014153A (ru) |
| PE (1) | PE20140675A1 (ru) |
| RU (1) | RU2603469C2 (ru) |
| WO (1) | WO2012080984A2 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016058813A1 (en) | 2014-10-16 | 2016-04-21 | Koninklijke Philips N.V. | Aligning a patient within an mr scanner |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6399086B1 (en) * | 1996-11-17 | 2002-06-04 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Pharmaceutical preparations for the controlled release of beta-lactam antibiotics |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6723340B2 (en) * | 2001-10-25 | 2004-04-20 | Depomed, Inc. | Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets |
| US20030104052A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-06-05 | Bret Berner | Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract |
| MXPA04006163A (es) * | 2001-12-20 | 2004-11-01 | Pharmacia Corp | Formas de dosis de liberacion sostenida del orden-cero y metodo de fabricacion de las mismas. |
-
2010
- 2010-12-17 MX MX2010014153A patent/MX2010014153A/es active IP Right Grant
-
2011
- 2011-12-16 BR BR112013014963A patent/BR112013014963A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-12-16 RU RU2013127408/15A patent/RU2603469C2/ru active
- 2011-12-16 WO PCT/IB2011/055720 patent/WO2012080984A2/es active Application Filing
- 2011-12-16 PE PE2013001406A patent/PE20140675A1/es active IP Right Grant
-
2013
- 2013-06-13 CR CR20130288A patent/CR20130288A/es unknown
- 2013-06-13 CL CL2013001707A patent/CL2013001707A1/es unknown
- 2013-06-14 DO DO2013000136A patent/DOP2013000136A/es unknown
- 2013-06-17 GT GT201300154A patent/GT201300154A/es unknown
- 2013-06-18 CO CO13145004A patent/CO6721021A2/es unknown
- 2013-07-15 EC ECSP13012766 patent/ECSP13012766A/es unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6399086B1 (en) * | 1996-11-17 | 2002-06-04 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Pharmaceutical preparations for the controlled release of beta-lactam antibiotics |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| PEI ZHI-GIANG et al., Optimization of Levofloxacin Hydrochloride Sustained-release Tablets by Central Composite Design, Progress in Pharmaceutical Sciences, 2007-11 (abstract). * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CO6721021A2 (es) | 2013-07-31 |
| RU2013127408A (ru) | 2015-01-27 |
| CR20130288A (es) | 2013-08-13 |
| PE20140675A1 (es) | 2014-06-25 |
| MX2010014153A (es) | 2012-06-18 |
| WO2012080984A3 (es) | 2012-08-16 |
| BR112013014963A2 (pt) | 2016-09-13 |
| WO2012080984A2 (es) | 2012-06-21 |
| DOP2013000136A (es) | 2013-10-15 |
| CL2013001707A1 (es) | 2014-01-10 |
| GT201300154A (es) | 2014-05-07 |
| ECSP13012766A (es) | 2013-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0973527B1 (en) | Extended release formulations of clarithromycin | |
| EP1745775B1 (en) | Gastroretentive formulations and manufacturing process thereof. | |
| ES2663135T3 (es) | Formulaciones orales de deferasirox | |
| KR20100129776A (ko) | 왁스를 포함하는 서방형 제형 | |
| JP2022153652A (ja) | 崩壊が改善された経口用固形製剤組成物及びその製造方法 | |
| EP0749308B1 (en) | Film coated tablet of paracetamol and domperidone | |
| KR101017862B1 (ko) | 네비라핀의 서방성 제형 | |
| KR102479497B1 (ko) | 바레니클린 서방성 제제 및 이의 제조 방법 | |
| TW202038917A (zh) | 包含托法替尼或其藥學上可接受的鹽類的延長釋放配方及其製備方法 | |
| BG107372A (bg) | Препарати със забавено действие на хинолонови антибиотици и метод за получаването им | |
| CZ298851B6 (cs) | Tableta pro rízené podávání úcinných látek | |
| CZ20033340A3 (en) | Swallow tablet comprising paracetamol | |
| US20230018600A1 (en) | Controlled release formulations comprising drotaverine or salt thereof | |
| WO2009027786A2 (en) | Matrix dosage forms of varenicline | |
| KR20080059212A (ko) | 3-(2-디메틸아미노메틸 사이클로헥실) 페놀 지연 제형 | |
| WO2019131891A1 (ja) | 苦味がマスキングされた薬物含有粒子及び該薬物含有粒子を含む製剤 | |
| AU2014295099B2 (en) | Anti-tuberculosis stable pharmaceutical composition in a form of a dispersible tablet comprising granules of isoniazid and granules of rifapentine and its process of preparation | |
| RU2603469C2 (ru) | Таблетка с контролируемым высвобождением для перорального введения и способ ее приготовления | |
| KR101093781B1 (ko) | ｐＨ조절제를 함유하는 목시플록사신 고형 조성물 | |
| EP3331502B1 (en) | Controlled release propiverine formulations | |
| EP2010158B1 (en) | Controlled release formulations comprising uncoated discrete unit(s) and an extended release matrix | |
| JP6461142B2 (ja) | イソニアジドの顆粒およびリファペンチンの顆粒を含むコーティング錠の形態の抗結核性の安定な医薬組成物ならびにその製造方法 | |
| CN110913843B (zh) | 药物组合物 | |
| US9173925B2 (en) | Ferrimannitol-ovalbumin tablet composition | |
| KR20200061225A (ko) | 바레니클린 서방성 제제의 건식 제조 방법 |